CN104587486A - 一种壳聚糖-铂(iv)前体药物偶联物及其制备方法 - Google Patents
一种壳聚糖-铂(iv)前体药物偶联物及其制备方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明属于高分子药物技术领域,具体涉及一种壳聚糖-铂(IV)前体药物偶联物及其制备方法。首先将壳聚糖与4-戊炔酸在组合催化剂NHS/EDC作用下发生酰胺化学反应,得到炔基功能化的壳聚糖,然后与叠氮修饰的Pt(IV)配合物发生“点击化学”反应,获得一种壳聚糖-铂(IV)前体药物偶联物。本发明制备方法具有反应条件温和、选择性好、高效、可控,可减少反应不完全导致的药物泄漏。所得的偶联物进入肿瘤细胞后,经细胞内还原性物质作用转变为Pt(II)配合物,从而更好地作用于DNA杀灭肿瘤细胞;同时本发明为制备靶向可控光响应高分子药物偶联物提供了一种简单而有效的途径。
Description
技术领域
本发明属于高分子药物技术领域,具体涉及一种壳聚糖-铂(IV)前体药物偶联物及其制备方法。
背景技术
癌症是威胁人类生命与健康的重大疾病,当前,癌症患者的主要治疗方法是手术、放疗和化疗,化疗是一种重要的治疗方法,在各种化疗药物中,铂类抗癌药物占有非常重要的地位,每年的使用量约占一半以上,而临床用量相对较多的铂类抗癌药物是顺铂。顺铂,铂(II)配合物,是一种非细胞周期特异性的抗癌药物,能与DNA结合形成加合物,破坏DNA复制功能,导致细胞的凋亡。并且具有较强的广谱抗癌作用,可与其它多种抗肿瘤药协同作用,被广泛用于如卵巢癌、前列腺癌、睾丸癌、肺癌、鼻咽癌、食道癌、恶性淋巴瘤、乳腺癌等实体肿瘤治疗。但是,顺铂的水溶性较低,消化道反应严重,并有骨髓抑制、听神经毒性及对肾脏的损伤等副作用和抗药性问题,严重限制了它的临床应用。为了克服铂(II)抗癌药的这些缺点,科学家们努力寻求结构新颖的具有抗癌活性的铂类配合物,而具有八面体构型的铂(IV)配合物引起了科学家的重视和青睐,这一构型具有取代动力学惰性,使其反应活性降低,不易与细胞内的谷胱甘肽,蛋白等生物分子发生取代反应,使其能够完整的到达癌细胞。而且,Pt(IV)配合物具有较高的亲脂性容易被癌细胞吸收。另外,通过化学修饰,对Pt(IV)配合物轴向配体进行功能分子的引入,增加Pt(IV)药物对癌细胞的选择性、改善Pt(IV)药物的药理学性质,因此,有目的的修饰Pt(IV)配合物的轴向配体,可以达到靶向、协同增敏等作用。所以,具有抗癌活性的Pt(IV)配合物可以克服传统Pt(II)抗癌药毒副作用、耐药性等问题,而且具有抗癌活性的Pt(IV)配合物可以口服给药,克服了传统Pt(II)药物静脉注射给药的不便。
传统小分子药物包括金属铂类药物,在体内扩散分布后,容易被代谢清除掉,造成体内药物浓度波动,以及带来相应的毒副作用。近年来,人们提出高分子-药物偶联物(polymer-drug conjugate),能显著改善抗癌药物于体内的药代动力学。由于高分子药物可以在药物到达靶部位之前保护药物,并能提高药物的理化稳定性,同时一定程度上减小药物对正常组织的破坏作用而得到了广泛关注。高分子药物偶联物(Polymerconjugate drug)或高分子前体药物(Polymer-prodrug),即是用高分子作为基本骨架,将小分子药物通过共价键偶连到高分子上。偶联物或前体药物,到达肿瘤部位后,受到靶部位环境的刺激后,药物与高分子分离、释放原来活性组分而发挥疗效。
壳聚糖是天然存在的生物多糖,具有良好的生物相容性和生物可降解性。此外,壳聚糖所带的正电荷对肿瘤细胞表面具有选择性吸附和电中和作用,对制肿瘤细胞具有直接抑制作用,并可通过活化免疫系统促进人体抗肿瘤作用,从而与抗肿瘤药物发挥协同作用。壳聚糖-药物偶联物形成的纳米粒子能够粘附于黏膜上皮,增加药物与上皮组织的接触时间,减少药物清除,从而提高药物的生物利用度。近年来有许多药物,特别是一些抗肿瘤和抗炎药物,与壳聚糖偶连形成微球,显示出良好的控释作用,尤其是对半衰期短、性质不太稳定的药物,展现出很好的应用前景。壳聚糖分子中带有许多羟基和氨基活性基团,其中氨基活性较大,化学改性通常在此位进行。本发明采取壳聚糖为高分子骨架,利用毒性较弱的Pt(IV)配合物轴向功能基团与壳聚糖氨基的改性基团发生“点击化学”反应,共价键接小分子Pt(IV)前体药物,该偶联物在血液循环中十分稳定,大大增加药物到达靶部位的可能性,进入肿瘤细胞内,在还原性物质的作用下(具体机理复杂),Pt(IV)配合物转变为毒性较强的Pt(II)配合物,发挥杀灭肿瘤细胞作用。
