CN109568577B - 一种用作光/声敏剂的靶向纳米颗粒及其制备方法和应用 - Google Patents

一种用作光/声敏剂的靶向纳米颗粒及其制备方法和应用 Download PDF

Info

Publication number
CN109568577B
CN109568577B CN201710903484.4A CN201710903484A CN109568577B CN 109568577 B CN109568577 B CN 109568577B CN 201710903484 A CN201710903484 A CN 201710903484A CN 109568577 B CN109568577 B CN 109568577B
Authority
CN
China
Prior art keywords
polypeptide
chlorin
hydrophobic
targeting
nanoparticle
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN201710903484.4A
Other languages
English (en)
Other versions
CN109568577A (zh
Inventor
蔡林涛
马爱青
刘兰兰
罗震宇
范秀军
张保珍
郑明彬
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Shenzhen Institute of Advanced Technology of CAS
Original Assignee
Shenzhen Institute of Advanced Technology of CAS
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Shenzhen Institute of Advanced Technology of CAS filed Critical Shenzhen Institute of Advanced Technology of CAS
Priority to CN201710903484.4A priority Critical patent/CN109568577B/zh
Publication of CN109568577A publication Critical patent/CN109568577A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN109568577B publication Critical patent/CN109568577B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K41/00—Medicinal preparations obtained by treating materials with wave energy or particle radiation ; Therapies using these preparations
    • A61K41/0057—Photodynamic therapy with a photosensitizer, i.e. agent able to produce reactive oxygen species upon exposure to light or radiation, e.g. UV or visible light; photocleavage of nucleic acids with an agent
    • A61K41/0071—PDT with porphyrins having exactly 20 ring atoms, i.e. based on the non-expanded tetrapyrrolic ring system, e.g. bacteriochlorin, chlorin-e6, or phthalocyanines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K41/00—Medicinal preparations obtained by treating materials with wave energy or particle radiation ; Therapies using these preparations
    • A61K41/0028—Disruption, e.g. by heat or ultrasounds, sonophysical or sonochemical activation, e.g. thermosensitive or heat-sensitive liposomes, disruption of calculi with a medicinal preparation and ultrasounds
    • A61K41/0033—Sonodynamic cancer therapy with sonochemically active agents or sonosensitizers, having their cytotoxic effects enhanced through application of ultrasounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/51—Nanocapsules; Nanoparticles
    • A61K9/5107—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/5123—Organic compounds, e.g. fats, sugars
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/51—Nanocapsules; Nanoparticles
    • A61K9/5107—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/513—Organic macromolecular compounds; Dendrimers
    • A61K9/5146—Organic macromolecular compounds; Dendrimers obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, polyamines, polyanhydrides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/51—Nanocapsules; Nanoparticles
    • A61K9/5107—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/513—Organic macromolecular compounds; Dendrimers
    • A61K9/5161—Polysaccharides, e.g. alginate, chitosan, cellulose derivatives; Cyclodextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/51—Nanocapsules; Nanoparticles
    • A61K9/5107—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/513—Organic macromolecular compounds; Dendrimers
    • A61K9/5169—Proteins, e.g. albumin, gelatin

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Nanotechnology (AREA)
  • Optics & Photonics (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本发明提供了一种用作光/声敏剂的靶向纳米颗粒，包括疏水性内核、包裹所述疏水性内核的单层脂类分子层和靶向肿瘤细胞的亲水性外壳，所述疏水性内核包括所述疏水性多聚物及其负载的目标投递物，所述目标投递物包括二氢卟吩e6‑金属离子配合物；所述亲水性外壳的成分为多肽接枝的两亲性大分子化合物，所述两亲性大分子化合物的疏水端穿插于所述单层脂类分子层中，所述两亲性大分子化合物的亲水端与所述多肽通过酰胺键连接，所述多肽暴露在所述单层脂类分子层外，其中，所述多肽的氨基酸序列选自SEQ ID NO:1‑SEQ ID NO:3所示的氨基酸序列中的一种或多种。本发明还提供了该靶向纳米颗粒的制备方法及其应用。

