CN101269087B - 果胶-5-氟尿嘧啶结肠癌双靶向前体药物及制备方法 - Google Patents
果胶-5-氟尿嘧啶结肠癌双靶向前体药物及制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN101269087B CN101269087B CN2007100189916A CN200710018991A CN101269087B CN 101269087 B CN101269087 B CN 101269087B CN 2007100189916 A CN2007100189916 A CN 2007100189916A CN 200710018991 A CN200710018991 A CN 200710018991A CN 101269087 B CN101269087 B CN 101269087B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- pectin
- colon cancer
- prodrug
- targeting
- add
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
Images
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
本发明涉及果胶-5-氟尿嘧啶结肠癌双靶向前体药物及其制备方法，主要是利用抗癌药物5-氟尿嘧啶(5-FU)与果胶合成结肠癌双靶向前体药物，用于结肠癌的治疗，其特征是：利用果胶的6位羧基与5-FU直接或以不同桥连基连接合成一系列结肠癌双靶向前体药物。该前体药首先是利用果胶将5-FU靶向到结肠，实现结肠定位释放；然后通过结肠癌高表达的galactin-3识别5-FU-半乳糖，将5-FU靶向到结肠癌细胞，实现结肠癌双靶向，治疗结肠癌。该前体药物大大提高了5-FU的选择性，增强了疗效，减少了不良反应；同时果胶水解片段具有抗肿瘤转移的作用，能与5-FU具有协同作用。本发明集中了递药、靶向与协同等药物设计理念，使该前体药物达到高选择性、高效能、低毒性目的。
Description
技术领域
本发明涉及结肠癌靶向治疗药物及其制备方法，主要是关于抗癌药物5-氟尿嘧啶(5-FU)与果胶通过6位羧基合成的结肠癌靶向前体药物及制备方法。
背景技术
由于生活方式的改变和环境污染的加剧，我国结肠癌的发病率急剧上升，年发病率已达20/10万以上，结肠癌病死率已跃居恶性肿瘤的第二位，然而尚无特异性治疗方法。采用外科手术治疗，术后复发率达50％，5年存活率小于5％。5-FU是临床治疗结肠癌的基本药物，但是常规治疗的有效率仅为15～21％。其原因是5-FU静脉给药到达结肠浓度低，且毒副作用大，病人难以耐受。如果采用适当的载体将药物定量释放到结肠，继而将药物靶向癌细胞，使之在肿瘤组织细胞浓集，方可提高疗效，降低毒副反应。
Galectin-3，半乳糖凝集素家族的一员，广泛存在于正常细胞，并高表达于肿瘤细胞，在癌症转移及肿瘤浸润期明显升高。Galectin-3的最大特点是能与含有半乳糖残基的糖配体结合，体内许多癌基因如MUC2，癌胚抗原如Tn抗原都带有半乳糖残基，均能与Galectin-3结合从而产生作用。Galectin-3可调节MUC2粘液在人类结肠癌细胞中的表达，即结肠癌细胞拥有高表达的galectin-3，也会有高表达的MUC2粘液；而低表达galectin-3的结肠癌细胞，其MUC2粘液表达量也较低。
果胶：一种由半乳糖醛酸构成的多糖，多数为半乳糖醛酸甲酯，酯化程度大于50％为高酯果胶，低于50％为低酯果胶。由于果胶1，4β糖苷键结构在上消化道不吸收，而在结肠可被细菌分解的果胶酶水解，因此可作为结肠靶向递药载体。尤其是，水解后的果胶片断是galectin-3的良好配体，可明显抑制肿瘤转移。
果胶的结构模式：
发明内容
本发明的目的旨在提供一种果胶-5-氟尿嘧啶结肠癌双靶向前体药物及制备方法，该前体药物大大提高了5-FU的选择性，增强了疗效，减少了不良反应。
果胶-5-FU前体药结构模式
