KR20180026353A - 활성산소 응답성을 가지는 나노광증감제 및 그 제조방법 - Google Patents

활성산소 응답성을 가지는 나노광증감제 및 그 제조방법 Download PDF

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KR20180026353A
KR20180026353A KR1020170111881A KR20170111881A KR20180026353A KR 20180026353 A KR20180026353 A KR 20180026353A KR 1020170111881 A KR1020170111881 A KR 1020170111881A KR 20170111881 A KR20170111881 A KR 20170111881A KR 20180026353 A KR20180026353 A KR 20180026353A
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정영일
강대환
곽태원
정윤혜
이혜림
송연희
김정수
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부산대학교 산학협력단
부산대학교병원
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    • A61K41/00—Medicinal preparations obtained by treating materials with wave energy or particle radiation ; Therapies using these preparations
    • A61K41/0057—Photodynamic therapy with a photosensitizer, i.e. agent able to produce reactive oxygen species upon exposure to light or radiation, e.g. UV or visible light; photocleavage of nucleic acids with an agent
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    • A61K41/0071—PDT with porphyrins having exactly 20 ring atoms, i.e. based on the non-expanded tetrapyrrolic ring system, e.g. bacteriochlorin, chlorin-e6, or phthalocyanines

Abstract

본 발명은, 활성산소 응답성을 가지는 나노광증감제 및 그 제조방법에 있어서, 광증감제와 이중셀레늄(diselenium) 또는 이중황(disulfur) 구조를 가진 연결구조체를 결합하여 공유결합체를 형성하고, 고분자와 N-하이드록시숙신이미드를 결합하여 고분자결합체를 형성하는 단계와; 상기 공유결합체와 상기 고분자결합체를 혼합하여 나노광증감제를 합성하는 단계를 포함하는 것을 기술적 요지로 한다. 이에 의해 광증감제와 고분자가 이중셀레늄 또는 이중황 구조를 가진 연결구조체에 의해 결합되어 활성산소에 의해서 이중 결합이 끊어지며, 이로 인해 암세포 부위에 광증감제를 공급하여 광역동치료에 적용가능한 나노광증감제를 얻을 수 있다.

Description

활성산소 응답성을 가지는 나노광증감제 및 그 제조방법 {Nano-photosensitizer having an active oxygen responsiveness and method of manufacturing the same}
본 발명은 활성산소 응답성을 가지는 나노광증감제 및 그 제조방법에 관한 것으로, 더욱 상세하게는 광증감제와 고분자가 이중셀레늄 또는 이중황 구조를 가진 연결구조체에 의해 결합되어 활성산소에 의해서 이중 결합이 끊어지며, 이로 인해 암세포 부위에 광증감제를 공급하여 광역동치료에 적용가능한 활성산소 응답성을 가지는 나노광증감제 및 그 제조방법에 관한 것이다.
광증감제를 사용하는 광역동치료(photodynamic therapy, PDT)는 기존의 암치료법인 수술, 방사선 요법, 약물 요법의 부작용 및 암치료 이후의 후유증 문제를 해결할 수 있는 대체 치료법으로 주목받고 있다. 이러한 PDT에 사용되는 광증감제(photosensitizer)는 빛에 노출되지 않으면 높은 농도에서도 세포 독성을 거의 나타내지 않다가, 특정 파장의 빛을 조사하면 여기(excitaion)되어 반응성 산소종인 일항산소(singlet oxygen), 산소라디칼(oxygen radical), 수퍼옥사이드(superoxide), 페록사이드(peroxide)를 생성하여 세포의 사멸을 유도한다. 일항산소는 세포 내 구성성분들 예를 들어, 불포화 지방산, 콜레스테롤, 단백질, 구아닌 등과 화학적으로 반응하여 손상을 입힘에 따라 암세포는 아포토시스(apoptosis)나 네오크로시스(necrosis)를 보이는데, 손상의 정도가 커질수록 아포토시스보다는 네오크로시스를 통하여 죽는 세포의 비율이 증가하게 된다. 즉 광증감제를 정맥 주사 후 일정 시간이 지나면 암조직에 광증감제가 선택적으로 축적되고, 이후 특정 파장의 빛을 조사하면 암세포만 선택적으로 사멸되며 빛을 조사하지 않은 다른 조직은 영향을 받지 않는다.
일반적인 항암제의 경우 암세포뿐만 아니라 정상세포에 심각한 독성 효과를 보이는 반면, 광역동치료(PDT)에 사용되는 광증감제는 암에 선택적으로 축적되는 암세포 특이성을 지닌다. 이에 의해 빛을 조사한 부위에서만 독성을 나타내므로 광역동치료 후 항암제 치료시 보이는 머리카락 빠짐, 면역기능 저하, 구토 등의 부작용이 나타나지 않는다. 또한 광역동치료 시술시 고통이 거의 수반되지 않으며, 부작용이 없기 때문에 광역동치료는 반복 시술이 가능하여 말기 전이암 환자에게도 반복치료를 통해 최소한의 고통으로 생명을 연장시킬 수 있다. 따라서 광역동치료는 환자의 생명연장과 삶의 질을 향상시킬 수 있는 장점이 있다. 광역동치료는 또한 수술이 불가능한 환자의 치료에도 효과적이다. 폐암, 담관암 등에서 수술을 할수 없는 암환자나 체력이 허약하여 수술이나 항암제 치료가 불가한 노약자 또는 수술을 거부하는 환자의 경우에도 수슬을 대체하여 광역동치료를 수행할 수 있다.
한편 광역동치료를 위해 사용되는 광증감제 중 2세대 광증감제인 클로린 e6(chlorin e6)는 이온화될 수 있는 카복실 그룹 세 개를 가진 비대칭 분자이다.