发明内容
本发明的一个目的是提供一种壳聚糖-铂(IV)前体药物偶联物。
本发明的另一个目的是提供所述偶联物的制备方法。
本发明的目的通过以下技术方案来予以实现:
提供一种壳聚糖-铂(IV)前体药物偶联物,其结构通式:
壳聚糖(CS)的分子量为5k~100kDa,脱乙酰度m=0.7~0.90,式中y=1~5。
所述一种壳聚糖-铂(IV)前体药物偶联物的制备步骤:
(1)将壳聚糖与4-戊炔酸在组合催化剂NHS/EDC作用下,壳聚糖的氨基与炔基酸的羧基发生酰胺化学反应,得到炔基功能化的壳聚糖;
(2)c,c,t-[Pt-(NH3)2Cl2(OH)2]与叠氮酸酐反应生成叠氮功能化的轴向一个羧基配体的Pt(IV)配合物;
(3)将步骤(1)得到的炔基功能化的壳聚糖与步骤(2)得到的叠氮功能化的Pt(IV)配合物,在催化剂Cu(I)和配体作用下发生“点击化学”反应,生成壳聚糖与Pt(IV)前药偶连物。
在步骤(1)中,在0.1M磷酸缓冲溶液(PBS,pH=3~6)溶液中,采用NHS/EDC组合催化剂,壳聚糖CS用量为0.5~3.0g、4-戊炔酸的用量为0.2~2.0g,室温下搅拌反应5~24小时。
在步骤(2)中,在二甲基甲酰胺(DMF)中,加入c,c,t-[Pt-(NH3)2Cl2(OH)2]和叠氮酸酐,它们的摩尔用量为1∶0.5~1∶2.0,反应温度为0~50℃,搅拌反应5~24小时。
在步骤(2)中,所述的叠氮酸酐选自2-叠氮乙酸酐、3-叠氮丙酸酐、4-叠氮丁酸酐、5-叠氮戊酸酐、6-叠氮己酸酐中的一种。
在步骤(3)中,首先将步骤(1)所得的炔基壳聚糖溶解在0.1M的PBS(pH=3~6)中,步骤(2)所得的叠氮功能化的Pt(IV)配合物溶解在DMF中,然后将两种溶液混合、脱气,在通氮条件下,加入催化剂Cu(I)和配体,反应温度为0~50℃,避光搅拌反应5~24小时。
在步骤(3)中,所述催化剂为CuCl、CuBr、CuI中的一种。
在步骤(3)中,所用配体为2,2-联毗咤、四甲基乙二胺、五甲基-二乙基三胺、六甲基-三乙基四胺、二异丙基乙胺、三乙胺、4-二甲氨基吡啶中的一种。
本发明是基于天然生物多糖壳聚糖为高分子基本骨架,对氨基进行酰化修饰引入功能基团,并与功能化的Pt(IV)配合物经过点击化学反应,高效制备壳聚糖-Pt(IV)前体药物偶联物,能够提高药物血液循环时间,减少甚至消除药物过早释放,降低药物的毒副作用,并能够在细胞内还原性物质的刺激下转变为Pt(II)配合物,与DNA作用形成加合物而毒杀肿瘤细胞,达到治疗效果。
制备得到抗肿瘤药物偶联物的主要特点:(1)壳聚糖是天然高分子,从而避免网状内皮细胞的吞噬,延长药物在血液中的循环时间,增强被动靶向肿瘤组织效应;(2)肿瘤细胞具有比正常细胞表面更多的负电荷,因此,壳聚糖所带的正电荷被选择性地吸附于肿瘤细胞表面,减小对正常细胞的毒害;(3)偶连到壳聚糖分子上的Pt(IV)抗肿瘤前体药物的毒性降低,大大减少副作用;(4)此偶联物在细胞内尤其是肿瘤细胞内,在还原性物质的作用下,轴向配体离去形成毒性更强的Pt(II)配合物,毒杀肿瘤细胞。
同时本发明提供了高效、可控的“点击化学”偶联策略,减少由于未反应药物的吸附而导致的过早渗漏,降低毒副作用。并且,壳聚糖是可生物降解的、无毒无害的、天然高分子多糖,资源丰富,成本低廉,具有很好的市场前景。
附图说明
图1为本发明反应式。
具体实施方式
以下结合实施例来进一步解释本发明,但实施例并不对本发明作任何形式的限定。
实施例1壳聚糖-铂(IV)前体药物偶联物
1)4-戊炔酸改性壳聚糖(alkynyl-CS)的合成
在组合催化剂的作用下,壳聚糖的氨基与4-戊炔酸的羧基通过酰胺化学反应形成酰胺键,获得炔基功能化的壳聚糖:
