JPH07330773A - ポルフィリン誘導体とその用途 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【目的】 本発明は、側鎖上に不斉炭素がなく且つ種々
の官能基を持たせるように工夫し色々な官能基を持つ生
理活性物質と結合できるようにデザインされた癌指向性
ポルフィリン系薬剤で、放射性金属（ＲＩ）や中性子捕
捉療法（ＢＮＣＴ）のための^１０Ｂ化合物と結合させて
放射性診断、核磁気共鳴診断（ＭＲＩ）やＢＮＣＴに適
した薬剤を提供することを目的とする。 【構成】 本発明は、種々の官能基（ケトン基、水酸
基、アミノ基、カルボキシル基など）担持ポルフィリン
類、およびそれに多官能性化合物を介して得られた放射
性金属や^１０Ｂ化合物との結合体で構成される。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、ポルフィリン誘導体と
その用途、癌の診断・治療を行うためのミサイル的役割
を果たす担体、特に新規なポルフィリンおよび金属ポル
フィリン誘導体を有効成分とするシンチグラフィー、核
磁気共鳴ならびに核磁気共鳴および／または中性子捕捉
による癌の診断および／または治療に用いる薬剤に関す
る。

【０００２】

【従来の技術】癌の新しい診断・治療法として光物理化
学的蛍光診断・治療［Ｐｈｏｔｏｄｙｎａｍｉｃ Ｄｉ
ａｇｎｏｓｉｓ ａｎｄ Ｔｈｅｒａｐｙ（ＰＤＤ
Ｔ）］が行われている。これはある種のポルフィリン化
合物を静脈注射などの方法により投与し、癌組織に保持
させた後、レーザー光を照射して癌組織のみを選択的に
蛍光診断し破壊するというものである。ＰＤＤＴは、ポ
ルフィリンの癌組織に保持される時間が正常組織に比べ
て長いという性質と光増感作用を持つという２つの性質
を利用している。過去１３年間に世界中で３０００人以
上の人々がＰＤＤＴによる悪性腫瘍の治療を受けてお
り、癌治療法の１つとして定着しつつある。ＰＤＤＴに
より良好な治療成績が報告されている癌種は、網膜癌、
皮膚癌、食道癌、表在性膀胱癌、初期の肺癌など多岐に
渡っている。また最近は、内視鏡を用いた蛍光診断にも
利用されるようになった。

【０００３】我々もこれらポルフィリンが持つ諸性質
（癌親和性、蛍光物質、殺細胞性）を考慮に入れ７００
種以上の誘導体を合成し、特許出願してきた。そして癌
組織集積性とポルフィリンの化学構造の関係を明らかに
した。［Ｍｏｄｅｒｎ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、１９９３、
７月号（朝日新聞社発行）］そして特開昭６２−１７４
０７９を初め、ポルフィリン関連化合物として１５の特
許出願し、癌の光物理化学的蛍光診断・治療剤、放射性
診断剤および核磁気共鳴造影剤を提供してきた。

【０００４】しかしながら、我々が出願した化合物なら
びに一般に開示されている化合物はポルフィリンの側鎖
上で不斉炭素が存在するために立体異性体が生じ、得ら
れた誘導体は混合物となり単離精製を困難にしている。
したがって不斉炭素を含まないようなポルフィリン化合
物が強く望まれていた。

【０００５】現在癌の診断や治療に用いられようとして
いるモノクローナル抗体は最も期待されたミサイル療法
である。しかしこの方法では当初考えられたほど抗体が
癌組織に集積性を示さず、抗体が高分子量であるため
に、臨床例で高率にその抗体に対する抗体すなわちＨＡ
ＭＡ現象が生じることが明らかになった。そして大きな
壁にぶつかって進展を阻まれている。一方スマンクスに
代表される高分子に制癌剤などを結合させて治療を行う
方法にも限界があり（動脈注射法では良好な成績が見ら
れる、しかし静脈投与ではそれほどでもない）、難し
い。

【０００６】

【発明が解決しようとする課題】本発明者らは、ポルフ
ィリン骨格上の側鎖を不斉炭素不含−ＣＨＯ、−ＣＨ_２
ＯＨ、−ＣＯＯＨおよび−ＮＨ_２などの官能基を有する
化合物に誘導体化すれば、放射性短半減期金属化合物
（ラジオアイソトープ、ＲＩ化合物）、中性子捕捉療法
用^１０Ｂ化合物や制癌剤などの種々の官能基を持つ生理
活性物質と縮合または結合し、癌の新規な診断・治療剤
を提供できるのではないかと、種々研究を重ねた。

【０００７】

【問題を解決するための手段】その結果、前々願誘導体
（特願平５−９７８５７号）および前願誘導体（特願平
４−２７６４８８号）の中で血液由来のプロトポルフィ
リンより合成誘導体化して得られたクロリン類を出発原
料として、再度全不飽和（血液由来の４個のテトラピロ
ール型）であるポルフィリンに転換しスピログラフィス
ポルフィリン［ＳＰ（ホルミルポルフィリン）］に導
き、本ホルミル（−ＣＨＯ基）官能基を化学転換して、
−ＣＨ_２ＯＨ、−ＣＯＯＨおよびＣＨ_２ＮＨ_２に誘導体
化すれば、立体異性体を含まない癌組織に対して優れた
集積性を持つ担体になることを見いだした。

【０００８】本担体を用いて、ヒドラジノ基（−ＮＨＮ
Ｈ_２）、カルボン酸基（−ＣＯＯＨ）、アミノ基（−Ｎ
Ｈ_２）またはケトン基（＝ＣＯ）を持つ生理活性物質を
縮合ならびに結合させることができた。また本担体は前
願の発明の詳細な説明の項で述べた １）アルブミンテ
スト ２）ダンシルメチオニンテスト ３）蛍光強度及
び燐光寿命測定の結果よりそれぞれの用途別に利用でき
ることが判った。したがって本誘導体は癌の診断・治療
のための良好な担体になると思われた。

【０００９】本発明は上記の知見に基づいて完成された
ものであって、その要旨は一般式

【化２】 ［式中、Ｒ_１はＸ、ＯＨ、ＯＸ、ＮＨ_２またはＮＨＸ、
Ｒ_２はＯＨまたはＹ、Ｘは多官能性カルボン酸から２Ｈ
あるいはＯＨを除いた残基、Ｙはアミノ酸またはアミノ
アルコールからＨを除いた残基、Ｍは２Ｈ、Ｚｎまたは
Ｍｎ）で示されるポルフィリンあるいは金属ポルフィリ
ン化合物。（但し式中、ポルフィリン骨格の４つのピロ
ール環のうちＡ及びＢ環の側鎖の官能基がそれぞれ入れ
替わった位置異性体も含む。）

【００１０】上記各記号の意味に関して使用された「ア
ミノ酸」なる語は必須アミノ酸を示し、「多官能性カル
ボン酸」なる語は１個のカルボキシル基あるいはその誘
導体に加え、少なくとも１個の官能基（例えば−Ｎ
Ｈ_２、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＣＯＯＨ、ＮＨ_２・ＮＨ−、
^１０Ｂ）を有するものを言う。好ましくは、キレート形
成能基を有するエチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、
ジエチレントリアミン五酢酸（ＤＴＰＡ）やジカルボン
酸であるマロン酸、コハク酸、マレイン酸、グルタル
酸、フタル酸、アミノマロン酸を挙げることができ、ア
ミノベンゾヒドラジド、安息香酸ヒドラジド、カルバジ
ン酸などのヒドラジド誘導体も使用されてよい。また中
性子捕捉療法用の^１０Ｂ誘導体も含まれる。一方、「ア
ミノアルコール」なる語はモノエタノールアミン、ジグ
リコールアミン、アミノ糖であるグルコサミンを意味す
る。

【００１１】本発明の各種官能基（−ＣＨＯ、−ＯＨ、
−ＣＯＯＨ、−ＮＨ_２）を持つポルフィリンは新規物質
であり、自体常套によってこれを製造することができ
る。一般式に対応するＲ_１が−Ｃ＝Ｏ基を有する化合物
にあっては、まずプロトポルフィリンジメチルエステル
の光酸化を行い（工程ａ）、還元・酸化（工程ｂ）を経
て、金属錯体化（工程ｃ）へ進み、得られた金属ホルミ
ルポルフィリン体を加水分解（工程ｄ）せしめる。なお
加水分解工程（ｄ）は各種工程の前後を問わず、必要に
応じ調製して良い。

【００１２】また、一般式に対応するＲ_１が−ＯＨ基を
有する化合物にあっては、先の工程ｄで得られた金属ホ
ルミル体を還元すればよい（工程ｅ）。一方、一般式に
対応するＲ_１が−ＣＯＯＨ基を有する化合物にあって
は、先の工程ｄで得られた金属ホルミル体を酸化（工程
ｆ）あるいはカルボン酸残基を持つヒドラジノ誘導体で
縮合（工程ｇ）、または工程ｅで得られたＯＨ体にジカ
ルボン酸を結合すればよい（工程ｈ）。他方、一般式に
対応するＲ_１が−ＮＨ_２基を有する化合物にあっては、
先の工程ｄで得られた金属ホルミル体にオキシム化（工
程ｉ）またはアルキルニトロ化（工程ｊ）を行い、それ
ぞれ別々に還元（工程ｋ）処理して目的とする金属アミ
ノポルフィリン体を得る。また、必要があればＲ_２のカ
ルボン酸残基保護や溶解促進のためにアミノ酸またはア
ミノアルコールをアミド結合させる（工程ｌ）。

【００１３】かくして上記で得られたＲ_１に−ＯＨ基や
−ＮＨ_２基などの官能基を持つ各誘導体についてＥＤＴ
Ａ化またはＤＴＰＡ化を行う（工程ｍ）。放射性診断剤
として用いるには、得られた多官能性カルボン酸を持つ
ポルフィリン誘導体に特願平１−６０３２０と同様に処
理して短半減期放射性金属を骨格外に錯体化すればよい
（工程ｎ）。

【００１４】また、中性子捕捉療法（ＢＮＣＴ）薬剤と
して治療用に用いるには、上記で得られたＮＨ_２基など
の官能基を持つ誘導体に^１０Ｂ誘導体（例えばドデカボ
ラン、ボロノアミノ酸）を結合させればよい（工程
ｏ）。

【００１５】更に、生理活性物質（例えば制癌剤）を結
合せしめるには、上記で得られた種々の官能基を持つポ
ルフィリンと生理活性物質とをアミド結合、エステル結
合、ヒドラゾン結合させればよい（工程ｐ）。

【００１６】構成工程（ａ、ｂ、ｃおよびｄ）はＪ．
Ｅ．Ｆａｌｋ著［Ｐｏｒｐｈｙｒｉｎｓ ａｎｄ Ｍｅ
ｔａｌｌｏｐｏｒｐｈｙｒｉｎｓ］（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ
発行、１９７５年）およびＤ．Ｄｏｌｐｈｉｎ著［Ｔｈ
ｅ Ｐｏｒｐｈｙｒｉｎｓ］（Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒ
ｅｓｓ発行、１９７８年）等に記載された常套の方法に
よってこれを行うことができる。

【００１７】すなわち、工程（ａ、ｂ）については光化
学反応を利用してクロリン化工程（フォトプロトポルフ
ィリン）を経由し、ＮａＢＨ_４還元でジオールとなし、
ＮａＩＯ_４酸化で分解してこれを行うことができる。錯
体化工程（ｃ）については通常、金属の塩化物、酢酸
塩、硫酸塩、硝酸塩等を使用してこれを行う。金属の種
類としては、長燐光寿命効果があるＺｎ、Ｇａ、逆に短
縮効果があるＭｎ、Ｃｕ、Ｆｅなどが挙げられる。また
この金属導入工程（ｃ）は各種工程の前後を問わず、必
要に応じ調整して良い。人為的に合成する代わりに、植
物や動物のような天然資源からこれを採取しても良い。

【００１８】次に、以上のようにして構成したホルミル
化合物および／またはその金属錯体（Ｉ）を末端ＯＨ基
に誘導体化するには還元工程（ｅ）に付す。すなわち、
スピログラフィスおよび／またはその金属錯体をＮａＢ
Ｈ_４処理して、目的担体のアルコール基担持ポルフィリ
ン誘導体（ＩＩ）を製造する。また末端ＣＯＯＨ基に誘
導体化するには、（Ｉ）を酸化工程（ｆ）あるいはヒド
ラジノ誘導体による縮合工程（ｇ）、あるいは（ＩＩ）
をジカルボン酸によるエステル結合工程（ｈ）に付す。
すなわち、（Ｉ）をＡｇ_２Ｏ等の酸化剤で処理するかま
たはカルボン酸担持ヒドラジン誘導体と反応させるか、
あるいは（ＩＩ）をジカルボン酸無水物と反応させて目
的担体であるカルボキシル基担持ポルフィリン誘導体
（ＩＩＩ）を製造する。その具体例としては以下のもの
を挙げることができる。 （１）２−ヒドロキシメチル−４−ビニル−デューテロ
ポルフィリン（以下ＯＨ−ＳＰと言う） （２）２−ヒドロキシメチル−４−ビニル−Ｍｎ−デュ
ーテロポルフィリン（以下ＯＨ−Ｍｎ−ＳＰと言う） （３）２−ヒドロキシメチル−４−ビニル−デューテロ
ポルフィニル−６、７−ビスアスパラギン酸（以下ＯＨ
−ＳＰ−Ａｓｐと言う） （４）２−ヒドロキシメチル−４−ビニル−Ｍｎ−デュ
ーテロポルフィニル−６、７−ビスアスパラギン酸（以
下ＯＨ−Ｍｎ−ＳＰ−Ａｓｐと言う） （５）２−カルボキシ−４−ビニル−デューテロポルフ
ィリン（以下ＣＯＯＨ−ＳＰと言う） （６）２−カルボキシ−４−ビニル−Ｍｎ−デューテロ
ポルフイリン（以下ＣＯＯＨ−Ｍｎ−ＳＰと言う） （７）２−カルボキシ−４−ビニル−デューテロポルフ
ィニル−６、７−ビスアスパラギン酸（以下ＣＯＯＨ−
ＳＰ−Ａｓｐと言う） （８）２−カルボキシ−４−ビニル−Ｍｎ−デューテロ
ポルフィニル−６、７−ビスアスパラギン酸（以下ＣＯ
ＯＨ−Ｍｎ−ＳＰ−Ａｓｐと言う） （９）２−メチリデンヒドラジノｐ−安息香酸−４−ビ
ニル−デューテロポルフィリン（以下ｐＰｈＣＯＯＨ−
ＳＰと言う） （１０）２−メチリデンヒドラジノｐ−安息香酸−４−
ビニル−Ｍｎ−デューテロポルフィリン（以下ｐＰｈＣ
ＯＯＨ−Ｍｎ−ＳＰと言う） （１１）２−メチリデンヒドラジノｐ−安息香酸−４−
ビニル−デューテロポルフィニル−６、７−ビスアスパ
ラギン酸（以下ｐＰｈＣＯＯＨ−ＳＰ−Ａｓｐと言う） （１２）２−メチリデンヒドラジノｐ−安息香酸−４−
ビニル−Ｍｎ−デューテロポルフィニル−６、７−ビス
アスパラギン酸（以下ｐＰｈＣＯＯＨ−Ｍｎ−ＳＰ−Ａ
ｓｐと言う） （１３）２−メチリデンヒドラジノｍ−安息香酸−４−
ビニル−デューテロポルフィリン（以下ｍＰｈＣＯＯＨ
−ＳＰと言う） （１４）２−メチリデンヒドラジノｍ−安息香酸−４−
ビニル−Ｍｎ−デューテロポルフィリン（以下ｍＰｈＣ
ＯＯＨ−Ｍｎ−ＳＰと言う） （１５）２−メチリデンヒドラジノｍ−安息香酸−４−
ビニル−デューテロポルフィニル−６、７−ビスアスパ
ラギン酸（以下ｍＰｈＣＯＯＨ−ＳＰ−Ａｓｐと言う） （１６）２−メチリデンヒドラジノｍ−安息香酸−４−
ビニル−Ｍｎ−デューテロポルフィニル−６、７−ビス
アスパラギン酸（以下ｍＰｈＣＯＯＨ−Ｍｎ−ＳＰ−Ａ
ｓｐと言う） （１７）２−サクシニルオキシメチル−４−ビニル−デ
ューテロポルフィリン（以下ＳｕｃｃｉｎｙｌＯ−ＳＰ
と言う） （１８）２−サクシニルオキシメチル−４−ビニル−Ｍ
ｎ−デューテロポルフィリン（以下ＳｕｃｃｉｎｙｌＯ
−Ｍｎ−ＳＰと言う） （１９）２−グルタリルオキシメチル−４−ビニル−Ｍ
ｎ−デューテロポルフィリン（以下ＧｌｕｔａｒｙｌＯ
−Ｍｎ−ＳＰと言う） （２０）２−メチリデンカルバジン酸メチル−４−ビニ
ル−デューテロポルフィリン（以下ＮＨＣＯＯＥｔ−Ｍ
ｎ−ＳＰと言う） （２１）２−メチリデンセミカルバゾン−４−ビニル−
デューテロポルフィリン（以下ＮＨＣＯＮＨ_２−Ｍｎ−
ＳＰと言う） （２２）２−メチリデンチオセミカルバゾン−４−ビニ
ル−デューテロポルフィリン（以下ＮＨＣＳＮＨ_２−Ｍ
ｎ−ＳＰと言う）

【００１９】一方、（Ｉ）を末端ＮＨ_２基に誘導体化す
るには、縮合（工程ｉまたはｊ）ついで還元（工程ｋ）
に付す。すなわち、（Ｉ）にオキシムまたはニトロアル
カンを縮合反応させる。次いで、Ｚｎ／ＨＯＡｃ等の適
当な還元剤で処理して目的担体であるアミノ基担持金属
ポルフィリン誘導体（ＩＶ）を製造する。また、必要で
あれば、Ｒ_２を適宜、溶解促進または保護基としてアミ
ド結合（工程ｌ）に付す。すなわち、Ｒ_２のカルボン酸
残基に、アスパラギン酸等のアミノ酸またはモノエタノ
ールアミンやアミノグルコース等のアミノアルコールを
縮合剤ＷＳＣなどを用いて反応させて、目的のポルフィ
リン化合物を製造する。また加水分解（工程ｄ）は各工
程の前後を問わず、必要に応じ調製して良い。

【００２０】以下に、代表例を挙げて、本願アミノ基担
持ポルフィリン化合物（ＩＶ）の調整を、更に具体的に
説明する。例えば、式中Ｒ_１がＮＨ_２、ＭがＭｎ、Ｒ_２
がＯＨの場合（２５）には、前々願、前願において記載
のフォトプロトポルフィリンジメチルエステルをＮａＢ
Ｈ_４にて還元後、ＮａＩＯ_４で酸化分解してスピログラ
フィスジメチルエステルを得る。本アルデヒド体をヒド
ロキシルアミンにてオキシム化を行い、次いでポルフィ
ル骨格内にＺｎ金属錯体化を施した。得られたＺｎ金属
オキシムポルフィリンジメチルエステルを酢酸中Ｚｎ粉
末にて還元し、次いでＺｎ錯体からＭｎ錯体に変換後加
水分解処理し、目的とする担体、Ｍｎ金属アミノ基担持
ポルフィリン（２５）を得た。その具体例としては以下
のものを挙げることができる。

【００２１】（２３）２−アミノメチル−４−ビニル−
デューテロポルフィリン（以下ＮＨ_２−ＳＰと言う） （２４）２−アミノメチル−４−ビニル−Ｚｎ−デュー
テロポルフィリン（以下ＮＨ_２−Ｚｎ−ＳＰと言う） （２５）２−アミノメチル−４−ビニル−Ｍｎ−デュー
テロポルフィリン（以下ＮＨ_２−Ｍｎ−ＳＰと言う） （２６）２−アミノメチル−４−ビニル−Ｍｎ−デュー
テロポルフィニル−６、７−ビスアスパラギン酸（以下
ＮＨ_２−Ｍｎ−ＳＰ−Ａｓｐと言う） （２７）２−サクシニルアミノメチル−４−ビニル−Ｍ
ｎ−デューテロポルフィリン（以下ＳｕｃｃｉｎｙｌＮ
Ｈ−Ｍｎ−ＳＰと言う） （２８）２−サクシニルアミノメチル−４−ビニル−Ｍ
ｎ−デューテロポルフィニル−６、７−ビスアスパラギ
ン酸（以下ＳｕｃｃｉｎｙｌＮＨ−Ｍｎ−ＳＰ−Ａｓｐ
と言う） （２９）２−グルタリルアミノメチル−４−ビニル−Ｍ
ｎ−デューテロポルフィリン（以下ＧｌｕｔａｒｙｌＮ
Ｈ−Ｍｎ−ＳＰと言う） （３０）２−アミノメチル−４−ビニル−Ｚｎ−デュー
テロポルフィニル−６、７−ビスアミノエタノール（以
下ＮＨ_２−Ｚｎ−ＳＰ−ＮＨＥｔＯＨと言う） （３１）２−アミノメチル−４−ビニル−Ｍｎ−デュー
テロポルフィニル−６、７−ビスアミノエタノール（以
下ＮＨ_２−Ｍｎ−ＳＰ−ＮＨＥｔＯＨと言う） （３２）２−メチリデンｐ−アミノベンゾヒドラゾン−
４−ビニル−Ｍｎ−デューテロポルフィリン（以下ｐＰ
ｈＮＨ_２−Ｍｎ−ＳＰと言う） （３３）２−メチリデンｍ−アミノベンゾヒドラゾン−
４−ビニル−Ｍｎ−デューテロポルフィリン（以下ｍＰ
ｈＮＨ_２−Ｍｎ−ＳＰと言う） （３４）２−アミノメチル−４−ビニル−Ｍｎ−デュー
テロポルフィニル−６、７−ビスグルコサミン（以下Ｎ
Ｈ_２−Ｍｎ−ＳＰ−ＮＨｇｌｕと言う）

【００２２】一方、以上によって得られたＯＨ基やＮＨ
_２基等の官能基を持つポルフィリン誘導体に、以前出願
（特願平１−６０３２０号）した条件にてＥＤＴＡ化、
ＤＴＰＡ化（工程ｍ）、続いて放射性診断剤のための短
半減期放射性金属で錯体化（工程ｎ）を行った。

【００２３】上記担体を用いて更に癌の診断剤や治療剤
として利用するには、以下に代表例を挙げてキレート剤
担持ポルフィリンの調製を更に具体的に説明する。例え
ば、先に得られた化合物ＯＨ−Ｍｎ−ＳＰ−Ａｓｐ
（４）をピリジン等の有機溶媒に溶解し、ＤＴＰＡを加
え以前出願した（特開昭６２−１７４０７９号、特公平
４−２４６６１号、特開平２−７６８８１号、特開平３
−２６１７８６号）の方法にしたがって合成・精製処理
し、ＤＴＰＡ結合ポルフィリン誘導体（３６）を得た。
その担体例としては、以下のものを挙げることができ
る。

【００２４】（３５）２−ジエチレントリアミン−四酢
酸−アセチルオキシメチル−４−ビニル−Ｍｎ−デュー
テロポルフィリン［以下ＤＴＰＡＯ−Ｍｎ−ＳＰ（ＳＴ
Ａ−Ｒ２１）と言う］ （３６）２−ジエチレントリアミン−四酢酸−アセチル
オキシメチル−４−ビニル−Ｍｎ−デューテロポルフィ
ニル−６、７−ビスアスパラギン酸［以下ＤＴＰＡＯ−
Ｍｎ−ＳＰ−Ａｓｐ（ＳＴＡ−Ｒ１２）と言う］ （３７）２−ジエチレントリアミン−四酢酸−メチルカ
ルバモイルメチル−４−ビニル−Ｍｎ−デューテロポル
フィリン［以下ＤＴＰＡＮＨ−Ｍｎ−ＳＰ（ＳＴＡ−Ｒ
Ｎ１０１）と言う］ （３８）２−ジエチレントリアミン−四酢酸−メチルカ
ルバモイルメチル−４−ビニル−Ｍｎ−デューテロポル
フィニル−６、７−ビスアスパラギン酸（以下ＤＴＰＡ
ＮＨ−Ｍｎ−ＳＰ−Ａｓｐと言う）

【００２５】結合金属が放射性金属であるポルフィリン
化合物の金属複合体は、上記と同様にして対応するキレ
ート剤担持ポルフィリン化合物と対応する放射性金属化
合物からこれを調製することが出来る。例えば放射性金
属が^６７Ｇａ、^１１１Ｉｎまたは^２０１Ｔｌである場合
は、それぞれ^６７ＧａＣｌ_３、^１１１ＩｎＣｌ_３または
^２０１ＴｌＣｌ_３を使用すればよい。また、放射性金属
が^９９ｍＴｃである場合は、過テクネチウム酸塩（例え
ばＮａ^９９ｍＴｃＯ_４）を適当な還元剤（たとえばハイ
ドロサルファイトナトリウム、塩化第一スズ）とともに
使用すればよい。かくしてえられるキレート剤担持ポル
フィリン金属複合体の具体例は次のとおりである。

【００２６】（３９）２−^９９ｍＴｃ−ジエチレントリ
アミン−四酢酸−アセチルオキシメチル−４−ビニル−
Ｍｎ−デューテロポルフィリン［以下^９９ｍＴｃ−ＤＴ
ＰＡＯ−Ｍｎ−ＳＰ（^９９ｍＴＣ−ＳＴＡ−Ｒ２１）と
言う］ （４０）２−^１１１Ｉｎ−ジエチレントリアミン−四酢
酸−アセチルオキシメチル−４−ビニル−Ｍｎ−デュー
テロポルフィリン（以下^１１１Ｉｎ−ＤＴＰＡＯ−Ｍｎ
−ＳＰと言う） （４１）２−^９９ｍＴｃ−ジエチレントリアミン−四酢
酸−アセチルオキシメチル−４−ビニル−Ｍｎ−デュー
テロポルフィニル−６、７−ビスアスパラギン酸［以下
^９９ｍＴｃ−ＤＴＰＡＯ−Ｍｎ−ＳＰ−Ａｓｐ（^９９ｍ
ＴＣ−ＳＴＡ−Ｒ１２）と言う］ （４２）２−^１１１Ｉｎ−ジエチレントリアミン−四酢
酸−アセチルオキシメチル−４−ビニル−Ｍｎ−デュー
テロポルフィニル−６、７−ビスアスパラギン酸（以下
^１１１Ｉｎ−ＤＴＰＡＯ−Ｍｎ−ＳＰ−Ａｓｐと言う） （４３）２−^９９ｍＴｃ−ジエチレントリアミン−四酢
酸−メチルカルバモイルメチル−４−ビニル−Ｍｎ−デ
ューテロポルフィリン［以下^９９ｍＴｃ−ＤＴＰＡＮＨ
−Ｍｎ−ＳＰ（^９９ｍＴＣ−ＳＴＡ−ＲＮ１０１）と言
う］ （４４）２−^１１１Ｉｎ−ジエチレントリアミン−四酢
酸−メチルカルバモイルメチル−４−ビニル−Ｍｎ−デ
ューテロポルフィリン（以下^１１１Ｉｎ−ＤＴＰＡＮＨ
−Ｍｎ−ＳＰと言う） （４５）２−^９９ｍＴｃ−ジエチレントリアミン−四酢
酸−メチルカルバモイルメチル−４−ビニル−Ｍｎ−デ
ューテロポルフィニル−６、７−ビスアスパラギン酸
（以下^９９ｍＴｃ−ＤＴＰＡＮＨ−Ｍｎ−ＳＰ−Ａｓｐ
と言う） （４６）２−^１１１Ｉｎ−ジエチレントリアミン−四酢
酸−メチルカルバモイルメチル−４−ビニル−Ｍｎ−デ
ューテロポルフィニル−６、７−ビスアスパラギン酸
（以下^１１１Ｉｎ−ＤＴＰＡＮＨ−Ｍｎ−ＳＰ−Ａｓｐ
と言う）

【００２７】他方、ＢＮＣＴ療法用^１０Ｂ化合物と結合
させるには（工程ｏ）、好ましくはＮＨ_２基等の官能基
を持つポルフィリン誘導体が選ばれる。すなわち、（Ｉ
Ｖ）にカルボン酸残基を持つドデカボラン誘導体（Ｎａ
_２ ^１０Ｂ_１２Ｈ_１１ＳＣＨ_２ＣＨ_２ＣＯＯＨ）を適当な
縮合剤ＤＣＣ、ＷＳＣなどを用いてアミド縮合させた。
以上これらの諸反応は、一般有機化学実験書中に記載さ
れた常套の方法によって、これを行うことができる。な
おいずれの場合も、適宜脱水剤や脱酸剤のような反応促
進剤や縮合剤の使用も考慮されてよい。

【００２８】次に、^１０Ｂ担持Ｍｎポルフィリンの調製
を更に具体的に説明する。例えば、先に得られた化合物
ＮＨ_２−Ｍｎ−ＳＰ−Ｍｅ（２５のジメチルエステル
体）をＤＭＦ等の有機溶媒に溶解し、別途調製したＮａ
_２ ^１０Ｂ_１２Ｈ_１１ＳＣＨ_２ＣＨ_２ＣＯＯＨを加え縮合
剤としてＷＳＣを用いてアミド結合体を得る。得られた
エステル体を加水分解して^１０Ｂ担持Ｍｎ−ポルフィリ
ン誘導体を得た。その具体例としては、以下のものを挙
げることが出来る。

【００２９】（４７）２−ドデカボラニルチオエチルカ
ルバモイルメチル−４−ビニル−Ｍｎ−デューテロポル
フィリン［以下^１０Ｂ_１２−ＮＨ_２−Ｍｎ−ＳＰ（ＳＴ
Ａ−ＢＸ９００）と言う］ （４８）２−ドデカボラニルチオエチルカルバモイルメ
チル−４−ビニル−Ｍｎ−デューテロポルフィニル−
６、７−ビスアスパラギン酸［以下^１０Ｂ_１２−ＮＨ_２
−Ｍｎ−ＳＰ−Ａｓｐ（ＳＴＡ−ＢＸ９０２）と言う］

【００３０】本発明によるポルフィリン誘導体の医薬品
製剤の製造は自体公知法により行われ、本発明による誘
導体を適当な緩衝液で溶解するだけでよい。好適な添加
物として例えば医薬的に容認できる溶解補助剤（例えば
有機溶媒）、ｐＨ調製剤（例えば酸、塩基、緩衝液）、
安定剤（例えばアスコルビン酸）、賦形剤（例えばグル
コース）、等張化剤（例えば塩化ナトリウム）などが配
合されてもよい。

【００３１】本発明による薬剤はポルフィリン系薬剤と
しての必要十分な特性すなわち燐光寿命、アルブミンに
対する親和性、特定臓器特に癌に対する特異的集積性、
殺細胞効果、水溶性、純度などを充分満足しているもの
である。本発明による薬剤の良好な水溶性は、高濃度溶
液（５０ｍｇ／ｍｌ）の製造を可能とし、更に本発明に
よる薬剤は試験管内だけでなく生体内でも高い安定性を
示す。

【００３２】

【作用】本発明にかかるポルフィリン化合物は、ポルフ
ィリン骨格の側鎖末端に、アルデヒド残基・アルコール
残基・アミノ残基、またはカルボン酸残基など種々の官
能基を持ち、あるいはポルフィリン骨格内に金属錯体を
有する点に化学構造上の特徴を有し、他の生理活性物質
との付加体・縮合体を構築しやすいように工夫した化合
物である。その結果種々の生理学的もしくは薬理学的特
性を発揮する。

【００３３】これらポルフィリン誘導体は癌細胞に選択
的に集積し、かつ癌細胞からの排泄が遅い。なお、正常
な臓器や細胞からは速やかに排泄されるため、それらに
損傷を与えることはない。元来、ポルフィリン誘導体の
殆んどのものは光に対して強い作用を有するが、本発明
に従ってポルフィリン誘導体の側鎖に多官能性化合物残
基を導入ならびに金属錯体化することによって正常組織
からの排泄性を高めるとともに、光毒性の発現を抑制す
るようデザインした誘導体が可能となった。また、これ
らからラジオアイソトープや^１０Ｂなどの生理活性物質
を誘導体化することによって、診断や治療を目的とする
担体にもなることが出来た。これらの特性（癌親和性、
殺細胞効果、水溶性、生理活性物質の担体）に基づき、
本発明のポルフィリン誘導体は特定の臓器、特に癌や悪
性腫瘍に対する診断・治療用の薬剤として有用である。

【００３４】以下実施例を挙げて説明する。なお、実施
例での収率はすべて出発原料であるＳＰ−Ｍｅやその中
間体から換算し求めた値である。

【００３５】

【実施例】

実施例 １ スピログラフィスポルフィリンジメチルエステルの合成 特開平５−９７８５７ならびにＲ．Ｋ．Ｄｉｎｅｌｌｏ
らの方法［Ｔｈｅ Ｐｏｒｐｈｙｒｉｎｓ、Ａｃａｄｅ
ｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ発行、Ｖｏｌ １、３０３（１９７
８）］に準じて合成した。すなわち、フォトプロトポル
フィリンジメチルエステル（Ｐ−Ｍｅ）１ｇをクロロホ
ルム３００ｍｌに溶解し、室温撹拌下に５％ソジウムボ
ロハイドライド（ＳＢＨ）のメタノール溶液２０ｍｌを
滴下後３０分間反応せしめた。反応後、反応液に１０％
クエン酸水溶液を加え、水洗分液後クロロホルム層を減
圧濃縮した。得られた濃縮物をジオキサン１００ｍｌに
溶解し、１０％過ヨウ素酸ナトリウム水溶液１０ｍｌお
よび３％塩酸４０ｍｌを加え、室温で１８時間放置し
た。反応溶液中に析出した紫色結晶を濾取し、水洗乾燥
後クロロホルム−メタノールにて再沈殿し、スピログラ
フィスポルフィリンジメチルエステル（ＳＰ−Ｍｅ）を
得た。（４５０ｍｇ、４７．３％）

【００３６】実施例 ２ ＳＰ−Ｍｅの還元 実施例１で得られたＳＰ−Ｍｅ２ｇをクロロホルム１０
０ｍｌに溶解後、１％ソジウムボロハイドライド／メタ
ノール溶液１００ｍｌを加え還元した。還元液を２０％
クエン酸溶液、０．９％生理食塩水で洗浄後減圧濃縮
し、クロロホルム−ｎ−ヘキサンにより再沈殿を行いＯ
Ｈ−ＳＰ−Ｍｅ［（１）のメチルエステルを得た。（２
ｇ、収率９７．１％）

【００３７】実施例 ３ ＯＨ−ＳＰ−ＭｅのＭｎ金属錯体化 実施例２で得られたＯＨ−ＳＰ−Ｍｅ２ｇをクロロホル
ム−メタノール（１：１ ｖ／ｖ）１００ｍｌに溶解
し、酢酸マンガン４ｇを加えて６０℃に加温し、撹拌下
２時間反応させた。反応液にクロロホルムを加え０．９
％生理食塩水、次いで２０％クエン酸溶液で洗浄後、ク
ロロホルム層を減圧濃縮した。得られた濃縮物をメタノ
ール−酢酸エチル−ｎ−ヘキサンにて再沈殿を行いＯＨ
−Ｍｎ−ＳＰ−Ｍｅ［（２）のメチルエステル］を得
た。（２．３ｇ、収率１００％）

【００３８】実施例 ４ ＯＨ−Ｍｎ−ＳＰ−Ｍｅの加水分解 実施例３で得られたＯＨ−Ｍｎ−ＳＰ−Ｍｅ２．３ｇを
エタノール２０ｍｌに溶解後、１０％水酸化ナトリウム
溶液３０ｍｌを加え加水分解した。加水分解液を２０％
クエン酸溶液にて中和後クロロホルムで抽出した。抽出
物を減圧濃縮しメタノール−酢酸エチル−ｎ−ヘキサン
にて再沈殿を行いＯＨ−Ｍｎ−ＳＰ（２）を得た。
（２．０５ｇ、収率９２．８％）

【００３９】実施例 ５ ＯＨ−Ｍｎ−ＳＰのアスパラギン酸誘導体化 実施例４で得られたＯＨ−Ｍｎ−ＳＰ（２）１．０ｇを
メタノールに溶解し、ジシクロヘキシルアミン（ＤＣＨ
Ａ）にて常法によりＯＨ−Ｍｎ−ＳＰ−ＤＣＨＡ塩
（１．５ｇ）とした。本ＤＣＨＡ塩をクロロホルム６０
ｍｌおよびアセトニトリル２０ｍｌに溶解し、アスパラ
ギン酸ジメチルエステル（ＡｓｐＭｅ）塩酸塩１．５ｇ
を加え、水溶性カルボジイミド（ＷＳＣ）１．９ｇを徐
々に加えて４時間反応させた。反応後（ＴＬＣにて反応
終末点を確認）、反応液を水洗分液後、クロロホルム層
を減圧濃縮した。得られた濃縮物をエタノール２０ｍｌ
に溶解後、１０％水酸化ナトリウム溶液３０ｍｌを加え
加水分解した。加水分解液を２０％クエン酸溶液にて中
和後クロロホルムで抽出した。抽出物を減圧濃縮しメタ
ノール−酢酸エチル−ｎ−ヘキサンにて再沈殿を行いＯ
Ｈ−Ｍｎ−ＳＰ−Ａｓｐ（４）を得た。（１．３ｇ、収
率９６．３％）

【００４０】実施例 ６ ＯＨ−Ｍｎ−ＳＰおよびＯＨ−Ｍｎ−ＳＰ−ＡｓｐのＤ
ＴＰＡ誘導体化 実施例４で得られたＯＨ−Ｍｎ−ＳＰ（２）１．０ｇお
よび実施例５で得られたＯＨ−Ｍｎ−ＳＰ−Ａｓｐ
（４）１．３ｇをそれぞれ別々に採り、特開平２−７６
８８１に準じて操作し、前者はピリジン５６ｍｌに溶解
し無水ジエチレントリアミン五酢酸（無水ＤＴＰＡ）
２．０ｇを加え、室温撹拌下に２０時間反応させた。後
者はピリジン７５ｍｌに溶解し無水ＤＴＰＡ２．８ｇを
加え、室温撹拌下に４時間反応させた。反応後、それぞ
れ別々に反応液をろ過しろ液を減圧濃縮した。得られた
濃縮物をメタノール−酢酸エチルにて再沈殿を数回繰り
返し行い、ＤＴＰＡＯ−Ｍｎ−ＳＰ［ＳＴＡ−Ｒ２１
（３５）］およびＤＴＰＡＯ−Ｍｎ−ＳＰ−Ａｓｐ［Ｓ
ＴＡ−Ｒ１２（３６）］を得た。（０．２ｇ、収率１
２．７％、０．３２ｇ、収率１７．３％）

【００４１】実施例 ７ ＯＨ−Ｍｎ−ＳＰのコハク酸誘導体化 実施例４で得られたＯＨ−Ｍｎ−ＳＰ（２）を１００ｍ
ｇ採り、ピリジン５ｍｌに溶解し無水コハク酸１００ｍ
ｇを加え室温撹拌下に３０分間反応させた。反応後、反
応液をろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた濃縮物を
メタノール−酢酸エチルにて再沈殿を数回繰り返し行
い、ＳｕｃｃｉｎｙｌＯ−Ｍｎ−ＳＰ（１８）を得た。
（９０ｍｇ、収率７８．０％）

【００４２】実施例 ８ ＳＰ−Ｍｅオキシム体の合成 実施例１で得られたＳＰ−Ｍｅ７．０ｇをピリジン７８
０ｍｌに溶解後、塩酸ヒドロキシルアミン１８ｇを加え
室温撹拌下に３０分反応させた。反応液を減圧濃縮後、
濃縮物に０．９％生理食塩水１ｌを加え結晶を析出させ
濾取した。得られた結晶を乾燥後、クロロホルム−メタ
ノール−酢酸エチル−ｎ−ヘキサンにて再沈殿を行いＳ
Ｐ−Ｍｅのオキシム体（ＮＯＨ−ＳＰ−Ｍｅ）を得た。
（７．２ｇ、収率１００％）

【００４３】実施例 ９ ＮＯＨ−ＳＰ−ＭｅのＺｎ金属錯体化 実施例８で得られたＮＯＨ−ＳＰ−Ｍｅ２．０ｇをクロ
ロホルム１００ｍｌに溶解し、メタノール１００ｍｌに
酢酸亜鉛５ｇを溶解した液を加えて、室温撹拌下１時間
反応させた。反応液にクロロホルムを加え０．９％生理
食塩水および５％クエン酸溶液で洗浄後、クロロホルム
層を減圧濃縮した。得られた濃縮物をピリジン−酢酸エ
チル−ｎ−ヘキサンにて再沈殿を行いＮＯＨ−Ｚｎ−Ｓ
Ｐ−Ｍｅを得た。（２．２ｇ、収率１００％）

【００４４】実施例 １０ ＮＯＨ−Ｚｎ−ＳＰ−Ｍｅの還元 実施例９で得られたＮＯＨ−Ｚｎ−ＳＰ−Ｍｅ２．０ｇ
を、ジメチルスルホキシド１００ｍｌおよび酢酸２００
ｍｌに溶解後、室温撹拌下に亜鉛粉末１２ｇを数回に分
けて加え５時間反応した。反応液を濾過し濾液に１５％
食塩水９００ｍｌを加え結晶を析出させ濾取した。得ら
れた結晶を乾燥後、クロロホルム−メタノール−酢酸エ
チル−ｎ−ヘキサンにて再沈殿を数回行い、ＮＨ_２−Ｚ
ｎ−ＳＰ−Ｍｅ［（２４）のメチルエステル］を得た。
（７００ｍｇ、収率３５．７％）

【００４５】実施例 １１ ＮＨ_２−Ｚｎ−ＳＰ−ＭｅのＭｎ金属錯体化 実施例１０で得られたＮＨ_２−Ｚｎ−ＳＰ−Ｍｅ７００
ｍｇを酢酸７０ｍｌに溶解後、酢酸マンガン３．４ｇを
加えて６０℃に加温し、撹拌下３時間反応させた。反応
液に１５％食塩水４００ｍｌを加え結晶を析出させ濾取
した。得られた結晶を乾燥後、クロロホルム−メタノー
ル−酢酸エチル−ｎ−ヘキサンにて再沈殿を数回行い、
ＮＨ_２−Ｍｎ−ＳＰ−Ｍｅ［（２５）のメチルエステ
ル］を得た。（３７５ｍｇ、収率５４．４％）

【００４６】実施例 １２ ＮＨ_２−Ｍｎ−ＳＰのＤＴＰＡ誘導体化 実施例１１で得られたＮＨ_２−Ｍｎ−ＳＰ−Ｍｅ１００
ｍｇをピリジン２ｍｌに溶解し、１０％ピリジン１０ｍ
ｌ、無水ＤＴＰＡ００ｍｇを加え、室温撹拌下に３０分
反応させた。反応後、反応液をろ過しろ液を減圧濃縮し
た。得られた濃縮物をメタノール−酢酸エチルにて再沈
殿を数回繰り返し行い、ＤＴＰＡＮＨ−Ｍｎ−ＳＰ−Ｍ
ｅ［（３７）のメチルエステル］４５ｍｇを得た。得ら
れた結晶体全量を４５ｍｇをメタノール１０ｍｌに溶解
後、１０％水酸化ナトリウム溶液１０ｍｌを加え室温下
３時間放置し加水分解した。加水分解液を２０％クエン
酸水溶液にて中和後、クロロホルムで抽出した。抽出物
を減圧濃縮しメタノール−酢酸エチルにて再沈殿を行
い、ＤＴＰＡＮＨ−Ｍｎ−ＳＰ［ＳＴＡ−ＲＮ１０１
（３７）］を得た。（３０ｍｇ、収率９．３％）

【００４７】実施例 １３ ＮＨ_２−Ｍｎ−ＳＰのコハク酸誘導体化 実施例１１で得られたＮＨ_２−Ｍｎ−ＳＰ−Ｍｅを５０
ｍｇ採り、ピリジン５ｍｌに溶解し無水コハク酸３０ｍ
ｇを加え室温撹拌下に３０分間反応させた。反応後、反
応液をろ過しろ液を減圧濃縮した。得られた濃縮物をメ
タノール−酢酸エチルにて再沈殿を数回繰り返し行い、
ＳｕｃｃｉｎｙｌＮＨ−Ｍｎ−ＳＰ−Ｍｅ［（２７）の
メチルエステル］４０ｍｇを得た。得られた褐色結晶体
全量をメタノール１０ｍｌに溶解後、１０％水酸化ナト
リウム溶液１０ｍｌを加え室温下３時間撹拌して加水分
解した。加水分解液を２０％クエン酸水溶液にて中和
後、クロロホルムで抽出した。抽出物を減圧濃縮しメタ
ノール−酢酸エチルにて再沈殿を行いＳｕｃｃｉｎｙｌ
ＮＨ−Ｍｎ−ＳＰ（２７）を得た。（３０ｍｇ、収率５
６．９％）

【００４８】実施例 １４ ＳＴＡ−Ｒ２１、ＳＴＡ−Ｒ１２およびＳＴＡ−ＲＮ１
０１の^９９ｍＴｃ標識特開平２−７６８８１と同様に操
作して各ポルフィリン誘導体の^９９ｍＴｃによる標識を
行った。すなわち、アスコルビン酸３５ｍｇを脱酸素水
１００ｍｌに溶解し、アスコルビン酸溶液とした。一
方、無水塩化第一スズ１９０ｍｇを脱酸素水１００ｍｌ
に溶解しスズ溶液とした。他方、脱酸素酢酸緩衝液（ｐ
Ｈ５．２）を用意した。アスコルビン酸溶液、スズ溶液
および酢酸緩衝液を混合し、各ポルフィリン誘導体［実
施例６で得られたＳＴＡ−Ｒ２１（３５）、ＳＴＡ−Ｒ
１２（３６）および実施例１２で得られたＳＴＡ−ＲＮ
１０１（３７）］（１．５ｍＭ）を別々に加え、標識に
供するまで凍結保存した。動物実験を行う前に凍結３種
各誘導体含有溶液を解凍し、過テクネチウム酸ナトリウ
ム［^９９ｍＴＣ］／生理食塩水０．３ｍｌ（標識時放射
能：３００ＭＢｑ）を加えて、振とう混和し^９９ｍＴＣ
−ＤＴＰＡＯ−Ｍｎ−ＳＰ［^９９ｍＴＣ−ＳＴＡ−Ｒ２
１（３９）］、^９９ｍＴＣ−ＤＴＰＡＯ−Ｍｎ−ＳＰ−
Ａｓｐ［^９９ｍＴＣ−ＳＴＡ−Ｒ１２（４１）］および
^９９ｍＤＴＰＡＮＨ−Ｍｎ−ＳＰ［^９９ｍＴＣ−ＳＴＡ
−ＲＮ１０１（４３）］の注射液をそれぞれ別々に調製
した。標識率（放射化学的純度）は９０％以上であっ
た。

【００４９】実施例 １５^９９ｍ ＴＣ−ＳＴＡ−Ｒ２１、^９９ｍＴＣ−ＳＴＡ−Ｒ
１２および^９９ｍＴＣ−ＳＴＡ−ＲＮ１０１の担癌動物
実験 実施例１４で得られた３種類のポルフィリン誘導体のコ
ロン２６（大腸癌）移植マウスにおける体内挙動を検討
した。供試動物として体側部にコロン２６を移植したＣ
ＤＦ_１系雌性マウスを用い、^９９ｍＴＣをラベル化した
各種ポルフィリン誘導体（投与量１．５ｍＭ）をマウス
尾静脈より投与し、腫瘍を含む体内分布を日立ガンマカ
メラ（ＲＣ−１３５Ｅ）および日立核医学画像処理装置
（ＲＰ−２００）を使用し、薬剤投与後１分間毎に撮像
し（図１）データを記録した。ＲＯＩ設定には腫瘍、肝
臓、肺臓、心臓、大腿部を選択し、腫瘍と各臓器との比
（表１およびクリアランスカーブ（図２）より各誘導体
の体内動態を検討した。

【００５０】図１は^９９ｍＴＣ−ＳＴＡ−Ｒ１２（４
１）の投与３分後から３０分毎に撮像したシンチグラム
画像を示す。投与後３０分までは腫瘍部分（↓印）に集
積が認められなかったが、６０分を越えた頃より次第に
腫瘍部分が明瞭に画出できた。

【００５１】表１は各誘導体（３９、４１および４３）
の投与後３時間、６時間時点における腫瘍と各臓器のカ
ウント比を示す。肝臓を除いて、ＳＴＡ−Ｒシリーズは
何れの場合にも高い腫瘍／臓器（比）を示した。

【００５２】

【表１】

【００５３】図２は腫瘍、肝臓、肺臓、心臓および皮膚
におけるクリアランスカーブを示す。腫瘍を除く他の臓
器においては時間とともにカウントが減少するのに反し
て、腫瘍部分では１８０分に至るまで増大傾向を示し本
誘導体が腫瘍組織に集積することを証明した。このこと
は^９９ｍＴＣのような放射性短半減期金属化合物の癌キ
ャリアーとしてＳＴＡ−Ｒシリーズが有用であることを
示している。

【００５４】実施例 １６^１０ Ｂ_１２Ｈ_１１ＳＣＨ_２ＣＨ_２ＣＯＯＨの合成 Ｗｉｌｌｉａｍｓｏｎのエーテル合成を準用して、ソジ
ウムボロキャプティト−^１０Ｂ（Ｎａ_２ ^１０Ｂ_１２Ｈ
_１１ＳＨ・Ｈ_２Ｏ）５００ｍｇをジメチルスルフォキシ
ド５ｍｌに溶解し、ついでモノブロモプロピオン酸メチ
ル４００ｍｇを加え、撹拌下に２Ｎ ＫＯＨ５ｍｌを滴
下し室温で３時間反応させた。反応液を中和後、析出し
た結晶を濾取し、乾燥後Ｎａ_２ ^１０Ｂ_１２Ｈ_１１ＳＣＨ
_２ＣＨ_２ＣＯＯＨの白色結晶を得た。（３１０ｍｇ、収
率４９．９％）

【００５５】実施例 １７^１０ Ｂ−ＮＨ_２−Ｍｎ−ＳＰの合成 Ｎａ_２ ^１０Ｂ_１２Ｈ_１１ＳＣＨ_２ＣＨ_２ＣＯＯＨ８０ｍ
ｇをＤＭＦ２ｍｌ、クロロホルム２０ｍｌに溶解し、Ｎ
Ｈ_２−Ｍｎ−ＳＰ−Ｍｅ１６０ｍｇを加えた後、ＷＳＣ
１００ｍｇを数回に分けて添加し、室温撹拌下１時間反
応させた。反応液を１０％クエン酸溶液および０．９％
生理食塩水にて洗浄後、クロロホルム層を減圧濃縮し
た。得られた濃縮物をエタノール５ｍｌに溶解後、１０
％水酸化ナトリウム溶液１０ｍｌを加え加水分解した。
加水分解液を２０％クエン酸溶液にて中和後クロロホル
ムで抽出した。抽出物を減圧濃縮しメタノール−酢酸エ
チル−ｎ−ヘキサンにて再沈殿を行い^１０Ｂ−ＮＨ_２−
Ｍｎ−ＳＰ［ＳＴＡ−ＢＸ９００（４７）］を得た。
（６３ｍｇ、収率３７．１％）

【００５６】実施例 １８ ＳＴＡ−ＢＸ９００のＫＧ１脳腫瘍移植ラットにおける
ＭＲＩ造影動物実験 実施例１７で得られたＳＴＡ−ＢＸ９００（４７）のＫ
Ｇ１脳腫瘍移植ラットにおける体内挙動をＭＲＩにて検
討した。供試動物として頭頂部に穿頭孔を開け表面より
５ｍｍの深さで９Ｌグリオーマ細胞を移植２週間後のＦ
ｉｓｈｅｒ３４４系雌性ラットを用いた。ＳＴＡ−ＢＸ
９００（４７）ポルフィリン誘導体（投与量１８μｍｏ
ｌ／ｋｇ）をラット尾静脈より投与し、腫瘍を含む体内
分布特に脳内分布をドイツ、ブルッカー社製動物用ＭＲ
Ｉ装置（ＢＭＴ２４／４０、地場強度２．４テスラ、マ
ルチスピンエコー法、Ｔｒ／Ｔｅ＝５００／２８ｍｓｅ
ｃ）を使用して経時的にＭＲＩ画像を撮像し、増強度を
追跡した。その結果、薬剤投与１時間後から撮像が可能
であり、２４時間まででほぼ一定になり、４８時間後で
も鮮明に画出されていた。そのＭＲＩ画像を図３、図
４、図５、図６に示す。

【００５７】実施例 １９ ＳＴＡ−ＢＸ９００のＫＧ１脳腫瘍移植ラットにおける
体内分布 薬剤量を１００μｍｏｌ／ｋｇ投与した以外は実施例１
８と同様にして操作し、投与９０分後に動物を犠牲死さ
せ、脳内組織をとりだし、Ｂの生体内分布量を誘導結合
高周波プラズマ発光分析（ＩＣＰ分析）により求めた。
その結果、Ｂ濃度は腫瘍脳では１６０ｐｐｍ、血液中の
それでは４４ｐｐｍ、脳の正常部分では３ｐｐｍであっ
た。したがって脳内の癌化された部分のみに本化合物が
集積していることが分かる。

【００５８】

【発明の効果】本発明のポルフィリン誘導体はその側鎖
上に不斉炭素を有さず、末端官能基にケトン基、水酸
基、アミノ基、カルボキシル基を持ち、いかなる生理活
性物質でも簡単に結合または縮合できるので、癌の診断
（ＲＩやＭＲＩ用の薬剤）あるいは癌の治療薬（^１０Ｂ
を用いるＢＮＣＴ用の薬剤）にきわめて有用である。

【図面の簡単な説明】

【図１】^９９ｍＴＣ−ＳＴＡ−Ｒ１２（４１）投与後３
０分毎のシンチ画像を示す写真である。

【図２】^９９ｍＴＣ−ＳＴＡ−Ｒ１２（４１）投与後の
腫瘍を含む各臓器のクリアランスカーブを示す図であ
る。

【図３】薬剤投与前のラット脳のＭＲＩ画像を示す写真
である。

【図４】ＳＴＡ−ＢＸ９００（４７）投与６時間後のＭ
ＲＩ画像を示す写真である。

【図５】ＳＴＡ−ＢＸ９００（４７）投与２４時間後の
ＭＲＩ画像を示す写真である。

【図６】ＳＴＡ−ＢＸ９００（４７）投与４８時間後の
ＭＲＩ画像を示す写真である。

【符号の説明】

左上部の数字 薬剤投与後の時間（分） ↓印 腫瘍部分 １ 腫瘍 ２ 肝臓 ３ 肺臓 ４ 心臓 ５ 皮膚

Claims (5)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 一般式 【化１】 ［式中、Ｒ_１はＸ、ＯＨ、ＯＸ、ＮＨ_２またはＮＨＸ、
   Ｒ_２はＯＨまたはＹ、Ｘは多官能性カルボン酸から２Ｈ
   あるいはＯＨを除いた残基、Ｙはアミノ酸またはアミノ
   アルコールからＨを除いた残基、Ｍは２Ｈ、Ｚｎまたは
   Ｍｎ）で示されるポルフィリンあるいは金属ポルフィリ
   ン化合物。（但し式中、ポルフィリン骨格の４つのピロ
   ール環のうちＡ及びＢ環の側鎖の官能基がそれぞれ入れ
   替わった位置異性体も含む。）
2. 【請求項２】 請求項１記載のポルフィリンおよび金属
   ポルフィリン化合物からなる診断用および／または治療
   用担体。
3. 【請求項３】 癌の診断に使用される請求項２記載の担
   体と短半減期放射性金属との組み合わせからなる放射性
   診断剤。
4. 【請求項４】 癌の診断に使用される請求項２記載のＭ
   ｎ金属ポルフィリン化合物からなる核磁気共鳴用診断
   剤。
5. 【請求項５】 癌の診断および／または治療に使用され
   る請求項２記載の^１０Ｂ担持Ｍｎポルフィリン化合物か
   らなる核磁気共鳴用診断剤および／または中性子捕捉療
   法用治療剤