클로린 e6는 친유성 특징을 가지고 pH 조건에 따라 다른 이온성 형태로 존재한다. 이러한 클로린 e6는 1세대 광증감제와 비교하여 짧은 종양 축적 시간, 더 빠른 배출 그리고 높은 일중항산소 형성 효율을 나타낸다. 게다가 클로린 e6는 근적외선, 664nm 파장에 의해 활성화되고, 이것은 깊은 조직 층에서 클로린 e6의 작용을 가능하게 한다. 이 물질은 임상에 좋은 결과를 보여 왔기 때문에 양이온성 광증감제에 비하여 세포 내로의 이입이 상대적으로 낮고 세포 내에서 머무르는 시간도 짧은 편이다. 또한 암세포에 대한 선택성이 낮기 때문에 정맥주사 또는 경구 투여시 전신으로 고르게 분포하여 상대적으로 특정 장기 또는 특정 암세포에 대한 선택성이 낮은 편이다. 뿐만 아니라 클로린 e6는 광역동치료의 효과는 뛰어나지만 클로린 e6의 음이온성 성질 때문에 세포 또는 조직 내로의 흡수가 방해된다는 단점이 있고, 전신으로 고르게 퍼지기 때문에 이러한 클로린 e6의 암세포, 종양조직 내로의 선택적인 흡수를 증가시키기 위한 연구가 활발히 진행되고 있다. 예를 들면, 약물의 흡수를 도와주는 증강제(enhancer), 리포좀과 같은 약물전달체 등을 사용하거나 파고사이토시스(pagocytosis) 혹은 엔도사이토시스(endosytosis)를 통해 클로린 e6를 흡수시키고자 폴리락티드글리콜리드(polylactide-co-glycolide)와 폴리비닐피롤리돈 (polyvinylpyrrolidone)를 대상으로 활발히 연구가 진행되고 있다.
이중셀레늄(diselenium) 화합물 또는 이중황(disulfur) 화합물은 암종에서 발생하는 활성 산소에 의해 이중셀레늄 또는 이중황 연결고리가 분해되는 것으로, 정상조직에는 독성이 적지만 암세포에서는 항암 효과도 있는 것으로 알려져 있다. 특히 이중셀레늄 또는 이중황 결합은 가시광선에 의해 결합이 분해될 수 있음도 알려져 있으며, 가시광선을 사용하여 치료하는 광역동 치료제와 공유결합을 시킬 경우 정상세포를 피하여 암세포에만 선택적으로 약물을 전달할 수 있다.
한편 덱스트란(dextran)은 다당류의 일종으로 인체에 무해하고 생체 내에서 쉽게 분해되어 인체 밖으로 배출되므로 약물을 전달하기 위한 매개체로서 널리 이용되고 있다. 특히 인체의 대장에는 덱스트란을 분해할 수 있는 효소가 있으므로 대장에 약물을 선택적으로 보내기 위한 약물전달체로서 이용되고 있다.
따라서 광증감제인 클로린 e6를 이중셀레늄 또는 이중황 화합물을 이용하여 덱스트란과 공유결합하고 이를 이용하여 나노입자로 만들면 대장암과 같은 암세포 혹은 종양조직 내로의 클로린 e6이 효율적인 침투가 이루어질 수 있도록 할 수 있다.
대한민국특허청 등록특허 제10-1250150호 대한민국특허청 등록특허 제10-1622031호
따라서 본 발명의 목적은, 광증감제와 고분자가 이중셀레늄 또는 이중황 구조를 가진 연결구조체에 의해 결합되어 활성산소에 의해서 이중 결합이 끊어지며, 이로 인해 암세포 부위에 광증감제를 공급하여 광역동치료에 적용가능한 활성산소 응답성을 가지는 나노광증감제 및 그 제조방법을 제공하는 것이다.
상기한 목적은, 광증감제와 이중셀레늄(diselenium) 또는 이중황(disulfur) 구조를 가진 연결구조체를 결합하여 공유결합체를 형성하고, 고분자와 N-하이드록시숙신이미드를 결합하여 고분자결합체를 형성하는 단계와; 상기 공유결합체와 상기 고분자결합체를 혼합하여 나노광증감제를 합성하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 활성산소 응답성을 가지는 나노광증감제 제조방법에 의해서 달성된다.
여기서, 상기 공유결합체는, 상기 광증감제를 용매 100중량%에 대해 0.01 내지 30중량%가 되도록 준비하는 단계와; 하이드로클로라이드(N-(3-Dimethylaminopropyl)-N'-ethylcarbodiimide hydrochloride, EDC)와 N-하드록시숙신이미드(N-hydroxysuccinimide, NHS)를 0.01 내지 30 중량%가 되도록 상기 광증감제와 혼합하여 반응시키는 단계와; 이중셀레늄 또는 이중황 구조를 가진 상기 연결구조체를 0.01 내지 30 중량%로 상기 용매에 용해하는 단계와; 광증감제-N-하드록시숙신이미드와 연결구조체를 혼합 및 반응시켜 제1혼합물을 형성하는 단계와; 반응한 상기 제1혼합물을 투석하여 정제하고 동결건조하는 단계를 통해 형성되는 것이 바람직하다.
또한, 상기 고분자 결합체는, 상기 고분자를 용매 100중량%에 대해 0.01 내지 30 중량%로 용해하는 단계와; 디메틸아미노 프로필-에틸카르보디이미드 하이드로클로라이드(N-(3-Dimethylaminopropyl)-N'-ethylcarbodiimide hydrochloride, EDC)와 N-하드록시숙신이미드(N-hydroxysuccinimide, NHS)를 0.01 내지 30 중량%로 상기 고분자에 혼합하여 반응시켜 제2혼합물을 형성하는 단계와; 상기 제2혼합물을 상기 용매에 침전시키고 침전물을 수거하여 건조하는 단계를 통해 형성되는 것이 바람직하다.