果胶-5-FU前体药首先将5-FU靶向到结肠，通过结肠细菌酶水解果胶，实现结肠定位释放，使药物在结肠癌组织浓集；然后再通过结肠癌高表达的galactin-3识别5-FU-半乳糖苷，介导前体药物进入肿瘤细胞，实现结肠癌双靶向治疗。
本发明的技术方案涉及果胶-5-氟尿嘧啶结肠癌双靶向前体药物的制备方法，其特征是：式I所示的化合物：
果胶-5-FU前体药结构模式
上述结构为果胶与5-FU通过果胶6位羧基直接或以不同桥连基连接得到的结肠癌双靶向前体药物。
所述化合物中的结肠递药载体是果胶。
所述化合物是果胶-5-FU或果胶-R-5-FU，其中的R可用以下官能团替代：R＝-CH2-，-CO-，-COCH2-，-CO(CH2)nCO-，n＝1，2，3，4。
所述的果胶经过果胶酶(pH＝4-5)水解或者通过甲醇皂化(1N NaOH，24小时)，或者通过碱(pH＝9-10)与酸(pH＝3-5)水解，或者通过硼氢化钠还原，通过HPLC检测酯化度，使酯化度小于20％，醇沉、透析，获得目的分子量的含有半乳糖醛酸的果胶与5-FU直接连接或通过桥键连接。
所述目的分子量果胶的获得方法可通过凝胶层析或分子量截流。
所述的果胶同时作为结肠递药载体和结肠癌高表达的galectin-3的配体，呈现双靶向作用。
所述的药物化合物的合成方法是将5-FU直接与果胶的6位羧基成酰胺，或将果胶的6位羧基衍生化与5-FU成酰胺或成酯，或将5-FU衍生化与果胶的6位羧基成酯或成酰胺进行连接。
所述的成酯是通过酰氯法或者DCC法进行的，成酰胺是通过酰氯的氨解得到的。
本发明的特点：本发明以结肠癌高表达的galectin-3为指导，设计合成含有galectin-3配体半乳糖(半乳糖醛酸、半乳糖胺)结构的5-FU糖苷，同时以菌群触发型结肠定位递药系统理论为指导，选择半乳糖醛酸聚合物果胶，以不同桥连基合成果胶-R-5-FU前药。在上消化道，果胶-R-5-FU前药不能水解，到达结肠后可被肠道细菌酶水解释放出5-FU或5-FU-半乳糖，后者可作为galectin-3的寻靶器，实现结肠癌细胞的靶向。因此，以果胶做为5-FU的载体不仅可实现结肠定位释放，而且实现结肠癌细胞的双靶向作用。该药物可增加5-FU的治疗效果，提高选择性，减少剂量，降低毒副作用。此外，果胶的水解片段已被证明具有抗肿瘤转移作用，并具有一定的免疫调节作用，可与5-FU发挥协同抗肿瘤作用，并能降低5-FU的免疫抑制。本发明集中了递药、靶向与协同等药物设计理念，使该前体药物达到高效、低毒目的。
本发明较前一发明的优点在于：
1.果胶与5-FU的连接方式：
果胶的羧基与5-FU的N-1位直接相连，形成果胶-5-FU大分子糖苷(II)，合成更为方便、价廉。原申请专利分子结构(I)为果胶分子的-OH通过桥健与5-FU结合(见下式结构比较)。
2.5-FU与果胶的结合位点明确，结合位点在果胶半乳糖醛酸的6位羧基。原申请专利果胶与5-FU的结合位点是2位或3位羟基(见上式结构比较)。
3.载药量稳定。
4.细胞靶向作用更为明显，进入肿瘤细胞的5-FU糖苷所需要的时间比5-FU明显缩短(见附图1，2)，细胞内药物停留时间明显延长(见附图3，4)。
附图说明
下面结合实施例附图对本发明做进一步说明。
图1是5-FU与SW-1116细胞孵育9h，细胞内5-FU含量(细胞数为1.3×105)示意图。
图2是前体药水解物与SW-1116细胞孵育9h，细胞内5-FU含量(细胞数为1.2×105)示意图。
图3是5-FU与SW-1116细胞孵育22h，细胞内5-FU含量(细胞数为1.2×105)示意图。
图4是前体药水解物与SW-1116细胞孵育23h，细胞内5-FU含量(细胞数为1.3×105)示意图。
具体实施方式
以下描述涉及本发明前体药的制备方法、结肠释药特性及高表达galectin-3的SW-1 116结肠癌细胞摄药，以及对结肠癌移植小鼠的治疗作用。需要说明的是本发明前体药的制备方法并不局限于以下述实施例。
实施例化合物的合成方法是将5-FU直接与果胶的6位羧基成酰胺，或将果胶的6位羧基衍生化与5-FU成酰胺或成酯，或将5-FU衍生化与果胶的6位羧基成酯或成酰胺进行连接。所述的成酯是通过酰氯法或者DCC法进行的，成酰胺是通过酰氯的氨解得到的。
