WO2002036117A1

WO2002036117A1 - Compositions medicinales destinees a etre utilise de maniere concomitante comme agent anticancereux

Info

Publication number: WO2002036117A1
Application number: PCT/JP2001/009563
Authority: WO
Inventors: Yoichi Ozawa; Kentaro Yoshimatsu; Junko Kai
Original assignee: Eisai Co., Ltd.
Priority date: 2000-10-31
Filing date: 2001-10-31
Publication date: 2002-05-10
Also published as: EP1331005A1; JP4167898B2; CN1196484C; DE60118590D1; ATE322264T1; KR100829875B1; AU1099302A; DE60118590T2; US20040002505A1; EP1331005A4; NZ524975A; TWI283575B; CN1473041A; US20030215523A1; JPWO2002036117A1; AU2002210993B2; CA2427617A1; EP1331005B1; KR20030046475A; US20040224972A1

Description

抗癌剤としての併用医薬組成物産業上の利用分野

本発明は抗癌剤として有用な化合物、特に N— ( 3—クロ口—1 H—インドール一 7一ィル）一 4ースルファモイルベンゼンスルホンアミドまたはその薬理学的に許容できる塩と、他の抗癌剤とを組み合わせてなることを特徴とする新規な医薬組成物に関する。従来の技術

癌の化学療法剤として従来用いられているものには、アルキル化剤のサイクロホスフアミド、代謝拮抗剤のメトトレキセート、フルォロウラシル、抗生物質のドキソルビシン、マイトマイシン、ブレオマイシン、植物由来のビンクリスチン、エトポシド、金属錯体のシスブラチンなど多くの薬剤があるが、いずれもその抗腫瘍効果は不十分であり、新しい抗腫瘍剤の開発が切望されていた。

一方、本発明者らは全く新規な芳香族スルホン酸アミドまたは芳香族スルホン酸エステル系化合物を初めて合成することに成功し、予想外にも当該化合物が優れた抗腫瘍活性を示すことを発見して、新たな作用機序を示す有用な抗腫瘍剤を提供した（特開平 7— 1 6 5 7 0 8号公報）。特に、下記式（Π)

で表わされる N— ( 3—クロロー 1 H Γンドール一 7—ィル）一 4ースルファモィルベンゼンスルホンアミド [以下、「E 7 0 7 0 J と称することがある] は、種々のタイプの腫瘍に活性を示し非常に有用である。

ある種の化合物はある種の癌に有効であるが、それ以外の癌には有効率が低いことがある。また、単独の成分の投与だけでは十分な効果が得られない場合もある。即ち、本発明の目的は、これらの問題を解決し得る優れた抗腫瘍活性を有する医薬組成物を提供することにある。発明の開示

本発明者らは、上記趣旨に鑑み、優れた抗腫瘍性組成物を求めて鋭意研究を行つ

/ 、口 7^：ゝ，式

〔式中、 A環はそれぞれ置換基を有していてもよい単環式芳香環または二環式芳香環を、 B環はそれぞれ置換基を有していてもよい 6員不飽和炭化水素環または窒素原子を 1個含む 6員不飽和へテロ環を、. C環は窒素原子を 1または 2個含む 5員へテロ環を意味し、更に該 C環は置換基を有していてもよく、 Wは単結合または— C H= C H—を、 Xは一 N (R ¹ ) —または酸素原子を [式中、 R ¹は水素原子または低級アルキル基を意味する] 、 Yは炭素原子または窒素原子を、 Zは一 N (R ² ) 一または窒素原子を [R ²は水素原子または低級アルキル基を意味する]意味する。但し、上記定義において、下記（a)と（b)の場合の化合物は除かれる。

(a) A環が 4—メチルベンゼンで、 Wが単結合で、 Xが— NH_で、 B環がメ卜キシベンゼンで、且つ、 C環が無置換のイミダゾ一ルである場合；（b) A環が 4一

(ァセトアミド）ベンゼンまたは 4—ァミノベンゼンで、 Wが単結合で、 Xが— N H—で、 B環が無置換のベンゼンで、且つ、 C環が無置換のピラゾールである場合。〕で表わされるスルホンアミド誘導体、スルホン酸エステル誘導体またはそれらの塩

(スルホン化合物 ( I ) ) 、中でも特に N— ( 3—クロ口— 1 H一^ f ンド一ル一 7 rル) 一 4—スルファモイルベンゼンスルホンアミドまたはその塩に、ある種の抗癌剤を併用することで、予想外にも、相乗的にさらに優れた抗腫瘍活性が得られることを見出し、本発明を完成した。

即ち、本発明は、（1) 前記化合物（I) またはその塩と、（a)塩酸イリノテカン三水和物、（b)マイトマイシン C、（c) 5—フルォロウラシル、（d)シスブラチン、 (e)塩酸ゲムシ夕ビン、（f)ドキソルビシン、（g)タキソ一ルおよび (h)前記（a)乃至 (g)の塩から選ばれる少'なくとも 1の物質（物質（I I I) ) とを組み合わせてなることを特徴とする医薬組成物；（2) 前記式（I) において、 A環がそれぞれ置換基を有していてもよいベンゼンまたはピリジンで、 B環が置換基を有していてもよいベンゼンで、 C環が置換基を有していてもよいピロールで、 Wが単結合で、且つ、 Xおよび Zがー NH—である前記（1) 記載の医薬組成物；（3) 抗癌剤である前記（1) 記載の医薬組成物；（4) N— (3 _クロロー 1H—インド一ルー 7 —ィル) 一 4—スルファモイルベンゼンスルホンアミド (E 7070) またはその塩と、（a)塩酸イリノテカン三水和物、（b)マイトマイシン C、（c) 5—フルォロウラシル、（d)シスブラチン、（e)塩酸ゲムシ夕ビン、 '(ί)ドキソルビシン、（g)夕キソールおよび (h)前記 (a)乃至 (g)の塩から選ばれる 1以上の物質とを組み合わせてなることを特徴とする前記（3) 記載の医薬組成物；（5) E 7070またはその塩と、塩酸ィリノテカン三水和物またはその塩とを組み合わせてなることを特徵とする前記（3) 記載の医薬組成物；（6) E 7070またはその塩と、マイトマイシン Cまたはその塩とを組み合わせてなることを特徴とする前記（3) 記載の医薬組成物；（7) E 7070またはその塩と、 5 _フルォロウラシルまたはその塩とを組み合わせてなることを特徴とする前記（3) 記載の医薬組成物；（8) E707 0またはその塩と、シスブラチンまたはその塩とを含む前記（3) 記載の医薬組成物；（9) E 7070またはその塩と、塩酸ゲムシ夕ビンまたはその塩とを含む前記（3〉記載の医薬組成物；（10) E 7070またはその塩と、ドキソルビシンまたはその塩とを含む前記（3) 記載の医薬組成物；（11) E 7070またはその塩と、タキソ一ルまたはその塩とを含む前記（3) 記載の医薬組成物；（12) E 7070またはその塩と、塩酸ィリノテカン三水和物またはその塩と、シスプラチンまたはその塩とを含む前記（3) 記載の医薬組成物.；（13) E 7070またはその塩と、塩酸イリノテカン三水和物またはその塩と、 5—フルォロウラシルまたはその塩と、シスブラチンまたはその塩とを組み合わせてなることを特徴とする前記（ 3 ) 記載の医薬組成物；（14) (a)塩酸ィリノテカン三水和物、（b)マイトマイシン C、（c) 5—フルォロウラシル、（d)シスブラチン、（e)塩酸ゲムシ夕ビン、 (f)ドキソルビシン、（g)タキソ一ルおよび (h)前記（a)乃至 (g)の塩から選ばれる少なくとも 1つの物質と組み合わせてなる医薬組成物製造のための E 7070またはその塩の使用；（15) E 7070またはその塩と組み合わせてなる医薬組成物製造のための（a)塩酸イリノテカン三水和物、（b)マイトマイシン C、（c) 5—フルォロウラシル、（d)シスブラチン、（e)塩酸ゲムシ夕ビン、（ί)ドキソルビシン、（g) タキソ一ルおよび (h)前記（a)乃至 (g)の塩から選ばれる少なくとも 1の物質の使用；（16) E 7070またはその塩と、（a)塩酸ィリノテカン三水和物、（b)マイトマイシン C、（c) 5—フルォロウラシル、（d)シスブラチン、 (e)塩酸ゲムシ夕ビン、（ί)ドキソルビシン、（g)タキソ一ルおよび (h)前記（a)乃至 (g)の塩から選ばれる少なくとも 1の物質とを癌の予防剤または治療剤の製造のために用いること； (17) 前記（ 3 ) 記載の医薬組成物を患者に有効量投与することを特徵とする癌の予防または治療方法；（ 18) E 7070またはその塩を患者に投与し、それから一定時間経過後に、（a)塩酸イリノテカン三水和物、（b)マイトマイシン C、（c) 5—フルォロウラシル、（d)シスブラチン、（e)塩酸ゲムシ夕ビン、（ί)ドキソルビシン、（g)タキソ一ルおよび (h)前記（a)乃至 (g)の塩から選ばれる少なくとも 1の物質を前記患者に投与することを特徴とする癌の予防または治療方法；（19) (a) 塩酸イリノテカン三水和物、（b)マイトマイシン C、（c) 5—フルォロウラシル、（d) シスブラチン、（e)塩酸ゲムシ夕ビン、（ί)ドキソルビシン、（g)タキソ一ルおよび (h)前記（a)乃至 (g)の塩から選ばれる少なくとも 1の物質を患者に投与し、それから一定時間経過後に、 E 7070またはその塩を前記患者に投与することを特徴とする癌の予防または治療方法；（20) 上記スルホン化合物（I) と上記物質（I I I) とを有効量を同時にまたは別々に患者に投与するための医薬品キット；（2 1) 上記スルホン化合物（I) と上記物質（I I I) とを組み合わせてなる医薬品製品；（22) 上記スルホン化合物（I) と上記物質（I I I) とを組み合わせてなる組み合わせ；（23) 上記スルホン化合物（I) と上記物質（I I I) とを有効量を同時にまたは別々に患者に投与することによる癌の予防または治療する方法；（2 4 ) 上記スルホン化合物（I ) と上記物質（I I I ) とを有効量含む医薬組成物に関する。

本発明の医薬組成物、医薬組成物を製造するための化合物の使用、予防または治療方法、医薬品キット、医薬品製品および組み合わせは以下に述べる方法でそれぞれ実施できる。

以下に、本願明細書において記載する記号、用語等の意義を説明し、本発明を詳細に説明する。

本願明細書中においては、化合物の構造式が便宜上一定の異性体を表すことがあるが、本発明にかかる医薬組成物に含有される化合物は便宜上の式の記載に限定されるものではなく、構造上生ずる総ての幾何異性体、不斉炭素に基づく光学異性体、回転異性体、立体異性体、互変異性体等の異性体ゃ該異性体混合物が含まれることはいうまでもない。また、前記化合物には結晶多形が存在することもあるが同様に限定されず、いずれかの結晶形が単一または結晶形混合物であってもよい。更に、前記化合物は、無水物であっても水和物であってもよく、いずれも本願明細書の特許請求の範囲に含まれる。本発明にかかる医薬組成物は強い抗腫瘍活性を示すが、生体内で酸化、還元、加水分解、抱合などの代謝を受けて抗腫瘍活性を示す上記化合物の誘導体をも包含する。またさらに、本発明は生体内で酸化、還元、加水分解などの代謝を受けて本発明組成物中の化合物を生成する化合物をも包含する。

本願明細書において用いる「単環式芳香環または二環式芳香環」とは、炭素数 6 乃至 1 4の単環式または二環式の芳香族炭化水素環または N、 0および Sから選ばれる 1個以上の複素原子を含む芳香族複素環を示す。当該基における好適な例をあげると、ベンゼン、インデン基、 1一ナフ夕レン、 2—ナフ夕レン、ァズレン、へプタレン、シクロペン夕シクロォクテン、ベンゾシクロォクテン、ピロ一ル、ピリジン、ピリダジニン、ピリミジン、ピラジン、トリァゾール、テトラゾ一ル、ベンゾトリアゾ一ル、ピラゾ一ル、イミダゾール、ベンツイミダゾール、インドール、イソインド一ル、インドリジン、プリン、インダゾ一ル、キノリン、イソキノリン、キノリジン、フ夕ラジン、ナフチリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、プテリジン、イミダゾトリアジン、ビラジノピリダジン、イミダゾピリジン、イミダゾピリミジン、ピラゾ口ピリジン、チォフェン、ベンゾチォフェン、フラン、ピラン、シクロペン夕ピラン、ベンゾフラン、イソべンゾフラン、チアゾール、イソチアゾ一ル、ベンゾチアゾ一ル、ベンズチアジアゾール、イソキサゾール、フラザン、ォキサゾール、イソキサゾ一ル、ベンゾォキサゾール、ォキサジァゾール、ピラゾ口才キサゾール、イミダゾチアゾール、チエノフラン、フロピロ一ル、ピリドォキサジン、等である。

本願明細書における「6員不飽和炭化水素環」とは、一部が水素化されていてもよいベンゼン環を示し、「窒素原子を 1個含む 6員不飽和へテロ環」とは、一部が水素化されていてもよいピリジン環を、それぞれ示す。

本願明細書における「窒素原子を 1または 2個含む 5員へテロ環」とは、それぞれ一部が水素化されていてもよいピロール、ピラゾ一ルまたはィミダゾ一ルを示す。本願明細書において用いる A環の定義中の「置換基を有していてもよい」における「置換基」とは、好適には 1乃至 3個の置換基を意味し、置換基が複数ある場合の該置換基の定義はそれぞれ独立である。当該「置換基」における好適な例としては、（1)炭素数 1乃至 6の低級アルキル基または炭素数 3乃至 8の低級シク口アルキル基で置換されていてもよいアミノ基、（2)炭素数 1乃至 6の低級アルキル基、 )炭素数 1乃至 6の低級アルコキシ基、（4)水酸基、（5)ニトロ基、（6)メルカプト基、（7)シァノ基、（8)炭素数 1乃至 6の低級アルキルチオ基、（9)ハロゲノ基、（10) -a-b [式中、 aは単結合、 ― （CH₂) _k—、 -0- (CH₂) _k一、 -S- (C H₂) _k一または— N (R³) — (CH₂) _k- {kは 1乃至 5の整数を、 R³は水素原子または炭素数 1乃至 6の低級アルキル基を示す } を、 bは— CH₂— d {dは炭素数 1乃至 6の低級アルキル基で置換されていてもよいアミノ基、ハロゲノ基、水酸基、炭素数 1乃至 6の低級アルキルチオ基、シァノ基または炭素数 1乃至 6の低級アルコキシ基を示す）を示す] 、（11)一 a— e— ί [aは前記定義と同意義を、 eは— SO—または— S〇₂—を、 f は炭素数 1乃至 6の低級アルキル基もしくは炭素数 1乃至 6の低級アルコキシ基で置換されていてもよいアミノ基、炭素数 1乃至 6の低級アルキル基、トリフルォロメチル基、一（CH₂) _m— bまたは—N (R ⁴) 一 (CH₂) _m-b {bは前記定義と同意義を、 R 4は水素原子または炭素数 1 乃至 6の低級アルキル基を、 mは 1乃至 5の整数を示す } を示す] 、（12)_a— g 一 h [aは前記定義と同意義を、 gは一 CO—または— CS—を、 hはで置換されていてもよいアミノ基、水酸基、炭素数 1乃至 6の低級アルキル基、炭素数 1乃至 6の低級アルコキシ基、 ― （CH₂) _n— bまたは—N (R⁵) ― (CH₂) _n_b {b は前記定義と同意義を、 R ⁵は水素原子または炭素数 1乃至 6の低級アルキル基を、 nは 1乃至 5の整数を示す } を示す] 、（13)— a— N ( ⁶) -g- i [aおよび gはそれぞれ前記定義と同意義を、 R ⁶は水素原子または炭素数 1乃至 6の低級ァルキル基を、 iは水素原子、炭素数 1乃至 6の低級アルコキシ基または f { ίは前記定義を同意義を示す } を示す] 、（14)一 a_N (R⁷) -e- f [a、 eおよび fはそれぞれ前記定義と同意義を、 R ⁷は水素原子または炭素数 1乃至 6の低級ァルキル基を示す] 、（15)— (CH₂) _p- j - (CH₂) _q-b [jは Oまたは Sを、 bは前記定義と同意義を、 pおよび Qはそれぞれ独立に 1乃至 5の整数を示す] 、等の基があげられる。

また、前記置換基において、ァミノ基が 2個のアルキル基で置換されている場合、該アルキル基どうしが結合により一緒になつて 5または 6員含窒素環を形成していてもよい。

A環が、水酸基またはメルカプト基を置換基として有する含窒素複素環である場合、共鳴構造によつて前記置換基はそれぞれォキソ基とチォキソ基になっていてもよい。

本願明細書において用いる B環および C環の定義中の「置換基を有していてもよレにおける「置換基」とは、好適には 1または 2個の置換基を意味し、置換基が複数ある場合の該置換基の定義はそれぞれ独立である。また、 B環と C環における置換基も互いに独立である。当該「置換基」における好適な例としては、ハロゲノ基、シァノ基、炭素数 1乃至 6の低級アルキル基、炭素数 1乃至 6の低級アルコキシ基、水酸基、ォキソ基、 — C〇_r [rは水素原子、炭素数 1乃至 6の低級アルキル基で置換されていてもよいアミノ基、炭素数 1乃至 6の低級アルキル基、炭素数 1乃至 6の低級アルコキシ基または水酸基を示す] 、炭素数 1乃至 6の低級アルキル基で置換されていてもよいアミノ基、トリフルォロメチル基、等があげられる。本願明細書において用いる「低級アルキル基」とは、炭素数 1乃至 6のアルキル基を示し、好適な例としては、メチル基、ェチル基、 n—プロピル基、 i s o—プ口ピル基、 n—ブチル基、 i s o—ブチル基、 s e c _ブチル基、 t e r t—ブチル基、 n—ペンチル基、 1， 1—ジメチルプロピル基、 1 , 2—ジメチルプロピル基、 2 , 2—ジメチルプロピル基、 1 一ェチルプロピル基、 2—ェチルプロピル基、 n—へキシル基、 1 _メチル— 2 _ェチルプロピル基、 1一ェチル—2—メチルプ口ピル基、 1 , 1 , 2—トリメチルプロピル基、 1 一プロピルプロピル基、 1—メチルブチル基、 2—メチルプチル基、 1， 1ージメチルブチル基、 1， 2—ジメチルブチル基、 2 , 2—ジメチルブチル基、 1 , 3—ジメチルブチル基、 2 , 3—ジメチルブチル基、 2—ェチルプチル基、 2—メチルペンチル基、 3—メチルペンチル基、等の直鎖または分枝状アルキル基があげられ、より好適にはメチル基、ェチル基、 n—プロピル基、 i s o—プロピル基、 n―ブチル基、 i s o—ブチル基、等であり、更に好適にはメチル基、ェチル基、 n—プロピル基、 i s o _プロピル基、.等である。