Description

一种用作光/声敏剂的靶向纳米颗粒及其制备方法和应用
技术领域
本发明属于纳米医药技术领域，特别涉及一种用作光/声敏剂的靶向纳米颗粒及其制备方法和应用。
背景技术
光动力疗法(Photodynamic therapy，PDT)和声动力疗法(Sonodynamic therapy,SDT)，是较有前景的癌症治疗方法，它们分别是通过光敏剂或声敏剂在光照或超声激发下，通过与环境中的水分子或氧分子发生化学反应，产生单线态氧和自由基等活性氧物种(ROS)，从而杀伤肿瘤细胞。与传统的癌症治疗方法(如手术、化疗、放疗等)相比，PDT有对靶组织选择性高、毒副作用小、对内脏器官无损伤等优点，但穿透力较差；与PDT相比，SDT还具有穿透性强、无创等优点，但对靶组织选择性较低。目前，可以同时用作光敏剂、声敏剂的物质还较少，还存在对肿瘤细胞选择性不高、最大照射波长短、在体内清除速率慢等缺点。因此，有必要开发波长较长、靶向性较高的新型光/声敏剂来推动PDT和SDT的发展。
发明内容
有鉴于此，本发明提供了一种靶向性强、稳定好、兼具光动力、声动力活性的负载二氢卟吩e6-金属配合物的靶向纳米颗粒。
本发明以长照射波长的二氢卟吩e6为原材料，公开了一种以Zn-Ce6配合物为核心的肿瘤靶向纳米光、声敏剂的制备方法，旨在开发稳定性好、活性高的配合物作为光/声敏剂药物。该纳米药物是以PLGA包裹ZnCe6配合物为内核，单层脂类分子环绕于PLGA表面，二硬脂酰磷脂酰乙醇胺(DSPE-PEG-COOH)穿插于单层脂类分子层中提供PEG外壳，并将硫酸软骨素A(CSA)修饰的多肽通过与-COOH连接而修饰于壳的表面，得到肿瘤细胞靶向的配合物纳米颗粒CSA-ZCNPs。
第一方面，本发明提供了一种用作光/声敏剂的靶向纳米颗粒，所述靶向纳米颗粒包括疏水性内核、包裹所述疏水性内核的单层脂类分子层和靶向肿瘤细胞的亲水性外壳，所述疏水性内核包括所述疏水性多聚物及其负载的目标投递物，所述目标投递物包括二氢卟吩e6-金属离子配合物；所述亲水性外壳的成分为靶向肿瘤细胞的多肽接枝的两亲性大分子化合物，所述两亲性大分子化合物的疏水端穿插于所述单层脂类分子层中，所述两亲性大分子化合物的亲水端与所述多肽通过酰胺键连接，所述多肽暴露在所述单层脂类分子层外，其中，所述多肽的氨基酸序列选自SEQ ID NO:1-SEQ ID NO:3所示的氨基酸序列中的一种或多种。
所述多肽可以是如SEQ ID NO:1、SEQ ID NO:2或如SEQ ID NO:3所示的一种序列，也可以如SEQ ID NO:1-SEQ ID NO:3所示序列中的多种。
其中，SEQ ID NO:1所示的氨基酸序列为LKPSHEKKNDDNGKKLCKAC。
SEQ ID NO:2所示的氨基酸序列为EDVKDINFDTKEKFLAGCLIVSFHEGKC。
SEQ ID NO:3所示的氨基酸序列为GKKTQELKNIRTNSELLKEWIIAAFHEGKC。
优选地，所述二氢卟吩e6-金属离子配合物的结构式如式(Ⅰ)所示：
Figure BDA0001422898370000031
其中，所述M表示金属原子，所述M选自锌、铜、钛、镍和钴中的一种或多种。
优选地，所述二氢卟吩e6-金属离子配合物中，二氢卟吩e6的大π键中迁入金属离子进行改性。
优选地，所述金属离子与二氢卟吩e6的摩尔比为1:1。
二氢卟吩e6(Ce6)是一种较常用的光敏剂，但其容易发生光降解，不易保存，对肿瘤的杀伤效果不明显。经过金属离子改性后，所形成的二氢卟吩e6-金属离子配合物中，由于金属例如(微量元素Zn、Cu)离子对卟啉环大π键的吸引作用，可提高卟啉环上π电子的跃迁性能，使该配合物在光照、超声条件均下具有杀伤肿瘤的作用。同时，由于卟啉环的大π键与金属锌离子形成稳定的配位键，也能极大的提高其光稳定性能。此外，该配合物还可以作为血红素加氧酶(HO-1)的抑制剂，使肿瘤细胞内ROS增加，进而诱导肿瘤凋亡，使该配合物在非光/声条件下也能实现抗肿瘤作用。虽然二氢卟吩e6-金属离子配合物可以在光/声动力以及非光/声动力的多模式下实现杀伤肿瘤或引起肿瘤凋亡的作用。但其对肿瘤组织的靶向选择性仍然较低。
在非光/声动力条件下，所得靶向纳米颗粒中的二氢卟吩e6-金属离子配合物可作为血红素加氧酶(HO-1)的抑制剂，诱导肿瘤细胞凋亡；此外，经靶向肿瘤细胞的亲水性外壳靶向后，ZnCe6配合物纳米颗粒在光照、超声等外界刺激下，专属性地到达肿瘤组织附近，通过产生大量ROS，达到杀伤肿瘤的目的。
优选地，所述靶向纳米颗粒的直径为50～130nm。所述粒径是采用透射电子显微镜测得。
优选地，所述疏水性多聚物与单层脂类分子的质量比为1：(0.04-0.2)。进一步优选为1：(0.04-0.06)。
优选地，所述单层脂类分子与所述两亲性大分子化合物的质量比为1：(2-5)。进一步优选为1：(2-3)。更优选为2.3(即3:7)。该质量比下，所述靶向纳米颗粒的各组分间可以形成形貌较规则、分散性良好、粒径分布较均匀的结构，所述靶向纳米颗粒的结构稳定，不易被人体体液稀释、溶解而解体，有利于所述靶向纳米颗粒靶向到构成肿瘤细胞，从而再发挥光敏剂、声敏剂的作用。
优选地，所述单层脂类分子选自卵磷脂和脑磷脂(磷脂酰乙醇胺)中的至少一种，所述卵磷脂选自大豆卵磷脂、氢化大豆卵磷脂、蛋黄卵磷脂和磷脂酰胆碱中的一种或多种。进一步优选地，所述单层脂类分子具有面向所述疏水性内核的疏水部分和面向所述纳米颗粒外部的亲水部分。
优选地，所述两亲性大分子化合物与所述多肽的质量比为1:(0.5-4)。在该质量比下，多肽对所述两亲性大分子化合物的接枝率较高。进一步优选为1：(1-3)。更优选为1:(2-3)。
如本发明所述的，所述多肽接枝的两亲性大分子化合物层包括两亲性大分子化合物和多肽，所述两亲性大分子化合物具有疏水端和与所述脂端连接的亲水端。本发明中，所述两亲性大分子化合物的疏水端可帮助所述两亲性大分子化合物插入到所述单层脂类分子层，并且所述亲水端与所述多肽相接枝并延伸在所述纳米颗粒的外部。