结肠癌双靶向前体药物的制备方法是：
将果胶通过碱(pH＝9-10)与酸(pH＝3-5)水解后(实施例1)，或者经过果胶酶(pH＝4-5)水解后(实施例2)，或者通过甲醇皂化(1N NaOH，24小时)(实施例3)，或者通过硼氢化钠还原(实施例4)，再通过HPLC检测酯化度，使酯化度小于30％，醇沉、透析，通过凝胶层析或分子量截流获得目的分子量的果胶与5-FU直接连接或通过桥键连接。
所述化合物的合成方法实施例1-4是将5-FU直接与水解果胶的羧基成酰胺，或者实施例5是将5-FU衍生化与果胶中的羧基成酰胺或成酯进行连接。
具体实施例如下：
实施例1
将15g果胶加3N NaOH的水溶液，37℃搅拌过夜，冷却至室温，乙醇沉淀，加入浓盐酸调pH值为3，37℃搅拌过夜，调pH值至中性，减压蒸除溶剂，浓缩混悬液加适量蒸馏水溶解，移至透析袋(截流分子量8000)内，以蒸馏水为透析外液，至透析内液颜色不再变化为止，浓缩后冷冻干燥24h，得13.6g浅棕色粉末；HPLC检测酯化度小于30％；称取0.5g改性果胶溶于20mL DMSO中，加DCC 0.25g和DAMP15mg，再加入5-FU 0.5g，40℃搅拌24h，反应结束后，反应物倾入乙醇中，胶状物析出，过滤，甲醇淋洗，真空干燥，得到如下产物；
实施例2
取15g果胶在枸橼酸缓冲液(pH＝4-5)中加入果胶酶，50℃搅拌4-6h，冷却至室温，减压蒸除溶剂，浓缩混悬液加适量蒸馏水至全溶，移至透析袋(截流分子量8000)内，以蒸馏水为透析外液，至透析内液颜色不再变化停止透析，浓缩后冷冻干燥24h，得13.6g浅棕色粉末。HPLC检测酯化度小于30％。称取0.5g改性果胶溶于20mLDMSO中，加DCC 0.25g和DAMP 15mg，再加入5-FU 0.5g，40℃搅拌24h，反应结束后，反应物倾入乙醇中，胶状物析出，过滤，甲醇淋洗，真空干燥，得到产物。
实施例3
将15g果胶加2mol/L NaOH的甲醇溶液，强力搅拌，60-80℃加热回流4-6h，冷却至室温，加入浓盐酸调pH值为3，强力搅拌，50-70℃加热回流7-10h，减压蒸除溶剂，浓缩混悬液加适量蒸馏水至全溶，移至透析袋(截流分子量8000)内，以蒸馏水为透析外液，至透析内液颜色不再变化停止透析，浓缩后冷冻干燥24h，得13.6g浅棕色粉末。HPLC检测酯化度小于30％。称取0.5g改性果胶溶于20mLDMSO中，加DCC 0.25g和DAMP 15mg，再加入5-FU 0.5g，40℃搅拌24h，反应结束后，反应物倾入乙醇中，胶状物析出，过滤，甲醇淋洗，真空干燥，得到产物。
实施例4
将2g果胶分批加入400mL 0.5M的HCl/咪唑溶液(pH＝7)，强力搅拌至溶液各相均匀，称取10g NaBH4少量多次加入到上述溶液中，室温下强力搅拌4h，加入25 mL乙酸终止反应，继续搅拌30min后加入足量无水乙醇出现胶状沉淀，过滤，60％乙醇和5％HCl洗涤沉淀2次，60％乙醇洗涤沉淀2次，5倍量无水乙醇再次沉淀，减压抽滤至干，60℃烘箱干燥过夜，得干燥粉末1.62g，为改性果胶。HPLC检测酯化度小于30％。称取0.5g改性果胶溶于20mL DMSO中，加DCC 0.25g和DAMP 15mg，再加入5-FU 0.5g，40℃搅拌24h，反应结束后，反应物倾入乙醇中，胶状物析出，过滤，甲醇淋洗，真空干燥，得到产物。
实施例5
将0.78g 5-FU加入5ml六甲基硅烷胺中，升温至145℃，缓慢滴加三甲基氯硅烷，搅拌回流4h后，蒸出过量的六甲基硅烷胺，得无色透明2，4-二(三甲硅氧基)-5-氟尿嘧啶待用。将1.2g氨基丁酸加入二氯亚砜8ml，60℃搅拌回流3h后，减压蒸出过量的二氯亚砜，得氨基丁酰氯，用无水乙腈8ml溶解后，在N2保护下加入上述2，4-二(三甲硅氧基)-5-氟尿嘧啶中，并加入三乙胺1.68ml，75℃回流4h，减压蒸去溶剂后，得淡棕色固体，甲苯重结晶两次，得0.5g白色固体化合物(A)，将白色固体化合物(A)0.5g溶于无水THF中，加入10％Pd-C，室温搅拌常压通氢24h后，过滤、减压浓缩得0.36g白色固体化合物(B)。取0.5g改性果胶溶于20mL DMSO中，加DCC 0.25g和DAMP 15mg，再加入白色固体化合物(B)1.8g，35℃搅拌48h，反应结束后，反应物倾入乙醇中，胶状物析出，过滤，甲醇淋洗，真空干燥。