상기 나노광증감제는, 상기 공유결합체를 0.01 내지 30중량%로 용매에 용해하고, 상기 고분자결합체를 0.01 내지 30중량%가 되도록 용해하는 단계와; 상기 공유결합체와 상기 고분자결합체를 교반을 통해 반응시켜 반응물을 형성하는 단계와; 최종 상기 반응물을 투석 및 정제하여 동결건조하는 단계를 통해 합성되는 것이 바람직하다.
상기 광증감제는, 클로린 e6(chlorin e6), 아미노레뷸리닉산(5-aminolevulinic acid), 아미노레뷸리닉산 유도체, 프로토포르피린 IX(protoporphyrin IX), 프로토포르피린 IX 유도체, 프탈로시아닌(phthalocyanine), 페로포르비드(pheophorbide), 페로포르비드 유도체 및 이의 혼합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것이 바람직하며, 상기 연결구조체는, 셀레노시스타민(selenocystamine), 디셀레노디프로피오닉엑시드(diselenodipropionic acid), 셀레노시스틴(selenocystine), 시스틴(cystine), 시스타민(cystamine) 및 이의 혼합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것이 바람직하다.
상기 고분자는, 덱스트란(dextran), 카르복시메틸덱스트란(carboxymethyl dextran), 히아루론산(hyaluronic acid), 풀루란(pullulan), 셀룰로오스(cellulose), 카르복시메틸셀룰로오스(carboxymethyl cellulose), 콘드로틴설페이트(chondrotin sulfate), 키토산(chitosan), 스클레로글루칸(scleroglucan), 이눌린(inulin), 셀룰로스(cellulose), 아밀로스 (amylose), 녹말(starch), 만난(mannan), 커들란(curdlan), 쉬조필란(schizophyllan), 베타글루칸(beta-glucan), 후코이단(fucoidan), 폴리비닐알코올(poly(vinyl alcohol), PVA), 젤라틴(gelatin), 폴리에틸렌옥시드(poly(ehtylene oxide), PEO), 폴리비닐피롤리돈(poly(vinylpirrolidone), PVP), 폴리에틸렌글리콜(polyethylene glycol, PEG), 폴리락티드(poly(lactide), PLA), 폴리클로코라이드(poly(glycolide), PGA), 폴리락티드-코-클리코라이드(poly(lactideco-glycolide), PLGA), 콜라겐(collagen), 그리고 폴리카프롤락톤 (poly(e-caprolactone), PCL) 및 이의 혼합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것이 바람직하다.
상기한 목적은 또한, 광증감제와 이중셀레늄(diselenium) 또는 이중황(disulfur) 구조를 가진 연결구조체를 결합하여 공유결합체를 형성하고, 고분자와 N-하이드록시숙신이미드를 결합하여 고분자결합체를 합성하여 형성되며, 상기 광증감제-상기 연결구조체-상기 고분자-상기 N-하이드록시숙신이미드가 연결된 구조로 이루어지는 것을 특징으로 하는 활성산소 응답성을 가지는 나노광증감제에 의해서도 달성된다.
여기서, 상기 공유결합체는, 활성산소에 의해 연결고리가 분해되는 이중셀레늄 및 양 말단에 아민기를 가진 셀레노시스타민인 것이 바람직하다.
본 발명에 따르면, 광증감제와 고분자가 이중셀레늄 또는 이중황 구조를 가진 연결구조체에 의해 결합되어 활성산소에 의해서 이중 결합이 끊어지며, 이로 인해 암세포 부위에 광증감제를 공급하여 광역동치료에 적용가능한 나노광증감제를 얻을 수 있다.
도 1은 본 발명의 실시예에 따른 나노광증감제 제조방법의 순서도이고,
도 2는 나노광증감제인 클로린 e6에 연결구조체인 셀레노시스타민을 공유결합시킨 합성방법을 나타낸 도면이고,
도 3은 고분자인 카르복시메틸덱스트란의 카르복시기에 N-하이드로숙신이미드를 결합시킨 합성방법을 나타낸 도면이고,
도 4는 셀레노시스타민이 공유결합된 클로린 e6를 N-하이브록시숙신이미드가 결합된 카르복시메틸덱스트란에 공유결합시킨 합성방법을 나타낸 도면이고,
도 5는 도 4에서 합성된 클로린 e6-카르복시메틸덱스트란 공유결합체로 제조한 나노광증감제의 투과 전자현미경 사진 및 입자분포도를 나타낸 도면이고,
도 6은 도 5에서 제조된 나노광증감제에서 덱스트란 분해효소에 의한 클로린 e6의 방축속도를 나타낸 그래프이고,
도 7은 나노광증감제에서 하이드로젠 퍼옥사이드에 의한 클로린 e6의 방출속도를 나타낸 그래프이고,
도 8은 대장암세포(HCT-116)에서 클로린 e6와 나노광증감제의 흡수율을 비교한 그래프이고,
도 9는 대장암세포에서 클로린 e6와 나노광증감제의 세포 광독성율을 비교한 그래프이고,
도 10은 대장암세포에서 클로린 e6와 나노광증감제의 흡수에 의한 형광현미경 사진이다.
이하 본 발명의 실시예에 따른 활성산소 응답성을 가지는 나노광증감제 및 그 제조방법을 도면을 통해 설명한다.
본 발명에 따른 활성산소 응답성을 가지는 나노광증감제는, 광증감제와 이중셀레늄(diselenium) 또는 이중황(disulfur) 구조를 가진 연결구조체를 결합하여 공유결합체를 형성하고, 고분자와 N-하이드록시숙신이미드를 결합하여 고분자결합체를 합성하여 형성되며, 광증감제-연결구조체-고분자-N-하이드록시숙신이미드가 연결된 구조로 이루어진다.
본 발명의 목적은 대장에서 분비되는 효소에 의해 생분해되는 덱스트란(dextran)과 암세포 주변에 많은 활성산소에 의해 분해되는 이중셀레늄 또는 이중황 연결고리에 광증감제를 공유결합하여, 대장암세포에 선택적으로 반응하여 생분해 및 광역동 치료에 따른 주변 조직의 괴사 등 부작용이 최소화되어야 하는 나노광증감제를 개발하는 것이다. 이에 본 발명에는 첫째, 수 많은 화합물 중 이중셀레늄 또는 이중황 구조를 가진 연결구조체를 도입함으로써 활성산소가 존재하는 조건에서 분해가 되도록 하는데 주안점을 두었다. 둘째, 나노광증감제가 생분해시 무익한 글루코오스(glucose), 셀레늄(selenium) 등이 생성되어 독성이 최소화됨으로써 주변 정상 조직의 괴사를 일으키는 부작용을 최소화하고, 광증감제는 암세포에 작용하도록 나노광증감제를 실험하였으며, 대장에서의 광증감제의 흡수율, 연결구조체와 광증감제와의 결합성, 획득수율 등을 고려하여 본 발명에 따른 나노광증감제를 형성한다.
이러한 활성산소 응답성을 가지는 나노광증감제의 제조방법은 도 1에 도시된 바와 같이 먼저, 광증감제와 이중셀레늄 또는 이중황 구조를 가진 연결구조체를 결합하여 광증감제-연결구조체로 이루어진 공유결합체를 형성한다(S1a).
활성산소에 반응성이 있는 이중셀레늄(diselenium) 또는 이중황(disulfur) 구조를 가진 연결구조체는 암세포 주변에 존재하는 많은 활성산소에 의해 결합이 깨지는 구조에 해당하여, 이를 포함하는 연결구조체를 적용할 경우 대장암세포에 선택적으로 반응하여 생분해 및 광역동 치료에 따른 주변 조직의 괴사 등 부작용이 최소화될 수 있다. 또한 이러한 연결구조체는 생분해될 때 신체에 무익한 글루코스, 셀레늄 등이 생성되어 독성이 최소화됨으로써 주변에 정상 조직의 괴사를 일으키는 부작용을 최소할 수 있다는 장점이 있다.
공유결합체를 형성하는 단계를 더 상세하게 설명하면, 광증감제를 용매 100중량%에 대해 0.01 내지 30중량%가 되도록 준비하는 단계와; 하이드로클로라이드(N-(3-Dimethylaminopropyl)-N'-ethylcarbodiimide hydrochloride, EDC)와 N-하드록시숙신이미드(N-hydroxysuccinimide, NHS)를 0.01 내지 30 중량%가 되도록 광증감제와 혼합하여 반응시키는 단계와; 이중셀레늄 또는 이중황 구조를 가진 연결구조체를 0.01 내지 30 중량%로 용매에 용해하는 단계와; 광증감제-N-하드록시숙신이미드와 연결구조체를 혼합 및 반응시켜 제1혼합물을 형성하는 단계와; 반응한 제1혼합물을 투석하여 정제하고 동결건조하는 단계로 구성된다.
여기서 광증감제는, 클로린 e6(chlorin e6), 아미노레뷸리닉산(5-aminolevulinic acid), 아미노레뷸리닉산 유도체, 프로토포르피린 IX(protoporphyrin IX), 프로토포르피린 IX 유도체, 프탈로시아닌(phthalocyanine), 페로포르비드(pheophorbide), 페로포르비드 유도체 및 이의 혼합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것이 바람직하나, 이 이외에도 광증감제로 사용하는 것이면 특별한 제한이 없다.
이중셀레늄(diselenium) 또는 이중황(disulfur) 구조를 가진 연결구조체는 활성산소에 의해 분해되며 광증감제와 결합시킬 수 있는 구조로써, 셀레노시스타민(selenocystamine)이 가장 바람직하다. 셀레노시스타민은 활성산소에 의해 연결고리가 분해되는 이중셀레늄 구조를 가지고 양 말단에는 아민(amine)기를 가진 구조로 활성산소가 존재하는 조건에서 용이하게 분해가 가능하다. 이 이외에도 연결구조체는 디셀레노디프로피오닉엑시드(diselenodipropionic acid), 셀레노시스틴(selenocystine), 시스틴(cystine), 시스타민(cystamine) 및 이의 혼합으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.
고분자와 N-하이드록시숙신이미드를 결합하여 고분자결합체를 형성한다(S1b).
S1b 단계를 좀 더 상세히 설명하면, 고분자를 용매 100중량%에 대해 0.01 내지 30 중량%로 용해하는 단계와; 디메틸아미노 프로필-에틸카르보디이미드 하이드로클로라이드(N-(3-Dimethylaminopropyl)-N'-ethylcarbodiimide hydrochloride, EDC)와 N-하드록시숙신이미드(N-hydroxysuccinimide, NHS)를 0.01 내지 30 중량%로 고분자에 혼합하여 반응시켜 제2혼합물을 형성하는 단계와; 제2혼합물을 용매에 침전시키고 침전물을 수거하여 건조하는 단계를 포함한다.
