CN101269087A - 果胶-5-氟尿嘧啶结肠癌双靶向前体药物及制备方法 - Google Patents

果胶-5-氟尿嘧啶结肠癌双靶向前体药物及制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及果胶－5－氟尿嘧啶结肠癌双靶向前体药物及其制备方法，主要是利用抗癌药物5－氟尿嘧啶(5－FU)与果胶合成结肠癌双靶向前体药物，用于结肠癌的治疗，其特征是：利用果胶的6位羧基与5－FU直接或以不同桥连基连接合成一系列结肠癌双靶向前体药物。该前体药首先是利用果胶将5－FU靶向到结肠，实现结肠定位释放；然后通过结肠癌高表达的galactin－3识别5－FU－半乳糖，将5－FU靶向到结肠癌细胞，实现结肠癌双靶向，治疗结肠癌。该前体药物大大提高了5－FU的选择性，增强了疗效，减少了不良反应；同时果胶水解片段具有抗肿瘤转移的作用，能与5－FU具有协同作用。本发明集中了递药、靶向与协同等药物设计理念，使该前体药物达到高选择性、高效能、低毒性目的。

Description

果胶-5-氟尿嘧啶结肠癌双靶向前体药物及制备方法
技术领域
本发明涉及结肠癌靶向治疗药物及其制备方法，主要是关于抗癌药物5-氟尿嘧啶(5-FU)与果胶通过6位羧基合成的结肠癌靶向前体药物及制备方法。
背景技术
由于生活方式的改变和环境污染的加剧，我国结肠癌的发病率急剧上升，年发病率已达20/10万以上，结肠癌病死率已跃居恶性肿瘤的第二位，然而尚无特异性治疗方法。采用外科手术治疗，术后复发率达50％，5年存活率小于5％。5-FU是临床治疗结肠癌的基本药物，但是常规治疗的有效率仅为15～21％。其原因是5-FU静脉给药到达结肠浓度低，且毒副作用大，病人难以耐受。如果采用适当的载体将药物定量释放到结肠，继而将药物靶向癌细胞，使之在肿瘤组织细胞浓集，方可提高疗效，降低毒副反应。
Galectin-3，半乳糖凝集素家族的一员，广泛存在于正常细胞，并高表达于肿瘤细胞，在癌症转移及肿瘤浸润期明显升高。Galectin-3的最大特点是能与含有半乳糖残基的糖配体结合，体内许多癌基因如MUC2，癌胚抗原如Tn抗原都带有半乳糖残基，均能与Galectin-3结合从而产生作用。Galectin-3可调节MUC2粘液在人类结肠癌细胞中的表达，即结肠癌细胞拥有高表达的galectin-3，也会有高表达的MUC2粘液；而低表达galectin-3的结肠癌细胞，其MUC2粘液表达量也较低。
果胶：一种由半乳糖醛酸构成的多糖，多数为半乳糖醛酸甲酯，酯化程度大于50％为高酯果胶，低于50％为低酯果胶。由于果胶1，4β糖苷键结构在上消化道不吸收，而在结肠可被细菌分解的果胶酶水解，因此可作为结肠靶向递药载体。尤其是，水解后的果胶片断是galectin-3的良好配体，可明显抑制肿瘤转移。
果胶的结构模式：
Figure A20071001899100041
发明内容
本发明的目的旨在提供一种果胶-5-氟尿嘧啶结肠癌双靶向前体药物及制备方法，该前体药物大大提高了5-FU的选择性，增强了疗效，减少了不良反应。
Figure A20071001899100051
果胶-5-FU前体药结构模式
果胶-5-FU前体药首先将5-FU靶向到结肠，通过结肠细菌酶水解果胶，实现结肠定位释放，使药物在结肠癌组织浓集；然后再通过结肠癌高表达的galactin-3识别5-FU-半乳糖苷，介导前体药物进入肿瘤细胞，实现结肠癌双靶向治疗。
本发明的技术方案涉及果胶-5-氟尿嘧啶结肠癌双靶向前体药物的制备方法，其特征是：式I所示的化合物：
Figure A20071001899100052
果胶-5-FU前体药结构模式
上述结构为果胶与5-FU通过果胶6位羧基直接或以不同桥连基连接得到的结肠癌双靶向前体药物。
所述化合物中的结肠递药载体是果胶。
所述化合物是果胶-5-FU或果胶-R-5-FU，其中的R可用以下官能团替代：R＝-CH2-，-CO-，-COCH2-，-CO(CH2)nCO-，n＝1，2，3，4。
所述的果胶经过果胶酶(pH＝4-5)水解或者通过甲醇皂化(1N NaOH，24小时)，或者通过碱(pH＝9-10)与酸(pH＝3-5)水解，或者通过硼氢化钠还原，通过HPLC检测酯化度，使酯化度小于20％，醇沉、透析，获得目的分子量的含有半乳糖醛酸的果胶与5-FU直接连接或通过桥键连接。
所述目的分子量果胶的获得方法可通过凝胶层析或分子量截流。
所述的果胶同时作为结肠递药载体和结肠癌高表达的galectin-3的配体，呈现双靶向作用。
所述的药物化合物的合成方法是将5-FU直接与果胶的6位羧基成酰胺，或将果胶的6位羧基衍生化与5-FU成酰胺或成酯，或将5-FU衍生化与果胶的6位羧基成酯或成酰胺进行连接。
所述的成酯是通过酰氯法或者DCC法进行的，成酰胺是通过酰氯的氨解得到的。
本发明的特点：本发明以结肠癌高表达的galectin-3为指导，设计合成含有galectin-3配体半乳糖(半乳糖醛酸、半乳糖胺)结构的5-FU糖苷，同时以菌群触发型结肠定位递药系统理论为指导，选择半乳糖醛酸聚合物果胶，以不同桥连基合成果胶-R-5-FU前药。在上消化道，果胶-R-5-FU前药不能水解，到达结肠后可被肠道细菌酶水解释放出5-FU或5-FU-半乳糖，后者可作为galectin-3的寻靶器，实现结肠癌细胞的靶向。因此，以果胶做为5-FU的载体不仅可实现结肠定位释放，而且实现结肠癌细胞的双靶向作用。该药物可增加5-FU的治疗效果，提高选择性，减少剂量，降低毒副作用。此外，果胶的水解片段已被证明具有抗肿瘤转移作用，并具有一定的免疫调节作用，可与5-FU发挥协同抗肿瘤作用，并能降低5-FU的免疫抑制。本发明集中了递药、靶向与协同等药物设计理念，使该前体药物达到高效、低毒目的。
本发明较前一发明的优点在于：
1.果胶与5-FU的连接方式：
果胶的羧基与5-FU的N-1位直接相连，形成果胶-5-FU大分子糖苷(II)，合成更为方便、价廉。原申请专利分子结构(I)为果胶分子的-OH通过桥健与5-FU结合(见下式结构比较)。
前体药结构的比较
2.5-FU与果胶的结合位点明确，结合位点在果胶半乳糖醛酸的6位羧基。原申请专利果胶与5-FU的结合位点是2位或3位羟基(见上式结构比较)。
3.载药量稳定。
4.细胞靶向作用更为明显，进入肿瘤细胞的5-FU糖苷所需要的时间比5-FU明显缩短(见附图1，2)，细胞内药物停留时间明显延长(见附图3，4)。
附图说明
下面结合实施例附图对本发明做进一步说明。
图1是5-FU与SW-1116细胞孵育9h，细胞内5-FU含量(细胞数为1.3×105)示意图。
图2是前体药水解物与SW-1116细胞孵育9h，细胞内5-FU含量(细胞数为1.2×105)示意图。
图3是5-FU与SW-1116细胞孵育22h，细胞内5-FU含量(细胞数为1.2×105)示意图。
图4是前体药水解物与SW-1116细胞孵育23h，细胞内5-FU含量(细胞数为1.3×105)示意图。
具体实施方式
以下描述涉及本发明前体药的制备方法、结肠释药特性及高表达galectin-3的SW-1116结肠癌细胞摄药，以及对结肠癌移植小鼠的治疗作用。需要说明的是本发明前体药的制备方法并不局限于以下述实施例。
实施例化合物的合成方法是将5-FU直接与果胶的6位羧基成酰胺，或将果胶的6位羧基衍生化与5-FU成酰胺或成酯，或将5-FU衍生化与果胶的6位羧基成酯或成酰胺进行连接。所述的成酯是通过酰氯法或者DCC法进行的，成酰胺是通过酰氯的氨解得到的。
结肠癌双靶向前体药物的制备方法是：
将果胶通过碱(pH＝9-10)与酸(pH＝3-5)水解后(实施例1)，或者经过果胶酶(pH＝4-5)水解后(实施例2)，或者通过甲醇皂化(1N NaOH，24小时)(实施例3)，或者通过硼氢化钠还原(实施例4)，再通过HPLC检测酯化度，使酯化度小于30％，醇沉、透析，通过凝胶层析或分子量截流获得目的分子量的果胶与5-FU直接连接或通过桥键连接。
所述化合物的合成方法实施例1-4是将5-FU直接与水解果胶的羧基成酰胺，或者实施例5是将5-FU衍生化与果胶中的羧基成酰胺或成酯进行连接。
具体实施例如下：
实施例1
将15g果胶加3N NaOH的水溶液，37℃搅拌过夜，冷却至室温，乙醇沉淀，加入浓盐酸调pH值为3，37℃搅拌过夜，调pH值至中性，减压蒸除溶剂，浓缩混悬液加适量蒸馏水溶解，移至透析袋(截流分子量8000)内，以蒸馏水为透析外液，至透析内液颜色不再变化为止，浓缩后冷冻干燥24h，得13.6g浅棕色粉末；HPLC检测酯化度小于30％；称取0.5g改性果胶溶于20mL DMSO中，加DCC 0.25g和DAMP15mg，再加入5-FU 0.5g，40℃搅拌24h，反应结束后，反应物倾入乙醇中，胶状物析出，过滤，甲醇淋洗，真空干燥，得到如下产物；
Figure A20071001899100081
实施例2
取15g果胶在枸橼酸缓冲液(pH＝4-5)中加入果胶酶，50℃搅拌4-6h，冷却至室温，减压蒸除溶剂，浓缩混悬液加适量蒸馏水至全溶，移至透析袋(截流分子量8000)内，以蒸馏水为透析外液，至透析内液颜色不再变化停止透析，浓缩后冷冻干燥24h，得13.6g浅棕色粉末。HPLC检测酯化度小于30％。称取0.5g改性果胶溶于20mLDMSO中，加DCC 0.25g和DAMP 15mg，再加入5-FU 0.5g，40℃搅拌24h，反应结束后，反应物倾入乙醇中，胶状物析出，过滤，甲醇淋洗，真空干燥，得到产物。
Figure A20071001899100091
实施例3
将15g果胶加2mol/L NaOH的甲醇溶液，强力搅拌，60-80℃加热回流4-6h，冷却至室温，加入浓盐酸调pH值为3，强力搅拌，50-70℃加热回流7-10h，减压蒸除溶剂，浓缩混悬液加适量蒸馏水至全溶，移至透析袋(截流分子量8000)内，以蒸馏水为透析外液，至透析内液颜色不再变化停止透析，浓缩后冷冻干燥24h，得13.6g浅棕色粉末。HPLC检测酯化度小于30％。称取0.5g改性果胶溶于20mLDMSO中，加DCC 0.25g和DAMP 15mg，再加入5-FU 0.5g，40℃搅拌24h，反应结束后，反应物倾入乙醇中，胶状物析出，过滤，甲醇淋洗，真空干燥，得到产物。
实施例4
将2g果胶分批加入400mL 0.5M的HCl/咪唑溶液(pH＝7)，强力搅拌至溶液各相均匀，称取10g NaBH4少量多次加入到上述溶液中，室温下强力搅拌4h，加入25mL乙酸终止反应，继续搅拌30min后加入足量无水乙醇出现胶状沉淀，过滤，60％乙醇和5％HCl洗涤沉淀2次，60％乙醇洗涤沉淀2次，5倍量无水乙醇再次沉淀，减压抽滤至干，60℃烘箱干燥过夜，得干燥粉末1.62g，为改性果胶。HPLC检测酯化度小于30％。称取0.5g改性果胶溶于20mL DMSO中，加DCC 0.25g和DAMP 15mg，再加入5-FU 0.5g，40℃搅拌24h，反应结束后，反应物倾入乙醇中，胶状物析出，过滤，甲醇淋洗，真空干燥，得到产物。
Figure A20071001899100101
实施例5
将0.78g 5-FU加入5ml六甲基硅烷胺中，升温至145℃，缓慢滴加三甲基氯硅烷，搅拌回流4h后，蒸出过量的六甲基硅烷胺，得无色透明2，4-二(三甲硅氧基)-5-氟尿嘧啶待用。将1.2g氨基丁酸加入二氯亚砜8ml，60℃搅拌回流3h后，减压蒸出过量的二氯亚砜，得氨基丁酰氯，用无水乙腈8ml溶解后，在N2保护下加入上述2，4-二(三甲硅氧基)-5-氟尿嘧啶中，并加入三乙胺1.68ml，75℃回流4h，减压蒸去溶剂后，得淡棕色固体，甲苯重结晶两次，得0.5g白色固体化合物(A)，将白色固体化合物(A)0.5g溶于无水THF中，加入10％Pd-C，室温搅拌常压通氢24h后，过滤、减压浓缩得0.36g白色固体化合物(B)。取0.5g改性果胶溶于20mL DMSO中，加DCC 0.25g和DAMP 15mg，再加入白色固体化合物(B)1.8g，35℃搅拌48h，反应结束后，反应物倾入乙醇中，胶状物析出，过滤，甲醇淋洗，真空干燥。
Figure A20071001899100111
本发明不仅局限于说明书中所举的实施例，实施例仅限于举例说明。本发明的药物剂型可以是片剂、胶囊，供口服使用。
果胶5-FU前体药的药代动力学特性：
5-FU给大鼠口服后，主要分布在胃、小肠近端粘膜中，小肠远端、回盲部、结肠粘膜中分布较少(表1)。果胶5-FU前体药口服后，在大鼠胃、小肠近端粘膜中未检测到游离的5-FU/5-FU-半乳糖，但可在回盲部和结肠中测得，在血浆中有少量(表2)。表明果胶5-FU前体药主要在回肠和结肠释放，具有结肠靶向作用。
表1大鼠口服5-FU(22.5mg/kg)后在胃肠道不同部位的分布(n＝6，x±s)
Figure A20071001899100112
---表示未检测到
表2大鼠口服果胶-5-FU前体药(300mg/kg，相当于5-FU 22.5mg/kg)后5-FU//5-FU-半乳糖在胃肠道不同部位的分布(n＝6，x±s)
Figure A20071001899100122
---表示未检测到
果胶5-FU前药经过果胶酶水解后与分别高表达galectin-3的SW-1116结肠癌细胞和低表达galectin-3的肺癌A549细胞孵育24小时，用HPLC检测细胞内药物量。结果表明，5-FU与细胞孵育12小时后，可在细胞内检测到药物浓度，22h后药物浓度达到高峰，30小时后细胞内药物开始减少。果胶5-FU前药经过果胶酶水解后，与SW-1116细胞孵育6h后，即可在细胞内检测到药物，15h后药物浓度达到高峰，继续孵育24h未见细胞内药物减少，以上结果说明，果胶5-FU前体药过果胶酶水解后，具有癌细胞靶向作用(见附图1-4)。
前体药的毒副作用：
采用7.5，22.5，67.5mg/kg/d的5-FU和载药量相当于5-FU药量的果胶5-FU前体药分别给予正常小鼠，每天一次，连续7天，连续观察14天。表3显示，果胶5-FU前体药明显降低了5-FU的毒性。
表35-FU和5-FU前体药对正常小鼠存活率的影响(n＝10)
Figure A20071001899100131
采用22.5mg/kg/d 5-FU治疗结肠癌小鼠，其存活率(50％)明显低于相同剂量的果胶5-FU前体药(100％)，而5-FU的疗效(35％)则明显低于5-FU前体药(81％)。查新表明，目前尚无同类药物问世。
果胶5-FU前药治疗结肠癌的作用：
采用SW-1116细胞悬液接种裸鼠，形成裸鼠结肠肿瘤，给予5-FU与果胶5-FU前体药治疗；1次/天，共7天，为一个疗程。结果表明5-FU前体药可明显降低小鼠死亡率，减少瘤重，5-FU前体药的剂量为5-FU的1/3时，其治疗作用相当于5-FU的治疗作用。5-FU前体药的剂量与5-FU向当时，则小鼠全体存活，肿瘤明显减小，毒副作用明显减轻。说明5-FU前体药治疗结肠癌的作用明显优于5-FU(表4)
表4果胶5-FU前药对裸鼠移植瘤治疗作用(n＝10，x±s)
Figure A20071001899100132

Claims (10)

1、果胶-5-氟尿嘧啶结肠癌双靶向前体药物，其特征是：果胶6位羧基与5-FU的N1位直接或以不同桥连基连接得到的结肠癌双靶向前药，其化合物表达式如下所示：
2、根据权利要求1所述的果胶-5-氟尿嘧啶结肠癌双靶向前体药物，其特征是：所述化合物是果胶-5-FU或果胶-R-5-FU，其中的R可用以下官能团替代：
R＝-CH2-，-CO-，-COCH2-，-CO(CH2)nCO-，其中n＝1、2、3、4。
3、根据权利要求1所述的果胶-5-氟尿嘧啶结肠癌双靶向前体药物的制备方法，其特征是：所述的化合物中的果胶经过果胶酶水解、甲醇皂化、水相酸碱水解、硼氢化钠还原获得低酯化、目标分子量的果胶。
4、根据权利要求3所述的果胶-5-氟尿嘧啶结肠癌双靶向前体药物的制备方法，其特征是：所述的果胶目标分子量片断的获得是通过凝胶层析或分子量截流。
5、根据权利要求3所述的果胶-5-氟尿嘧啶结肠癌双靶向前体药物的制备方法，其特征是：所述的果胶同时作为结肠递药载体和结肠癌高表达的galectin-3的配体，呈现双靶向作用。
6、根据权利要求1所述的果胶-5-氟尿嘧啶结肠癌双靶向前体药物的制备方法，其特征是：所述的药物化合物的合成方法是将5-FU衍生化与果胶中的羧基成酯或成酰胺或者将果胶羧基衍生化与5-FU的-NH2成酰胺进行连接。
7、根据权利要求6所述的果胶-5-氟尿嘧啶结肠癌双靶向前体药物的制备方法，其特征是：所述的化合物合成方法是将5-FU直接与果胶的6位羧基成酰胺，或将果胶的6位羧基衍生化与5-FU成酰胺或成酯，或将5-FU衍生化与果胶的6位羧基成酯或成酰胺进行连接；所述的成酯是通过酰氯法或者DCC法进行的，成酰胺是通过酰氯的氨解得到的。
8、根据权利要求1所述的果胶-5-氟尿嘧啶结肠癌双靶向前体药物的制备方法，其特征是：所述的果胶经过果胶酶pH＝4-5水解或者通过甲醇皂化1N NaOH，24小时，或者通过碱pH＝9-10与酸pH＝3-5水解，或者通过硼氢化钠还原，通过HPLC检测酯化度，使酯化度小于20％，醇沉、透析，获得目的分子量的含有半乳糖醛酸的果胶与5-FU直接连接或通过桥键连接。
9、根据权利要求1所述的果胶-5-氟尿嘧啶结肠癌双靶向前体药物的制备方法，其特征是：所述的化合物是将15g果胶加3N NaOH的水溶液，37℃搅拌过夜，冷却至室温，乙醇沉淀，加入浓盐酸调pH值为3，37℃搅拌过夜，调pH值至中性，减压蒸除溶剂，浓缩混悬液加适量蒸馏水溶解，移至透析袋内其截流分子量8000，以蒸馏水为透析外液，至透析内液颜色不再变化为止，浓缩后冷冻干燥24h，得13.6g浅棕色粉末；HPLC检测酯化度小于30％；称取0.5g改性果胶溶于20mL DMSO中，加DCC 0.25g和DAMP 15mg，再加入5-FU 0.5g，40℃搅拌24h，反应结束后，反应物倾入乙醇中，胶状物析出，过滤，甲醇淋洗，真空干燥，得到如下产物；
Figure A20071001899100031
10、根据权利要求1所述的果胶-5-氟尿嘧啶结肠癌双靶向前体药物的制备方法，其特征是：所述的化合物是将0.78g 5-FU加入5ml六甲基硅烷胺中，升温至145℃，缓慢滴加三甲基氯硅烷，搅拌回流4h后，蒸出过量的六甲基硅烷胺，得无色透明2，4-二(三甲硅氧基)-5-氟尿嘧啶待用；将1.2g氨基丁酸加入二氯亚砜8ml；60℃搅拌回流3h后，减压蒸出过量的二氯亚砜，得氨基丁酰氯，用无水乙腈8ml溶解后，在N2保护下加入上述2，4-二(三甲硅氧基)-5-氟尿嘧啶中，并加入三乙胺1.68ml，75℃回流4h，减压蒸去溶剂后，得淡棕色固体，甲苯重结晶两次，得0.5g白色固体化合物(A)；0.5g白色固体化合物(A)溶于无水THF中，加入10％Pd-C，室温搅拌常压通氢24h后，过滤、减压浓缩得0.36g白色固体化合物(B)；取0.5g改性果胶溶于20mL DMSO中，加DCC 0.25g和DAMP 15mg，再加入白色固体化合物(B)1.8g，35℃搅拌48h，反应结束后，反应物倾入乙醇中，胶状物析出，过滤，甲醇淋洗，真空干燥。
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