TWI374742B - - Google Patents

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TWI374742B
TWI374742B TW095113680A TW95113680A TWI374742B TW I374742 B TWI374742 B TW I374742B TW 095113680 A TW095113680 A TW 095113680A TW 95113680 A TW95113680 A TW 95113680A TW I374742 B TWI374742 B TW I374742B
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Hiroshi Maeda
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1374742 (1) 九、發明說明 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於藉由使治療癌症用醫藥成爲高分子膠粒 複合物，可選擇性的集聚於腫瘤部位等之病變部位（以下 稱爲腫瘤部位）’更可延長在腫瘤部位的滯留時間，而可 減少給藥次數，此外，可藉此增大抗腫瘤效果，減輕對於 正常器官組織的副作用之高分子型治療癌症用醫藥及其改 良製造方法。更詳細而言，係關於金屬原卟啉（以下稱爲 MePP )與苯乙烯·馬來酸共聚物（以下稱爲SMA )結合 ，進行配位使其變成大於腎排泄的分子大小的高分子膠粒 複合物之膠粒複合物，將其作爲有效成份之高分子型治療 癌症用醫藥，及使上述金屬原卟啉與SMA直接以特定的 pH條件在縮合劑不存在下採用特定的立體配置之高分子 型治療癌症用醫藥的製造方法。 【先前技術】 一般而言制癌劑等之藥劑既使藉由經口給藥，或注射 等進行給藥，其效果對於症灶並無特異性，因此既使爲強 效藥劑，不僅無法充分發揮效果，對於症灶以外的器官· 組織亦產生作用，而引起嚴重的副作用。這樣的強效藥劑 因爲其副作用，而給藥量的增加受到限制，此爲所謂的藥 物傳輸系統（DDS)之病灶指向型的藥劑開發在現今的世 界中競爭地硏究開發依然持續的理由。DDS硏究在副作用 影響大的制癌劑領域中特別重要。 -4 - (2) 1374742 本發明者著重於藉由抗腫瘤劑的高分子化，使其成爲 病灶指向型及緩釋放型製劑，首先發現40Kda以上的高分 子型藥劑係選擇性的集聚在腫瘤組織，更長時間滯留之獨 特現象，將此命名爲 EPR ( enhanced permeabi 1 ity and retention)效果（非專利文獻1)，通透性增強及停滯效 應）效果（非專利文獻1 )，此現象係於高分子型藥劑及 脂質微粒等觀察到。 φ 發明者等基於此見解，迄今製造使藥劑與各種高分子 反應後可得到的多數的高分子型藥劑，此等高分子化藥劑 因爲上述EPR效果而被賦予高的腫瘤集聚性及對於發炎部 位的集聚性，與低分子量的抗腫瘤劑比較的結果，發現其 成爲不僅抗腫瘤效果更加優異，對於正常器官的副作用少 之優異的高分子型抗腫瘤劑（專利文獻1、專利文獻2、 專利文獻3、非專利文獻2 )。 此等高分子型抗腫瘤劑中，亦發現專利文獻3所記載 # 之低分子抗腫瘤劑與苯乙烯•馬來酸共聚物（SMA )藉由 非共價鍵結合，而形成高分子膠粒複合物結構之高分子型 抗腫瘤劑（以下稱爲SMA膠粒複合物），係抗腫瘤效果 特別優異’而且對於正常器官之副作用少之優異的抗腫瘤 劑。 