여기서 고분자는 덱스트란(dextran), 카르복시메틸덱스트란(carboxymethyl dextran), 히아루론산(hyaluronic acid), 풀루란(pullulan), 셀룰로오스(cellulose), 카르복시메틸셀룰로오스(carboxymethyl cellulose), 콘드로틴설페이트(chondrotin sulfate), 키토산(chitosan), 스클레로글루칸(scleroglucan), 이눌린(inulin), 셀룰로스(cellulose), 아밀로스 (amylose), 녹말(starch), 만난(mannan), 커들란(curdlan), 쉬조필란(schizophyllan), 베타글루칸(beta-glucan), 후코이단(fucoidan), 폴리비닐알코올(poly(vinyl alcohol), PVA), 젤라틴(gelatin), 폴리에틸렌옥시드(poly(ehtylene oxide), PEO), 폴리비닐피롤리돈(poly(vinylpirrolidone), PVP), 폴리에틸렌글리콜(polyethylene glycol, PEG), 폴리락티드(poly(lactide), PLA), 폴리클로코라이드(poly(glycolide), PGA), 폴리락티드-코-클리코라이드(poly(lactideco-glycolide), PLGA), 콜라겐(collagen), 그리고 폴리카프롤락톤 (poly(ε-caprolactone), PCL) 및 이의 혼합으로 이루어진 군으로부터 선택 가능하나 연결구조체 및 광증감제와 결합시킬 수 있는 물질이면 특별한 제한이 없다.
공유결합체와 고분자결합체를 혼합하여 나노광증감제를 합성한다(S2).
S1a 단계를 통해 형성된 광증감제를 포함하는 공유결합체와 S1b 단계를 통해 형성된 고분자결합체를 혼합을 통해 결합시켜 나노광증감제를 합성할 수 있다. 공유결합체와 고분자결합체를 혼합하는 단계로는, 공유결합체를 0.01 내지 30중량%로 용매에 용해하고, 고분자결합체를 0.01 내지 30중량%가 되도록 용해하는 단계와; 공유결합체와 고분자 결합체를 교반을 통해 반응시켜 반응물을 형성하는 단계와; 최종 반응물을 투석 및 정제하여 동결건조하는 단계를 포함한다.
이하에서는 본 발명의 실시예를 좀 더 상세하게 설명한다.
<실시예1> 클로린 e6와 셀레노시스타민의 합성
도 2와 같이 광증감제인 클로린 e6와 이중셀레늄 구조를 포함하는 연결구조체인 셀레노시스타민을 공유결합시켜 공유결합체를 형성한다. 이때 클로린 e6의 카르복시기와 셀레노시스타민의 아민기를 공유결합시켜 공유결합체를 형성할 수 있다.
클로린 e6을 디메틸아미노프로필-에틸카르보디이미드 하이드로클로라이드(N-(3-dimethylaminopropyl)-N'-ethylcarbodiimide hydrochloride, EDC)와 N-하드록시숙신이미드(N-hydroxysuccinimide, NHS)로 활성화시켜 클로린 e6-NHS 결합물을 얻고 여기에 셀레노시스타민을 결합하는 과정을 거쳤다. 이의 과정을 좀 더 상세히 설명하면, 클로린 e6 60mg을 디메틸설폭사이드(dimethylsulfoxide, DMSO)에 녹이고 여기에 디메틸아미노프로필-에틸카르보디이미드 하이드로클로라이드(N-(3-dimethylaminopropyl)-N'-ethylcarbodiimide hydrochloride, EDC) 19.2mg, N-하드록시숙신이미드 11.5mg을 첨가하고 약 12시간 동안 교반하였다. 그 다음 셀레노시스타민 320mg을 첨가하고 추가로 24시간 동안 교반한 뒤 증류수에 대하여 2일 동안 투석하고, 동결건조하여 분말을 수득하여 셀레노시스타민이 공유결합된 클로린 e6을 얻었다. 셀레노시스타민이 클로린 e6 분자 한 개당 약 1.02개가 결합되었고 클로린 e6 기준으로 약 98% 이상의 수율을 얻을 수 있었다.
<실시예 2> N-하이드록시숙신이미드에 의해 활성화된 카르복시메틸덱스트란의 합성
도 3은 카르복시메틸덱스트란에 존재하는 카르복시기를 N-하이드록시숙신이미드로 활성화시킨 합성방법을 나타낸 도이다. 좀 더 상세히 설명하면 카르복시메틸덱스트란 1g을 DMSO 20ml에 녹이고 디메틸아미노프로필-에틸카르보디이미드 하이드로클로라이드(N-(3-Dimethylaminopropyl)-N'-ethylcarbodiimide hydrochloride, EDC) 192mg과 N-하드록시숙신이미드(N-hydroxysuccinimide, NHS) 115mg을 녹이여 약 24시간 동안 교반 후, 반응물을 에탄올 200ml에 침전시켰다. 그 다음 침전물을 회수한 후 재차 에탄올에 침전시킨 후 회수를 반복하여, 실온에서 데시게이터(desiccator)에 넣고 진공 상태에서 약 3일간 건조하여 백색의 분말을 얻었다. 상기의 과정에서 백색의 분말 상태로 얻은 N-하이드록시숙신이미드-카르복시메틸덱스트란으로 이루어진 고분자결합체 수율은 약 92%였다.