称取壳聚糖(脱乙酰度89%,Mw=10kDa)0.5g(2.73mmol氨基)和4-戊炔酸0.268g(2.73mmol)溶解在50mL 0.1M的PBS(pH=5)溶液中,脱气、通氮气保护,然后慢慢加入EDC 0.55g(2.73mmol)和NHS0.32g(2.73mmol),室温下搅拌反应18小时后,将反应液移入截留分子量为3000Da的透析袋中,用双蒸水低温透析48小时,冻干,得到0.55g目标产物(87%)。
2)叠氮酸酐功能化铂(IV)前体药物的合成
称取0.54g(1.60mmol)cis,cis,trans-[PtCl2(NH3)2(OH)2]溶于10mL DMF中,然后分批加入6-叠氮己酸酐0.57g(1.92mmol),25℃搅拌反应8h,加入25mL冷乙醚、过滤,乙醚洗涤三次,用乙腈重结晶纯化,得到0.59g浅黄色固体(58%)。
3)壳聚糖-铂(IV)前体药物偶联物的合成
首先将0.25g Alkynl-CS(0.6mmol炔基)溶解在15mL 0.1M PBS(pH=5)中,加入10mL溶解有(0.7g,0.72mmol)6-叠氮己酸修饰的Pt(IV)配合物的DMF溶液,脱气,在氮气保护下,加入84mg溴化亚铜CuBr(0.6mmol)和125mg五甲基-二乙基三胺PMDETA(0.6mmol),避光、室温搅拌反应24小时。加入冷乙醚沉淀、过滤,洗涤重复三次,真空干燥。
实施例2壳聚糖-铂(IV)前体药物偶联物
1)4-戊炔酸改性壳聚糖(alkynyl-CS)的合成
在组合催化剂的作用下,壳聚糖的氨基与4-戊炔酸的羧基通过酰胺化学反应形成酰胺键,获得炔基功能化的壳聚糖:
称取壳聚糖(脱乙酰度89%,Mw=10kDa)1.0g(5.5mmol氨基)和4-戊炔酸0.73g(8.2mmol)溶解在50mL 0.1M的PBS(pH=6)溶液中,脱气、通氮气保护,然后慢慢加入EDC 1.7g(8.2mmol)和NHSl.0g(8.2mmol),室温下搅拌反应20小时后,将反应液移入截留分子量为3000Da的透析袋中,用双蒸水低温透析48小时,冻干,得到0.97g目标产物(83%)。
2)叠氮酸酐功能化铂(IV)前体药物的合成
称取0.54g(1.60mmol)cis,cis,trans-[PtCl2(NH3)2(OH)2]溶于10mL DMF中,然后分批加入3-叠氮丙酸酐0.35g(1.60mmol),25℃搅拌反应12h,加入25mL冷乙醚、过滤,乙醚洗涤三次,用乙腈重结晶纯化,得到0.53g浅黄色固体(75%)。
3)壳聚糖-铂(IV)前体药物偶联物的合成
首先将0.75g Alkynl-CS(1.8mmol炔基)溶解在25mL 0.1M PBS(pH=6)中,加入10mL溶解有(0.87g,2.0mmol)3-叠氮丙酸修饰的Pt(IV)配合物的DMF溶液,脱气,在氮气保护下,加入0.115g碘化亚铜CuI(0.06mmol)和77.55mg二异丙基乙胺DIPEA(0.06mmol),避光、室温搅拌反应24小时。加入冷乙醚沉淀、过滤,洗涤重复三次,真空干燥。
Claims (9)
1.一种壳聚糖-铂(IV)前体药物偶联物,其特征在于其结构通式:
。
2.根据权利要求1所述一种壳聚糖-铂(IV)前体药物偶联物,其特征在于所述结构通式中的壳聚糖(CS)的分子量为5k~500kDa,脱乙酰度m=0.7~0.90,式中y=1~5。
3.权利要求1或2所述一种壳聚糖-铂(IV)前体药物偶联物的制备方法,其特征在于包括以下步骤:
(1)将壳聚糖与4-戊炔酸在组合催化剂NHS/EDC作用下,壳聚糖的氨基与炔基酸的羧基发生酰胺化学反应,得到炔基功能化的壳聚糖;
(2)c,c,t-[Pt-(NH3)2Cl2(OH)2]与叠氮酸酐反应生成叠氮功能化的轴向一个羧基配体的Pt(IV)配合物;
(3)将步骤(1)得到的炔基功能化的壳聚糖与步骤(2)得到的叠氮功能化的Pt(IV)配合物,在催化剂Cu(I)和配体作用下发生“点击化学”反应,生成壳聚糖与Pt(IV)前药偶连物。
4.在步骤(1)中,在0.1M磷酸缓冲溶液(PBS,pH=3~6)溶液中,采用NHS/EDC组合催化剂,壳聚糖CS用量为0.5~3.0g、4-戊炔酸的用量为0.2~2.0g,室温下搅拌反应5~24小时。