优选地，所述两亲性大分子化合物为聚乙二醇衍生化磷脂，所述聚乙二醇衍生化磷脂由聚乙二醇及其衍生物通过共价键和磷脂类物质相连得到。所述聚乙二醇的分子量优选为200～20000。所述磷脂类物质可以为人工合成的或自然界存在的磷脂，所述磷脂类物质可以为但不限于二硬脂酰磷脂酰乙醇胺(DSPE)、二硬脂酰磷脂酰甘油(DSPG)或胆固醇。此时，所述两亲性大分子化合物的疏水端为所述磷脂类物质，所述亲水端为羧基或氨基修饰的聚乙二醇、或者是带有其他活性官能团的聚乙二醇衍生物。
进一步优选地，所述两亲性大分子化合物为二硬脂酰磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇-羧酸共聚(DSPE-PEG-COOH，又称为磷脂-PEG-羧基)、二硬脂酰磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇-氨基共聚(DSPE-PEG-NH2，又称为磷脂-PEG-氨基)或二硬脂酰磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇-马来酰胺。DSPE-PEG-COOH或DSPE-PEG-NH2可以插层于单层磷脂分子中提供亲水的PEG外壳，使得所述纳米颗粒具有较高的静电稳定性和在体内较长时间循环。在两亲性大分子化合物上接枝对肿瘤细胞具有靶向性的多肽后，可以增加所得纳米颗粒的肿瘤靶向性。
优选地，所述疏水性多聚物选自聚乳酸-羟基乙酸共聚物(又称聚乙交酯丙交酯，简写为PLGA)、聚乳酸和聚己内酯的一种或多种，但不限于此。所选用的疏水多聚物最好具有可生物降解性。
进一步优选地，所述疏水性多聚物为聚乳酸-羟基乙酸共聚物(简写为PLGA)，所述PLGA的分子量为7000-17000。其中，单体乳酸与羟基乙酸的共聚比为50:50。
本申请中，所述目标投递物(含二氢卟吩e6-金属离子配合物)与所述疏水性多聚物共同构成所述疏水性内核。疏水性多聚物可以通过分子间作用力吸附或包裹目标投递物构成疏水性内核，可以有效避免装载的二氢卟吩e6-金属离子配合物等目标投递物在到达肿瘤细胞之前发生聚集或泄露，保证负载的投递物的稳定性。
优选地，所述疏水性多聚物与所述二氢卟吩e6-金属离子配合物的质量比为1:(0.1-0.5)。进一步优选为1:(0.12-0.4)。
优选地，所述目标投递物还包括抗癌药物。
优选地，所述抗癌药物选自阿霉素、表阿霉素、紫杉醇、去甲长春花碱、依托泊甙、顺铂、甲氨喋呤、5-氟尿嘧啶、喹诺酮和灵菌红素中的一种或多种，但不限于此。
进一步优选地，所述目标投递物中，所述抗癌药物与所述二氢卟吩e6-金属离子配合物的质量比为(0.25-5)：1。此时，所述抗癌药物指的是单纯的化疗药物，以及除二氢卟吩e6-金属离子配合物之外的其他具体抗癌功能的光敏剂、声敏剂等。
本发明第一方面提供的靶向纳米颗粒，单层脂类分子在制备过程中，可自组装成单层脂类分子层，并包裹所述疏水性内核，所述两亲性大分子化合物中的疏水端通过物理作用与所述单层脂类分子层中的脂类分子结合从而穿插于所述单层脂类分子层中，所述多肽与所述两亲性大分子化合物的亲水端通过酰胺键共价连接并延伸在所述靶向纳米颗粒的外部，所述多肽接枝的两亲性大分子化合物为所述靶向纳米颗粒提供了亲水性外层和靶向肿瘤细胞的受体，使得所述纳米颗粒具有较高的静电稳定性和在体内较长时间循。因此，所述靶向纳米颗粒对肿瘤细胞具有良好的靶向性，能很好地携带二氢卟吩e6-金属离子配合物等目标投递物进入肿瘤细胞内，以便在肿瘤部位进行光动力治疗和/或声动力治疗。
第二方面，本发明提供了一种用作光/声敏剂的靶向纳米颗粒的制备方法，包括以下步骤：
(1)将疏水性多聚物、二氢卟吩e6-金属离子配合物分别溶于第一两亲性溶剂，得到第一混合溶液；
(2)将单层脂类分子、两亲性大分子化合物溶于第一亲水性溶剂，得到第二混合溶液；
(3)将所述第一混合溶液以0.2-0.5mL/min的速度滴加到所述第二混合溶液中，在滴加的过程中同时进行超声处理，得到第三混合溶液，对所述第三混合溶液进行离心处理，收集上清液，得到靶向纳米颗粒前驱体；
(4)取所述靶向纳米颗粒前驱体，加入第二亲水性溶剂，加入催化剂、脱水剂进行活化，再加入多肽，在室温下进行酰胺化反应15-20h，得到反应液，将所述反应液经分离纯化后，得到用作光/声敏剂的靶向纳米颗粒，所述靶向纳米颗粒包括疏水性内核、包裹所述疏水性内核的单层脂类分子层和靶向肿瘤细胞的亲水性外壳，所述疏水性内核包括所述疏水性多聚物及其负载的目标投递物，所述目标投递物包括二氢卟吩e6-金属离子配合物，所述亲水性外壳的成分为靶向肿瘤细胞的多肽接枝的两亲性大分子化合物，所述两亲性大分子化合物的疏水端穿插于所述单层脂类分子层中，所述两亲性大分子化合物的亲水端与所述多肽通过酰胺键连接，所述多肽暴露在所述单层脂类分子层外，其中，所述多肽的氨基酸序列选自SEQ ID NO:1-SEQ ID NO:3所示的氨基酸序列中的一种或多种。
优选地，步骤(1)中，也可以将疏水性多聚物、二氢卟吩e6-金属离子配合物各自溶于第一两亲性溶剂中，得到疏水性多聚物溶液、二氢卟吩e6-金属离子配合物溶液，然后将这两种溶液以一定比例相混合，形成所述第一混合溶液。
优选地，所述第一两亲性溶剂有包括乙腈、丙酮、乙醇、甲醇、二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亚砜(DMSO)中的一种或多种，但不限于此。可以为乙腈，或乙腈和乙醇的混合溶液，DMSO和甲醇的混合溶液等。
进一步优选地，所述第一两亲性溶剂为DMSO。
优选地，所述第一亲水性溶剂包括乙醇、甲醇、乙腈、丙酮、二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亚砜(DMSO)中的一种或多种，或者是乙醇、甲醇、乙腈、丙酮、二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亚砜(DMSO)中的至少一种与水的混合溶剂。所述第一亲水性溶剂需使得单层脂类分子、两亲性大分子化合物均能溶解。
