CN107721980B - 一类氟尿嘧啶和Quisinosta的乏氧靶向前药及其应用 - Google Patents

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Abstract

一类氟尿嘧啶和Quisinosta的乏氧靶向前药及其应用，结构符合通式(I)其中:R的结构为： R1，R2为‑H或甲基。该类药物在乏氧条件下具有更强的细胞毒性，可用于治疗肿瘤药物的制备。

Description

一类氟尿嘧啶和Quisinosta的乏氧靶向前药及其应用
技术领域
本发明属于制药领域，具体涉及一类氟尿嘧啶和Quisinosta的乏氧靶向前药及其应用。
背景技术
氟尿嘧啶是一种核苷类抗肿瘤药物，是目前应用最广的抗嘧啶类药物，对消化道癌及其他实体瘤有良好疗效。
Quisinosta是一种新型的HDAC抑制剂，作用于实体瘤和血癌细胞系，如肺癌，乳腺癌，结肠癌，前列腺癌，脑癌，和卵巢癌细胞系，具有广谱抗增殖活性。
氟尿嘧啶与Quisinosta组成孪药，虽然能够获得更好的抗肿瘤效果，但是仍然无法避免对正常细胞的毒性。
随着肿瘤的快速生长，部分肿瘤组织离最近的血管越来越远，氧供应不足，导致肿瘤乏氧(Nature review cancer 2002,2:38-47)。传统的抗肿瘤药物对血管附近的肿瘤有良好的杀伤力，但对乏氧区域的肿瘤作用有限。肿瘤乏氧活化前药能够特异性地在肿瘤乏氧区域释放抗肿瘤活性成分，从而杀伤乏氧区域肿瘤(Chinese Journal of Cancer 2014,33:80-86)。乏氧活化前药具有肿瘤靶向性，从而具有更好的安全性，与传统的抗肿瘤药联合使用时抗肿瘤效果更加出色。其中TH302已经进入临床研究，对胰腺癌等具有良好的治疗作用(Journal of Clinical Oncology 2015，33，1475-1482)。
发明内容
解决的技术问题：本发明提供一类氟尿嘧啶和Quisinosta的乏氧靶向前药及其应用。该类前药不仅具有良好的抗肿瘤作用，在乏氧条件下具有更强的细胞毒性，对肿瘤具有优异的抗癌作用和良好的安全性。
技术方案：氟尿嘧啶和Quisinosta的乏氧靶向前药及其应用，结构符合通式(I)
R的结构为： R1为-H或甲基，R2为甲基。
上述化合物或其药学上可接受的盐在制备治疗肿瘤药物中的应用。
治疗肿瘤药物，有效成分为上述氟尿嘧啶和Quisinosta的乏氧靶向前药或其药学上可接受的盐。
有益效果：本发明获得的氟尿嘧啶和Quisinosta的乏氧靶向前药，在正常氧环境下具有较小的细胞毒性，在乏氧条件下，具有更强的细胞毒性，因此，能够特异性的对肿瘤乏氧区域的肿瘤发挥抗肿瘤作用，减少对其他组织的毒副作用，对肿瘤具有优异的抗癌作用和良好的安全性，可用于制备治疗肿瘤的药物。
附图说明
图1为目标化合物对H22肝癌裸小鼠原位移植瘤的生长抑制作用示意图。
具体实施方式
以下实施例只为说明本发明的技术构思及特点，其目的在于让熟悉此项技术的人是能够了解本发明的内容并据以实施，并不能以此限制本发明的保护范围。凡根据本发明精神实质所做的等效变换或修饰，都应涵盖在本发明的保护范围之内。
实施例1：目标化合物1-3的合成：
化合物1的合成
合成路线:
实验操作：
在室温下，将Quisinosta(0.395g，1.0mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，搅拌状态下分别加入三乙胺(0.16g，1.6mmol)和二叔丁基二碳酸酯(BOC-酸酐，0.35g，1.6mmol)。室温继续搅拌2h，减压蒸馏得BOC-Quisinostaa(a)备用。
在0℃下，将三光气(1.78g，6mmol)以40mL甲苯溶解，然后将吡啶(0.47g，6mmol)溶解在10mL甲苯中在30min内加入，再将1-(4-硝基苯)乙醇(0.67g，4mmol)溶解在40mL的甲苯中，在30min内加入，然后在室温下搅拌24h。反应完成后，减压蒸馏除去甲苯，得到白色晶体，用30mL的二氯甲烷溶解，在0℃下，将10mL二氯甲烷和2mL DMSO溶解5-FU(0.52g，4mmol)，滴加至上述溶液中，滴加三乙胺(0.4g，4mmol)于上述反应液中，然后在室温下搅拌24h。反应完成后，过滤除去白色固体，取滤液柱层析，得到白色固体b(0.35g)。1H NMR(DMSO-d6,δ,ppm,300MHz):8.34(s,1H)，8.22(s,2H)，7.52(s,2H)，5.93(m,1H)，1.55(d,3H)。