【專利文獻1】日本特開平11-60499 【專利文獻2】日本特開2003 -73 2 73 【專利文獻3】W02004/10349 A1 【非專利文獻 1】Cancer Res.，44，2115-2121，1984; -5- (3) 1374742 ibid, 46, 63 87-92, 1 986; Anticancer Res., 1 3, 1 2 8 7- 1 292, 1993 【非專利文獻 2】J. Controll. Release, 74，47-61, 200 1; Adv. Enzyme Regul., 4 1, 1 89-207, 200 1 【非專利文獻 3】Cancer Res.，63，3567-3574，2003; 【非專利文獻 4】Bioconj. Chem· 13，1031-1038，2002; 另一方面，本發明者等先於上述專利文獻2中，提案 • 可使對於在發炎部位及腫瘤部位所衍生的hemoxygenase ( HO-1)爲阻礙劑之具有hemoxygenase阻礙活性的金屬口卜 啉衍生物，例如式（1 )所示之鋅-原卟啉（以下稱爲 ZnPP )，與聚乙二醇（pEG )鍵結而成爲高分子型抗腫瘤 劑。
ZnPP原本不溶於水，到目前爲止爲了使其可溶於水 中，本發明者等鍵給兩性的聚乙二醇（PEG)的平均分子 量100〜20,000 (較佳爲5,000左右），製造出可溶於水之 • 衍生物（專利文獻2 )，此PEG-ZnPP鍵結物係顯示出分 子量約6 8,000,所以此高分子在活體內的動向，在表現上 述所提的EPR效果上很重要。 【發明內容】 〔發明所欲解決之課題〕 但是PEG係其本身的分子量巨大，但相對於鍵結於藥 劑的高分子（此時1.1萬）而言ZnPP僅爲1分子，爲了 給予一定量以上的有效成份，將被高分子化的藥劑的總有 -6- (4) 1374742 效給藥量換算爲人，過多到數g以上，這簡直是增加對症 患的給予藥物量，實際上爲了獲得人類有效血中濃度，必 須投予數g〜2 50g，很難具實用性。 此外，專利文獻2中作爲兩性或水溶性的聚合物，最 適合者爲聚乙二醇（PEG)，但因爲藉由直接鍵結將PEG 加成於ZnPP之方法很難，故不得不採用介著聯胺結構加 成PEG.之方法。專利文獻2係亦提及PEG以外使用SMA φ 作爲高分子化合物，但並未具體的揭示，此外敍述使用 SMA時亦與PEG加成時同樣，藉由在導入胺基之卟啉上 使SMA脫水縮合反應，而進行高分子化反應。 此外，上述專利文獻3中揭示各種低分子抗腫瘤劑-SMA膠粒複合物之製造法，無SMA-金屬PP衍生物的記 載，但作爲SMA膠粒複合物的製造方法，係使用SMA的 半丁酯等之SMA的衍生物，在酸性條件下，於溶解性碳 化二亞胺等、脫水縮合劑的存在下使其反應，接著pH昇 • 高至8以上後調節至中性，藉由脫分離純化操作，例如交 聯葡聚糖等之凝膠色譜法、超過濾膜等，回收高分子成份 之方法。 依據此方法，不必於一般被使用的膠粒化劑及微脂體 製劑使用作爲必須構成成份之乳化劑（例如糖酯、磷酯醯 膽鹼、鞘氨醇、膽固醇等），而可製造膠粒化藥劑。 但是，此反應中，如水溶解性碳化二亞胺的高價脫水 縮合劑爲必須，此外使用此縮合劑時，完全去除縮合劑極 爲困難’期望其完全去除會伴隨著藥劑的活性降低等，亦 (6) 1374742 之更簡單且便宜的製造方法，結果找出藉由使用特定的 pH條件’直接使SM A與藥劑反應，在縮合劑不存在下反 應亦進行，可得到效率佳、高純度的藥劑。 此外依據此方法在如專利文獻2中所揭示的原卟啉加 成二胺基乙烷’變成不需要授與胺基之反應操作。 〔用以解決課題之手段〕 φ 亦即本發明係金屬卟啉衍生物與苯乙烯•馬來酸共聚 物藉由非共價鍵進行結合而成的SMA膠粒複合物及其作 爲有效成份之高分子型治療癌症用醫藥。 此外本發明係使金屬卟啉衍生物與苯乙烯•馬來酸共 聚物在縮合劑不存在下、鹼性條件下進行反應，可溶化後 調節pH爲6〜8’藉由高分子成份分離操作（去除低分子 分層區分）回收高分子藥劑膠粒複合物成份之上述SMA 膠粒複合物的製造方法。 〔發明效果〕 本發明的SMA膠粒複合物係使金屬卟啉衍生物與 SMA藉由非共價鍵結合之膠粒複合物，與上述的非專利文 獻2差異極大，分子量增大至13萬附近或16萬以上，因 此對於腫瘤部位，可更選擇性的集聚，又在腫瘤內的滯留 時間亦長，因此作爲抗腫瘤效果優異，而且對於正常器官 的副作用少等之制癌性藥劑，其可用性爲更高者。 又依據本發明的SM A膠粒複合物的製造方法，不使 -9- (7) 1374742 用縮合劑而可由金屬卟啉衍生物與SMA用單純方法合成 ，而且純化步驟簡單而可得到純度高的製品。 〔實施發明的最佳型態〕 金屬卟啉衍生物係在具有卟啉環的化合物上配位金屬 之錯化合物，作爲具有卟啉環之化合物之原卟啉容易取得 ，適合使用。 # 被配位的金屬，只要是除了如汞之有毒的金屬、如1 價金屬之配位困難的金屬以外者皆可，並沒有特別的限制 ，但依用途而有所不同。作爲抗腫瘤劑使用時，不具有 hemoxygenase阻礙活性之鐵並不適合，可使用辞、錫、鈷 、鎳、銅等，但特別以鋅特別佳，原卟啉上配位鋅之Ζη-原卟啉（ΖηΡΡ )係下述式（1 )所示。 【化1】
ch3 h3c 此外，配位鐵之亞鐵原卟啉類並不適合作爲抗腫瘤劑 ，但可作爲放射線治療時的放射線增感劑使用，將其製成 -10- (8) 1374742 SMA膠粒後事先給藥，則集聚在腫瘤局部，因此可進行選 擇性的放射線治療，或可使用於自由基分子（R，R〇〇，R )等之生成的觸媒機能爲必須之情況。作爲亞鐵原卟咐類 可使用卟啉的鐵錯合物之亞鐵原卟啉、及3價的鐵卟啉配 位氯離子之氯化亞鐵原卩卜咐（hamin chloride)等，作爲 放射線增感劑可使用ZnPP等，亦可使用作爲上述抗腫瘤 劑使用之各種金屬PP。 # 本發明中作爲高分子化劑使用之SMA，係藉由苯乙烧 與馬來酸酐共聚合而得到，係具有下述式（2)或式（3) 所示之重覆單元之共聚物，具有苯乙烯與馬來酸酐作爲必 須成份》
-11 - (9) 1374742
【化3】
⑶ η 但是，R爲Η或其他的烴、胺基酸、醇類。 本發明中，SMA係可直接使用苯乙烯•馬來酸酐共聚 物之無水物，但亦可使用專利文獻3所揭示的經完全開環 的苯乙烯·馬來酸（或其半烷曄物）。直接使用酸酐者不 需要水解等之操作，由可簡便地實施之觀點而言爲佳，另 • 一方面使用經開環的苯乙烯•馬來酸之方法，既使未極度 的昇高至高ρΗ( 12以上），亦可在短時間結束膠粒形成 ，具有可防止因爲強鹼性而使藥劑成份分解等之優點。 SMΑ係因爲聚合度而存在各種分子量者，本發明中作 爲高分子化劑使用的SMA，係由三聚物（約660Da )具有 約40KDa大小者較適合，更嚴密而言分子量800〜2500由 不會集聚於體內、容易排泄出體外而言爲佳。
藉由使Me PP與SMA反應之高分子膠粒複合物的製造 ，係以ZnPP爲例，係將SMA (酸酐或水解物等）與ZnPP -12- (10) 1374742 混合，加入如碳酸蘇打之鹼性液後使其成鹼性，攪拌加溫 ，加入適當的碳酸蘇打使其維持於鹼性，整體可溶化後以 酸中和，藉此產物沈澱，有效率的進行使藥劑被包含於膠 粒中，更將pH値調節於中性而可溶化後，使用超過濾、 柱色譜法等之高分子成份的分離純化操作而回收高分子成 份。經由上述的操作，藉由與SM A的立體結構變化的分 子間作用，進行使低分子藥劑包含於SMA膠粒，因此產 • 生膠粒結構。
MePP與SMA的反應係使MePP及/或SMA酸酐溶解 於有機溶劑後反應亦可，對於水爲不溶性的化合物係可使 其溶解於四氫呋喃、二甲基亞楓等之有機溶劑後反應。作 爲 SMA的溶劑，可使用丙酮、四氫呋喃、二甲基甲醯胺 、二甲基亞硒、甲基溶纖劑、乙腈、乙醇、丙三醇等，丙 酮、乙腈等特別佳，有機溶劑溶液的濃度以1〜3 0 %爲佳， 此時可添加吡啶、二胺基乙烷等作爲觸媒。 # 一邊照射超音波一邊進行MePP與SMA之反應亦可， 藉由照射超音波，可於更短時間、更效率佳的形成膠粒， 照射條件例如1分鐘〇n、1分鐘off持續5分鐘〜60分鐘 ，至少持續5~ 10分鐘。 高分子成份分離操作，係藉由分子量3,000〜50,〇〇〇的 超過濾膜進行爲佳，較佳係截斷（cut off)分子量爲3萬 ~5萬者。依據本方法所產生的SMA-ZnPP係分子量爲4萬 以上，更佳係外觀的中心分子量爲13萬〜18萬者。 如此之本發明的高分子型治療癌症用醫藥，係爲了形 -13- (11.) 1374742 成膠粒複合物，不需要界面活性劑等之輔助成份的存在， 此外亦未使用脫水縮合劑，僅使用原料之MePP與SMA而 製造，可簡單的調製僅由SMA與MePP所成的穩定的膠粒 複合物結構的藥劑。 再者，必要時可在作爲穩定化劑之乳糖、甘露蜜醇、 胺基酸、丙三醇、卵磷脂等與藥劑等量至100倍量存在下 調製此膠粒。 • 本發明的高分子型膠粒複合物治療‘癌症用醫藥係藉由 MePP與SMA之反應，形成高分子膠粒複合物結構，使 MePP包覆於膠粒內而被含有者，MePP與SMA之鍵結狀 態係氫鍵結、疏水鍵結、或離子鍵結，不存在醯胺鍵結、 酯鍵結等之共價鍵者》此可經由後述實施例所得到的圖1 的紅外吸收光譜證明。 如此作法所製造的膠粒型SMA-MePP複合物，係如同 目前爲止於高分子藥劑中所能見到的，與原本的低分子量 # 藥劑比較，可賦予有用的藥理學的性質這一點不用多說， 而且與專利文獻3的方法所製造之物比較，亦具有如下述 作爲藥劑之的優異性質。 相對於依據先前技術的方法之SMA〜藥劑膠粒複合物 的分子大小爲4萬以下者，此次依據本發明所得到的SMA 膠粒複合物的分子大小爲10萬以上約13~18萬之大幅度 的高分子化者，因爲此爲超過腎排泄界限之分子量4萬， 故大幅提高血中濃度、血中滯留性，藉此表現出更佳的 EPR效果，對於改善作爲腫瘤選擇性的藥劑之各種制癌劑 -14- (12) 1374742 有極大的貢獻。 此外，膠粒內的藥物含量係與一般的微脂體（ w/wl 0〜2 0% )比較下大幅的增加（w/w40~60%)，而且使 用作爲脫水縮合劑之碳化二亜胺等時，因爲將其去除極爲 困難，既使純化5次亦被確認出其殘留氮，本發明因爲不 混合入縮合劑、觸媒成份等，故可期待來自其之副作用減 少的效果。 φ 接著，此物藉由靜脈給藥因爲EPR效果而更集聚於腫 瘤組織，藉由具有ZnPP (或其他的金屬PP)之放射線增 感作用，既使照射同一線量的電磁線（7線、X線、紫外 線、α線），亦僅使含有此ZnPP的組織，接受更多的阻 礙，可逹到抗腫瘤效果更提高一層之癌症治療。亦即本發 明的高分子型治療癌症用醫藥不僅本身作爲抗腫瘤劑使用 ，亦可作爲光增感劑使用。 【實施方式】 [實施例1] (SMA-ZnPP膠粒複合物的製造方法） 平均分子量約1，500的苯乙烯與馬來酸酐共聚物（ SMA) 1.5g中，加入 200ml的 0· 1M NaOH，使其成爲 pH 13，用磁力攪拌器攪拌，攪拌下加入微粉末化之鋅（Zn )-原卟啉（PP)的粉末1.5g，接著持續攪拌。隨著時間 的經過混濁液亦依序於數小時內變成深紅酒色的透明溶液 ，用離心（ 3,0 00rpm)去除不溶性的ZnPP、其他的殘渣 -15- (13) (13)1374742 ，接著降至PH7附近，加入lOmM Na2C03/NaHC03溶液 約3倍量後持續攪拌此溶液，接著2小時後加入適量的 O.IM HC1，使pH約成爲7，再持續攪拌2小時，接著使 用超過濾膜的分子界限大小（分子量3,000阿米控公司製 )於加壓下濃縮至50ml爲止，藉此去除游離的ZnPP或非 膠粒化SMA或其衍生物及其分解物，而且對於含有此被 濃縮的SMA-ZnPP膠粒之分層，加入約20倍量的純水稀 釋，與上述同樣的使用超過濾膜（分子量5 0 0 0 )於加壓下 濃縮.洗淨。ZnPP的SMA膠粒物係未由此膜漏出，而僅 各游離的低分子成份漏出，可藉此進行膠粒的洗淨。最後 3次以上使用蒸餾水進行，冷凍乾燥同樣的操作總計重覆 3〜5次者，成爲注射用原物的粉末。 圖2表示SMA-ZnPP使用交聯葡聚糖G-150之分子量 的解析結果，藉此其分子量被推定爲13萬〜15萬，與IgG (免疫球蛋白、16萬）同等。 得知本發明的SMA-ZnPP膠粒係於SMA與ZnPP之間 未具有共價鍵，而是以非共價鍵的結合物。爲了證明這一 點而表示出與PEG-ZnPP對比之紅外吸收光譜。圖丨—B係 PEG-ZnPP的紅外吸收光譜，其中具有因共價鍵而產生的 典型的醯胺I、II的吸收，另一方面，圖1·Α係依據本發 明的方法之SMA-ZnPP之光譜，其中圖i_b中未有表示顯 示出醯胺鍵結樣式等新鍵結的吸收光譜。 此純化物係未通過分子量10萬的超膜，比較均句的 分佈’但其紫外‘可見光吸收光譜，與PEG-ZnPP、未修 -16- (14)1374742 飾的ZnPP —起表示於圖3，與PEG-ZnPP (圖3B)、未 修飾的ZnPP (圖3C )比較，則得知本發明的 SMA-ZnPP 膠粒複合物（圖3A)係吸收極大移動至短波長，3 50nm 附近具有小的吸收波肩。 (治療效果） 此外使用實施例1所得到的SMA-ZnPP膠粒複合物， 對於兔子的VX-2腫瘤之治療效果列示於表3。 [表 1]____ 對於兔子的VX-2腫瘤之SMA-ZnPP 的抗腫瘤效果 投與量 %生存率 鐘 40日 60日 80曰 對照組 生理食鹽 0% 0% 0% 固體腫瘤有成長、轉移 SMA-ZnPP 投與 4mg/kg 100% 60% 60% 腫瘤細胞封閉、纖維化 8mg/kg 100% 80% 80% 腫瘤細胞壞死、纖維化 12mg/kg 100% 100% 100% 腫瘤細胞壞死、完全纖維化 腫瘤移植部位：肝臟皮膜下 像這樣本發明的SMA-ZnPP膠粒複合物顯示出強力的 抗腫瘤效果，其效價優於PEG-MePP» (藉由雷射閃光分解之光增感效果） 通常的細胞培養條件下藉由對於Jurkat細胞之閃光分 解法，與PEG-ZnPP比較下評估SMA-ZnPP的光增感劑效 -17- (15) 1374742 果，雷射光照射開始後的時間（微秒）與相對吸收發光度 之關係表示於圖4，相對吸收發光度係表示ZnPP的三重 態（激起狀態）的壽命者，比較壽命（相對吸收發光度的 半衰期），相對於 SMA-ZnPP爲 2.4ps，PEG-ZnPP爲 27μδ，得知SMA-ZnPP的光增感效果係朝向効率佳且高速 前進，產生一重態氧。 圖4的結果，係Jurkat細胞中於一般的空氣環境下之 φ 結果，但於水中的結果，亦一倂進行藉由氮氣沸騰放出溶 存空氣（氧氣）之脫氧下之試驗，其結果列示於表2, SMA-ZnPP比起空氣中在Jurkat細胞中顯現出特別的顯著 效果，此外低氧環境則不怎麼有效果，抗腫瘤效果推論其 爲基於經由光照射之一重態氧生成者。 (SMA-ZnPP及PEG-ZnPP的光照射下的細胞毒性） 將淋巴球Jurkat細胞係於Du丨becco MEM培養基，於 φ 加入5%C02之空氣中，以37°C進行培養’將經由光照射 第24小時的Jurkat細胞的生存率，藉由MTT法以分光學 進行定量，結果列示於圖5’本發明的SMA-ZnPP膠粒複 合物於5.ΟμΜ的濃度，Jurkat細胞幾乎完全滅亡，而得知 優於投予同濃度的PEG-ZnPP時。 -18- (16) 1374742 [表2] 綱 "[μ5](-般狀態） τ坏哗](4〇分鐘Ν2閃光脫氧後） PEG-ZnPP 在 H20 2.5(±0.2)呷 406(±40)μ$ PEG-ZnPP 在 JCS 27(±3)μδ 325(±30)με SMA-ZnPP 在 H20 1.4(±0.2)μ$ 484(±11)哗 SMA-ZnPP 在 JCS 2.4(±0.2)叫 92(±40)μδ 1.2ms(±0.1) [實施例2] (SMA-氯化亞鐵原卟啉膠粒的製造） 於 200ml的燒杯中，加入 SMA的完全鹼水解物 300mg，加入50ml的脫離子水，用磁力攪拌器攪拌下溶解 ，接著滴定0.1M NaOH，使pH爲10。在20ml的玻璃管 形瓶中將氯化亞鐵原卩卜咐（sigma公司製）100mg溶解於 4ml的DMSO (二甲基亞碾），於上述的燒杯中於攪拌下 Φ 滴定此溶液、混合，接著滴定lMNaOH，使pH爲12，攪 拌15分鐘，接著持續滴定1M HC1，將pH降至2爲止後 變成暗褐色的懸浮液，但直接持續溶解攪拌30分鐘〜6 0分 鐘。接著藉由離心（ 300 0~6000rpm)去除沈澱物與上清液 ，再加入30ml的0.02M乙酸溶液，再度攪拌（30分鐘） 懸浮液，接著於此 SMA-膠粒的水懸浮液中滴定 0.1M NaOH，將pH提高至10，30分鐘的攪拌後，再度使用 0.1M HC1使pH降至7.4，完全變成暗褐色的透明溶液， 以上的操作在室溫下進行。將其用阿米控的分子量10KD a -19- (17) (17)
1374742 的截斷的分子篩膜，與上述的實施例同 淨，接著變成冷凍乾燥物（粉末），取 的膠粒的一部份（0.5mg/ml)，使用此 散射數據圖表爲圖6，由圖6可知此膠 徑25.5 nm的均勻分佈之標準品，其紫 收光譜列示於圖7，在來自亞鐵原卟1 386附近顯示出強的吸收，在500nm與 收極大，同時在來自SMA之260nm附 (濃度〇.〇lmg/ml，蒸飽水中） 〔產業上的可利用性〕 大多數的低分子量的治療癌症醫藥 腫瘤效果，對於腫瘤部位無選擇的集聚 器官•組織的副作用極大，所以此等的 藉由使如此的藥劑與SMA形成膠粒複爸 φ 萬以上的高分子型治療癌症用醫藥，其 高抗腫瘤效果，顯著的減輕對於正常器 〇 本發明係藉由將抗腫瘤劑之ZnPP 之如亞鐵原卟啉之MePP、與SMA經由 成的膠粒複合物，可使膠粒內大量含入 腎排泄界限的分子量4萬以上的高分子 血中濃度、血中滯留性，發揮EPR效果 佳，所以生物活性亦大，故作爲治療癌 樣的重覆濃縮、洗 出如此作法所得到 水溶液所測量的光 粒係顯示出平均直 外線可見光部的吸 体的吸收特徵的約 612nm顯示出弱吸 近顯示弱的吸收。 既使具有強大的抗 性，因此對於正常 給藥量受到限制， •物，成爲分子量5 發揮EPR效果，提 官·組織的副作用 、與放射線增感劑 非共價鍵結而結合 藥劑，此外因爲爲 量，故大大的提高 ’包含入細胞內亦 症用醫藥具有優異 -20- ⑧ (18) 1374742 的藥效。 此外本發明藉由使如此的藥劑與SMA的膠粒複合物 ，以特定的pH條件反應，而不需要一般而言分離困難的 脫水縮合劑及其他的乳化劑等，可省略純化，故不僅使步 驟簡單化’因爲不使用脫水縮合劑，而可得到高純度的製 品。 φ 【圖式簡單說明】 [圖1]圖1-A係由本發明方法（實施例1 )所得到的 SMA-ZnPP膠粒複合物的紅外線吸收光譜。 圖1-B係PEG-ZnPP膠粒複合物的紅外線吸收 光譜。 [圖2]表示出由本發明方法所得到的SMA-ZnPP膠粒 複合物及各種標準品的分子量的比較之圖。 [圖 3]SMA-ZnPP ( A )、PEG-ZnPP ( B )及未修飾 φ ZnPP (C)的紫外•可見部吸收光譜 [圖4]表示SMA-ZnPP及PEG-ZnPP於雷射閃光分解 之光增感劑效果。 [圖5]表示因爲SMA-ZnPP及PEG-ZnPP之光照射下 的細胞毒性之圖。 [圖6]SMA-氯化亞鐵原卟啉膠粒複合物的光散射數據 圖表。 [圖7]SMA·氯化亞鐵原卟啉膠粒複合物的紫外可見光 部的吸收光譜。 -21 -

Claims (1)

1374742'
十、申請專利範圍 第095 1 1 3 680號專利申請案 中文申請專利範圍修正本 民國98年2月13日修正 1·—種SMA-金屬卟啉膠粒複合物，其特徵係金屬卟 啉衍生物與苯乙烯•馬來酸共聚物經由非共價鍵結合而成 〇 2·如申請專利範圍第1項之SMA-金屬卟啉膠粒複合 物，其中金屬卟啉衍生物爲鋅原卟啉。 3·—種高分子型治療癌症用醫藥，其特徵係以申請 專利範圍第1或2項之SMA-金屬卟啉膠粒複合物作爲有 效成份。 4·—種申請專利範圍第1或2項之S Μ A-金屬卟啉膠 粒複合物的製造方法，其特徵係使金屬卟啉衍生物與苯乙 烯•馬來酸共聚物在縮合劑不存在下、鹼性條件下進行反 應’可溶化後調節pH爲6~8，藉由高分子成份分離操作 回收高分子藥劑膠粒複合物成份。 5_如申請專利範圍第4項之SMA-金屬卟啉膠粒複合 物的製造方法’其係使苯乙烯•馬來酸共聚物及/或金屬 卟啉衍生物的有機溶劑溶液，在鹼性條件下進行反應。 6.如申請專利範圍第4或5項之SMA-金屬卟啉膠粒 複合物的製造方法，其係進行超音波處理而使其反應。 7.如申請專利範圍第4或5項之SMA-金屬卟啉膠粒複 合物的製造方法，其中高分子成份分離操作係藉由分子量 1374742-
3,000〜50,00 0的超過濾膜者。
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