本願明細書において用いる「低級シクロアルキル基」とは、 3乃至 8個の炭素原子で構成されたシクロアルキル基を示し、好適な基としてはシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロへキシル基、シクロへプチル基、シクロォクチル基、等があげられる

本願明細書において用いる「0 ^ 6アルコキシ基」とは、炭素数 1乃至 6個のァルコキシ基を示し、好適な基としてはメトキシ基、エトキシ基、 n—プロポキシ基、 i s o—プロポキシ基、 s e c—プロポキシ基、 n—ブトキシ基、 i s o—ブトキシ基、 s e c—ブ rキシ基、 t e r t—フト干シ基、 n—ペンチリレオキシ基、 i s o—ペンチルォキシ基、 s e c—ペンチルォキシ基、 n—へキソキシ基、 i s o— へキソキシ基、. 1 , 1—ジメチルプロピルォキシ基、 1 , 2—ジメチルプロポキシ基、 2 , 2—ジメチルプロピルォキシ基、 2—ェチルプロポキシ基、 1—メチル— 2—ェチルプロポキシ基、 1ーェチルー 2—メチルプロポキシ基、 1 , 1， 2—トリメチルプロポキシ基、 Ί , 1 , 2—トリメチルプロポキシ基、 1 , 1—ジメチルブトキシ基、 1, 2—ジメチルブトキシ基、 2, 2—ジメチルブトキシ基、 2， 3 ージメチルプチルォキシ基、 1, 3ージメチルブチルォキシ基、 2ーェチルブトキシ基、 1， 3—ジメチルブトキシ基、 2—メチルペントキシ基、 3—メチルペントキシ基、へキシルォキシ基、等があげられ、最も好適なのはメトキシ基、エトキシ基である。

本願明細書において用いる「ハロゲノ基」とは、ハロゲン原子に対応する基を示し、フルォロ基、クロ口基、ブロモ基、ョ一ド基を示し、好適な基はフルォロ基、クロ口基、プロモ基である。

本発明にかかる医薬組成物に含まれる化合物（I) において、好適な化合物は特に限定されないが、最も好適な化合物は、 N— (3—クロ口— 1H—インドール— 7_ィル）一 4ースルファモイルベンゼンスルホンアミドまたはその薬理学的に許容できる塩である。

本願明細書における N— (3—クロ口 _ 1H—インド一ルー 7—ィル）一 4—ス

7070とは、式（II)

で表わされる化合物を示す。

本願明細書における塩酸イリノテカン三水和物（CPT— 11 (Irinotecan Hydrochloride Tri ydrate； [1, 4'-Bipiperidine] - -carboxyl ic acid (S) -4, 11- diethyl-3, 4, 12, 14- tetrahydro-4 - hydroxy- 3, 14-dioxo-lH-pyrano- [3', 4，：6, 7]- indol izino [1, 2-b] quinol in-9-yl ester Hydrochloride trihydrate) ) とは、式

で表わされる化合物を示す。

本願明細書におけるマイトマイシン C (MMC (Mitomycin C; [laS-d a, 8j3, 8a , 8ba)] - 6 - amino - 8 - [ [ (aminocarbony) oxy] methyl] 1, la, 2, 8， 8a, 8b-hexahydro- 8a-nie thoxy-5-me thyl az i r ino [ , 3' :3, 4] pyrrol o [1, 2-a] indole- 4, 7-dione) ) とは、式

で表わされる化合物を示す。

本願明細書における 5—フルォロウラシル (5 -FU (5-Fluoro-2, 4-(1Η, 3H) pyrimidineaione ) とは、式

で表わされる化合物を示す。

本願明細書におけるシスプラチン (CDDP (cis-diamininedichloroplatinum) ) とは、式

で表わされる化合物を示す

本願明細書における塩酸 (Gemcitabme hydrochloride； 2'-deoxy- 2', 2-difluoro-cytidine hydrochloride) とは、式

で表わされる化合物を示す。

本願明細書におけるドキソルビシン（アドリアマイシン、 Adryamicin； 10- [(3- amino-2, 3, 6-trideoxy- α-L-lyxo-hexopyranosyl) oxy] -7, 8, 9, 10-tetrahydro- 6, 8, ll-trihydroxy-8- (hydroxyacetyl) -1-methoxy- (8S-cis) -5, 12- naphthacenedione) とは、式

で表わされる化合物を示す。

本願明細書におけるタキソール (Taxol (Paclitaxel ； (2R, 5R, 7S, 10 , 13S)- 10, 20 - Bis (ace t oxy) -2-benzoy 1 oxy- 1, 7-dihydroxy-9-oxo-5, 20-epoxytax-l 1-en- 13-yl (3S) -3-benzoylamino-3-phenyl-D-lactate) ) とは、式

で表わされる化合物を示す。

本願明細書において用いる「塩」 .は、特に種類は限定されないが、例えば塩酸塩、硫酸塩、炭酸塩、重炭酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩などの無機酸の付加塩；酢酸塩、マレイン酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、トリフルォロ酢酸塩などの有機カルボン酸の付加塩；メタンスルホン酸塩、ヒドロキシメタンスルホン酸塩、ヒドロキシエタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、タウリン塩などの有機スルホン酸の付加塩；トリメチルァミン塩、卜リエチルァミン塩、ピリジン塩、プロ力イン塩、ピコリン塩、ジシクロへキシルァミン塩、 N, N' —ジべンジルエチレンジァミン塩、 N—メチルダルカミン塩、ジエタノールアミン塩、トリエタノ一ルァミン塩、トリス (ヒドロキシメチルァミノ) メタン塩、フエネチルベンジルァミン塩などのァミンの付加塩；アルギニン塩、リジン塩、セリン塩、グリシン塩、ァスパラギン酸塩、グルタミン酸塩などのアミノ酸の付加塩などを挙げることができる。

前記化合物（ I ) は、例えば特開平 7— 165708、 WO95Z07276等に記載の方法またはそれに準じた方法に従って製造することができる。

N- (3—クロ口— 1 H—ィンドール— 7—ィル) —4—スルファモイルペンゼンスルホンアミド (E 7070) は、公知の方法 (WO 95/07276または特開平 7—165708号公報における実施例 19) またはそれに準じた方法によつて合成することができる。 C P T— 1 1、マイトマイシン C、 5 _フルォロウラシル、シスプラチン、塩酸ゲムシ夕ビン、ドキソルビシンおよびタキソールは、いずれも公知化合物であり、それぞれ公知の方法またはそれに準じた方法によって製造することができる。

前記各製造工程における原料化合物 ·各種試薬は、塩や水和物を形成していてもよく、いずれも出発原料、使用する溶媒等により異なり、また反応を阻害しない |5艮りにおいて特に限定されない。用いる溶媒についても、出発原料、試薬等により異なり、また反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないことは言うまでもない。化合物がフリー体として得られる場合、薬理学的に許容できる塩の状態に常法に従って変換することができる。また、得られる種々の異性体（例えば幾何異性体、不斉炭素に基づく光学異性体、回転異性体、立体異性体、互変異性体、等）は、通常の分離手段、例えば再結晶、ジァステレオマー塩法、酵素分割法、種々のクロマトグラフィー（例えば薄層クロマトグラフィー、カラムク口マトグラフィー、ガスクロマトグラフィー、等）を用いることにより精製し、単離することができる。

本願明細書における「抗癌剤」とは、腫瘍、特に悪性腫瘍に対して用いられる薬剤を意味する。本発明にかかる医薬組成物または抗癌剤が治療または予防に有用な癌疾患としては、例えば脳腫瘍、頭頸部癌、食道癌、胃癌、大腸癌、肝癌、膝癌、肺癌、乳癌、皮膚癌、卵巣癌、前立腺癌、腎癌、膀胱癌、リンホーマ、白血病、等があげられる。本発明にかかる医薬組成物または抗癌剤は、哺乳類（例えばヒト、マウス、ラット、モルモット、ゥサギ、ィヌ、ゥマ、サル等）の癌疾患、特にヒトの癌疾患の治療または予防に有用である。 .

本発明にかかる「組み合わせてなる医薬組成物」および「含む医薬組成物」とは、それぞれ 2種以上の有効成分物質または医薬組成物を組み合わせてなる「医薬組成物」を意味し、かかる「医薬組成物」は、 2種以上の有効成分物質を含有してなる単剤として調製して投与してもよいし、 2種以上の医薬組成物を別個に調製して同時に併用投与してもよいし、 2種以上の医薬組成物を別個に調製して一方の医薬を投与しその一定時間経過後に他方の医薬を投与する形態の併用投与に付してもよレ^ これらの投与形態にかかる医薬組成物すべてが本発明にかかる「医薬組成物」に含まれる.。また、 2種以上の医薬組成物を組み合わせる好適な成分割合は限定されず、適宜行われる。スルホン化合物（I) と物質（I I I) との合剤の比率は、臨床における 3週間の総投与量を基にすると、例えば E 7070などのスルホン化合物（I) またはその塩 1重量％に対して、塩酸イリノテカン三水和物またはその塩が 0. 26乃至 1. 0重量％、マイトマイシン Cまたはその塩が 0. 017乃至 0. 068重量％、 5—フルォロウラシルまたはその塩が 3. 7乃至 15重量％、シスブラチンまたはその塩が 0. 071乃至 0. 29重量％、塩酸ゲムシ夕ビンまたはその塩が 2.1乃至 8. 6重量％、ドキソルビシンまたはその塩（好適には塩酸塩）が 0. ' 042乃至 0. 17重量％、タキソールまたはその塩が 0. 15乃至 0. 60重量％でぁる。

本発明にかかる「医薬組成物」における好適な例の一つは、 N— （3—クロロー 1H—インドール— 7—ィル） —4ースルファモイルベンゼンスルホンアミド（E 7070) またはその塩と、（1)塩酸イリノテカン三水和物、（2)マイトマイシン C、 (3) 5—フルォロウラシル、（4)シスブラチン、（5)塩酸ゲムシ夕ビン、（6)ドキソルビシン、（7)タキソールおよび (8)前記（1)乃至 (7)の塩から選ばれる 1以上の物質とを組み合わせてなることを特徴とする医薬組成物であり、より好適な例としては、以下の医薬組成物、即ち

(a) E 7070またはその塩と、塩酸ィリノテカン三水和物またはその塩とを組み合わせてなる医薬組成物、

(b) E 7070またはその塩と、マイトマイシン Cまたはその塩とを組み合わせてなる医薬組成物、

(c) E 7070またはその塩と、 5—フルォロウラシルまたはその塩とを組み合わせてなる医薬組成物、

(d) E 7070またはその塩と、シスブラチンまたはその塩とを組み合わせてなる医薬組成物、

(e) E 7070またはその塩と、塩酸ゲムシ夕ビンまたはその塩とを組み合わせてなる医薬組成物、

(f) E 7070またはその塩と、ドキソルビシンまたはその塩とを組み合わせてなる医薬組成物、

(g) E 7 0 7 0またはその塩と、タキソ一ルまたはその塩とを組み合わせてなる医薬組成物、

(h) E 7 0 7 0またはその塩と、塩酸ィリノテカン三水和物またはその塩と、マイトマイシン Cまたはその塩とを組み合わせてなる医薬組成物、

(i) E 7 0 7 0またはその塩と、塩酸ィリノテカン三水和物またはその塩と、 5 —フルォロウラシルまたはその塩とを組み合わせてなる医薬組成物、

(j) E 7 0 7 0またはその塩と、塩酸ィリノテカン三水和物またはその塩と、シスプラチンまたはその塩とを組み合わせてなる医薬組成物、

(k) E 7 0 7 0またはその塩と、マイトマイシン Cまたはその塩と、 5—フルォロウラシルまたはその塩とを組み合わせてなる医薬組成物、

(1) E 7 0 7 0またはその塩と、マイトマイシン Cまたはその塩と、シスプラチンまたはその塩とを組み合わせてなる医薬組成物、

(m) E 7 0 7 0またはその塩と、 5—フルォロウラシルまたはその塩と、シスプラチンまたはその塩とを組み合わせてなる医薬組成物、

(η) Ε 7 0 7 0またはその塩と、マイトマイシン Cまたはその塩と、 5 _フルォロウラシルまたはその塩と、シスブラチンまたはその塩とを組み合わせてなる医薬組成物、

(0) Ε 7 0 7 0またはその塩と、塩酸ィリノテカン三水和物またはその塩と、 5 —フルォロウラシルまたはその塩と、シスブラチンまたはその塩とを組み合わせてなる医薬組成物、

(ρ) Ε 7 0 7 0またはその塩と、塩酸ィリノテカン三水和物またはその塩と、マィトマイシン Cまたはその塩と、シスブラチンまたはその塩とを組み合わせてなる医薬組成物、

(Q) Ε 7 0 7 0またはその塩と、塩酸ィリノテカン三水和物またはその塩と、マィトマイシン Cまたはその塩と、 5—フルォロウラシルまたはその塩とを組み合わせてなる医薬組成物、

(r) Ε 7 0 7 0またはその塩と、塩酸ィリノテカン三水和物またはその塩と、マイトマイシン Cまたはその塩と、 5—フルォロウラシルまたはその塩と、シスプラチンまたはその塩とを組み合わせてなる医薬組成物、

(s) E 7 0 7 0またはその塩と、塩酸ィリノテカン三水和物またはその塩と、塩酸ゲムシ夕ビンまたはその塩とを組み合わせてなる医薬組成物、

( t) E 7 0 7 0またはその塩と、塩酸ィリノテカン三水和物またはその塩と、ドキソルビシンまたはその塩とを組み合わせてなる医薬組成物、

(u) E 7 0 7 0またはその塩と、塩酸ィリノテカン三水和物またはその塩と、夕キソールまたはその塩とを組み合わせてなる医薬組成物、

(_V) E 7 0 7 0またはその塩と、マイトマイシン Cまたはその塩と、塩酸ゲムシ夕ビンまたはその塩とを組み合わせてなる医薬組成物、

(_W) E 7 0 7 0またはその塩と、マイトマイシン Cまたはその塩と、ドキソルビシンまたはその塩とを組み合わせてなる医薬組成物、

( X ) E 7 0 7 0またはその塩と、マイトマイシン Cまたはその塩と、タキソールまたはその塩とを組み合わせてなる医薬組成物、

(y) E 7 0 7 0またはその塩と、 5 _フルォロウラシルまたはその塩と、塩酸ゲムシ夕ビンまたはその塩とを組み合わせてなる医薬組成物、

( z ) E 7 0 7 0またはその塩と、 5—フルォロウラシルまたはその塩と、ドキソルビシンまたはその塩とを組み合わせてなる医薬組成物、

(aa) E 7 0 7 0またはその塩と、 5—フルォロウラシルまたはその塩と、タキソールまたはその塩とを組み合わせてなる医薬組成物、

(bb) E 7 0 7 0またはその塩と、シスブラチンまたはその塩と、塩酸ゲムシ夕ビンまたはその塩とを組み合わせてなる医薬組成物、

(cc) E 7 0 7 0またはその塩と、シスブラチンまたはその塩と、ドキソルビシンまたはその塩とを組み合わせてなる医薬組成物、

( dd) E 7 0 7 0またはその塩と、シスブラチンまたはその塩と、タキソールまたはその塩とを組み合わせてなる医薬組成物、

( ee) E 7 0 7 0またはその塩と、塩酸ゲムシ夕ビンまたはその塩と、ドキソルビシンまたはその塩とを組み合わせてなる医薬組成物、 ( f f ) E 7 0 7 0またはその塩と、塩酸ゲムシ夕ビンまたはその塩と、タキソールまたはその塩とを組み合わせてなる医薬組成物、

(gg) E 7 0 7 0またはその塩と、ドキソルビシンまたはその塩と、タキソールまたはその塩とを組み合わせてなる医薬組成物、

( ee) E 7 0 7 0またはその塩と、塩酸ゲムシ夕ビンまたはその塩と、ドキソルビシンまたはその塩とを組み合わせてなる医薬組成物、

( ff ) E 7 0 7 0またはその塩と、塩酸ゲムシ夕ビンまたはその塩と、タキソールまたはその塩とを組み合わせてなる医薬組成物、

(hh) E 7 0 7 0またはその塩と、マイトマイシン Cまたはその塩と、 5—フルォロウラシルまたはその塩と、シスブラチンまたはその塩とを組み合わせてなる医薬組成物、

( ii ) E 7 0 7 0またはその塩と、マイトマイシン Cまたはその塩と、 5—フルォロウラシルまたはその塩と、塩酸ゲムシ夕ビンまたはその塩とを組み合わせてなる医薬組成物、

(j j ) E 7 0 7 0またはその塩と、マイトマイシン Cまたはその塩と、 5—フルォロウラシルまたはその塩と、ドキソルビシンまたはその塩とを組み合わせてなる医薬組成物、

(kk) E 7 0 7 0またはその塩と、マイトマイシン Cまたはその塩と、 5 _フルォロウラシルまたはその塩と、タキソールまたはその塩とを組み合わせてなる医薬組成物、

. ( 11 ) E 7 0 7 0またはその塩と、 5—フルォロウラシルまたはその塩と、シスプラチンまたはその塩と、塩酸ゲムシ夕ビンまたはその塩とを組み合わせてなる医薬組成物、 .

(mm) E 7 0 7 0またはその塩と、 5—フルォロウラシルまたはその塩と、シスプラチンまたはその塩と、ドキソルビシンまたはその塩とを組み合わせてなる医薬組成物、 (nn) E 7 0 7 0またはその塩と、 5—フルォロウラシルまたはその塩と、シスプラチンまたはその塩と、タキソールまたはその塩とを組み合わせてなる医薬組成物、

( 00 ) E 7 0 7 0またはその塩と、シスブラチンまたはその塩と、塩酸ゲムシ夕ビンまたはその塩と、ドキソルビシンまたはその塩とを組み合わせてなる医薬組成物、

(pp ) E 7 0 7 0またはその塩と、シスブラチンまたはその塩と、塩酸ゲムシ夕ビンまたはその塩と、タキソ一ルまたはその塩とを組み合わせてなる医薬組成物、 ( qq) E 7 0 7 0またはその塩と、塩酸ゲムシ夕ビンまたはその塩と、ドキソルビシンまたはその塩と、タキソ一ルまたはその塩とを組み合わせてなる医薬組成物、等があげられる。

上記の如き成分で本願発明医薬組成物を構成することができるが、該医薬組成物または抗癌剤の投与に当たっては、同時併用投与に限られず、各成分を一定時間の間隔で投与して相乗効果を上げることもできる。具体的には、

E 7 0 7 0またはその塩を患者に投与し、それから一定時間経過後に、（1)塩酸ィリノテカン三水和物、 (2)マイトマイシン C、 (3) 5 _フルォロウラシル、 (4)シスプラチン、（5)塩酸ゲムシ夕ビン、（6) ドキソルビシン、（7)タキソ一ルおよび (.8) 前記（1)乃至 (7)の塩から選ばれる少なくとも 1の物質を前記患者に投与することを特徴とする癌の予防または治療方法、

(1)塩酸イリノテカン三水和物、（2)マイ卜マイシン C、（3) 5—フルォロウラシル、（4)シスブラチン、 (5)塩酸ゲムシ夕ビン、 (6) ドキソルビシン、 (7)タキソ一ルおよび (8)前記（1)乃至 (7)の塩から選ばれる少なくとも 1の物質を患者に投与し、それから一定時間経過後に、 E 7 0 7 0またはその塩を前記患者に投与することを特徴とする癌の予防または治療方法によっても、相乗効果を上げることができ、かかる予防または治療方法も本願発明に含まれる。

また、前記予防または治療方法におけるが如く、一定間隔毎に各成分を投与する目的で、 E 7 0 7 0またはその塩と、（1)塩酸イリノテカン三水和物、（2)マイトマイシン C、 (3) 5—フルォロウラシル、 (4)シスプラチン、 (5)塩酸ゲムシ夕ビン、 (6) ドキソルビシン、（7)タキソールおよび (8)前記（1)乃至 (7)の塩から選ばれる少なくとも 1の物質とを有効量を同時にまたは別々に患者に投与するための医薬品キットを用いることによつても相乗的な抗癌作用を得ることができ、かかる医薬品キットは本願発明中に含まれる。例えば、各成分を小容器に包装し、全体として 1 つの箱に装填されたような医薬品のキットが挙げられる。

本発明にかかる医薬組成物を医薬として使用する場合は、投与形態は特に限定されず、経口もしくは非経口的に投与される。哺乳類（例えばヒト、マウス、ラット、モルモット、ゥサギ、ィヌ、ゥマ、サル、等）、特にヒトにおける治療 ·予防に有用である。投与量は、症状の程度、患者の年齢、性別、体重、感受性差、投与方法、投与時期、投与間隔、医薬製剤の性質、調剤、種類、有効成分の種類等によって異なり特に限定されないが、例えば E 7070またはその塩にあっては、通常成人 1 日あたり 5乃至 600 Omg、好適には約 50乃至 400 Omg、更に好適には 1 00乃至 300 Omgでありこれを通常 1日 1乃至数回にわけて投与する。その他の成分については、例えば、通常 1日当たり、塩酸イリノテカン三水和物は 40乃至 1 50mg/m²、マイトマイシン Cは 2乃至 4 Omg、 5—フルォロウラシルは 5乃至 20mg/kg、シスブラチンは 10乃至 90mg/m²、塩酸ゲムシ夕ビンは 500乃至 120 Omg/m², 塩酸ドキソルビシンは 10乃至 6 Omg、夕キソールは 135乃至 21 Omg/m²とされているが、これは各単剤を投与する場合の目安であり、本願発明においては成分の構成により適宜増減して投与することが可能である。例えば各成分通常成人 1日あたり 1乃至 6000mg、好適には約 10 乃至 100 Omg、更に好適には 20乃至 300 m gの投与量設定が可能である。本発明にかかる医薬組成物の調製は、有効成分物質をそのまま用いるか、または、自体公知の薬学的に許容できる担体等と混合して慣用される方法による製剤化によってすることができる。好ましい剤形としては注射剤、錠剤、散剤、細粒剤、顆粒剤、被覆錠剤、カプセル剤、シロップ剤、トローチ剤、吸入剤、坐剤、軟膏剤、眼軟膏剤、点眼剤、点鼻剤、点耳剤、パップ剤、ローション剤等があげられる。これら製剤化には通常用いられる賦形剤，結合剤，滑沢剤，着色剤，矯味矯臭剤等，および必要により安定化剤，乳化剤，吸収促進剤，界面活性剤等を使用することができ、一般に医薬品製剤の原料として用いられる成分を配合して常法により製剤化される。前記製剤化成分としては、例えば動植物油（大豆油、牛脂、合成ダリセライドなど）、炭化水素（流動パラフィン、スクヮラン、固形パラフィンなど）、エステル油（ミリスチン酸ォクチルドデシル、ミリスチン酸イソプロピルなど）、高級アルコール（セトステアリルアルコール、ベへニルアルコールなど）、シリコン樹脂、シリコン油、界面活性剤（ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、ソルビ夕ン脂肪酸エステル、グリセリン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン硬化ひまし油、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンブロックコポリマーなど）、水溶性高分子（ヒドロキシェチルセルロース、ポリアクリル酸、カルボキシビ二ルポリマ一、ポリエチレングリコール、ポリビニルビ口リドン、メチルセルロースなど）、アルコール（エタノール、イソプロパノールなど）、多価アルコール（グリセリン、プロピレングリコール、ジプロピレンダリコール、ソルビ] ^一ルなど）、糖（グルコース、ショ糖など）、無機粉体（無水ケィ酸、ケィ酸アルミニウムマグネシウム、ケィ酸アルミニウムなど）、精製水などが挙げられる。 p H調製のためには無機酸（塩酸、りん酸など）、無機酸のアル力リ金属塩（りん酸ナトリウムなど）、無機塩基（水酸化ナトリウムなど）、有機酸 (低級脂肪酸、クェン酸、乳酸など）、有機酸のアルカリ金属塩（クェン酸ナトリゥム、乳酸ナトリウムなど）、有機塩基（アルギニン、エタノールァミンなど）などを用いることができる。また、必要に応じて、防腐剤、抗酸化剤などを添加することができる。

例えば経口用固形製剤を調製する場合は、主薬に賦形剤さらに必要に応じて結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、矯味矯臭剤などを加えた後、常法により錠剤、被覆錠剤、顆粒剤、細粒剤、散剤、カプセル剤等とする。

賦形剤としては、例えば乳糖、コーンスターチ、白糖、ぶどう糖、ソルビット、結晶セルロース、二酸化ケイ素などが、結合剤としては、例えばポリピニルアルコール、ェチルセルロース、メチルセルロース、アラビアゴム、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース等が、滑沢剤としては、例えばステアリン酸マグネシウム、タルク、シリカ等が、着色剤としては医薬品に添加することが許可されているものが、矯味矯臭剤としては、ココア末、ハツ力脳、芳香酸、ハツ力油、龍脳、桂皮末等が用いられる。これらの錠剤、顆粒剤には糖衣、ゼラチン衣、その他必要により適宜コ一ティングすることは勿論差し支えない。

注射剤を調製する場合には、必要により主薬に pH調整剤、緩衝剤、懸濁化剤、溶解補助剤、安定化剤、等張化剤、保存剤などを添加し、常法により静脈、皮下、筋肉内注射剤とする。その際必要により、常法により凍結乾燥物とすることもある懸濁化剤としては、例えばメチルセルロース、ポリソルベート 80、ヒドロキシェチルセルロース、アラビアゴム、トラガント末、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリオキシェチレンソルビタンモノラウレートなどを挙げることができる。

溶解補助剤としては、例えばポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリソルベート 80、ニコチン酸アミド、ポリオキシエチレンソルビ夕ンモノラウレート、マクロゴ —ル、ヒマシ油脂肪酸ェチルエステルなどを挙げることができる。

また安定化剤としては、例えば亜硫酸ナトリウム、メタ亜硫酸ナトリウム等を、保存剤としては、例えばパラォキシ安息香酸メチル、パラォキシ安息香酸ェチル、ソルビン酸、フエノール、クレゾール、クロロクレゾ一ルなどを挙げることができる。

本発明により、従来有効率が十分でなかった癌種にも優れた抗腫瘍活性を示す新規な併用医薬組成物を提供できた。本発明にかかる医薬組成物は、脳腫瘍、頭頸部癌、食道癌、胃癌、大腸癌、肝癌、膝癌、肺癌、乳癌、皮膚癌、卵巣癌、前立腺癌、腎癌、膀胱癌、リンホーマ、白血病、等の治療または予防に有用である。本願組成物の各単剤を多量に投与するよりも、各単剤の量を減らして併用とする方が各成分の副作用が起こりにくく、全体としての副作用も低減でき、さらに高価な薬物の多量長期使用による費用負担を低廉で比較的効果の大きい薬物の併用で軽減することができる。図面の簡単な説明

図 1は、 E 7 0 7 0と C P T—1 1の相乗効果を示すグラフである。縦軸は比腫瘍体積（R T V : R e l a t i v e T u m o r V o 1 um e ) を示し、横軸は投与開始時からの日数を示す。

図 2は、' E 7070と MM Cの相乗効果を示すグラフである。縦軸は比腫瘍体積 (RTV： Re l a t i ve Tumo r V o 1 um e ) を示し、横軸は投与開始時からの日数を示す。

図 3 (1) 、図 3 (2) および図 3 (3) は、 E7070と CPT—11の相乗効果を示すグラフである。縦軸は比腫瘍体積（RTV： Re l a t i ve Tu mo r Vo l ume) を示し、横軸は投与開始時からの日数を示す。

図 3 (1) は、 E 7070と CPT_ 11を同時に投与したもの、図 3 (2) は、 E 7070投与後、後から CPT_ 11を投与したもの、図 3 (3) は、 CPT— 11投与後、後から E 7070を投与したものをそれぞれ示す。

図 4は、 E 7070と 5— FUの相乗効果を示すグラフである。縦軸は比腫瘍体積（RTV： Re l a t i ve Tumo r V o 1 um e ) を示し、横軸は投与開始時からの日数を示す。

図 5は、 E 7070と CDDPの相乗効果を示すグラフである。縦軸は比腫瘍体積（RTV： Re l a t i v e Tumo r V o 1 um e ) を示し、横軸は投与開始時からの日数を示す。実施例

以下に、本発明組成物の有利な効果を示すため実施例、試験例を示すが、これらは例示的なものであって、本発明は如何なる場合も以下の:^体例に制限されるものではない。

記述の如く、本発明にかかる医薬組成物、とりわけ、 E 7070またはその塩と、 ,(1)塩酸イリノテカン三水和物、（2)マイトマイシン C、（3) 5 _フルォロウラシル、 (4)シスブラチン、（5)塩酸ゲムシ夕ビン、（6)ドキソルビシン、（7)タキソールおよび (8)前記（1)乃至 (7)の塩から選ばれる 1以上の物質とを組み合わせてなることを特徴とする医薬組成物は、各単剤が示す抗腫瘍活性が相乗的に作用し優れた抗腫瘍活性を示すが、この相乗作用の有無の判定は、ツーウェイアノーバ（Two-way AN0VA) 法（例えば以下の文献はら (iii)を参照： (i) Effects of 5 - f luorouracil , leucovorin, and glucarate in rat colon- tumor explants . Cancer Chemother Pharmacol . 1992;30 (1) :25-30; ( ii ) Enhancement of vincristine cytotoxicity in drug- resistant cells by simultaneous treatment with onconase, an antitumor ribonuclease . J Natl Cancer Inst. 1996 Jun 5; 88 (11) :747-53; ( iii ) Effects, of growth hormone and testosterone on cortical bone formation and bone density in aged orchiectomized rats . Bone . 1999 May;24 (5) :491-7) を用いて行つた。

実施例 1 [ヒト大腸癌 HCT15ヌードマウス皮下移植モデルにおける E 707 0と CPT— 11の併用]

ヒト大腸癌株 HCT15 (AT CCより購入） 5%炭酸ガスインキュベーター内において RPMI 1640 (10%FBS含）で約 80 %コンフルェントとなるまで培養し、トリプシン— EDTAにより、細胞を回収し、 Hank s b a 1 a n c e d s o l u t i onで、 5x l 0⁷c e l l sZml懸濁液を調製し、細胞懸濁液を 0. 1mlづっヌードマウス体側皮下に移植した。移植後、平均腫瘍体積が 182mm³になった時点から、 E 7070を 3 OmgZk gZd a y、 CPT — 11を 75mgZk g/d ayの量にて、単剤あるいは併用で投与した。 E70 70は 1日 1回 5日間（1〜5日目）、 CPT—11は4日に1回、 3回（1、 5、 9日目）静脈内投与した。投与開始時から、 2回 Z週の頻度で、腫瘍長径 ·短径をデジマチックキヤリパ（Mi t s u t oyo) で測定し、以下の式で腫瘍体積を算出した。

腫瘍体積 =腫瘍長径（mm) X腫瘍短径（mm) V2

なお、抗腫瘍効果判定項目は、以下の 2項目とした。

T_x4：初期腫瘍体積の 4倍まで腫瘍が増殖するのに要した時間（日数）最少比腫瘍体積（mRTV) ：比腫瘍体積（RTV) *の最小値

* ：日目の腫瘍体積/初期腫瘍体積

併用群が両単剤処理群より優れた抗腫瘍効果を発揮し、かつ、 two-way ' AN〇V Aで統計的有意な交互作用が認められた場合、相乗効果と判定した。結果は、表 1および図 1に示される通りであった。

表 1および図 1から明らかな通り E 707 0と CP T— 1 1の併用はそれぞれの効果を相乗的に増加するものであり、 E 7 0 7 0と CPT— 1 1の併用剤が優れた抗癌剤となることを示すものである。

実施例 2 [ヒ卜大腸癌 HCT 1 5ヌードマウス皮下移植モデルにおける E 7 07 0と MMCの併用]

ヒト大腸癌株 HCT 1 5 (ATCCより購入） 5%炭酸ガスインキュベーター内において RPMI 1 640 (1 0 % F B S含）で約 8◦ %コンフルェントとなるまで培養し、トリプシン一 EDTAにより、細胞を回収し、 Han k s b a 1 a n e e d s o l u t i onで、 5 x l 0⁷ c e l l s /m 1懸濁液を調製し、細胞懸濁液を 0. 1m lづっヌードマウス体側皮下に移植した。移植後、平均腫瘍体積が 1 56mm³になった時点から、 E 7 0 7 0を 2 5mgZk gZd a y、 MM Cを 4. 1 9mgZkgZd ayの量にて単剤あるいは併用で投与した。 E 70 7 0は 1日 1回 5日間（1〜5日目）、 MMCは単回（1日目）静脈内投与した。投与開始時から、 2回 Z週の頻度で、腫瘍長径 ·短径をデジマチックキヤリバ（M i t s u t o y o) で測定し、以下の式で腫瘍体積を算出した。

腫瘍体積 = 腫瘍長径（mm) X腫瘍短径（mm) ²/2

なお、抗腫瘍効果判定項目は、以下の 2項目とした。

* ： n日目の腫瘍体積/初期腫瘍体積

併用群が両単剤処理群より優れた抗腫瘍効果を発揮し、かつ、 two— wa y ANOV Aで統計的有意な交互作用が認められた場合、相乗効果と判定した。結果は、表 2および図 2に示される通りであった。

表 2および図 2から明らかな通り E 7 0 7 0と MM Cの併用はそれぞれの効果を相乗的に増加するものであり、 E 7 070と MM Cの併用剤が優れた抗癌剤となることを示すものである。

実施例 3 [ヒト大腸癌 SW6 20ヌードマウス皮下移植モデルにおける E 7 0 7 0と CPT_ 11の併用]

ヒト大腸癌株 SW620 (AT CCより購入） 5%炭酸ガスインキュベータ一内において RPMI 1640 (10%FBS含）で約 80 %コンフルェントとなるまで培養し、トリプシン— EDTAにより、細胞を回収し、 Hank s b a 1 a n c e d s o l u t i onで、 5 x 10⁷ c e 1 1 s /m 1懸濁液を調製し、細胞懸濁液を 0. lm 1づっヌードマウス体側皮下に移植した。移植後、平均腫瘍体積が 226mm³になった時点から、 E 7070を 25mgZk g/d a y、 CPT —11を 62. 5mgZk gZd ayの量にて単剤あるいは併用で投与した。 E7 070単剤は 1日 1回 5日間（1〜5日目）、 CPT— 11単剤は 4日に 1回、 3 回（1， 5, 9日目）静脈内投与した。併用は、同時併用（E 7070は 1〜5日目、 CPT— 11は 1， 5, 9日目）、 E7070先行投与（E 707 (H l〜5 日目、 CPT— 11は 6, 10， 14日目）、 CPT— 11先行投与（E 7070 は 10〜： 14日目、 CPT— 1 1は 1， 5, 9日目）の 3種のスケジュールで投与した。投与開始時から、 2回/週の頻度で、腫瘍長径 ·短径をデジマチックキヤリノ、。（Mi t s u t oy o) で測定し、以下の式で腫瘍体積を算出した。

腫瘍体積 =腫瘍長径（mm) X腫瘍短径（mm) ²/2

なお、抗腫瘍効果判定項目は、以下の 2項目とした。

T_x4 : 初期腫瘍体積の 4倍まで腫瘍が増殖するのに要した時間（日数）最少比腫瘍体積（mRTV) ：比腫瘍体積（RTV) *の最小値

* ：日目の腫瘍体積 Z初期腫瘍体積

併用群が両単剤処理群より優れた抗腫瘍効果を発揮し、かつ、 t wo— wa y ANOVAで統計的有意な交互作用が認められた場合、相乗効果と判定した。結果は、表 3および図 3に示される通りであった。

表 3および図 3から明らかな通り E7070と CPT—11の併用はそれぞれの効果を相乗的に増加するものであり、 E7070と CPT—11の併用剤が優れた抗癌剤となることを示すものである。また、 E 7070の投与と CPT— 11の投与は同時でも、どちらかの投与を一定の時間経過後に行っても良く、また E70 70、 CPT— 11のどちらが先でも、相乗的な効果を示す。実施例 4 [ヒト大腸癌 C o 1 o 32 OD. M. ヌードマウス皮下移植モデルにおける E 7070と 5— FUの併用]

ヒト大腸癌株 Co 1 o 32 OD. M. (AT CCより購入） 5%炭酸ガスインキュべ一夕一内において RPM I 1640 (10%FBS含）で約 80%コンフルェントとなるまで培養し、トリプシン一 EDT Aにより、細胞を回収し、 Hank s b a l anc e d s o l u t i onで、 8 x l 0⁷c e l l s /m 1懸濁液を調製し、細胞懸濁液を 0. lm 1づっヌードマウス体側皮下に移植した。移植後、平均腫瘍体積が 1 69mm³になった時点から、 E 7070を 30mg/k gXd a y、 5— FUを 6 OmgZk g/d ayの量にて、単剤あるいは併用で投与した。 E 7070単剤は 1日 1回 5日間（1〜5日目）、 5— FU単剤は 4日に 1回、 3 回（1, 5， 9日目）静脈内投与した。併用は、同時併用（E 7070は 1〜5日目、 5— FUは 1, 5， 9日目）、 E7070先行投与（E 7070は;！〜 5日目、 5— FUは 6, 10， 14日目）、 5—FU先行投与（E 7070は 10〜 14日目、 5_Fi il, 5， 9日目）の 3 s c h e du 1 eで投与した。投与開始時から、 2回 Z週の頻度で、腫瘍長径 ·短径をデジマチックキヤリパ（Mi t s u t o y o) で測定し、以下の式で腫瘍体積を算出した。 '

腫瘍体積 =腫瘍長径（mm) X腫瘍短径（mm) ²/2

なお、抗腫瘍効果判定項目は、以下の 2項目とした。

* ：日目の腫瘍体積 Z初期腫瘍体積

併用群が両単剤処理群より優れた抗腫瘍効果を発揮し、かつ、 two-way ANOV Aで統計的有意な交互作用が認められた場合、相乗効果と判定した。結果は、表 4および図 4に示される通りであった。

表 4および図 4から明らかな通り E7070と 5— F Uの併用はそれぞれの効果を相乗的に増加するものであり、 E 7070と 5— FUの併用剤が優れた抗癌剤となることを示すものである。

実施例 5 [ヒト非小細胞肺癌 LU— 99ヌードマウス皮下移植モデルにおける E 7070と CD DPの併用]

ヒト非小細胞肺癌 LU— 99 (ヒューマンサイエンス研究資源バンク、 Huma n S c i en c e Re s e a r c h Re s ou r c e s B ankより購入） 5%炭酸ガスインキュベーター内において RPM I 1640 (10%FBS含）で約 80%コンフルェントとなるまで培養し、トリプシン一 EDTAにより、細胞を回収し、 Hank s b a l an c e d s o l u t i onで、 6.4 10⁷ c e 1 1 s/m 1懸濁液を調製し、細胞懸濁液を 0. 1 m 1づっヌードマウス体側皮下に移植した。移植後、平均腫瘍体積が 1 14mm³になった時点から、 E707 0を 25mgZk g/d ay、 CDDPを 7. 5mg/k g/d a yの量にて、単剤あるいは併用投与した。 E 7070単剤は 1日 1回 5日間（1〜5日目）、 C DDP単剤は単回（1日目）静脈内投与した。併用は、同時併用（E 707 (H 1 〜5日目、 CDDPは 1日目）、 E 7070先行投与（E 7070は 1〜 5日目、 CDDPは 6日目）、 CD DP先行投与（E 7070は 2〜 6日目、 CDDPは 1 日目）の 3 s c h e d u 1 eで投与した。投与開始時から、 2回 Z週の頻度で、腫瘍長径 ·短径をデジマチックキヤリパ（M i t s u t oy o) で測定し、以下の式で腫瘍体積を算出した。 ' 腫瘍体積 =腫瘍長径（mm) X腫瘍短径（mm) ² / 2

なお、抗腫瘍効果判定項目は、以下の 2項目とした。

* ：日目の腫瘍体積/初期腫瘍体積

併用群が両単剤処理群より優れた抗腫瘍効果を発揮し、かつ、 two—way AN OVAで統計的有意な交互作用が認められた場合、相乗効果と判定した。結果は、表 5および図 5に示される通りであった。

表 5および図 5から明らかな通り E7070と CDDPの併用はそれぞれの効果を相乗的に増加するものであり、 E7070と CDDPの併用剤が優れた抗癌剤となることを示すものである。

実施例 6 ヒト大腸癌 HCT 15ヌードマウス皮下移植モデルにおける E 707 0と Gemc i t a b i n e併用効果検討 ' · . ヒト大腸癌株 HCT15 (ATCCより購入） 5%炭酸ガスインキュベーター内において RPMI 1640 (10%FBS含）で約 80 %コンフルェントとなるまで培養し、トリプシン— EDTAにより、細胞を回収し、 Hank s b a 1 a n c e d s o 1 u t i o nで、 5x l 0⁷c e l l sZml懸濁液を調製し、細胞懸濁液を 0. lm 1ずつヌードマウス体側皮下に移植した。移植後、平均腫瘍体積が 156mm³になった時点から、 E 7070 25mg/k g/d ay, MMC 4. 1 SmgZk gZd ayを単剤あるいは併用で投与した。 E 7070は、 1日 1回 5日間（1〜5曰目）、 CPT— 11は、 3日に 1回、 4回（1、 4、 7、 1 0日目）静脈内投与した。投与開始時から、 2回 Z週の頻度で、腫瘍長径 ·短径をデジマチックキヤリパ（M i t s u t oy o) で測定し、以下の式で腫瘍体積を算出した。

腫瘍体積 =腫瘍長径（mm) X腫瘍短径（mm) ² / 2

抗腫瘍効果判定項目は、以下の 2項目とした。

* ：日目の腫瘍体積 Z初期腫瘍体積

併用群が両単剤処理群より優れた抗腫瘍効果を発揮し、かつ、 two— way ANO VAで統計的有意な交互作用が認められた場合、相乗効果と判定した。上記実験例から明らかなように本発明組成物は優れた抗腫瘍作用を有し、抗腫瘍剤として有用である。上記実施化合物以外にも塩酸ゲムシ夕ビン、ドキソルビシンまたはタキソールを用いて併用効果を検討したところ、同様に優れた抗腫瘍活性を示し、抗腫瘍剤として有用である。有効な癌種としては、各成分が有効な癌であるが、本願組成物の構成により異なり、さらに本願の相乗効果により効果が各単剤の効果よりも高くなるので、特に限定されない。表 1 HCT15ヌードマウス皮下移植モデルにおける、 E7070、 CPT- 1 1単剤、併用の抗腫瘍効果

a) Tx4: 初期腫瘍体積の 4倍まで腫瘍が増殖するためにかかった時間（曰 )

Ό) rr mmimurrvRTV: 最小比腫瘍体積 =比腫瘍体積 (RTV)*の最小値

* n曰目の腫瘍体積/初期腫瘍体積

c) m、minimum)RBW: 最小体重比 =比体重 (RBW) **の最小値

** π曰目の体重/初期体重

( )内は mRBWが得られた曰にちを示す

d) 1曰 1回の投与を 5回（1 , 2, 3, 4, 5曰目)

e) 4日に 1回の投与を 3回（1， 5, 9日目）

f) 10日目におけるコントロール群の RTV

表 2 HCT15ヌードマウス皮下移植モデルにおける、 E7070、 MMC単剤、併用の抗腫瘍効果

T_x4 (日" mRTV ^b) 毒性薬剤投与平均 + Two way

+ Two wav ✓ b 1 _ 17 ^lJ

標準偏差 ANOVA 標準偏差 ANOVA /群匹数コントロール（無処理） 8.7± 1.9 - 0.99 (1 1 ) 0/6

E7070 ^d) 25mg/kg/日 12.7 ±2.2 - 0.93 (1 1 ) 0/6

MMC ^e) 4.19mg/kg/曰 16,2±3.4 - 0.99 (1 1 ) 0/6

E7070 30mg/kg/日 26.5 ±5.3 pく 0.05 0.93 (1 1 ) 0/6 + MMG 4.1 9mg/kg/曰 ^e) 相乗効果

a) Tx4 初期腫瘍体積の 4倍まで腫瘍が増殖するためにかかった時間（曰） b) m(minimum)RTV 最小比腫瘍体積 =比腫瘍体積 ( RTV) *の最小値

氺 n曰目の腫瘍体積/初期腫瘍体積

いずれの投与群においても、腫瘍の増殖が認められなかった c) m(minimum)RBW: 最小体重比=比体重 (RBW) の最小値

**： n日目の体重/初期体重

( )内は mRBWが得られた日にちを示す

d) : 1日 1回の投与を 5回（1， 2， 3， 4， 5日目）

e) : 単回投与 (1曰目）

£ 表 3 SW620ヌードマウス皮下移植モデルにおける、 E7070, CPT-1 1単剤、併用の抗腫瘍効果

a) Tx4 初期腫瘍体積の 4倍まで腫瘍が増殖するためにかかった時間（曰） b) m、m【mmum)RW 最小比腫瘍体積 =比腫瘍体積（RTV) *の最小値

* n曰目の腫瘍体積/初期腫瘍体積

( )内は mRTVが得られた曰にちを示し、対照群では 21日目であった c) m(minimum)RBW: 最小体重比=比体重 (RBW) の最小値

**： n日目の体重/初期体重

( )内は mRBWが得られた曰にちを示す

d) 1曰 1回の投与を 5回（1 , 2, 3, 4, 5曰目）

e) 4曰に 1回の投与を 3回（1 , 5, 9日目)

f) 4曰に 1回の投与を 3回（6, 10, 14曰目）

g) 1曰 1回の投与を 5回（10, 1 1 , 12, 13, 14日目）

表 4 CoIo320D.M.ヌードマウス皮下移植モデルにおける、 E7070_s 5- FU単剤、併用の抗腫瘍効果

a) Tx4 初期腫瘍体積の 4倍まで腫瘍力《増殖するためにかかった時間（日） b) m(minimum)RTV 最小比腫瘍体積-比腫瘍体積 (RTV) *の最小値

* n曰目の腫瘍体積/初期腫瘍体積

腫瘍の増殖が認められなかったことを示す

c) m(minimum)RBW: 最小休重比-比休重（RBW) **の最小値

** n曰目の体重/初期体重

(讷は mRBWが得られた日にちを示し、 "-"は体重減少が認められなかつだことを示す d) 1曰 1回の投与を 5回（1 , 2, 3， 4, 5日目）

e) 4日に 1回の投与を 3回（1 , .5， 9日目)

f) 4日に 1回の投与を 3回（6, 10, 14日目）

g) 1日 1回の投与を 5回（10， 1 1.， 12, 13， 14曰目）

表 5 LU-99ヌードマウス皮下移植モデルにおける、 E7070, CDDP単剤、併用の抗腫瘍効果

a) Tx4 初期腫瘍体積の 4倍まで腫瘍が増殖するためにかかった時間（曰） b) m(minimum)RTV: 最小比腫瘍体積 =比腫瘍体積 (RTV)*の最小値

*: n曰目の腫瘍体積/初期腫瘍体積

腫瘍の増殖が認められなかったことを意味する

c) m(minimum)RBW: 最小体重比 =比体重 (RBWrの最小値

氺氺 n日目の休重/初期体重

( )内は mRBWが得られた日にちを示す

d) 1曰 1回の投与を 5回（1, 2, 3, 4， 5曰目）

e) 単回投与 (1曰目）

f) 単回投与 (6曰目）

g) 1日 1回の投与を⁵回（2, 3， 4, 5， 6日目）

Claims

請求の範囲

1 . 式

〔式中、 A環はそれぞれ置換基を有していてもよい単環式芳香環または二環式芳香環を、 B環はそれぞれ置換基を有していてもよい 6員不飽和炭化水素環または窒素原子を 1個含む 6員不飽和へテロ環を、 C環は窒素原子を 1または 2個含む 5員へテロ環を意味し、更に該 C環は置換基を有していてもよく、 Wは単結合または一 C H= C H_を、 Xは—N (R ¹ ) 一または酸素原子を [式中、 R ¹は水素原子または低級アルキル基を意味する] 、 Yは炭素原子または窒素原子を、 Zは— N (R ² ) 一または窒素原子を [R ²は水素原子または低級アルキル基を意味する]意味する。但し、上記定義において、下記（a)と（b)の場合の化合物は除かれる。

( a ) A環が 4一メチルベンゼンで、 Wが単結合で、 Xがー NH—で、 B環がメトキシベンゼンで、且つ、 C環が無置換のイミダゾールである塲合；（b) A環が 4 一（ァセトアミド）ベンゼンまたは 4—ァミノベンゼンで、 Wが単結合で、 Xが— NH—で、 B環が無置換のベンゼンで、且つ、 C環が無置換のピラゾールである場合。〕で表わされるスルホンアミド誘導体、スルホン酸エステル誘導体またはそれらの塩（スルホン化合物（I ) ) と、（1)塩酸イリノテカン三水和物、（2)マイトマイシン C、（3) 5—フルォロウラシル、（4)シスブラチン、（5)塩酸ゲムシ夕ビン、 (6) ドキソルビシン、（7)タキソールおよび (8)前記（1)乃至（7)の塩から選ばれる少なくとも 1の物質（I I I ) を組み合わせてなる医薬組成物。

2 . 前記式（I ) において、 A環がそれぞれ置換基を有していてもよいベンゼンまたはピリジンで、 B環が置換基を有していてもよいベンゼンで、 C環が置換基を有していてもよいピロールで、 Wが単結合で、且つ、 Xおよび Zがー NH—である請求項 1記載の医薬組成物。

3. 抗癌剤である請求項 1記載の医薬組成物。

4. N— (3—クロロー 1H—インド一ル— 7 fル) —4—スルファモイルべンゼンスルホンアミドまたはその塩と、（1)塩酸イリノテカン三水和物、（2)マイトマイシン C、（3) 5—フルォロウラシル、（4)シスブラチン、（5)塩酸ゲムシ夕ビン、 (6) ドキソルビシン、（7)タキソールおよび (8)前記（1)乃至 (7)の塩から選ばれる少なくとも 1の物質とを含む請求項 3記載の医薬組成物。

5. N— (3—クロ口— 1H—インドール— 7—ィル）一 4—スルファモイルべンゼンスルホンアミドまたはその塩と塩酸ィリノテカン三水和物またはその塩を含む請求項 3記載の医薬組成物。

6. N- (3—クロロー 1 H—インド一ル— 7 fル) 一 4—スルファモイルべンゼンスルホンアミドまたはその塩とマイトマイシン Cまたはその塩を含む請求項 3記載の医薬組成物。

7. N— (3—クロ口— 1 H—インドールー 7—ィル) 一 4—スルファモイルべンゼンスルホンアミドまたはその塩と 5—フルォロウラシルまたはその塩を含む請求項 3記載の医薬組成物。

8. N- (3—クロ口— 1 H—インドール— 7—ィル) 一 4—スルファモイルべンゼンスルホンアミドまたはその塩とシスブラチンまたはその塩とを含む請求項

3記載の医薬組成物。

9. N- (3—クロロー 1 H Γンドール一7—ィル）一4—スルファモイルべンゼンスルホンアミドまたはその塩と塩酸ゲムシ夕ビンまたはその塩とを含む請求項 3記載の医薬組成物。

10. N— (3—クロ口— 1H— ^ Γンドール一 7—ィル) 一 4ースルファモイルベンゼンスルホンアミドまたはその塩とドキソルビシンまたはその塩とを含む請求項 3記載の医薬組成物。

1 1. N— (3—クロロー 1H—インド一ルー 7 fル）一 4—スルファモイルベンゼンスルホンアミドまたはその塩とタキソールまたはその塩とを含む請求項

3記載の医薬組成物。

1 2. N— ( 3 -クロロー l H rンドール一 7 rル) —4ースルファモイルベンゼンスルホンアミドまたはその塩と、塩酸イリノテカン三水和物またはその塩およびシスブラチンまたはその塩とを含む請求項 3記載の医薬組成物。

1 3 . N - ( 3—クロロー 1 H—インドール一 7—ィル） _ 4ースルファモイルベンゼンスルホンアミドまたはその塩、塩酸イリノテカン三水和物またはその塩、 5—フルォロウラシルまたはその'塩およびシスブラチンまたはその塩とを含む請求項 3記載の医薬組成物。

1 4 . (1)塩酸イリノテカン三水和物、（2)マイトマイシン C、（3) 5—フルォロゥラシル、（4)シスブラチン、（5)塩酸ゲムシ夕ビン、（6) ドキソルビシン、（7)タキソールおよび (8)前記（1)乃至 (7)の塩から選ばれる少なくとも 1の物質と組み合わせてなる医薬組成物製造のための N— ( 3—クロ口一 1 H— ^ f ンド一ルー 7—ィル） _ 4ースルファモイルベンゼンスルホンアミドまたはその塩の使用。

1 5 . N— ( 3—クロ口— 1 H—インドール— 7 —ィル) 一 4ースルファモイルベンゼンスルホンアミドまたはその塩と組み合わせてなる医薬組成物製造のための (1)塩酸ィリノテカン三水和物、 (2)マイトマイシン C、 (3) 5—フルォロウラシル、（4)シスブラチン、（5)塩酸ゲムシ夕ビン、 (6) ドキソルビシン、 (7)タキソールおよび (8)前記（1)乃至（7)の塩から選ばれる少なくとも 1の物質の使用。

1 6 . N— ( 3—クロロー 1 H—インドールー 7 _ィル) —4—スルファモイルベンゼンスルホンアミドまたはその塩と、（1)塩酸イリノテカン三水和物、（2)マイトマイシン C、（3) 5 _フルォロウラシル、（4)シスプラチン、（5)塩酸ゲムシ夕ビン、（6) ドキソルビシン、（7)タキソ一ルおよび (8)前記（1)乃至 (7)の塩から選ばれる少なくとも 1の物質とを癌の予防剤または治療剤の製造のために用いること。

1 7 . 請求項 3に記載の医薬組成物を患者に有効量投与することを特徴とする癌の予防または治療方法。 '

1 8 . N - ( 3—クロ口一 1 H—インドールー 7—ィル）一 4ースルファモイルベンゼンスルホンアミドまたはその塩を患者に投与し、それから一定時間経過後に、 ( 1)塩酸ィリノテカン三水和物、 (2)マイトマイシン C、 (3) 5—フルォロウラシル、 (4)シスブラチン、（5)塩酸ゲムシ夕ピン、（6) ドキソルビシン、（7)タキソールおよび (8)前記（1)乃至 (7)の塩から選ばれる少なくとも 1の物質を前記患者に投与することを特徴とする癌の予防または治療方法。

1 9. (1)塩酸イリノテカン三水和物、（2)マイトマイシン C、（3) 5—フルォロゥラシル、（4)シスブラチン、（5)塩酸ゲムシ夕ビン、（6) ドキソルビシン、（7)タキソールおよび (8)前記（1)乃至（7)の塩から選ばれる少なくとも 1の物質を患者に投与し、それから一定時間経過後に、 N— (3—クロロー 1H—インドール— 7—ィル） —4ースルファモイルベンゼンスルホンアミドまたはその塩を前記患者に投与することを特徴とする癌の予防または治療方法。

2 0. 請求項 1に記載したスルホン化合物（I) と請求項 1に記載した物質（I I I ) とを有効量を同時にまたは別々に患者に投与するための医薬品キット。

2 1. 請求項 1に記載したスルホン化合物（I) と請求項 1に記載した物質（I I I) とを組み合わせてなる医薬品製品。

22. 請求項 1に記載したスルホン化合物（I) と請求項 1に記載した物質（I I I) とを組み合わせてなる組み合わせ。

2 3. 請求項 1に記載したスルホン化合物（ I ) と請求項 1に記載した物質（ I I I ) とを有効量を同時にまたは別々に患者に投与することによる癌の予防または治療する方法。

24. 請求項 1に記載したスルホン化合物（ I ) と請求項 1に記載した物質（ I I I) とを有効量含む医薬組成物。