在0℃下，将三光气(0.45g，1.5mmol)以10mL甲苯溶解，然后将吡啶(0.12g，1.5mmol)溶解在10mL甲苯中在30min内加入，再将白色固体b(0.323g，1mmol)溶解在2mL的DMF中，在30min内加入，然后在室温下搅拌24h。反应完成后，减压蒸馏除去甲苯，得到白色晶体，用30mL的二氯甲烷溶解，在0℃下，将10mL二氯甲烷和2mL DMSO溶解BOC-Quisinostaa(a)，滴加至上述溶液中，滴加三乙胺(0.2g，2mmol)于上述反应液中，然后在室温下搅拌24h。反应完成后，过滤除去白色固体，减压蒸馏，残渣溶解在10mL四氢呋喃中，加入对甲苯磺酸一水合物(0.38g,2mmol)，室温搅拌反应24小时，过滤，得白色固体，碳酸氢钠水溶液处理，乙酸乙酯提取，硅胶柱层析，得到化合物1。1H NMR(DMSO-d6,δ,ppm,300MHz):8.62(s,1H)，8.24(s,2H)，7.74(d,2H)，7.53(m,3H)，7.43(d,1H),7.18(t,1H),7.08(t,1H),5.94(m,1H)，4.65(d,2H)，4.63(s,2H)，3.77(s,3H)，2.94-2.75(m,4H),2.08-2.02(m,1H),1.80-1.76(d,2H),1.56(d,3H),1.14-1.03(m,2H)。
化合物2的合成:
参照化合物1的方法，以1-(5-硝基-呋喃-2-基)乙醇代替1-(4-硝基苯)乙醇为原料合成。1H NMR(DMSO-d6,δ,ppm,300MHz):8.60(s,1H)，7.72(d,2H)，7.69(s,1H)，7.51(s,1H)，7.40(d,1H),7.16(t,1H),7.07(t,1H),6.93(s,1H)，5.95(m,1H)，4.64(d,2H)，4.62(s,2H)，3.75(s,3H)，2.92-2.72(m,4H),2.05-2.00(m,1H),1.78-1.73(d,2H),1.56(d,3H),1.12-1.00(m,2H)。
化合物3的合成:
参照化合物1的方法，以1-甲基-1-(5-硝基噻吩-2-基)乙醇代替1-(4-硝基苯)乙醇为原料合成。1H NMR(DMSO-d6,δ,ppm,300MHz):8.64(s,1H)，8.30(s,1H)，7.76(d,2H)，7.65(s,1H)，7.55(s,1H)，7.45(d,1H),7.21(t,1H),7.11(t,1H),4.68(d,2H)，4.65(s,2H)，3.79(s,3H)，2.97-2.78(m,4H),2.11-2.04(m,1H),1.83-1.79(m,8H),1.17-1.063(m,2H)。
实施例2：目标化合物正常氧状态、乏氧状态下在肝匀浆中的稳定性考察
NADPH启动系统制备：精密称取NADPNa2，G-6-P-Na，G-6-PDH和MgCl2适量，加水溶解并定容，体系含有2mmol L-1NADPNa2，40mmol L-1G-6-P-Na，4U L-1G-6-PDH，40mmol L- 1MgCl2，-20℃保存。
样品制备：首先在EP管中加入适量的AST甲醇溶液，水浴挥干溶剂，加入Tris缓冲溶液，大鼠肝匀浆，涡旋混匀。恒温振荡水槽37℃预温孵5min。加入NADPH启动系统200μL，涡旋混合均匀以启动反应。反应终体积为400μL，含1.0mmol L-1NADPNa2，20mmol L-1G-6-P-Na，2U L-1G-6-PDH，20mmol L-1MgCl2，肝匀浆蛋白质量浓度为2.0mg mL-1，底物终浓度为50μmoL·L-1。37℃水浴振荡温孵。于温孵0，60，120min后(乏氧组于5％CO2，95％N2下温孵)分别加入乙腈0.4mL终止反应。每个时间点平行5份。
样品处理：乙腈终止反应后，涡旋并超声5min使混合均匀，高速离心(13000r min-1，20min，4℃)，取上清，37℃水浴氮气流下挥干。残渣用400μL甲醇复溶，超声使溶解完全，高速离心(13 000r min-1，20min，4℃)，上清供HPLC分析，测定氟尿嘧啶浓度。
表1目标化合物正常氧状态、乏氧状态下在肝匀浆中氟尿嘧啶的浓度(μmoL·L-1)
以上实验结果显示：目标化合物1-3在乏氧状态，更快的代谢为氟尿嘧啶等细胞毒性成分，提示本发明的实施例化合物对乏氧区域的肿瘤有更强的细胞毒性。
实施例3：目标化合物对H22肝癌裸小鼠原位移植瘤的生长抑制作用
取对数生长期的H22肝癌细胞，以5×106个细胞·0.2mL-1·只-1的浓度，接种于裸鼠背部皮下，建立原发性H22肝癌裸鼠皮下移植瘤模型，待生长成1cm皮下移植瘤后取出，无菌条件下去除中央坏死组织，选取周围健康肿瘤组织剪成1mm3的组织块。
外科原位移植模型制备:戊巴比妥钠(50mg/Kg)腹腔麻醉裸鼠，左上腹直肌旁切口，暴露肝脏，将瘤块植入，缝合。
给药方案:术后第6天开始通过尾静脉给药，模型动物随机被分为实验组(化合物1，0.4mg)、对照组、氟尿嘧啶组(0.4mg)，持续给药5d，给药后第10天处死实验小鼠，观察各小鼠的肿瘤生长情况、各肿瘤的平均重量。抑制效果见图1：给药后，实验组(化合物1)裸鼠肝癌肿瘤组织质量明显低对照组、氟尿嘧啶组，提示其具有更好的抑制肿瘤生长作用。

Claims (2)

1.一类氟尿嘧啶和Quisinosta的乏氧靶向前药，其特征在于结构符合通式(I)
其中:R的结构为： 所述R1为-H或甲基，R2为甲基。
2.权利要求1所述乏氧靶向前药在制备治疗肿瘤药物中的应用。
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