进一步优选地，所述第一亲水性溶剂包括乙醇或各种浓度的乙醇水溶液。在本发明一实施方式中，可选为体积分数为4％的乙醇水溶液。
进一步优选地，所述第一亲水性溶剂包括各种浓度的甲醇水溶液。在本发明一实施方式中，可选为体积分数为4％的甲醇水溶液。
优选地，所述二氢卟吩e6-金属离子配合物采用以下方法制备：
取二氢卟吩e6溶于第二两亲性溶剂中，配成二氢卟吩e6溶液；将可溶性金属盐溶于第三亲水性溶剂，并加入到所述二氢卟吩e6溶液中，在惰性气体保护下，于50-70℃进行反应1-2h，向所得反应液中加入水，静置后抽滤，所得固体即为二氢卟吩e6-金属离子配合物，其中，所述金属离子选择锌、铜或钛。
进一步优选地，所述第二两亲性溶剂选自四氢呋喃(THF)、丙酮、乙醇、和二甲基甲酰胺(DMF)中的至少一种。
进一步优选地，所述第三亲水性溶剂包括乙醇和甲醇中的一种或多种。所述第三亲水性溶剂中最好不要含有水，以免会影响到二氢卟吩e6的溶解。
所述第一亲水性溶剂和所述第三亲水性溶剂可以相同，也可以不同。
进一步优选地，所述可溶性金属盐包括金属硝酸盐、金属氯化盐或金属醋酸盐。例如，可以是硝酸锌、氯化锌、醋酸锌、硝酸铜、氯化铜、醋酸铜、硝酸钛、四氯化钛。
更优选地，所述可溶性金属盐为金属醋酸盐。所选用的金属醋酸盐为可溶性金属弱酸盐，有助于缓慢释放出金属离子，充分迁入到二氢卟吩e6中的大π键中，得到二氢卟吩e6-金属离子配合物。
进一步优选地，所述可溶性金属盐与二氢卟吩e6的摩尔比为(1-1.5)：1。
优选地，所述第二混合溶液中，单层脂类分子与两亲性大分子化合物的质量比为1：(2-5)。进一步优选为1:(2-3)。更优选为2.33(即，3：7)。
优选地，所述第一混合溶液中，所述疏水性多聚物与二氢卟吩e6-金属离子配合物的质量比为1:(0.1-0.5)。
优选地，所述目标投递物还包括抗癌药物。
进一步优选地，所述抗癌药物与所述二氢卟吩e6-金属离子配合物的质量比为(0.25-5)：1。
其中，当所述抗癌药物为亲水性药物时，所述第二混合溶液中溶解有抗癌药物；所述抗癌药物为疏水性药物时，所述第一混合溶液中溶解有抗癌药物。
优选地，当所述抗癌药物为亲水性药物时，所述第二混合溶液中，所述亲水性抗癌药物与所述两亲性大分子化合物的质量比为(1-5)：1。
优选地，当所述抗癌药物为疏水性药物时，所述疏水性抗癌药物与所述疏水多聚物的质量比为(0.05-0.25)：1。进一步优选地，更优选为(0.1-0.16)：1。
优选地，步骤(3)中，所述第一混合溶液与所述第二混合溶液的体积比为1：(3-10)。进一步优选为1：(5-8)。
如本发明所述的，步骤(3)中，将所述第一混合溶液以滴加的方式与所述第二混合溶液相混合，是为了使疏水性多聚物充分络合所述二氢卟吩e6-金属离子配合物，并包裹进外壳中，配合超声才能形成负载二氢卟吩e6-金属离子配合物的纳米颗粒前驱体。所述纳米颗粒前驱体相对于最终得到的靶向纳米颗粒而言，不同之处仅在于，其表面没有修饰有对肿瘤细胞具有靶向性的多肽。
优选地，步骤(3)中，所述离心处理在截留分子量为5-10kDa的超滤离心管中离心2-5次，采用水洗涤。
优选地，步骤(3)中，所述离心处理是在离心转速3000-5000rpm下，每次离心3-6min。
优选地，步骤(3)中，所述超声处理是采用超声波细胞破碎仪以20kHz的频率80-160W的功率进行。
步骤(3)中，所述疏水性多聚物、目标投递物、单层脂类分子和两亲性大分子化合物通过自组装过程形成所述靶向纳米颗粒前驱体(即无靶向性的纳米颗粒)，不需要进行化学反应，制备过程环保无毒，方法简单易操作。
优选地，步骤(4)中，所述第二亲水性溶剂包括水、pH值为5.5-6.7的2-(N-吗啡啉)乙磺酸缓冲液(简称为“MES缓冲溶液”)或pH值为7.0-7.9的磷酸盐缓冲液(PBS)等，但不限于此。
步骤(4)中，所述酰胺化反应的方法为本领域的技术人员所熟知。催化剂又可称为活化剂，常与缩合剂联用，用于酰胺化反应。
优选地，步骤(4)中，所述缩合剂包括1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(简称EDC)。
优选地，步骤(4)中，所述催化剂包括N-羟基琥珀酰亚胺(NHS)、N-羟基硫代琥珀酰亚胺钠盐(Sufo-NHS)中的任意一种。
优选地，步骤(4)中，所述缩合剂(EDC)、催化剂(NHS)与所述两亲性大分子化合物的质量比为(0.2-0.4)：(0.05-0.3)：1。
优选地，所述两亲性大分子化合物为DSPE-PEG-COOH。
优选地，所述活化的时间为1-4h。进一步优选为1-2h。
优选地，步骤(4)中，所述分离纯化为采用截留分子量为5-10kDa的超滤离心管进行离心并用水洗涤。优选超滤离心进行2-5次，采用水洗涤。
在本发明的另外一种实施方式中，也可以先将所述多肽接枝到两亲性大分子化合物上，然后再将疏水性多聚物、目标投递物、多肽接枝的两亲性大分子化合物、单层脂类分子按照步骤(1)-(3)的操作，制成所述靶向纳米颗粒。
本发明第二方面提供的靶向纳米颗粒的制备方法，简单易行，便于操作，有助于形成尺寸分布均匀的纳米颗粒。制得的靶向纳米颗粒对肿瘤细胞的靶向性强、富集程度高、稳定性高，可以使所负载的二氢卟吩e6-金属离子配合物在光/声动力以及非光/声动力条件下，均能充分在肿瘤组织附近进行选择性的杀伤肿瘤，提高药物利用率。
第三方面，本发明提供了一种如本发明第一方面所述的用于靶向肿瘤细胞的多肽或者如本发明第二方面所述的靶向纳米颗粒在制备杀伤肿瘤药物(或称抗癌药物)中的应用。
第四方面，本发明提供了一种药物组合物，包括本发明第二方面所述的靶向纳米颗粒。所述药物组合物用于杀伤肿瘤或癌症。
附图说明
图1为本发明实施例1制备的靶向纳米颗粒的结构示意图；
图2是本发明实施例1中制备的靶向纳米颗粒对MCF-7细胞的暗活性、光活性、声活性测试结果。
具体实施方式
以下所述是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也视为本发明的保护范围。
本发明中，用于靶向肿瘤细胞的多肽的序列如SEQ ID NO:1-SEQ ID NO:3所示。所述多肽是按照常规的多肽合成工艺进行，其中每个序列的最左端为N端，最右端为多肽的C端，C端或N端均可以与所述两亲性高分子化合物进行共价连接，连接位置可根据所用两亲性高分子化合物的性质而定。其中，当两亲性高分子化合物带有-COOH时，可利用其上的羧基与所述多肽的C端上的氨基(即，半胱氨酸C上的氨基)来进行酰胺反应。当两亲性高分子化合物带有氨基时，可利用其上的氨基与所述多肽的N端上的羧基来进行酰胺反应。
具体地，LKPSHEKKNDDNGKKLCKAC如SEQUENCE NO.1所示。
EDVKDINFDTKEKFLAGCLIVSFHEGKC如SEQUENCE NO.2所示。
GKKTQELKNIRTNSELLKEWIIAAFHEGKC如SEQUENCE NO.3所示。
实施例1—ZnCe6配合物的合成
将0.0597g的二氢卟吩e6(Ce6)溶解于10mL的四氢呋喃(THF)中，把溶有0.019g醋酸锌的3mL甲醇溶液加入到上述溶液中，在氮气保护下，于65℃下进行搅拌反应，并采用紫外光吸收光谱监测反应进行情况；反应1.5h后停止反应，向所得反应液中加入50mL的冰水，冷藏过夜后，抽滤得到59mg的草绿色固体；将草绿色固体溶于氯仿中，硅胶柱层析进行分离(展开剂为氯仿：甲醇＝6:1)，得到52mg的产物，产率为79％，该产物即为二氢卟吩e6与Zn离子的配合物—ZnCe6配合物。
实施例2
一种用作光/声敏剂的靶向纳米颗粒的制备方法，包括以下步骤：
(1)将上述ZnCe6配合物溶于DMSO中，浓度为2.36mg/mL；
将聚乳酸-羟基乙酸共聚物(PLGA，分子量为15000，单体乳酸与羟基乙酸的共聚比为50：50)溶于DMSO中，得到PLGA的DMSO溶液，浓度为20mg/mL；
将300μL的ZnCe6的DMSO溶液与100μL的PLGA的DMSO溶液相混合，得到第一混合溶液；
(2)将90μg的大豆卵磷脂、210μg的DSPE-PEG-COOH(PEG的分子量为2000)溶于3mL的体积分数为4％的乙醇水溶液中，得到第二混合溶液；
(3)将0.4mL的第一混合溶液以0.3mL/min的速度滴加到3mL的上述第二混合溶液中，在滴加的过程中同时采用探头式超声波细胞破碎仪以20KHz的频率及130W的功率进行超声处理5min；
将超声后的溶液在截留分子量为10kDa的超滤离心管中进行超滤离心，并用水洗涤，重复4次，其中离心转速5000rpm，每次离心5min，收集浓缩后的上清液得到靶向纳米颗粒前驱体，即非靶向的纳米颗粒；
(4)将所述靶向纳米颗粒前驱体溶于3mL、0.1M的pH＝5.5的MES中，加入27.5μgEDC和17μg NHS进行避光活化1.5h；之后采用10×PBS调节pH至7.5，加入0.5mg的序列为LKPSHEKKNDDNGKKLCKAC(如SEQUENCENO.1所示)的多肽，在室温、避光下进行酰胺化反应16h，得到反应液；
将所述反应液用截留分子量为3.5kD的透析袋进行透析，24小时后，将透析袋从透析缸中取出，放在台面上，将聚乙二醇片均匀撒在透析袋上进行浓缩，当浓缩到原体积的1/4左右时，用蒸馏水将透析袋清洗干净，得到浓度较高的靶向纳米颗粒。
图1为本发明实施例2制得的用作光/声敏剂的靶向纳米颗粒的结构示意图。所述靶向纳米颗粒包括疏水性内核、包裹所述疏水性内核的单层脂类分子层和靶向肿瘤细胞的亲水性外壳，单层脂类分子层的成分为大豆卵磷脂，所述亲水性外壳的成分为多肽接枝的DSPE-PEG；疏水性多聚物PLGA与其负载的ZnCe6配合物构成了所述疏水性内核；多肽接枝的DSPE-PEG中，DSPE-PEG的脂端DSPE穿插于所述大豆卵磷脂层中，其亲水端PEG与所述多肽通过酰胺键连接，所述多肽暴露在所述单层脂类分子层外。
所制备的靶向纳米颗粒呈球形，分散性较好，其平均粒径为90-120nm。
实施例3
一种靶向纳米颗粒的制备方法，包括以下步骤：
(1)聚乳酸(分子量为21800)、ZnCe6配合物溶于DMF中，得到第一混合溶液，其中，第一混合溶液中，ZnCe6配合物的质量浓度为2.50mg/mL，聚乳酸的质量浓度为20mg/mL；
(2)将800μg的脑磷脂、1600μg的DSPE-PEG-NH2(PEG的分子量为2000)和3000μg的依托泊甙溶于3mL的丙酮中，得到第二混合溶液；
(3)将1mL的第一混合溶液以0.4mL/min的速度滴加到3mL的上述第二混合溶液中，在滴加的过程中同时采用探头式超声波细胞破碎仪以20KHz的频率及160W的功率进行超声处理4min；
将超声后的溶液在截留分子量为10kDa的超滤离心管中进行超滤浓缩至1mL，上清液中含有靶向纳米颗粒前驱体；
(4)将所述靶向纳米颗粒前驱体溶于3mL水中，加入640μg EDC和80μgNHS进行避光活化2h，之后加入1.6mg的序列为EDVKDINFDTKEKFLAGCLIVSFHEGKC(如SEQUENCE NO.2所示)的多肽，在室温下进行酰胺化反应15h，得到反应液；
将所述反应液采用分子量为3500kD的透析袋进行透析，用聚乙二醇浓缩，得到靶向纳米颗粒。
实施例4
一种靶向纳米颗粒的制备方法，包括以下步骤：
(1))将上述ZnCe6配合物溶于乙腈中，浓度为5mg/mL；
将聚乳酸-羟基乙酸共聚物(PLGA，分子量为10000，单体乳酸与羟基乙酸的共聚比为50：50)溶于乙腈中，并加入喹诺酮，得到PLGA和喹诺酮的乙腈溶液，其中，PLGA的浓度为2mg/mL，喹诺酮的浓度为0.4mg/mL；
将150μL的ZnCe6的乙腈溶液与1mL的PLGA和喹诺酮的乙腈溶液相混合，得到第一混合溶液；
(2)将120μg的磷脂酰胆碱、250μg的DSPE-PEG-COOH(PEG的分子量为3000)溶于6mL的体积分数为4％的乙醇水溶液中，得到第二混合溶液；
(3)将上述1.15mL的第一混合溶液以0.5mL/min的速度滴加到6mL的上述第二混合溶液中，在滴加的过程中同时采用探头式超声波细胞破碎仪以20KHz的频率及120W的功率进行超声处理5min；
将超声后的溶液在截留分子量为5kDa的超滤离心管中进行超滤离心，并用水洗涤，重复4次，其中离心转速3500rpm下，每次离心4min，收集上清液得到靶向纳米颗粒前驱体；
(4)将所述靶向纳米颗粒前驱体溶于3mL、0.1M的pH＝5.5的MES中，，加入75μg EDC和50μg NHS进行表面活化3h，之后加入0.75mg的序列为GKKTQELKNIRTNSELLKEWIIAAFHEGKC(如SEQUENCE NO.3所示)的多肽，在室温、避光下进行酰胺化反应18h，得到反应液；
将所述反应液采用分子量为5000kD的透析袋进行透析，用聚乙二醇浓缩，得到靶向纳米颗粒。
应用实施例1靶向纳米颗粒(简写为CZNPs)对乳腺癌细胞MCF-7的体外暗活性(非光/声刺激下)评价
将处于对数生长期的MCF-7细胞，以5×104个/孔的密度接种于24孔板中，每孔加入1mL的细胞悬液，于37℃培养箱中(含5％CO2)孵育12小时之后将二氢卟吩e6-Zn离子的配合物(ZnCe6配合物，先溶于DMSO，后用用培养基稀释到相应浓度)和实施例1制得的靶向纳米颗粒(CZNPs，先溶于DMSO，后用用培养基稀释到相应浓度)各取15nmol加入到每孔中，同时设置阴性对照组(细胞不加药，只加培养基，且无光照/超声)，继续孵育12小时后，加入2,7-二氯荧光素(DCFH)活性氧探针培养30min，之后吸出上清液，用200μL的PBS(pH＝7.0)洗三次，加入500μL的胰酶来消化细胞，并将细胞转移到离心管中，在5000rpm的转速下离心5min，去掉上清液，再用500μL加有血清的PBS溶液来洗涤离心管底部的细胞，之后离心分离，去掉上清液后，再加入500μL含血清的PBS溶液重悬，采用流式细胞仪分析活性氧物种(ROS)的产生情况，其结果如图2所示。
由图2可知，在非PDT/SDT条件下，将靶向纳米颗粒(简写为CZNPs)与乳腺癌细胞MCF-7孵育后，产生的ROS的量明显强于ZnCe6配合物本身，且均高于只向细胞中添加培养基的阴性对照组。以上结果表明，本发明提供的靶向纳米颗粒产生的ROS明显增强，具有促进肿瘤凋亡的作用。此外，还说明ZnCe6配合及靶向纳米颗粒CZNPs均适合作为药物诱导肿瘤细胞凋亡。
应用实施例2靶向纳米颗粒(CZNPs)在光动力下对MCF-7细胞的体外活性评价
该评价方法同上述暗活性的检测，区别在于：在DCFH探针培养30min后，将24孔板中需要光照的孔置于668nm波长的激光下照射1min，之后加入500μL的胰酶进行消化处理，并用流式细胞仪检测ROS产生情况，其结果也如图2所示。
应用实施例3靶向纳米颗粒(CZNPs)在声动力下对MCF-7细胞的体外活性评价
该评价方法同上述暗活性的检测，区别在于：在DCFH探针培养30min后，将24孔板中需要超声处理的孔置于平面超声探头(美国Sonics，VCX130超声破碎仪)下，超声激发(2MHz，2W)2min后，然后再用胰酶进行消化处理，并用流式细胞仪检测ROS产生情况，其结果也如图2所示。
由图2可知，在光动力(PDT)条件下，ZnCe6配合物的光动力效果与其暗活性相差不多，说明ZnCe6配合物的光稳定性较强，不易在光激发下失活，而且，负载该配合物的靶向纳米颗粒(CZNPs)也具有比ZnCe6配合物较高的光活性。
在声动力(SDT)条件下，ZnCe6配合物及负载该配合物的靶向纳米颗粒(CZNPs)在MCF-7细胞内产生的ROS量明显增多，说明该靶向纳米颗粒可用于肿瘤治疗的光动力学治疗和声动力学治疗中的光敏剂和声敏剂，尤其适合作为声敏剂。
以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对本发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。因此，本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准。
SEQUENCE LISTING
<110> 中国科学院深圳先进技术研究院
<120> 一种用于用作光/声敏剂的靶向纳米颗粒及其制备方法和应用
<130> 2017
<160> 3
<170> PatentIn version 3.3
<210> 1
<211> 20
<212> PRT
<213> 人工序列
<400> 1
Leu Lys Pro Ser His Glu Lys Lys Asn Asp Asp Asn Gly Lys Lys Leu
1 5 10 15
Cys Lys Ala Cys
20
<210> 2
<211> 28
<212> PRT
<213> 人工序列
<400> 2
Glu Asp Val Lys Asp Ile Asn Phe Asp Thr Lys Glu Lys Phe Leu Ala
1 5 10 15
Gly Cys Leu Ile Val Ser Phe His Glu Gly Lys Cys
20 25
<210> 3
<211> 30
<212> PRT
<213> 人工序列
<400> 3
Gly Lys Lys Thr Gln Glu Leu Lys Asn Ile Arg Thr Asn Ser Glu Leu
1 5 10 15
Leu Lys Glu Trp Ile Ile Ala Ala Phe His Glu Gly Lys Cys
20 25 30