5.在步骤(2)中,在二甲基甲酰胺(DMF)中,加入c,c,t-[Pt-(NH3)2Cl2(OH)2]和叠氮酸酐,它们的摩尔用量为1∶0.5~1∶2.0,反应温度为0~50℃,搅拌反应5~24小时。
6.在步骤(2)中,所述的叠氮酸酐选自2-叠氮乙酸酐、3-叠氮丙酸酐、4-叠氮丁酸酐、5-叠氮戊酸酐、6-叠氮己酸酐中的一种。
7.在步骤(3)中,首先将步骤(1)所得的炔基壳聚糖溶解在0.1M的PBS(pH=3~6)中,步骤(2)所得的叠氮功能化的Pt(IV)配合物溶解在DMF中,然后将两种溶液混合、脱气,在通氮条件下,加入催化剂Cu(I)和配体,反应温度为0~50℃,避光搅拌反应5~24小时。
8.在步骤(3)中,所述催化剂Cu(I)为CuCl、CuBr、CuI中的一种。
9.在步骤(3)中,所用配体为2,2-联毗咤、四甲基乙二胺、五甲基-二乙基三胺、六甲基-三乙基四胺、二异丙基乙胺、三乙胺、4-二甲氨基吡啶中的一种。
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Cited By (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN105622673A (zh) * | 2016-01-25 | 2016-06-01 | 南开大学 | 具有抗癌活性的糖基化四价铂类化合物、制备方法及应用 |
CN105753922A (zh) * | 2016-02-05 | 2016-07-13 | 南开大学 | 用于肿瘤治疗四价铂糖基配合物及其制备方法 |
CN112225829A (zh) * | 2020-10-29 | 2021-01-15 | 江南大学 | 一种末端带电荷多糖及其制备方法 |
CN112625258A (zh) * | 2020-12-10 | 2021-04-09 | 桐乡市艾维科技有限公司 | 一种高阻隔性石墨烯接枝壳聚糖复合材料及制备方法 |
CN112618729A (zh) * | 2021-01-19 | 2021-04-09 | 河南中医药大学 | 一种雷公藤红素-壳寡糖偶联药物的制备方法及其应用 |
CN115364236A (zh) * | 2022-08-24 | 2022-11-22 | 安徽工业大学 | 一种细胞膜锚定的ros响应壳聚糖凝胶前药体系、制备方法及其应用 |
Citations (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN101318022A (zh) * | 2007-06-04 | 2008-12-10 | 聚和国际股份有限公司 | 多糖体共轭物及其合成方法 |
CN102120036A (zh) * | 2011-02-22 | 2011-07-13 | 中国科学院长春应用化学研究所 | 生物降解的高分子键合Pt(IV)类抗癌药物纳米胶束及其制备方法 |
US20120164230A1 (en) * | 2007-05-08 | 2012-06-28 | Rodney Feazell | Soluble Nanoparticles as Delivery Systems for Prodrugs |
CN102702010A (zh) * | 2012-05-23 | 2012-10-03 | 北京大学 | 光敏感的功能化固载相及其制备方法和应用 |
CN103789315A (zh) * | 2013-11-08 | 2014-05-14 | 上海交通大学 | PEG修饰的CpG寡核甘酸及其应用 |
CN104208709A (zh) * | 2014-08-27 | 2014-12-17 | 吴正治 | 一种脑靶向水溶性药物负载及其制备方法与应用 |
-
2014
- 2014-12-20 CN CN201410840356.6A patent/CN104587486A/zh active Pending