<실시예 3> 클로린 e6가 공유결합된 카르복시메틸덱스트란의 합성
도 4는 클로린 e6이 공유결합된 카르복틸메칠덱스트란의 합성방법을 나타낸 것이다. 도시된 바와 같이 실시예 1에서 합성한 클로린 e6-셀레노시스타민 공유결합체와 카르복시메틸덱스트란-N-하이드록시숙신이미드 고분자결합체를 합성하여 클로린 e6이 공유결합된 카르복시메틸덱스트란을 합성하였다. 좀 더 상세하게 설명하면, 클로린 e6-셀레노시스타민 공유결합체 92mg을 DMSO에 녹이고 여기에 카르복시메틸덱스트란-N-하이드록시숙신이미드 결합체 900mg을 녹인 후 24시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응물을 투석막(molecular-weight cut-off: 8,000 g/mol)을 이용하여 증류수에 2일 동안 투석을 한 다음 동결건조하여 클로린 e6이 공유결합된 카르복시메틸덱스트란(CM-dextran-sese-Ce6로 약함)을 얻었다. 이러한 과정을 통하여 합성된 셀레노시스타민에 의해 연결된 클로린 e6-카르복시메칠덱스트란 공유결합체의 수율은 약 91% 였으며, 클로린 e6의 함량은 클로린 e6-카르복시메틸덱스트란 공유결합체의 무게 대비 약 8.9% (w/w)였다.
<실시예 4> 나노광증감제의 제조 및 분석
실시예 3에서 합성된 클로린 e6-카르복시메틸덱스트란 덱스트란 공유결합체를 DMSO에 녹이고 증류수에 분산시킨 다음 투석막에 넣고 증류수에 대하여 2일 동안 투석하여 나노광증감제(CM-dextran-sese-Ce6 NP) 수용액을 얻었다. 이러한 나노입자 제조과정은 당업계에서 널리 알려진 공지기술이므로 이하 자세한 설명은 생략하기로 한다. 다만, 본 발명에서는 셀레노시스타민에 의해 연결된 클로린 e6-카르복시메틸덱스트란 공유결합체가 새로운 나노광증감제로 개발되었고, 이러한 나노광증감제 역시 나노입자화 될 수 있는데 그 특징이 있는 것이다. 상기의 방법으로 제조한 나노광증감제의 형태와 입자크기를 조사하였다.
도 5a는 상기에서 제조한 나노광증감제의 투과 전자현미경 사진이다. 도시된 바와 같이 약 100 내지 300nm의 사이즈를 가지는 나노입자가 형성됨을 알 수 있었으며, 그 형상은 둥근모양으로 가장 적합한 형상을 가짐을 알 수 있었다. 또한 도 5b는 입도분석기로 입자의 평균 사이즈를 측정한 결과이며 입자의 평균 사이즈는 약 170nm이였음을 알 수 있었다.
<실시예 5> 나노광증감제로부터 클로린 e6의 방출속도 측정
실시예 3으로 제조된 나노광증감제로부터 클로린 e6의 방출 속도는 인산완충용액(phosphate buffered saline(PBS) solution, 0.01M, pH7.4)에서 실시하였으며, 방출된 클로린 e6의 양은 UV spectrophotometer를 이용하여 664nm에서 측정하였다.
도 6은 대장에서 분비되는 효소인 덱스트라나아제(dextranase)가 나노광증감제로부터 클로린 e6의 방출에 미치는 효과를 나타낸 것이다. 도시된 바와 같이 인산완충용액 상에서는 클로린 e6의 방출속도가 느렸으며, 약 3일 동안 20% 미만이 방출되었으나 덱스트라나아제가 있을 경우 3일 동안 100% 가까이 방출되었음을 알 수 있었다. 이 결과에서 보는 바와 같이 나노광증감제는 대장에서 분비되는 효소인 덱스트라나에제에 반응하여 광증감제인 클로린 e6을 방출하였으며 대장에 효과적으로 전달시킬 수 있음을 알 수 있다.
도 7은 하이드로젠 퍼옥사이드가 나노광증감제로부터 클로린 e6의 방출에 미치는 효과를 나타낸 것이다. 도시된 바와 같이 인산완충용액 상에서는 클로린 e6의 방출속도가 느렸으며 약 3일 동안 20% 미만이 방출되었으나, 하이드로젠 퍼옥사이드가 있을 경우 3일 동안 100% 가까이 방출되었음을 알 수 있었다. 이 결과에서 보는 바와 같이 나노광증감제는 암세포에서 많이 분비되는 활성산소에 반응하여 광증감제인 클로린 e6을 방출하였으며 암세포에 나노광증감제를 특이적으로 표적화(targeting)할 수 있음을 알 수 있다.
<실시예 6> 대장암세포에 대한 나노광증감제의 항암성능 측정
실시예 3으로 제조된 나노광증감제 한국세포주은행에서 구입한 인간 대장암 세포인 HCT-116세포에 대하여 광역동 치료 성능을 검증하였다. 도 8은 나노광증감제와 클로린 e6가 대장암 세포인 HCT-116 세포에 흡수되는 정도를 비교한 것이다.
세포는 RPMI1640배지를 이용하여 CO2 배양기에서 37℃로 배양하였다. HCT-116 세포를 96웰에 각 웰당 30,000개의 세포를 깔고 하룻밤 동안 배양한 뒤, serum이 없는 배지로 교환한 뒤 대조군으로 클로린 e6을 사용하고, 본 발명에 의해 제조된 나노광증감제를 각 농도에 따라 처리하였다. 처리 후 약 2시간 동안 암조건에서 배양한 후 lysis buffer로 교환해주고, 2시간 동안 배양한 후 클로린 e6의 흡수율을 측정하였다. 도시한 바와 같이 기존의 클로린 e6에 비교하여 나노광증감제(CM-dextran-sese-Ce6 NP)가 대장암 세포에 대한 흡수율이 약 8배가량 높은 것을 알 수 있다.
도 9는 HCT-116 대장암세포에 대한 나노광증감제의 광역동치료 효과를 도시한 것이다. 광역동치료를 위해 LED램프(SH system, Korea)를 사용하였으며 파장은 664nm였고 빛의 강도는 0.2 J/cm2였다(photo-radiometer로 측정(DeltaOhm, Italy)). HCT-116 대장암세포에 대조군인 클로린 e6 단독과 본 발명에 의한 나노광증감제를 농도에 따라 처리한 후 2시간 동안 암조건에서 배양하고, 새로운 RPMI1640 배지로 교환 후 664nm에서 2.0 J/cm2로 처리하였다. 처리한 세포를 CO2 배양기에서 추가로 24시간 동안 배양한 뒤 MTT 분석방법으로 세포의 생존능을 분석하였다. 도시한 바와 같이 기존의 클로린 e6에 비교하여 나노광증감제(CM-dextran-sese-Ce6 NP)가 대장암 세포에 대한 광독성이 훨씬 뛰어난 것을 알 수 있었으며 난광증감제가 클로린 e6에 비해 약 1/4농도에서도 세포를 절반 이상 죽이는 것을 알 수 있다.
도 10은 나노광증감제와 클로린 e6가 대장암 세포인 HCT-116 세포에 흡수되는 정도를 형광현미경으로 관찰한 것이다. HCT-116 세포를 6웰에 각 웰당 100,000개의 세포를 깔고 하룻밤 동안 배양한 뒤, serum이 없는 배지로 교환한 뒤 대조군으로 클로린 e6을 사용하고, 본 발명에 의해 제조된 나노광증감제를 각각 1ug/ml의 농도 가 되도록 처리하였다. 처리 후 약 2시간 동안 암 조건에서 배양한 후 인산완충용액으로 세척하고 형광현미경으로 세포를 관찰하였다. 도시한 바와 같이 기존의 클로린 e6에 비교하여 나노광증감제(CM-dextran-sese-Ce6 NP)가 대장암 세포에 대한 훨씬 강한 붉은색의 형광을 나타냄을 알 수 있었으며, 기존의 클로린 e6보다 나노광증감제 암세포에 더 친화적임을 알 수 있다.
<실시예 7> 클로린 e6가 결합된 나노광증감제의 활용
상기와 같이 암세포에 친화적인 클로린 e6가 공유결합된 덱스트란 나노광증감제는 100 내지 300nm 크기의 나노입자의 크기이므로 이러한 광역동 치료제로 사용 가능할 것이다. 또한 이러한 나노증감제를 이용하여 광증감제 조절 방출형 치료용 스텐트 제작도 가능하다. 이러한 스텐트 제작과정을 간략히 설명하기로 한다.
먼저, 본 발명에 의래 제조된 나노광증감제를 전기방사가 가능한 농도로 물(H2O), 에탄올, DMAc(dimethyl acetamide), DMF(N,N-dimethylformamide), NMP(Nmethyl-2-pyrrolidinone), DMSO(dimethyl sulfoxide) 등과 같은 적당한 용매에 용해하여 방사용액을 제조한다. 이때 방사용액은 이렇게 제조된 방사용액은 나노섬유의 제조시에는 섬유상 구조를 형성하기 위해 방사용액(고분자와 약물이 담지된 혼합용액)의 농도를 3 내지 60중량%로 제조하여 섬유의 모폴러지(morphology)를 제어하는 것이 바람직하다.
상기와 같이 제조된 방사용액을 이용하여 스텐트상에 직접 방사하여 스텐트의 표면에 나노섬유가 코팅되도록 하는 것이 가능할 것이다. 또는, 별도의 집전판을 구비하여 나노섬유 웹(부직포 형태)을 먼저 제조하고, 상기 나노섬유 웹을 금속 튜브상 스텐트에 접착시는 공정 예를 들면, 생분해성 글루나 물리적인 방법등을 이용하여 스텐트상에 나노섬유가 부착되도록 하여 제조할 수 있다. 상기와 달리 나노입자를 이용하여 필름형태의 막으로 제조할 수도 있을 것이다. 이러한 필름형태의 막을 제조하여 스텐트의 외면에 접착시킴으로써 약물방출조절형 치료용 스텐트의 제작도 가능할 것이다.
이상에서 설명한 바와 같이, 본 발명은 활성산소에 선택적으로 분해되는 이중셀레늄 또는 이중황 구조를 가진 연결구조체를 통해 연결된 공유결합체와 고분자결합체를 포함하는 나노광증감제를 제작이 가능하다. 또한 대장에서 분비되는 효소와 암세포에서 분비되는 활성산소에 의해 반응하여 광증감제의 조절 방출이 이루어지므로 대장암세포에 특이적으로 전달이 가능하므로 광증감제 그 자체보다도 신체 내에서 보다 향상된 광역동치료 성능을 발휘함을 알 수 있다. 따라서 나노입자 형태로 형성되는 나노광증감제 그 자체를 치료용 약물로 사용하거나 또는 필름형상이나 나노섬유 형태로 제작하여 스텐트에 결합시켜 사용하는 등 다양한 형태의 치료용 스텐트를 제작할 수 있게 된다.

Claims (9)

  1. 활성산소 응답성을 가지는 나노광증감제 제조방법에 있어서,
    광증감제와 이중셀레늄(diselenium) 또는 이중황(disulfur) 구조를 가진 연결구조체를 결합하여 공유결합체를 형성하고, 고분자와 N-하이드록시숙신이미드를 결합하여 고분자결합체를 형성하는 단계와;
    상기 공유결합체와 상기 고분자결합체를 혼합하여 나노광증감제를 합성하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 활성산소 응답성을 가지는 나노광증감제 제조방법.
  2. 제 1항에 있어서,
    상기 공유결합체는,
    상기 광증감제를 용매 100중량%에 대해 0.01 내지 30중량%가 되도록 준비하는 단계와;
    하이드로클로라이드(N-(3-Dimethylaminopropyl)-N'-ethylcarbodiimide hydrochloride, EDC)와 N-하드록시숙신이미드(N-hydroxysuccinimide, NHS)를 0.01 내지 30 중량%가 되도록 상기 광증감제와 혼합하여 반응시키는 단계와;
    이중셀레늄 또는 이중황 구조를 가진 상기 연결구조체를 0.01 내지 30 중량%로 상기 용매에 용해하는 단계와;
    광증감제-N-하드록시숙신이미드와 연결구조체를 혼합 및 반응시켜 제1혼합물을 형성하는 단계와;
    반응한 상기 제1혼합물을 투석하여 정제하고 동결건조하는 단계를 통해 형성되는 것을 특징으로 하는 활성산소 응답성을 가지는 나노광증감제 제조방법.
  3. 제 1항에 있어서,
    상기 고분자 결합체는,
    상기 고분자를 용매 100중량%에 대해 0.01 내지 30 중량%로 용해하는 단계와;
    디메틸아미노 프로필-에틸카르보디이미드 하이드로클로라이드(N-(3-Dimethylaminopropyl)-N'-ethylcarbodiimide hydrochloride, EDC)와 N-하드록시숙신이미드(N-hydroxysuccinimide, NHS)를 0.01 내지 30 중량%로 상기 고분자에 혼합하여 반응시켜 제2혼합물을 형성하는 단계와;
    상기 제2혼합물을 상기 용매에 침전시키고 침전물을 수거하여 건조하는 단계를 통해 형성되는 것을 특징으로 하는 활성산소 응답성을 가지는 나노광증감제 제조방법.
  4. 제 1항에 있어서,
    상기 나노광증감제는,
    상기 공유결합체를 0.01 내지 30중량%로 용매에 용해하고, 상기 고분자결합체를 0.01 내지 30중량%가 되도록 용해하는 단계와;
    상기 공유결합체와 상기 고분자결합체를 교반을 통해 반응시켜 반응물을 형성하는 단계와;
    최종 상기 반응물을 투석 및 정제하여 동결건조하는 단계를 통해 합성되는 것을 특징으로 하는 활성산소 응답성을 가지는 나노광증감제 제조방법.
  5. 제 1항에 있어서,
    상기 광증감제는, 클로린 e6(chlorin e6), 아미노레뷸리닉산(5-aminolevulinic acid), 아미노레뷸리닉산 유도체, 프로토포르피린 IX(protoporphyrin IX), 프로토포르피린 IX 유도체, 프탈로시아닌(phthalocyanine), 페로포르비드(pheophorbide), 페로포르비드 유도체 및 이의 혼합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 활성산소 응답성을 가지는 나노광증감제 제조방법.
  6. 제 1항에 있어서,
    상기 연결구조체는, 셀레노시스타민(selenocystamine), 디셀레노디프로피오닉엑시드(diselenodipropionic acid), 셀레노시스틴(selenocystine), 시스틴(cystine), 시스타민(cystamine) 및 이의 혼합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 활성산소 응답성을 가지는 나노광증감제 제조방법.
  7. 제 1항에 있어서,
    상기 고분자는, 덱스트란(dextran), 카르복시메틸덱스트란(carboxymethyl dextran), 히아루론산(hyaluronic acid), 풀루란(pullulan), 셀룰로오스(cellulose), 카르복시메틸셀룰로오스(carboxymethyl cellulose), 콘드로틴설페이트(chondrotin sulfate), 키토산(chitosan), 스클레로글루칸(scleroglucan), 이눌린(inulin), 셀룰로스(cellulose), 아밀로스 (amylose), 녹말(starch), 만난(mannan), 커들란(curdlan), 쉬조필란(schizophyllan), 베타글루칸(beta-glucan), 후코이단(fucoidan), 폴리비닐알코올(poly(vinyl alcohol), PVA), 젤라틴(gelatin), 폴리에틸렌옥시드(poly(ehtylene oxide), PEO), 폴리비닐피롤리돈(poly(vinylpirrolidone), PVP), 폴리에틸렌글리콜(polyethylene glycol, PEG), 폴리락티드(poly(lactide), PLA), 폴리클로코라이드(poly(glycolide), PGA), 폴리락티드-코-클리코라이드(poly(lactideco-glycolide), PLGA), 콜라겐(collagen), 그리고 폴리카프롤락톤 (poly(e-caprolactone), PCL) 및 이의 혼합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 활성산소 응답성을 가지는 나노광증감제 제조방법.
  8. 활성산소 응답성을 가지는 나노광증감제에 있어서,
    광증감제와 이중셀레늄(diselenium) 또는 이중황(disulfur) 구조를 가진 연결구조체를 결합하여 공유결합체를 형성하고, 고분자와 N-하이드록시숙신이미드를 결합하여 고분자결합체를 합성하여 형성되며,
    상기 광증감제-상기 연결구조체-상기 고분자-상기 N-하이드록시숙신이미드가 연결된 구조로 이루어지는 것을 특징으로 하는 활성산소 응답성을 가지는 나노광증감제.
  9. 제 1항에 있어서,
    상기 공유결합체는, 활성산소에 의해 연결고리가 분해되는 이중셀레늄 및 양 말단에 아민기를 가진 셀레노시스타민인 것을 특징으로 하는 활성산소 응답성을 가지는 나노광증감제.
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