本发明不仅局限于说明书中所举的实施例，实施例仅限于举例说明。本发明的药物剂型可以是片剂、胶囊，供口服使用。
果胶5-FU前体药的药代动力学特性：
5-FU给大鼠口服后，主要分布在胃、小肠近端粘膜中，小肠远端、回盲部、结肠粘膜中分布较少(表1)。果胶5-FU前体药口服后，在大鼠胃、小肠近端粘膜中未检测到游离的5-FU/5-FU-半乳糖，但可在回盲部和结肠中测得，在血浆中有少量(表2)。表明果胶5-FU前体药主要在回肠和结肠释放，具有结肠靶向作用。
表1大鼠口服5-FU(22.5 mg/kg)后在胃肠道不同部位的分布(n＝6，)
| 时间(h) | 5-FU(μg/g粘膜) | ||||
| 胃 | 小肠近端 | 小肠远端 | 回盲部 | 结肠 | |
| 12.53.54.56 | 3.04±0.491.97±0.311.12±0.460.97±0.230.63±0.31 | 1.75±0.240.64±0.420.53±0.320.42±0.910.37±0.05 | 0.42±0.210.43±0.240.62±0.120.35±0.210.31±0.09 | ---0.37±0.120.42±0.210.37±0.120.21±0.11 | ---0.25±0.120.4 1±0.240.56±0.060.17±0.04 |
| 91215 | 0.33±0.180.06±0.03--- | 0.17±0.040.03±0.01--- | 0.17±0.060.07±0.04--- | 0.03±0.010.04±0.02--- | 0.08±0.050.05±0.02--- |
---表示未检测到
表2大鼠口服果胶-5-FU前体药(300mg/kg，相当于5-FU 22.5mg/kg)后5-FU//5-FU-半乳糖在胃肠道不同部位的分布(n＝6，
)
| 时间(h) | 5-FU(μg·mL-1) | |||||
| 血浆 | 胃 | 小肠近端 | 小肠远端 | 回盲部 | 结肠 | |
| 123579122436 | 00000.72±0.3214.48±0.649.25±1.179.88±0.570 | 00000---- | 00000000- | 0002.79±1.53▲11.37±3.81▲14.41±4.27▲00- | 00010.48±5.45*50.33±7.98*35.19±11.84*30.43±12.59*2.24±1.63*0 | 00010.74±5.18*32.83±10.09*53.86±17.92*51.46±20.23*8.81±3.64*0 |
---表示未检测到
果胶5-FU前药经过果胶酶水解后与分别高表达galectin-3的SW-1116结肠癌细胞和低表达galectin-3的肺癌A549细胞孵育24小时，用HPLC检测细胞内药物量。结果表明，5-FU与细胞孵育12小时后，可在细胞内检测到药物浓度，22h后药物浓度达到高峰，30小时后细胞内药物开始减少。果胶5-FU前药经过果胶酶水解后，与SW-1116细胞孵育6h后，即可在细胞内检测到药物，15h后药物浓度达到高峰，继续孵育24h未见细胞内药物减少，以上结果说明，果胶5-FU前体药过果胶酶水解后，具有癌细胞靶向作用(见附图1-4)。
前体药的毒副作用：
采用7.5，22.5，67.5mg/kg/d的5-FU和载药量相当于5-FU药量的果胶5-FU前体药分别给予正常小鼠，每天一次，连续7天，连续观察14天。表3显示，果胶5-FU前体药明显降低了5-FU的毒性。
表3 5-FU和5-FU前体药对正常小鼠存活率的影响(n＝10)
| 5-FU(mg/kg/d) | 小鼠存活率(％) | |
| 5-FU | 果胶5-FU前体药 | |
| 7.5 | 100 | 100 |
| 22.5 | 75 | 100 |
| 67.5 | 10 | 100 |
采用22.5mg/kg/d 5-FU治疗结肠癌小鼠，其存活率(50％)明显低于相同剂量的果胶5-FU前体药(100％)，而5-FU的疗效(35％)则明显低于5-FU前体药(81％)。查新表明，目前尚无同类药物问世。
果胶5-FU前药治疗结肠癌的作用：
采用SW-1116细胞悬液接种裸鼠，形成裸鼠结肠肿瘤，给予5-FU与果胶5-FU前体药治疗；1次/天，共7天，为一个疗程。结果表明5-FU前体药可明显降低小鼠死亡率，减少瘤重，5-FU前体药的剂量为5-FU的1/3时，其治疗作用相当于5-FU的治疗作用。5-FU前体药的剂量与5-FU向当时，则小鼠全体存活，肿瘤明显减小，毒副作用明显减轻。说明5-FU前体药治疗结肠癌的作用明显优于5-FU(表4)
表4果胶5-FU前药对裸鼠移植瘤治疗作用(n＝10，
)
| 组别 | 药物剂量mg/kg/d | 存活率 | 瘤重指数(mg/g) |
| 对照组模型组5-FU前药前药 | 0022.57.522.5 | 10/102/106/108/1 010/10 | -4219±96.3238±103.1271±96.4119.7±82.2 |
Claims (5)
1.果胶-5-氟尿嘧啶结肠癌双靶向前体药物，其特征是：果胶6位羧基与5-FU的N1位直接连接得到的结肠癌双靶向前药，其化合物表达式如下所示：
2.根据权利要求1所述的果胶-5-氟尿嘧啶结肠癌双靶向前体药物的制备方法，其特征是：
将15g果胶加3N NaOH的水溶液，37℃搅拌过夜，冷却至室温，乙醇沉淀，加入浓盐酸调pH值为3，37℃搅拌过夜，调pH值至中性，减压蒸除溶剂，浓缩混悬液加适量蒸馏水溶解，移至透析袋内，截流分子量为8000，以蒸馏水为透析外液，至透析内液颜色不再变化停止透析，浓缩后冷冻干燥24h，得13.6g浅棕色粉末；HPLC检测酯化度小于30％；称取0.5g改性果胶溶于20mL DMSO中，加DCC 0.25g和DAMP15mg，再加入5-FU 0.5g，40℃搅拌24h，反应结束后，反应物倾入乙醇中，胶状物析出，过滤，甲醇淋洗，真空干燥，得到产物；
3.根据权利要求1所述的果胶-5-氟尿嘧啶结肠癌双靶向前体药物的制备方法，其特征是：取15g果胶在枸橼酸缓冲液pH＝4-5中加入果胶酶，50℃搅拌4-6h，冷却至室温，减压蒸除溶剂，浓缩混悬液加适量蒸馏水至全溶，移至透析袋内，截流分子量为8000，以蒸馏水为透析外液，至透析内液颜色不再变化停止透析，浓缩后冷冻干燥24h，得13.6g浅棕色粉末；HPLC检测酯化度小于30％；称取0.5g改性果胶溶于20mLDMSO中，加DCC 0.25g和DAMP 15mg，再加入5-FU 0.5g，40℃搅拌24h，反应结束后，反应物倾入乙醇中，胶状物析出，过滤，甲醇淋洗，真空干燥，得到产物；
4.根据权利要求1所述的果胶-5-氟尿嘧啶结肠癌双靶向前体药物的制备方法，其特征是：将15g果胶加2mol/L NaOH的甲醇溶液，强力搅拌，60-80℃加热回流4-6h，冷却至室温，加入浓盐酸调pH值为3，强力搅拌，50-70℃加热回流7-10h，减压蒸除溶剂，浓缩混悬液加适量蒸馏水至全溶，移至透析袋内，截流分子量为8000，以蒸馏水为透析外液，至透析内液颜色不再变化停止透析，浓缩后冷冻干燥24h，得13.6g浅棕色粉末；HPLC检测酯化度小于30％；称取0.5g改性果胶溶于20mLDMSO中，加DCC 0.25g和DAMP 15mg，再加入5-FU 0.5g，40℃搅拌24h，反应结束后，反应物倾入乙醇中，胶状物析出，过滤，甲醇淋洗，真空干燥，得到产物；
5.根据权利要求1所述的果胶-5-氟尿嘧啶结肠癌双靶向前体药物的制备方法，其特征是：将2g果胶分批加入400mL 0.5M的HCl/咪唑溶液pH＝7，强力搅拌至溶液各相均匀，称取10gNaBH4少量多次加入到上述溶液中，室温下强力搅拌4h，加入25mL乙酸终止反应，继续搅拌30min后加入足量无水乙醇出现胶状沉淀，过滤，60％乙醇和5％HCl洗涤沉淀2次，60％乙醇洗涤沉淀2次，5倍量无水乙醇再次沉淀，减压抽滤至干，60℃烘箱干燥过夜，得干燥粉末1.62g，为改性果胶；HPLC检测酯化度小于30％；称取0.5g改性果胶溶于20mL DMSO中，加DCC 0.25g和DAMP 15mg，再加入5-FU 0.5g，40℃搅拌24h，反应结束后，反应物倾入乙醇中，胶状物析出，过滤，甲醇淋洗，真空干燥，得到产物：
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN2007100189916A CN101269087B (zh) | 2007-11-02 | 2007-11-02 | 果胶-5-氟尿嘧啶结肠癌双靶向前体药物及制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN2007100189916A CN101269087B (zh) | 2007-11-02 | 2007-11-02 | 果胶-5-氟尿嘧啶结肠癌双靶向前体药物及制备方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN101269087A CN101269087A (zh) | 2008-09-24 |
| CN101269087B true CN101269087B (zh) | 2011-11-09 |
Family
ID=40003479
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN2007100189916A Expired - Fee Related CN101269087B (zh) | 2007-11-02 | 2007-11-02 | 果胶-5-氟尿嘧啶结肠癌双靶向前体药物及制备方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN101269087B (zh) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101721714B (zh) * | 2009-12-18 | 2011-12-07 | 重庆莱美药业股份有限公司 | 实体瘤被动靶向性抗癌前药及其制备方法 |
| CN105641711B (zh) * | 2016-01-25 | 2019-01-15 | 四川大学 | 以有机胺修饰的维生素c为载体的双重脑靶向前药 |
| CN107721980B (zh) * | 2017-08-25 | 2019-07-12 | 南京医科大学 | 一类氟尿嘧啶和Quisinosta的乏氧靶向前药及其应用 |
| CN113499447B (zh) * | 2021-07-07 | 2024-04-30 | 山东大学 | 一种cRGD-季铵化壳寡糖修饰的ES2肽-甲氨蝶呤结合物、其制备方法及应用 |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1157567A (zh) * | 1994-07-07 | 1997-08-20 | 巴巴拉·安·卡马诺斯癌症协会 | 口服可溶性经调节柑桔果胶抑制癌症转移的方法 |
| CN101024085A (zh) * | 2006-02-23 | 2007-08-29 | 中国人民解放军第四军医大学 | 一种结肠癌靶向治疗前体药物及制备方法 |
-
2007
- 2007-11-02 CN CN2007100189916A patent/CN101269087B/zh not_active Expired - Fee Related
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1157567A (zh) * | 1994-07-07 | 1997-08-20 | 巴巴拉·安·卡马诺斯癌症协会 | 口服可溶性经调节柑桔果胶抑制癌症转移的方法 |
| CN101024085A (zh) * | 2006-02-23 | 2007-08-29 | 中国人民解放军第四军医大学 | 一种结肠癌靶向治疗前体药物及制备方法 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN101269087A (zh) | 2008-09-24 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CA2134348C (en) | Polysaccharide derivatives and drug carriers | |
| JP5294509B2 (ja) | シクロアストラゲノールモノグルコシド、その製造方法及び医薬用組成物としての使用 | |
| US20080085871A1 (en) | Novel polysaccharide pro-drug 5-fluorouracil (5-FU) with enhanced target specificity for colorectal cancer and its preparation methods | |
| EP0774976A1 (en) | Conjugates of vitamin b12 and proteins | |
| CN101269087B (zh) | 果胶-5-氟尿嘧啶结肠癌双靶向前体药物及制备方法 | |
| CN104619329B (zh) | 用于治疗与升高的诱导型一氧化氮合酶相关联的疾病的半乳糖‑鼠李糖半乳糖醛酸酯组合物 | |
| WO2021213086A1 (zh) | 一种右旋糖酐-二十二碳六烯酸偶联聚合物及其合成方法和应用 | |
| CN100546656C (zh) | 一种肾靶向药物载体及与其形成的前药、制法和应用 | |
| WO2001079302A1 (fr) | Combinaison d'acide folique et de polysaccharide, son procede de preparation et composition pharmaceutique contenant cette combinaison agissant comme principe actif | |
| EP1103263A2 (en) | Poly-L-lactates as antitumour agents | |
| CN1947796B (zh) | 化学修饰的阿德福韦或泰诺福韦 | |
| CN101024085B (zh) | 一种结肠癌靶向治疗前体药物及制备方法 | |
| CN103585642B (zh) | 一种抗癌药物羟乙基淀粉–多西紫杉醇偶联物制备方法 | |
| CN100460413C (zh) | 羧酸类非甾体抗炎药与氨基葡萄糖或其盐合成的化合物及其合成方法和应用 | |
| CN112656952A (zh) | 纳米药物及其制备方法、应用 | |
| CN114306340B (zh) | 胆酸-季铵化壳寡糖-es2肽/喜树碱结合物的制备方法及应用 | |
| CN110279869A (zh) | 一种葡聚糖-槲皮素前药聚合物的制备方法 | |
| CN110787302B (zh) | 一种pH敏感青蒿琥酯聚合物前药及其制备方法、治疗结肠癌的药物组合物 | |
| CN101195032B (zh) | 聚天冬酰胺衍生物与阿霉素偶联物的制备方法及其应用 | |
| CN101167831B (zh) | 苹果多糖、其制备方法及在防治肿瘤转移药物中的应用 | |
| CN1025029C (zh) | 喜树硷精氨酸盐制剂的制备方法 | |
| JPS63307825A (ja) | 抗腫瘍剤及びその製法 | |
| CN116284468A (zh) | 一种金耳酸性多糖及其制备方法和在改善溃疡性结肠炎中的应用 | |
| CN1137130C (zh) | 裂褶四糖烷基苷类化合物及其制备方法和应用 | |
| CN105343889B (zh) | 具有靶向性和荧光性的抗癌药物及其制备方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| C17 | Cessation of patent right | ||
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |
Granted publication date: 20111109 Termination date: 20121102 |