Patent Citations (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20120164230A1 (en) * | 2007-05-08 | 2012-06-28 | Rodney Feazell | Soluble Nanoparticles as Delivery Systems for Prodrugs |
CN101318022A (zh) * | 2007-06-04 | 2008-12-10 | 聚和国际股份有限公司 | 多糖体共轭物及其合成方法 |
CN102120036A (zh) * | 2011-02-22 | 2011-07-13 | 中国科学院长春应用化学研究所 | 生物降解的高分子键合Pt(IV)类抗癌药物纳米胶束及其制备方法 |
CN102702010A (zh) * | 2012-05-23 | 2012-10-03 | 北京大学 | 光敏感的功能化固载相及其制备方法和应用 |
CN103789315A (zh) * | 2013-11-08 | 2014-05-14 | 上海交通大学 | PEG修饰的CpG寡核甘酸及其应用 |
CN104208709A (zh) * | 2014-08-27 | 2014-12-17 | 吴正治 | 一种脑靶向水溶性药物负载及其制备方法与应用 |
Cited By (10)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN105622673A (zh) * | 2016-01-25 | 2016-06-01 | 南开大学 | 具有抗癌活性的糖基化四价铂类化合物、制备方法及应用 |
CN105622673B (zh) * | 2016-01-25 | 2018-11-06 | 南开大学 | 具有抗癌活性的糖基化四价铂类化合物、制备方法及应用 |
CN105753922A (zh) * | 2016-02-05 | 2016-07-13 | 南开大学 | 用于肿瘤治疗四价铂糖基配合物及其制备方法 |
CN105753922B (zh) * | 2016-02-05 | 2019-07-02 | 南开大学 | 用于肿瘤治疗四价铂糖基配合物及其制备方法 |
CN112225829A (zh) * | 2020-10-29 | 2021-01-15 | 江南大学 | 一种末端带电荷多糖及其制备方法 |
CN112225829B (zh) * | 2020-10-29 | 2021-08-24 | 江南大学 | 一种末端带电荷多糖及其制备方法 |
CN112625258A (zh) * | 2020-12-10 | 2021-04-09 | 桐乡市艾维科技有限公司 | 一种高阻隔性石墨烯接枝壳聚糖复合材料及制备方法 |
CN112618729A (zh) * | 2021-01-19 | 2021-04-09 | 河南中医药大学 | 一种雷公藤红素-壳寡糖偶联药物的制备方法及其应用 |
CN115364236A (zh) * | 2022-08-24 | 2022-11-22 | 安徽工业大学 | 一种细胞膜锚定的ros响应壳聚糖凝胶前药体系、制备方法及其应用 |
CN115364236B (zh) * | 2022-08-24 | 2024-05-03 | 安徽工业大学 | 一种细胞膜锚定的ros响应壳聚糖凝胶前药体系、制备方法及其应用 |
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Legal Events
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---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Application publication date: 20150506 |
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WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |