CN101156848A - 卟啉类在制备声动力疗法药物中的应用及声动力疗法 - Google Patents

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CN101156848A CNA2007101642443A CN200710164244A CN101156848A CN 101156848 A CN101156848 A CN 101156848A CN A2007101642443 A CNA2007101642443 A CN A2007101642443A CN 200710164244 A CN200710164244 A CN 200710164244A CN 101156848 A CN101156848 A CN 101156848A
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Abstract

本发明提供右式之一的卟啉化合物在制备声动力疗法的药物中的应用以及声动力治疗法，所述声动力疗法包括对患者施用一种卟啉化合物，然后再以声波作用于患者。其中，各符号意义如说明书所述。

Description

卟啉类在制备声动力疗法药物中的应用及声动力疗法
技术领域
本发明涉及卟啉类化合物在制备声动力治疗法(SonodynamicTherapy，简称声动力疗法或SDT)药物中的应用及声动力治疗法。
背景技术
恶性肿瘤是21世纪影响人类健康的头号杀手。目前，作为选择性好、副作用小的恶性肿瘤治疗方法，光动力治疗(PhotodynamicTherapy，PDT)和声动力治疗具有很好的应用前景。
光动力治疗分两步进行：患者首先注射或口服光敏物质，然后再用一定波长的光来照射，激活光敏物质，产生″单态氧″，从而杀死异常细胞和微生物。因为光敏物质能特异性积聚在癌细胞和其它非正常细胞里，因此，该方法只杀伤不正常的细胞，而不会损害正常的细胞，对于早期和浅表肿瘤局部治疗有效率达84-100％。然而，光动力治疗有三大弱点：一是红光对人体有效穿透深度有限，不到10mm，只能治疗极少数很表浅或很局限的肿瘤。二是现有光敏剂在正常细胞中排泄速度很慢，治疗后病人要避光30天，否则会引起光照性皮炎。第三，光动力治疗往往需要介入手段，将光纤维导入身体或肿瘤内部，增加了病人痛苦和危险。
声动力治疗是在光动力治疗基础上发展起来的一种癌症治疗方法，它利用超声波和声敏剂来治疗疾病。超声波激活进入人体的声敏物质，产生单态氧，杀伤肿瘤细胞和其它异常细胞，对化学治疗、光动力治疗等有叠加作用。但国内外目前尚无临床应用的报道，其原因主要在于无法获得合适的声敏物质来确保该物质既能在病灶中的特异性富集，又有高效的声敏效应，进而产生杀伤肿瘤细胞和其它异常细胞的单态氧。
卟啉类化合物作为光敏物质和声敏物质已为人们所知，而且可选择性附粘在肿瘤和异常细胞之中。但是就声动力治疗而言，目前尚无理想的声敏物质和合适的方法可以用于临床治疗。
发明内容
本发明提供卟啉化合物在制备声动力治疗法的药物中的应用，所述声动力治疗法包括对患者施用一种卟啉化合物，然后再以声波作用于患者。
本发明还提供一种声动力治疗法，包括对患者施用一种卟啉化合物，然后再以声波作用于患者。
本发明的应用和方法中的卟啉化合物为下列卟吩类及叶绿酸类化合物之一：
Figure S2007101642443D00021
二氢卟吩e4(E4)    二氢卟吩e6(E6)
Figure S2007101642443D00022
氨基酸型金属卟吩(chlor-amin M)
其中，M为Zn2+、Sn2+、Fe2+、Cu2+、Mg2+、Ni2+或Co2+，
L为CH＝CH2或
R1为H、CH3或氨基酸，
R2为CH3或CH2COOH，
R3为H或氨基酸，
X为H或氨基酸，
Y为H或氨基酸，
脱镁叶绿酸a(chlorlin A)
Figure S2007101642443D00032
氨基酸型叶绿酸锡(Sonchlolyse)
其中，M为Sn2+；R1为H或氨基酸；R2为H或氨基酸；X为H或氨基酸；Y为H或氨基酸，
其中前述氨基酸为甘氨酸、丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、色氨酸、酪氨酸、丝氨酸、半胱氨酸、蛋氨酸、天冬酰胺、谷氨酰胺、苏氨酸、天冬氨酸、谷氨酸、赖氨酸、精氨酸、组氨酸等20种氨基酸之一。
附图说明
图1显示在动物实验中二氢卟吩e4声动力组与3个对照组肿瘤生长曲线的比较。
图2显示在动物实验中二氢卟吩e4声动力组和3个对照组第12天肿瘤剥离后的照片。
图3显示在动物实验中3个二氢卟吩e4声动力组与对照组肿瘤生长曲线的比较。
图4显示在动物实验中3个二氢卟吩e4声动力组和对照组第12天肿瘤剥离后的照片。
图5显示在动物实验中赖氨酸型叶绿酸锡声动力组与3个对照组肿瘤生长曲线的比较。
图6显示在动物实验中赖氨酸型叶绿酸锡声动力组和3个对照组第15天肿瘤剥离后的照片。
图7显示在动物实验中3个赖氨酸型叶绿酸锡声动力组与对照组肿瘤生长曲线的比较。
图8显示在动物实验中3个赖氨酸型叶绿酸锡声动力组和对照组第15天肿瘤剥离后的照片。
图9显示在动物实验中赖氨酸型叶绿酸锡声动力组和对照组肿瘤冰冻切片激光共聚焦显微镜观察
具体实施方式
本发明提供下列卟啉化合物之一在制备声动力治疗法的药物中的应用，所述声动力治疗法包括对患者施用一种卟啉化合物，然后再以声波作用于人体。
Figure S2007101642443D00041
二氢卟吩e4(E4)    二氢卟吩e6(E6)
Figure S2007101642443D00051
氨基酸型金属卟吩(chlor-amin M)
其中，M为Zn2+、Sn2+、Fe2+、Cu2+、Mg2+、Ni2+或Co2+，
L为CH＝CH2或
Figure S2007101642443D00052
R1为H、CH3或氨基酸，
R2为CH3或CH2COOH，
R3为H或氨基酸，
X为H或氨基酸，
Y为H或氨基酸，
脱镁叶绿酸a(chlorlin A)
Figure S2007101642443D00061
氨基酸型叶绿酸锡(Sonchlolyse)
其中，M为Sn2+；R1为H或氨基酸；R2为H或氨基酸；X为H或氨基酸；Y为H或氨基酸，
其中前述氨基酸为甘氨酸、丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、色氨酸、酪氨酸、丝氨酸、半胱氨酸、蛋氨酸、天冬酰胺、谷氨酰胺、苏氨酸、天冬氨酸、谷氨酸、赖氨酸、精氨酸、组氨酸等20种氨基酸之一。
经动物实验确认，本发明所采用的卟啉类化合物在病灶组织中高度富集，而在正常组织中的分布少，由此为声动力治疗的临床应用提供了可能。因此，本发明虽然在进行说明时通常使用“人体”一词，但是，普通技术人员可以领会到，本发明同样可以适用于其他的哺乳动物。
在本发明应用的一个优选实施方案中，所述声动力治疗包括以声波局部地作用于人体。
在本发明应用的一个优选实施方案中，所述声动力治疗包括以声波全身地作用于人体。
在本发明应用的一个优选实施方案中，所述声波为超声波。
在本发明应用的一个优选实施方案中，所述超声频率在0.1-10MHz范围内，优选0.5-2.5MHz范围。
在本发明应用的一个优选实施方案中，所述超声功率密度范围为0.1-3.0W/cm2，优选0.2-2.0W/cm2，优选0.3-1.2W/cm2。
在本发明应用的一个优选实施方案中，所述超声能量密度高于10J/cm2，优选60-300J/cm2，更优选108-212J/cm2(超声能量密度＝功率密度(w/cm2)x照射时间(秒)＝J/cm2)。
在本发明应用的一个优选实施方案中，所述声波通过液体——优选为水——而作用于人体。
在本发明应用的一个优选实施方案中，所述声动力治疗包括在以声波作用于人体的同时，还以光波作用于人体，包括局部地或全身地作用于人体，优选全身地作用于人体，光波照射量按照本领域用于此目的的光波照射量。
本发明还提供一种声动力治疗法，包括对患者施用前述之一的卟啉化合物，然后再以声波作用于人体。
在本发明声动力治疗法的一个优选实施方案中，所述声动力治疗包括以声波局部地作用于人体。
在本发明声动力治疗法的一个优选实施方案中，所述声动力治疗包括以声波全身地作用于人体。
在本发明方法的一个优选实施方案中，所述声波为超声波。
在本发明方法的一个优选实施方案中，所述超声频率在0.1至10MHz范围内，优选0.5至2.5MHz范围。
在本发明方法的一个优选实施方案中，所述超声功率密度范围为0.1-3.0W/cm2，优选0.2-2.0W/cm2，更优选0.3-1.2W/cm2。
在本发明方法的一个优选实施方案中，所述超声能量密度高于10J/cm2，优选60-300J/cm2，更优选108-212J/cm2(超声能量密度＝功率密度(w/cm2)x照射时间(秒)＝J/cm2)。
在本发明方法的一个优选实施方案中，所述声波通过液体——优选为水——作为介质而作用于人体。
在本发明声动力治疗法的一个优选实施方案中，所述声动力治疗包括在以声波作用于人体的同时，还以光波作用于人体，包括局部地或全身地作用于人体，优选全身地作用于人体，光波照射量按照本领域用于此目的的光波照射量。
本发明所用氨基酸型金属卟吩化合物中，M优选为Zn或Sn，特别优选为Sn。L优选为CH＝CH2，R1优选为赖氨酸，R2优选为CH3，R3优选为赖氨酸，X和Y优选为氢原子或赖氨酸。
本发明所用氨基酸型叶绿酸锡化合物中，优选的是，M为Sn，R1为赖氨酸，R 2为赖氨酸，X和Y为H或赖氨酸，X和Y进一步优选为赖氨酸。
本发明所用卟啉化合物均为已知，例如见于中华人民共和国国家知识产权局2000年7月19日公开的《发明专利申请公开说明书-CN1260347》(申请号99119878.6，申请人和发明人：许德余，发明名称：叶绿素a降解产物金属络合物、其制备方法及抗胃溃疡药物)。
作为示例，脱镁叶绿酸a、二氢卟吩e6、二氢卟吩e4和赖氨酸型叶绿酸锡可以按下列方式制得：
1.将叶绿素粗品溶于乙醚，加入36％盐酸，于4℃搅拌反应1.5h，静置1h，分取酸水层，加水稀释，用10M氢氧化钠中和至pH5-6，过滤，干燥，得固体，硅胶H柱色谱分离得黑色粉末脱镁叶绿酸a；
2.将脱镁叶绿酸a粗品溶于吡啶，通N2下加25％(w/v)氢氧化钾甲醇液，回流30min，稍冷，加水，用10％硫酸中和至pH5-6，过滤，干燥后经硅胶H柱色谱分离得黑色粉末二氢卟吩e6；
3.将二氢卟吩e6，溶于吡啶，回流45min，稍冷，加水，用10％(w/v)硫酸中和至pH5-6，过滤，干燥后经硅胶H柱色谱分离得黑色粉末二氢卟吩e4。
4.将脱镁叶绿酸a溶于四氢呋喃，加2.0％(w/v)氯化亚锡甲醇液，水浴回流30min，加水，过滤，干燥后经硅胶H柱色谱分离得加锡叶绿酸。
5.将加锡叶绿酸和赖氨酸二叔丁酯混合均匀，加入等量的二环己基碳二亚胺DCC缩合剂，在低温0-4℃的条件下搅拌反应2.0h。然后加入三氟乙酸，在55-60℃的条件下继续搅拌反应3.0h，静置，冷却。最后用硅胶H柱色谱分离得赖氨酸型叶绿酸锡(Sonchlolyse)。
所述卟啉化合物可以单独使用，也可以结合使用。所述卟啉化合物制备成合适的药物制剂形式，包括液态和固态制剂，例如针剂、口服液剂和片剂、舌下含片和含液、直肠栓剂或其他合适的剂型；为此，所述卟啉化合物可以和赋形剂、防腐剂等混合或装进胶囊等来使用。
在本发明中，所述卟啉化合物的用量为0.05-10mg/kg体重，优选0.3-3mg/kg体重，极优选0.5-1.5mg/kg体重。
本发明所使用声波可以为各种可以导致卟啉化合物产生″单态氧″的声波，优选为超声波。
在本发明中，所述声波优选通过液体(即以液体为传导介质)——优选为水——而作用于人体。因此，在治疗时，可以令患者直接或间接处于液体(优选水)中，然后再使声波通过液体的传导而作用于患者。
在本发明的优选实施方案中，超声波主要以平行波、散射波、连续或断续波为主。超声频率在0.1至10MHz范围内，优选0.5至2.5MHz范围。超声功率密度范围为0.1～3.0W/cm2，优选0.2～2.0W/cm2，更优选0.3～1.2W/cm2；超声能量密度高于10J/cm2，优选60-300J/cm2，更优选108～212J/cm2(超声能量密度＝功率密度(w/cm2)x照射时间(秒)＝J/cm2)。
在使用时，首先患者施用一种卟啉化合物的药物制剂，然后经过1-72小时，优选6-48小时，更优选12-36小时，进一步更优选18-24小时之后以声波作用于人体。声波作用于人体可以每天1次或多次，可以连续或隔日重复治疗多日。卟啉化合物由于富集于肿瘤病灶处，于是在声波作用下，产生″单态氧″，破坏细胞骨架和细胞器，从而杀死异常细胞和微生物。由于本发明采用的所述卟啉化合物在数倍于治疗剂量前提下对人体基本无毒，对肿瘤有高度的特异选择性，非肿瘤组织清除率高，从而在用药后某个时间段，能有一个最佳的T/N比(肿瘤细胞声敏剂含量与正常细胞含量之比)，毒副作用极小，使疗效既高又安全；同时，所述卟啉化合物对超声波高度敏感(声化效应强)，另外，对光也敏感。因此，可以明显扩大肿瘤有效治疗的适应症(甚至癌症晚期全身衰竭的病人也可以安全有效的治疗)，在不增加毒副作用前提下明显提高肿瘤整体治疗的效果，使得声动力治疗可以成功地用于临床治疗。特别是，经采用二氢卟吩e6、二氢卟吩e4和脱镁叶绿酸的衍生物或它们的组合，本发明声动力治疗还可以用于某些特殊部位的肿瘤，如脑干、脊髓等，成为安全有效的治疗手段。
以下采用非限制性实施例对本发明作进一步说明。
实施例
一、动物试验A
1.实验材料和方法
1.1声敏剂：声敏剂为二氢卟吩e4，根据中国专利99119878.6的方法获得。用注射用水避光溶解，使其终浓度为4mg/mL，4℃避光避声保存。
1.2瘤株及实验动物：S-180肉瘤细胞株购自中山医科大学肿瘤医院。实验用纯系KM小鼠(雌性，体重18-20g/只)由广州中医药大学实验动物中心提供，并按常规饲养和实验。肿瘤细胞株在KM小鼠腹腔传代3次，证明细胞株生长稳定后用于本实验。KM小鼠S180肉瘤模型是国家肿瘤药物试验指定的动物肿瘤模型之一。
1.3超声设备：超声频率为1.0MHz，超声功率密度可调，其范围为0.1-2.2W/cm2。可以发射平行波、连续或断续波。
2.方法
2.1肿瘤模型的建立：取腹腔传代第8天的S-180肉瘤细胞液，加无菌生理盐水，使肿瘤细胞悬液的细胞浓度为1×107cells/mL。取0.1mL稀释好的细胞悬液，接种于KM小鼠右腋皮下。
2.2实验分组：3天后小鼠右腋皮下可触及平均直径约0.4cm大小的肿瘤，将荷瘤小鼠随机分组：①空白对照组(C)；②超声组(U)：不注射声敏剂，单纯用超声处理(频率为1.0MHz，超声功率密度为1.6W/cm2)；③声敏剂组(E)：只注射声敏剂，不进行超声处理；④0.4组(EU1)：注射声敏剂后，用频率为1.0MHz，超声功率密度为0.4W/cm2的超声波处理。⑤0.8组(EU2)：处理同EU1，超声功率密度改用0.8W/cm2。⑥1.6组(EU3)：处理同EU1，超声功率密度改用1.6W/cm2。
2.3声敏剂的注射：照射部位用脱毛霜去毛，E、EU1、EU2、EU3组中，在暗室内每只小鼠腹腔内注射声敏剂，剂量为40mg/kg。然后小鼠避光饲养。
2.4超声处理：注射后6h，在水中U、EU1、EU2和EU 3组分别以前述声学参数超声对小鼠头以下(头在水面以上以保持呼吸)身体(包括肿瘤区)照射180秒。各组小鼠常规饲养。
2.5肿瘤体积和称重观察：每1-2天用游标卡尺量度肿瘤体积，绘制肿瘤体积生长曲线。计算肿瘤体积公式如下：
肿瘤体积＝π/6(长径/2+宽径/2)3
12天后颈椎离断法处死小鼠，取出肿瘤组织，在电子天平称重，计算体重平均值。以第12天小鼠肿瘤重量数据为基础进行各组间的比较。
2.6统计学处理：用t检验的统计学方法比较各组间肿瘤的重量。
3.结果
3.1用二氢卟吩e4做声动力治疗可以抑制小鼠S-180肉瘤的生长
结果如图1所示，实验开始后各对照组(C，U，E)平均肿瘤体积呈逐步快速增加的趋势。U组与S组的生长趋势较对照组稍缓慢，通过比较第12天的肿瘤重量数据(见表1和图2)，发现U组、E组与对照组存在显著性差异(P＜0.05)，提示单纯超声或二氢卟吩e4处理对小鼠S-180肉瘤可能有一定的抑制作用。EU3组经SDT处理后，肿瘤生长更加缓慢(见图1)，实验结束EU3组瘤重的数据与C、U、E组比较(见表1和图2)均存在非常显著性差异(P＜0.01)。显然二氢卟吩e4与超声波的协同作用可以明显抑制小鼠S-180肉瘤的生长。
表1治疗12天后二氢卟吩e4声动力组与3个对照组的肿瘤重量的比较
    组别  平均肿瘤重量(g)     P(与C比较)     P(与U比较)     P(与E比较)
    C  3.2200±0.1483     ＜0.05 ＜0.05
    U  1.8400±0.3435     ＜0.05 ＞0.05
    E  1.8800±0.3114     ＜0.05     ＞0.05
    EU3  0.5200±00.0837     ＜0.01 ＜0.01 ＜0.01
3.2用二氢卟吩e4做声动力治疗的效果是超声功率密度强度依赖性的
图3-4和表2是SDT疗效与超声超声功率密度强度关系的研究的结果。由图3可见：在超声功率密度为0.4W/cm2～1.6W/cm2范围时，二氢卟吩e4声动力治疗对肿瘤生长存在明显抑制作用，随着超声功率密度的增加，声动力治疗之疗效亦随之增加，两者呈正相关关系。12天剥离肿瘤组织，并进行瘤重的测量(见图4和表2)，EU1、EU2、EU3组平均瘤重均明显小于对照组，并存在非常显著性差异(P＜0.01)；而EU1组平均瘤重与EU3组比较亦存在非常显著性差异(P＜0.01)。证明用二氢卟吩e4做声动力治疗，其效果是超声功率密度强度依赖性的。从而更进一步证明声动力治疗效果主要取决于二氢卟吩e4加超声波双重作用的结果，二氢卟吩e4做声动力治疗确实可以抑制小鼠S-180肉瘤的生长。
表2治疗12天后3个二氢卟吩e4声动力组与对照组的肿瘤重量的比较
    组别  平均肿瘤重量(g)     P(与C比较)     P(与EU3比较)
    C  3.2200±0.1483     ＜0.01
    EU1  0.7600±0.0894     ＜0.01     ＜0.01
    EU2  0.5800±0.0837     ＜0.01     ＞0.05
    EU3  0.5200±0.0837     ＜0.01
二、动物试验B
1.实验材料和方法
1.1声敏剂：声敏剂为前述结构式的氨基酸型叶绿酸锡，其中M为Sn，R1为赖氨酸，R2为赖氨酸，X和Y为H；用前述方法获得。用0.1mol/L的磷酸盐缓冲液(pH7.2-7.4)避光溶解，使其终浓度为2mg/mL，4℃避光避声保存。
1.2瘤株及实验动物：同本专利动物试验A
1.3超声设备：同本专利动物试验A
2.方法
2.1肿瘤模型的建立：同本专利动物试验A
2.2实验分组：4天后小鼠右腋皮下可触及平均直径约0.6cm大小的肿瘤，将荷瘤小鼠随机分组：①空白对照组(C)；②超声组(U)：不注射声敏剂，单纯用超声处理(频率为1.0MHz，超声功率密度为1.2W/cm2)；③声敏剂组(S)：只注射声敏剂，不进行超声处理；④0.3组(SU1)：注射声敏剂后，用频率为1.0MHz，超声功率密度为0.3W/cm2的超声波处理。⑤0.6组(SU2)：处理同SU1，超声功率密度改用0.6W/cm2。⑥1.2组(SU3)：处理同SU1，超声功率密度改用1.2W/cm2。
2.3声敏剂的注射：照射部位用脱毛霜去毛，S、SU1、SU2、SU3组中，在暗室内每只小鼠腹腔内注射声敏剂，剂量为20mg/kg。然后小鼠避光饲养。
2.4超声处理：注射后6h，在水中U、SU1、SU2、SU3组分别以前述声学参数超声对小鼠头以下(头在水面以上以保持呼吸)身体(包括肿瘤区)照射180秒。各组小鼠常规饲养。
2.5肿瘤体积和称重观察：同本专利动物试验A
15天后颈椎离断法处死小鼠，取出肿瘤组织，在电子天平称重，计算体重平均值。以第15天小鼠肿瘤的重量数据为基础进行各组间的比较。
2.6统计学处理：同本专利动物试验A
2.7激光共聚焦显微镜病理观察：荷瘤鼠分成2组：1)空白对照组(C)2)试验组(赖氨酸型叶绿酸锡40mg/Kg腹腔注射，T)，12h后处死荷瘤鼠，剥离肿瘤，制备冰冻切片，用激光共聚焦显微镜(Leica TCS SP2AOBS，Germqany)观察。
3.结果
3.1用所述赖氨酸型叶绿酸锡做声动力治疗可以抑制小鼠S-180肉瘤的生长
结果如图5所示，实验开始后各对照组(C、U、S)平均肿瘤体积呈逐步增加的趋势。U组与S组的生长趋势则较对照组缓慢，但通过比较第15天的肿瘤重量数据(见表3和图6)，发现U组、S组与对照组不存在显著性差异(P＞0.05)。SU3组经SDT处理后，前6天肿瘤体积无明显增加，于第7天开始逐渐缩小。至第15天，肿瘤平均体积已较实验前明显缩小(见图5)，实验结束瘤重的数据(见表3和图6)SU3组与C、U和S组比较存在非常显著性差异(P＜0.01)。显然用赖氨酸型叶绿酸锡做声动力治疗可以抑制小鼠S-180肉瘤的生长。
表3治疗15天后赖氨酸型叶绿酸锡声动力组与3个对照组的肿瘤重量比较
    组别     平均肿瘤重量(g)     P(与C比较)
    C     0.361±0.094
    U     0.440±0.275     ＞0.05
    S     0.272±0.328     ＞0.05
    SU3     0.009±0.003     ＜0.01
3.2用赖氨酸型叶绿酸锡做声动力治疗的效果是超声功率密度强度依赖性的
图7-8和表4是SDT疗效与超声超声功率密度强度关系的研究的结果，由图7，图8可见：在超声超声功率密度为0.3W/cm2～1.2W/cm2范围时，赖氨酸型叶绿酸锡声动力治疗对肿瘤存在杀伤作用，随着超声功率密度的增加，声动力治疗之疗效亦随之增加，两者呈正相关关系。15天剥离肿瘤组织，并进行瘤重的测量(见表4)，SU1、SU2、SU3组平均瘤重均小于对照组，并存在显著性差异(P＜0.05～0.01)；而SU2、SU3与SU1组比较亦存在显著性差异(P＜0.05～0.01)。证明用赖氨酸型叶绿酸锡做声动力治疗，其效果是超声功率密度强度依赖性的。从而更进一步证明声动力治疗效果取决于赖氨酸型叶绿酸锡加超声波双重作用的结果，赖氨酸型叶绿酸锡做声动力治疗确实可以抑制小鼠S-180肉瘤的生长。
表4  治疗15天后3个赖氨酸型叶绿酸锡声动力组与对照组的肿瘤重量的比较
    组别     平均肿瘤重量(g)     P(与C比较)     P(与SU1比较)
    C     0.361±0.094     ＜0.05
    SU1     0.0425±0.025     ＜0.05
    SU2     0.021±0.006     ＜0.01     ＜0.05
    SU3     0.009±0.003     ＜0.01     ＜0.01
3.3赖氨酸型叶绿酸锡可以在肿瘤内浓集
结果如图9所示：Ta和Tb为试验组同一个肿瘤切片，Ta为经激发激光照射的影像照片，Tb为没有激发激光照射的影像照片。Ca和Cb为对照组同一个肿瘤切片，Ca为经激发激光照射的影像照片，Cb为没有激发激光照射的影像照片。赖氨酸型叶绿酸锡特异性荧光仅见于注射过赖氨酸型叶绿酸锡的荷瘤鼠的肿瘤细胞中，肿瘤细胞外基本未见特异性红色荧光(见Ta和Tb)。对照鼠肿瘤为阴性(Ca和Cb)，显示赖氨酸型叶绿酸锡可以在肿瘤细胞内特异性积聚。

Claims (9)

1.下式之一的卟啉化合物在制备声动力治疗法的药物中的应用，所述声动力治疗法包括对患者施用一种卟啉化合物，然后再以声波作用于患者，
Figure S2007101642443C00011
二氢卟吩e4(E4)    二氢卟吩e6(E6)
Figure S2007101642443C00012
氨基酸型金属卟吩(chlor-amin M)
其中，M为Zn2+、Sn2+、Fe2+、Cu2+、Mg2+、Ni2+或Co2+，
L为CH＝CH2或
Figure S2007101642443C00013
R1为H、CH3或氨基酸，
R2为CH3或CH2COOH，
R3为H或氨基酸，
X为H或氨基酸，
Y为H或氨基酸，
Figure S2007101642443C00021
脱镁叶绿酸a(chlorlin A)
Figure S2007101642443C00022
氨基酸型叶绿酸锡(Sonchlolyse)
其中，M为Sn2+；R1为H或氨基酸；R2为H或氨基酸；X为H或氨基酸；Y为H或氨基酸，
其中前述氨基酸为甘氨酸、丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、色氨酸、酪氨酸、丝氨酸、半胱氨酸、蛋氨酸、天冬酰胺、谷氨酰胺、苏氨酸、天冬氨酸、谷氨酸、赖氨酸、精氨酸、组氨酸等20种氨基酸之一。
2.权利要求1的应用，其中所述声动力治疗包括以声波局部地作用于人体。
3.权利要求1的应用，其中所述声动力治疗包括以声波全身地作用于人体。
4.权利要求1的应用，其中所述声波为超声波。
5.权利要求1的应用，其中所述超声频率在0.1-10MHz范围内。
6.权利要求1的应用，其中所述超声能量密度高于10J/cm2。
7.权利要求1的应用，其中所述声波通过液体而作用于患者。
8.权利要求1的应用，其中所述声动力治疗包括在以声波作用于人体的同时，还可以光波作用于人体，包括局部地或全身地作用于人体。
9.一种声动力治疗法，包括对患者施用下式之一的卟啉化合物，然后再以声波作用于患者：
Figure S2007101642443C00031
二氢卟吩e4(E4)    二氢卟吩e6(E6)
Figure S2007101642443C00032
氨基酸型金属卟吩(chlor-amin M)
其中，M为Zn2+、Sn2+、Fe2+、Cu2+、Mg2+、Ni2+或Co2+，
L为CH＝CH2或
Figure S2007101642443C00033
R1为H、CH3或氨基酸，
R2为CH3或CH2COOH，
R3为H或氨基酸，
X为H或氨基酸，
Y为H或氨基酸，
Figure S2007101642443C00041
脱镁叶绿酸a(chlorlin A)
Figure S2007101642443C00042
氨基酸型叶绿酸锡(Sonchlolyse)
其中，M为Sn2+；R1为H或氨基酸；R2为H或氨基酸；X为H或氨基酸；Y为H或氨基酸，
其中前述氨基酸为甘氨酸、丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、色氨酸、酪氨酸、丝氨酸、半胱氨酸、蛋氨酸、天冬酰胺、谷氨酰胺、苏氨酸、天冬氨酸、谷氨酸、赖氨酸、精氨酸、组氨酸等20种氨基酸之一。
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