Claims (10)

1.一种用作光/声敏剂的靶向纳米颗粒，其特征在于，所述靶向纳米颗粒包括疏水性内核、包裹所述疏水性内核的单层脂类分子层和靶向肿瘤细胞的亲水性外壳，所述疏水性内核包括所述疏水性多聚物及其负载的目标投递物，所述目标投递物包括二氢卟吩e6-金属离子配合物；所述亲水性外壳的成分为靶向肿瘤细胞的多肽接枝的两亲性大分子化合物，所述两亲性大分子化合物的疏水端穿插于所述单层脂类分子层中，所述两亲性大分子化合物的亲水端与所述多肽通过酰胺键连接，所述多肽暴露在所述单层脂类分子层外，其中，所述多肽的氨基酸序列选自SEQ ID NO:1-SEQ ID NO:3所示的氨基酸序列中的一种或多种。
2.如权利要求1所述的靶向纳米颗粒，其特征在于，所述二氢卟吩e6-金属离子配合物的结构式如式(Ⅰ)所示：
Figure FDA0001422898360000011
其中，所述M表示金属原子，所述M选自锌、铜、钛、镍和钴中的一种或多种。
3.如权利要求1所述的靶向纳米颗粒，其特征在于，所述疏水性多聚物与所述二氢卟吩e6-金属离子配合物的质量比为1:(0.1-0.5)。
4.如权利要求1所述的靶向纳米颗粒，其特征在于，所述目标投递物还包括抗癌药物；所述抗癌药物与所述二氢卟吩e6-金属离子配合物的质量比为(0.25-5)：1。
5.如权利要求1所述的靶向纳米颗粒，其特征在于，所述疏水性多聚物与单层脂类分子的质量比为1：(0.04-0.2)；所述单层脂类分子与两亲性大分子化合物的质量比为1：(2-5)。
6.如权利要求1所述的靶向纳米颗粒，其特征在于，所述两亲性大分子化合物与所述多肽的质量比为1:(0.5-4)。
7.一种用作光/声敏剂的靶向纳米颗粒的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)将疏水性多聚物、二氢卟吩e6-金属离子配合物分别溶于第一两亲性溶剂，得到第一混合溶液；
(2)将单层脂类分子、两亲性大分子化合物溶于第一亲水性溶剂，得到第二混合溶液；
(3)将所述第一混合溶液以0.2-0.5mL/min的速度滴加到所述第二混合溶液中，在滴加的过程中同时进行超声处理，得到第三混合溶液，对所述第三混合溶液进行离心处理，收集上清液，得到靶向纳米颗粒前驱体；
(4)取所述靶向纳米颗粒前驱体，加入第二亲水性溶剂，加入催化剂、脱水剂进行活化，再加入多肽，在室温下进行酰胺化反应15-20h，得到反应液，将所述反应液经分离纯化后，得到用作光/声敏剂的靶向纳米颗粒，所述靶向纳米颗粒包括疏水性内核、包裹所述疏水性内核的单层脂类分子层和靶向肿瘤细胞的亲水性外壳，所述疏水性内核包括所述疏水性多聚物及其负载的目标投递物，所述目标投递物包括二氢卟吩e6-金属离子配合物，所述亲水性外壳的成分为靶向肿瘤细胞的多肽接枝的两亲性大分子化合物，所述两亲性大分子化合物的疏水端穿插于所述单层脂类分子层中，所述两亲性大分子化合物的亲水端与所述多肽通过酰胺键连接，所述多肽暴露在所述单层脂类分子层外，其中，所述多肽的氨基酸序列选自SEQ ID NO:1-SEQ ID NO:3所示的氨基酸序列中的一种或多种。
8.如权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述二氢卟吩e6-金属离子配合物采用以下方法制备：
取二氢卟吩e6溶于第二两亲性溶剂中，配成二氢卟吩e6溶液；将可溶性金属盐溶于第三亲水性溶剂，并加入到所述二氢卟吩e6溶液中，在惰性气体保护下，于50-70℃进行反应1-2h，向所得反应液中加入水，静置后抽滤，所得固体即为二氢卟吩e6-金属离子配合物，其中，所述金属离子选择锌、铜或钛。
9.如权利要求1-6任一项所述的靶向纳米颗粒或如权利要求7-8所述的制备方法制得的靶向纳米颗粒在制备杀伤肿瘤药物中的应用。
10.一种药物组合物，包括如权利要求1-6任一项所述的靶向纳米颗粒。
CN201710903484.4A 2017-09-28 2017-09-28 一种用作光/声敏剂的靶向纳米颗粒及其制备方法和应用 Active CN109568577B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201710903484.4A CN109568577B (zh) 2017-09-28 2017-09-28 一种用作光/声敏剂的靶向纳米颗粒及其制备方法和应用

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201710903484.4A CN109568577B (zh) 2017-09-28 2017-09-28 一种用作光/声敏剂的靶向纳米颗粒及其制备方法和应用

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN109568577A CN109568577A (zh) 2019-04-05
CN109568577B true CN109568577B (zh) 2021-09-07

Family

ID=65913911

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201710903484.4A Active CN109568577B (zh) 2017-09-28 2017-09-28 一种用作光/声敏剂的靶向纳米颗粒及其制备方法和应用

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN109568577B (zh)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2022016375A1 (zh) * 2020-07-21 2022-01-27 深圳先进技术研究院 异位子宫内膜识别多肽及其衍生物和应用
CN113967268A (zh) * 2020-07-21 2022-01-25 深圳先进技术研究院 一种子宫内膜异位症病灶靶向纳米投递系统及其制备方法和应用
CN116519116A (zh) * 2023-03-30 2023-08-01 苏州大学 一种掺杂型锌铜压电声敏剂及其制备方法与应用

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101156848A (zh) * 2007-09-30 2008-04-09 于波 卟啉类在制备声动力疗法药物中的应用及声动力疗法
CN103040724A (zh) * 2012-12-22 2013-04-17 中国科学院深圳先进技术研究院 含聚合物与磷脂的纳米载药系统及其制备方法
CN103099782A (zh) * 2012-08-10 2013-05-15 深圳先进技术研究院 核-壳型纳米药物颗粒、其制备方法及应用
CN104327156A (zh) * 2014-09-19 2015-02-04 大连理工大学 二氢卟吩类光、声敏剂及其制备方法与应用

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101156848A (zh) * 2007-09-30 2008-04-09 于波 卟啉类在制备声动力疗法药物中的应用及声动力疗法
CN103099782A (zh) * 2012-08-10 2013-05-15 深圳先进技术研究院 核-壳型纳米药物颗粒、其制备方法及应用
CN103040724A (zh) * 2012-12-22 2013-04-17 中国科学院深圳先进技术研究院 含聚合物与磷脂的纳米载药系统及其制备方法
CN104327156A (zh) * 2014-09-19 2015-02-04 大连理工大学 二氢卟吩类光、声敏剂及其制备方法与应用

Also Published As

Publication number Publication date
CN109568577A (zh) 2019-04-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Rabiee et al. Recent advances in porphyrin-based nanocomposites for effective targeted imaging and therapy
Wang et al. Metal–organic framework derived multicomponent nanoagent as a reactive oxygen species amplifier for enhanced photodynamic therapy
Zhou et al. Supramolecular chemotherapy based on host–guest molecular recognition: a novel strategy in the battle against cancer with a bright future
Shi et al. A tumor-targeting near-infrared laser-triggered drug delivery system based on GO@ Ag nanoparticles for chemo-photothermal therapy and X-ray imaging
Jeong et al. Photosensitizer-conjugated human serum albumin nanoparticles for effective photodynamic therapy
Zhang et al. Dendrimer grafted persistent luminescent nanoplatform for aptamer guided tumor imaging and acid-responsive drug delivery
Moret et al. Folate-targeted PEGylated liposomes improve the selectivity of PDT with meta-tetra (hydroxyphenyl)-chlorin (m-THPC)
EP2958946B1 (en) Near-infrared dye-conjugated hyaluronic acid derivative and contrast agent for optical imaging including them
CN108355139B (zh) 一种仿生酸敏感纳米药物及其制备与应用方法
Stojanovic et al. Potential of porous silicon nanoparticles as an emerging platform for cancer theranostics
CN109568577B (zh) 一种用作光/声敏剂的靶向纳米颗粒及其制备方法和应用
JP2002241307A (ja) 光増感剤を含有する超音波治療用活性酸素発生剤
CN108578696B (zh) 一种脂质体微泡载金属-icg自组装复合体系
CN102675655A (zh) 一种水溶性富勒烯及其制备应用方法
Stallivieri et al. The interest of folic acid in targeted photodynamic therapy
KR20180026353A (ko) 활성산소 응답성을 가지는 나노광증감제 및 그 제조방법
CN113952463B (zh) 一种纳米诊疗剂及其制备方法与应用
Wang et al. Near-infrared light triggered photothermal therapy and enhanced photodynamic therapy with a tumor-targeting hydrogen peroxide shuttle
Hu et al. Application of nanosonosensitizer materials in cancer sono-dynamic therapy
Hu et al. Dynamic nanoassembly-based drug delivery system (DNDDS): learning from nature
CN114588271A (zh) 一种金属-药物全活性纳米药物及其制备方法与用途
CN110448699B (zh) 包含功能性多肽修饰七甲川花菁素类染料的肿瘤细胞核靶向载药纳米粒子及制备方法
CN109125723B (zh) 复合声敏剂、其制备方法、应用、使用方法、用途及药物组合物
Qin et al. Multi-responsive drug delivery nanoplatform for tumor-targeted synergistic photothermal/dynamic therapy and chemotherapy
WO2020154110A1 (en) Bilirubin-coated radio-luminescent particles

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant