JPH0867682A - ニトロイミダゾール担持ポルフィリン誘導体とその用 途 - Google Patents
ニトロイミダゾール担持ポルフィリン誘導体とその用 途Info
- Publication number
- JPH0867682A JPH0867682A JP6240480A JP24048094A JPH0867682A JP H0867682 A JPH0867682 A JP H0867682A JP 6240480 A JP6240480 A JP 6240480A JP 24048094 A JP24048094 A JP 24048094A JP H0867682 A JPH0867682 A JP H0867682A
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- JP
- Japan
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- nitroimidazole
- cancer
- porphyrin
- vinyl
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- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
(57)【要約】
【目的】 本発明は、ポルフィリン誘導体の癌親和性を
利用し、ニトロイミダゾール系化合物を結合させた癌指
向性ポルフィリン誘導体で、核磁気共鳴診断（ＭＲＩ）
造影剤あるいは光物理化学的療法（ＰＤＴ）のための増
感剤と放射線治療のための増感剤を同時に兼ね備えた薬
剤の提供を目的とする。 【構成】 本発明は、ニトロイミダゾール類とポルフィ
リン誘導体および種々のスペーサーを介したポルフィリ
ン誘導体との結合体で構成される。
利用し、ニトロイミダゾール系化合物を結合させた癌指
向性ポルフィリン誘導体で、核磁気共鳴診断（ＭＲＩ）
造影剤あるいは光物理化学的療法（ＰＤＴ）のための増
感剤と放射線治療のための増感剤を同時に兼ね備えた薬
剤の提供を目的とする。 【構成】 本発明は、ニトロイミダゾール類とポルフィ
リン誘導体および種々のスペーサーを介したポルフィリ
ン誘導体との結合体で構成される。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、ポルフィリン誘導体と
その用途、癌の診断・治療を行うためのミサイル的役割
を果たす担体、特に新規な金属ポルフィリン誘導体を担
体としたニトロイミダゾール類結合体を有効成分とする
核磁気共鳴（ＭＲＩ）あるいは光物理化学（ＰＤＴ）お
よび／または放射線照射による癌の診断および／または
治療に用いる薬剤に関する。
その用途、癌の診断・治療を行うためのミサイル的役割
を果たす担体、特に新規な金属ポルフィリン誘導体を担
体としたニトロイミダゾール類結合体を有効成分とする
核磁気共鳴（ＭＲＩ）あるいは光物理化学（ＰＤＴ）お
よび／または放射線照射による癌の診断および／または
治療に用いる薬剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】癌の新しい診断・治療法として光物理化
学的蛍光診断・治療［Ｐｈｏｔｏｄｙｎａｍｉｃ Ｄｉ
ａｇｎｏｓｉｓ ａｎｄ Ｔｈｅｒａｐｙ（ＰＤＤ
Ｔ）］が行われている。これはある種のポルフィリン化
合物を静脈注射などの方法により投与し、癌組織に保持
させた後、レーザー光を照射して癌組織のみを選択的に
蛍光診断し破壊するというものである。ＰＤＤＴは、ポ
ルフィリンの癌組織に保持される時間が正常組織に比べ
て長いという性質と光増感作用を持つという２つの性質
を利用している。過去１３年間に世界中で３０００人以
上の人々がＰＤＤＴによる悪性腫瘍の治療を受けてお
り、癌治療法の１つとして定着しつつある。ＰＤＤＴに
より良好な治療成績が報告されている癌種は、脳腫瘍、
網膜癌、皮膚癌、食道癌、表在性膀胱癌、初期の肺癌な
ど多岐に亙っている。また最近は、内視鏡を用いた蛍光
診断にも利用されるようになった。
学的蛍光診断・治療［Ｐｈｏｔｏｄｙｎａｍｉｃ Ｄｉ
ａｇｎｏｓｉｓ ａｎｄ Ｔｈｅｒａｐｙ（ＰＤＤ
Ｔ）］が行われている。これはある種のポルフィリン化
合物を静脈注射などの方法により投与し、癌組織に保持
させた後、レーザー光を照射して癌組織のみを選択的に
蛍光診断し破壊するというものである。ＰＤＤＴは、ポ
ルフィリンの癌組織に保持される時間が正常組織に比べ
て長いという性質と光増感作用を持つという２つの性質
を利用している。過去１３年間に世界中で３０００人以
上の人々がＰＤＤＴによる悪性腫瘍の治療を受けてお
り、癌治療法の１つとして定着しつつある。ＰＤＤＴに
より良好な治療成績が報告されている癌種は、脳腫瘍、
網膜癌、皮膚癌、食道癌、表在性膀胱癌、初期の肺癌な
ど多岐に亙っている。また最近は、内視鏡を用いた蛍光
診断にも利用されるようになった。
【０００３】我々もこれらポルフィリンが持つ諸性質
（癌親和性、蛍光性、殺細胞性）を考慮に入れ７５０種
以上の誘導体を合成し、特許出願してきた。そして癌組
織集積性とポルフィリンの化学構造の関係を明らかにし
た。［Ｍｏｄｅｒｎ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、１９９３、７
月号（朝日新聞社発行）］そして特開昭６２−１７４０
７９を初め、ポルフィリン関連化合物として１６の特許
出願し、癌の光物理化学的蛍光診断・治療剤、放射性診
断剤、核磁気共鳴造影剤および中性子捕捉療法剤を提供
してきた。
（癌親和性、蛍光性、殺細胞性）を考慮に入れ７５０種
以上の誘導体を合成し、特許出願してきた。そして癌組
織集積性とポルフィリンの化学構造の関係を明らかにし
た。［Ｍｏｄｅｒｎ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、１９９３、７
月号（朝日新聞社発行）］そして特開昭６２−１７４０
７９を初め、ポルフィリン関連化合物として１６の特許
出願し、癌の光物理化学的蛍光診断・治療剤、放射性診
断剤、核磁気共鳴造影剤および中性子捕捉療法剤を提供
してきた。
【０００４】放射線照射治療は癌の治療法の一つとして
手術療法や化学療法と共に確立された治療法である。し
かしながらこれにも問題がある。腫瘍内には低酸素細胞
が２０％前後含まれているといわれている。この低酸素
細胞は正常酸素存在細胞に比べて２〜３倍ほど放射線に
対して抵抗性を示すことから、腫瘍中の低酸素細胞の存
在が治療成績の向上を妨げ再発の主原因となっている。
そこで、低酸素状態の細胞の放射線感受性を選択的に高
める薬剤の開発が行われてきた。その内、電子親和性の
大きいニトロアゾール系誘導体、なかでもニトロイミダ
ゾール類は低酸素培養細胞に対する増感活性が高く、代
謝速度が早く、生体中で安定であることから優れた放射
線増感剤であると考えられている。現在ミソニダゾール
をはじめとする種々のニトロイミダゾール系薬剤が開発
されている。
手術療法や化学療法と共に確立された治療法である。し
かしながらこれにも問題がある。腫瘍内には低酸素細胞
が２０％前後含まれているといわれている。この低酸素
細胞は正常酸素存在細胞に比べて２〜３倍ほど放射線に
対して抵抗性を示すことから、腫瘍中の低酸素細胞の存
在が治療成績の向上を妨げ再発の主原因となっている。
そこで、低酸素状態の細胞の放射線感受性を選択的に高
める薬剤の開発が行われてきた。その内、電子親和性の
大きいニトロアゾール系誘導体、なかでもニトロイミダ
ゾール類は低酸素培養細胞に対する増感活性が高く、代
謝速度が早く、生体中で安定であることから優れた放射
線増感剤であると考えられている。現在ミソニダゾール
をはじめとする種々のニトロイミダゾール系薬剤が開発
されている。
【０００５】しかしながら、低酸素細胞増感剤の代表化
合物の一つであるミソニダゾールは、動物移植腫瘍実験
において無添加時の約２倍の効果を示したが、強い神経
毒性のため、有効量の投与が困難であり人体適用時には
増感効果が認められなかった。「癌と化学療法、第８
巻、１６５９（１９８１）」一方、特定の位置にフッ素
原子を導入した化合物は、ミミック効果や代謝阻害作用
および脂溶性の増加などの利点が見られるため医薬品へ
の応用が期待されている。したがって、この考えを基に
含フッ素ニトロイミダゾールが開発された。「Ｉｎｔ．
Ｊ．ＲａｄｉａｔｉｏｎＯｎｃｏｌｏｇｙ Ｂｉｏｌ．
Ｐｈｙｓ．，Ｖｏｌ．１６，１０４５（１９８９），ｉ
ｂｉｄ．，Ｖｏｌ．２０，１２４９（１９９１）、特開
平２−７６８６１号」しかし、放射線の増感効果を上げ
て神経毒性の軽減化が計られたにもかかわらず、依然と
して増感効果は不十分であった。これはイミダゾール系
薬剤が生体内全体に分布し、癌のみに集積しないからで
あった。すなわち癌集積性が認められない薬剤である。
合物の一つであるミソニダゾールは、動物移植腫瘍実験
において無添加時の約２倍の効果を示したが、強い神経
毒性のため、有効量の投与が困難であり人体適用時には
増感効果が認められなかった。「癌と化学療法、第８
巻、１６５９（１９８１）」一方、特定の位置にフッ素
原子を導入した化合物は、ミミック効果や代謝阻害作用
および脂溶性の増加などの利点が見られるため医薬品へ
の応用が期待されている。したがって、この考えを基に
含フッ素ニトロイミダゾールが開発された。「Ｉｎｔ．
Ｊ．ＲａｄｉａｔｉｏｎＯｎｃｏｌｏｇｙ Ｂｉｏｌ．
Ｐｈｙｓ．，Ｖｏｌ．１６，１０４５（１９８９），ｉ
ｂｉｄ．，Ｖｏｌ．２０，１２４９（１９９１）、特開
平２−７６８６１号」しかし、放射線の増感効果を上げ
て神経毒性の軽減化が計られたにもかかわらず、依然と
して増感効果は不十分であった。これはイミダゾール系
薬剤が生体内全体に分布し、癌のみに集積しないからで
あった。すなわち癌集積性が認められない薬剤である。
【０００６】現在癌の診断や治療に用いられようとして
いるモノクローナル抗体は最も期待されたミサイル療法
である。しかしこの方法では当初考えられたほど抗体が
癌組織に集積性を示さず、抗体が高分子量であるため
に、臨床例で高率にその抗体に対する抗体すなわちＨＡ
ＭＡ現象が生じることが明らかになった。そして大きな
壁にぶつかって進展を阻まれている。一方スマンクスに
代表される高分子に制癌剤などを結合させて治療を行う
方法にも限界があり（動脈注射法では良好な成績が見ら
れる、しかし静脈投与ではそれほどでもない）、難し
い。
いるモノクローナル抗体は最も期待されたミサイル療法
である。しかしこの方法では当初考えられたほど抗体が
癌組織に集積性を示さず、抗体が高分子量であるため
に、臨床例で高率にその抗体に対する抗体すなわちＨＡ
ＭＡ現象が生じることが明らかになった。そして大きな
壁にぶつかって進展を阻まれている。一方スマンクスに
代表される高分子に制癌剤などを結合させて治療を行う
方法にも限界があり（動脈注射法では良好な成績が見ら
れる、しかし静脈投与ではそれほどでもない）、難し
い。
【０００７】
【発明が解決しようとする課題】本発明者らは、側鎖末
端に不斉炭素不含−ＮＨ２基を有するポルフィリン化合
物とニトロイミダゾール系薬剤を結合させれば、癌の新
規な診断・治療剤を提供できるのではないかと考え、種
々研究を重ねた。
端に不斉炭素不含−ＮＨ２基を有するポルフィリン化合
物とニトロイミダゾール系薬剤を結合させれば、癌の新
規な診断・治療剤を提供できるのではないかと考え、種
々研究を重ねた。
【０００８】
【問題を解決するための手段】その結果、前願物質（特
開平６−１５７７９１号）に従ってプロトポルフィリン
より合成誘導体化してホルミル化後、アミノ基に化学転
換して末端アミノ基担持ポルフィリン誘導体を得る。得
られた本担体とニトロイミダゾール類を結合させれば癌
組織に対して優れた集積性を示す放射線増感剤になるこ
とを見い出した。なお、本誘導体は前々願（特願平４−
２７６４８８号）の「発明の詳細な説明」の項で述ベた
１）アルブミンテスト ２）ダンシルメチオニンテス
ト ３）蛍光強度及び燐光寿命測定の結果よりＭＲＩ、
ＰＤＴあるいは放射線増感剤に利用できることが判っ
た。
開平６−１５７７９１号）に従ってプロトポルフィリン
より合成誘導体化してホルミル化後、アミノ基に化学転
換して末端アミノ基担持ポルフィリン誘導体を得る。得
られた本担体とニトロイミダゾール類を結合させれば癌
組織に対して優れた集積性を示す放射線増感剤になるこ
とを見い出した。なお、本誘導体は前々願（特願平４−
２７６４８８号）の「発明の詳細な説明」の項で述ベた
１）アルブミンテスト ２）ダンシルメチオニンテス
ト ３）蛍光強度及び燐光寿命測定の結果よりＭＲＩ、
ＰＤＴあるいは放射線増感剤に利用できることが判っ
た。
【０００９】本発明は上記の知見に基づいて完成された
ものであって、その要旨は一般式
ものであって、その要旨は一般式
【化２】 ［式中、ＲはＯＨまたはアミノ酸からＨを除いた残基、
Ｘは０あるいは１、Ｘが１のときｎは１あるいは５、Ｍ
はＭｎ、ＣｏあるいはＺｎ）で示される金属ポルフィリ
ン化合物（但し式中、ポルフィリン骨格の４つのピロー
ル環のうちＡ及びＢ環の側鎖の官能基がそれぞれ入れ替
わった位置異性体も含む。）を表わす。
Ｘは０あるいは１、Ｘが１のときｎは１あるいは５、Ｍ
はＭｎ、ＣｏあるいはＺｎ）で示される金属ポルフィリ
ン化合物（但し式中、ポルフィリン骨格の４つのピロー
ル環のうちＡ及びＢ環の側鎖の官能基がそれぞれ入れ替
わった位置異性体も含む。）を表わす。
【００１０】上記各記号の意味に関して使用された「ア
ミノ酸」なる語は必須アミノ酸を示し、好ましくはアス
パラギン酸やグルタミン酸を挙げることができる。
ミノ酸」なる語は必須アミノ酸を示し、好ましくはアス
パラギン酸やグルタミン酸を挙げることができる。
【００１１】本発明のニトロイミダゾール系ポルフィリ
ン化合物は新規物質であり、自体常套の方法によってこ
れを製造することができる。一般式に対応するＸが０の
場合のアミノ基担持ポルフィリン化合物にあっては、ま
ずプロトポルフィリンジメチルエステルの光酸化を行い
（工程ａ）、還元・酸化（工程ｂ）、金属錯体化（工程
ｃ）および加水分解（工程ｄ）後金属ホルミルポルフィ
リン体を得る。ついで、末端ＮＨ２基に誘導体化する工
程へ進む。すなわち、上記金属ホルミル体にオキシム化
（工程ｅ）を行い、還元（工程ｆ）処理すればよい。な
お、加水分解工程（ｄ）は各種工程の前後を問わず、必
要に応じ調製して良い。
ン化合物は新規物質であり、自体常套の方法によってこ
れを製造することができる。一般式に対応するＸが０の
場合のアミノ基担持ポルフィリン化合物にあっては、ま
ずプロトポルフィリンジメチルエステルの光酸化を行い
（工程ａ）、還元・酸化（工程ｂ）、金属錯体化（工程
ｃ）および加水分解（工程ｄ）後金属ホルミルポルフィ
リン体を得る。ついで、末端ＮＨ２基に誘導体化する工
程へ進む。すなわち、上記金属ホルミル体にオキシム化
（工程ｅ）を行い、還元（工程ｆ）処理すればよい。な
お、加水分解工程（ｄ）は各種工程の前後を問わず、必
要に応じ調製して良い。
【００１２】また、一般式に対応するＸが１の場合のア
ミノ基担持ポルフィリン化合物にあっては、先の工程ｆ
で得られた金属アミノ誘導体の末端側鎖を増加させる役
割の広義のアミノ酸すなわちグリシン（ｎ＝１）やアミ
ノカプロン酸（ｎ＝５）などをアミド結合（工程ｇ）後
炭素数を増加させればよい。（増炭化）なお、Ｒがアミ
ノ酸残基の場合には引き続いてアミド結合（工程ｈ）さ
せればよい。
ミノ基担持ポルフィリン化合物にあっては、先の工程ｆ
で得られた金属アミノ誘導体の末端側鎖を増加させる役
割の広義のアミノ酸すなわちグリシン（ｎ＝１）やアミ
ノカプロン酸（ｎ＝５）などをアミド結合（工程ｇ）後
炭素数を増加させればよい。（増炭化）なお、Ｒがアミ
ノ酸残基の場合には引き続いてアミド結合（工程ｈ）さ
せればよい。
【００１３】かくして上記で得られた末端アミノ基担持
ポルフィリン各誘導体についてカルボン酸残基を持つニ
トロイミダゾール誘導体を反応させアミド化（工程ｉ）
を行い目的物を得る。
ポルフィリン各誘導体についてカルボン酸残基を持つニ
トロイミダゾール誘導体を反応させアミド化（工程ｉ）
を行い目的物を得る。
【００１４】構成工程（ａ、ｂ、ｃおよびｄ）はＪ．
Ｅ．Ｆａｌｋ著［Ｐｏｒｐｈｙｒｉｎｓ ａｎｄ Ｍｅ
ｔａｌｌｏｐｏｒｐｈｙｒｉｎｓ］（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ
発行、１９７５年）およびＤ．Ｄｏｌｐｈｉｎ著［Ｔｈ
ｅ Ｐｏｒｐｈｙｒｉｎｓ］（Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒ
ｅｓｓ発行、１９７８年）等に記載された常套の方法に
よってこれを行うことができる。また各工程は前願物質
（平６−１５７７９１号）の場合と同様に処理して目的
担体である末端アミノ基担持ポルフィリン誘導体を製造
する。さらに、以上によって得られたＮＨ２基の官能基
を持つポルフィリン誘導体にニトロイミダゾール化（工
程ｉ）を行った。
Ｅ．Ｆａｌｋ著［Ｐｏｒｐｈｙｒｉｎｓ ａｎｄ Ｍｅ
ｔａｌｌｏｐｏｒｐｈｙｒｉｎｓ］（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ
発行、１９７５年）およびＤ．Ｄｏｌｐｈｉｎ著［Ｔｈ
ｅ Ｐｏｒｐｈｙｒｉｎｓ］（Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒ
ｅｓｓ発行、１９７８年）等に記載された常套の方法に
よってこれを行うことができる。また各工程は前願物質
（平６−１５７７９１号）の場合と同様に処理して目的
担体である末端アミノ基担持ポルフィリン誘導体を製造
する。さらに、以上によって得られたＮＨ２基の官能基
を持つポルフィリン誘導体にニトロイミダゾール化（工
程ｉ）を行った。
【００１５】上記担体を用いて更に癌の診断剤や治療剤
として利用するには、以下に代表例を挙げてニトロイミ
ダゾール剤結合ポルフィリン誘導体の調製を具体的に説
明する。例えば、前願で得られた化合物２−アミノメチ
ル−４−ビニル−Ｍｎ−デューテロポルフィリンジメチ
ルエステル（以下ＮＨ２−Ｍｎ−ＤＰ−Ｍｅと言う）を
メタノール等の有機溶媒に溶解し、トリエチルアミンな
どの適当な弱塩基を添加後、３−（２’−ニトロイミダ
ゾール）−２，２−ジフルオロプロピオン酸メチルを加
え、室温撹拌下に反応させ、精製後ニトロイミダゾール
担持ポルフィリン誘導体（１）を得た。その具体例とし
ては以下のものを挙げることができる。
として利用するには、以下に代表例を挙げてニトロイミ
ダゾール剤結合ポルフィリン誘導体の調製を具体的に説
明する。例えば、前願で得られた化合物２−アミノメチ
ル−４−ビニル−Ｍｎ−デューテロポルフィリンジメチ
ルエステル（以下ＮＨ２−Ｍｎ−ＤＰ−Ｍｅと言う）を
メタノール等の有機溶媒に溶解し、トリエチルアミンな
どの適当な弱塩基を添加後、３−（２’−ニトロイミダ
ゾール）−２，２−ジフルオロプロピオン酸メチルを加
え、室温撹拌下に反応させ、精製後ニトロイミダゾール
担持ポルフィリン誘導体（１）を得た。その具体例とし
ては以下のものを挙げることができる。
【００１６】（１）２−［３−（２’−ニトロイミダゾ
ール）−２，２−ジフルオロエチルカルバモイルメチ
ル］−４−ビニル−Ｍｎ−デューテロポルフィリン［以
下ＮＯ２Ｆ２Ｉｍｉｄａ−ＮＨ２−Ｍｎ−ＤＰ（ＫＡＤ
Ｔ−Ｆ１）と言う］ （２）２−［３−（２’−ニトロイミダゾール）−２，
２−ジフルオロエチルカルバモイルメチル］−４−ビニ
ル−Ｚｎ−デューテロポルフィリン［以下ＮＯ２Ｆ２Ｉ
ｍｉｄａ−ＮＨ２−Ｚｎ−ＤＰ（ＫＡＤＴ−Ｆ２）と言
う］ （３）２−［３−（２’−ニトロイミダゾール）−２，
２−ジフルオロエチルカルバモイルメチル］−４−ビニ
ル−Ｃｏ−デューテロポルフィリン［以下ＮＯ２Ｆ２Ｉ
ｍｉｄａ−ＮＨ２−Ｃｏ−ＤＰ（ＫＡＤＴ−Ｆ３）と言
う］ （４）２−［３−（２’−ニトロイミダゾール）−２，
２−ジフルオロエチルカルバモイルメチル］−４−ビニ
ル−Ｍｎ−デュ−テロポルフィニル−６，７−ビスアス
パラギン酸［以下ＮＯ２Ｆ２Ｉｍｉｄａ−ＮＨ２−Ｍｎ
−ＤＰ−Ａｓｐ（ＫＡＤＴ−Ｆ４）と言う］ （５）２−［３−（２’−ニトロイミダゾール）−２．
２−ジフルオロプロピオニルグリシルアミノメチル］−
４−ビニル−Ｍｎ−デュ−テロポルフィリン［以下ＮＯ
２Ｆ２Ｉｍｉｄａ−ＧｌｙＮＨ−Ｍｎ−ＤＰ（ＫＡＤＴ
−Ｆ５）と言う］ （６）２−［３−（２’−ニトロイミダゾール）−２，
２−ジフルオロプロピオニルグリシルアミノメチル］−
４−ビニル−Ｍｎ−デュ−テロポルフィニル−６，７−
ビスアスパラギン酸［以下ＮＯ２Ｆ２Ｉｍｉｄａ−Ｇｌ
ｙＮＨ−Ｍｎ−ＤＰ−Ａｓｐ（ＫＡＤＴ−Ｆ６）と言
う］ （７）２−［３−（２’−ニトロイミダゾール）−２，
２−ジフルオロプロピオニルアミノカプロニルアミノメ
チル］−４−ビニル−Ｍｎ−デュ−テロポルフィリン
［以下ＮＯ２Ｆ２Ｉｍｉｄａ−ＣａｐＮＨ−Ｍｎ−ＤＰ
（ＫＡＤＴ−Ｆ７）と言う］ （８）２−［３−（２’−ニトロイミダゾール）−２，
２−ジフルオロプロピオニルアミノカプロニルアミノメ
チル］−４−ビニル−Ｍｎ−デュ−テロポルフィニル−
６，７−ビスアスパラギン酸［以下ＮＯ２Ｆ２Ｉｍｉｄ
ａ−ＣａｐＮＨ−Ｍｎ−ＤＰ−Ａｓｐ（ＫＡＤＴ−Ｆ
８）と言う］
ール）−２，２−ジフルオロエチルカルバモイルメチ
ル］−４−ビニル−Ｍｎ−デューテロポルフィリン［以
下ＮＯ２Ｆ２Ｉｍｉｄａ−ＮＨ２−Ｍｎ−ＤＰ（ＫＡＤ
Ｔ−Ｆ１）と言う］ （２）２−［３−（２’−ニトロイミダゾール）−２，
２−ジフルオロエチルカルバモイルメチル］−４−ビニ
ル−Ｚｎ−デューテロポルフィリン［以下ＮＯ２Ｆ２Ｉ
ｍｉｄａ−ＮＨ２−Ｚｎ−ＤＰ（ＫＡＤＴ−Ｆ２）と言
う］ （３）２−［３−（２’−ニトロイミダゾール）−２，
２−ジフルオロエチルカルバモイルメチル］−４−ビニ
ル−Ｃｏ−デューテロポルフィリン［以下ＮＯ２Ｆ２Ｉ
ｍｉｄａ−ＮＨ２−Ｃｏ−ＤＰ（ＫＡＤＴ−Ｆ３）と言
う］ （４）２−［３−（２’−ニトロイミダゾール）−２，
２−ジフルオロエチルカルバモイルメチル］−４−ビニ
ル−Ｍｎ−デュ−テロポルフィニル−６，７−ビスアス
パラギン酸［以下ＮＯ２Ｆ２Ｉｍｉｄａ−ＮＨ２−Ｍｎ
−ＤＰ−Ａｓｐ（ＫＡＤＴ−Ｆ４）と言う］ （５）２−［３−（２’−ニトロイミダゾール）−２．
２−ジフルオロプロピオニルグリシルアミノメチル］−
４−ビニル−Ｍｎ−デュ−テロポルフィリン［以下ＮＯ
２Ｆ２Ｉｍｉｄａ−ＧｌｙＮＨ−Ｍｎ−ＤＰ（ＫＡＤＴ
−Ｆ５）と言う］ （６）２−［３−（２’−ニトロイミダゾール）−２，
２−ジフルオロプロピオニルグリシルアミノメチル］−
４−ビニル−Ｍｎ−デュ−テロポルフィニル−６，７−
ビスアスパラギン酸［以下ＮＯ２Ｆ２Ｉｍｉｄａ−Ｇｌ
ｙＮＨ−Ｍｎ−ＤＰ−Ａｓｐ（ＫＡＤＴ−Ｆ６）と言
う］ （７）２−［３−（２’−ニトロイミダゾール）−２，
２−ジフルオロプロピオニルアミノカプロニルアミノメ
チル］−４−ビニル−Ｍｎ−デュ−テロポルフィリン
［以下ＮＯ２Ｆ２Ｉｍｉｄａ−ＣａｐＮＨ−Ｍｎ−ＤＰ
（ＫＡＤＴ−Ｆ７）と言う］ （８）２−［３−（２’−ニトロイミダゾール）−２，
２−ジフルオロプロピオニルアミノカプロニルアミノメ
チル］−４−ビニル−Ｍｎ−デュ−テロポルフィニル−
６，７−ビスアスパラギン酸［以下ＮＯ２Ｆ２Ｉｍｉｄ
ａ−ＣａｐＮＨ−Ｍｎ−ＤＰ−Ａｓｐ（ＫＡＤＴ−Ｆ
８）と言う］
【００１７】本発明によるポルフィリン誘導体の医薬品
製剤の製造は自体公知法により行われ、本発明による誘
導体を適当な緩衝液で溶解するだけでよい。好適な添加
物として例えば医薬的に容認できる溶解補助剤（例えば
有機溶媒）、ｐＨ調製剤（例えば酸、塩基、緩衝液）、
安定剤（例えばアスコルビン酸）、賦形剤（例えばグル
コース）、等張化剤（例えば塩化ナトリウム）などが配
合されてもよい。
製剤の製造は自体公知法により行われ、本発明による誘
導体を適当な緩衝液で溶解するだけでよい。好適な添加
物として例えば医薬的に容認できる溶解補助剤（例えば
有機溶媒）、ｐＨ調製剤（例えば酸、塩基、緩衝液）、
安定剤（例えばアスコルビン酸）、賦形剤（例えばグル
コース）、等張化剤（例えば塩化ナトリウム）などが配
合されてもよい。
【００１８】本発明による薬剤はポルフィリン系薬剤と
しての必要十分な特性すなわち燐光寿命、アルブミンに
対する親和性、特定臓器特に癌に対する特異的集積性、
殺細胞効果、水溶性、純度などを充分満足しているもの
である。本発明による薬剤の良好な水溶性は、高濃度溶
液（３０ｍｇ／ｍｌ）の製造を可能とし、更に本発明に
よる薬剤は試験管内だけでなく生体内でも高い安定性を
示す。
しての必要十分な特性すなわち燐光寿命、アルブミンに
対する親和性、特定臓器特に癌に対する特異的集積性、
殺細胞効果、水溶性、純度などを充分満足しているもの
である。本発明による薬剤の良好な水溶性は、高濃度溶
液（３０ｍｇ／ｍｌ）の製造を可能とし、更に本発明に
よる薬剤は試験管内だけでなく生体内でも高い安定性を
示す。
【００１９】
【作用】本発明にかかるポルフィリン化合物は、ポルフ
ィリン骨格の側鎖末端に、ニトロイミダゾール残基を持
ち、ポルフィリン骨格内に金属錯体を有する点に化学構
造上の特徴を有し、種々の生理学的もしくは薬理学的特
性を発揮する。
ィリン骨格の側鎖末端に、ニトロイミダゾール残基を持
ち、ポルフィリン骨格内に金属錯体を有する点に化学構
造上の特徴を有し、種々の生理学的もしくは薬理学的特
性を発揮する。
【００２０】これらポルフィリン誘導体は癌細胞に選択
的に集積し、かつ癌細胞からの排泄が遅い。なお、正常
な臓器や細胞からは速やかに排泄されるため、それらに
損傷を与えることはない。元来、ポルフィリン誘導体の
殆んどのものは光に対して強い作用を有するが、本発明
に従って側鎖にアミノ酸残基を導入ならびに中心骨格を
金属錯体化することによって正常組織からの排泄性を高
め、光毒性の発現を抑制するようデザインした。そして
さらに、ニトロイミダゾールのような放射線増感剤など
の生理活性物質を結合することによって、診断や治療を
目的とする担体にもなることが出来た。これらの特性
（癌親和性、殺細胞効果、水溶性、生理活性物質の担
体）に基づき、本発明のポルフィリン誘導体は特定の臓
器、特に癌や悪性腫瘍に対する診断・治療用の薬剤とし
て有用である。
的に集積し、かつ癌細胞からの排泄が遅い。なお、正常
な臓器や細胞からは速やかに排泄されるため、それらに
損傷を与えることはない。元来、ポルフィリン誘導体の
殆んどのものは光に対して強い作用を有するが、本発明
に従って側鎖にアミノ酸残基を導入ならびに中心骨格を
金属錯体化することによって正常組織からの排泄性を高
め、光毒性の発現を抑制するようデザインした。そして
さらに、ニトロイミダゾールのような放射線増感剤など
の生理活性物質を結合することによって、診断や治療を
目的とする担体にもなることが出来た。これらの特性
（癌親和性、殺細胞効果、水溶性、生理活性物質の担
体）に基づき、本発明のポルフィリン誘導体は特定の臓
器、特に癌や悪性腫瘍に対する診断・治療用の薬剤とし
て有用である。
【００２１】以下実施例を挙げて説明する。なお、実施
例での収率はすべて出発原料であるＮＨ２−Ｍｎ−ＤＰ
−Ｍｅやその中間体から換算し求めた値である。
例での収率はすべて出発原料であるＮＨ２−Ｍｎ−ＤＰ
−Ｍｅやその中間体から換算し求めた値である。
【００２２】
実施例 １ ２−アミノメチル−４−ビニル−デュ−テロポルフィリ
ンジメチルエステルのＺｎ錯体（以下ＮＨ２−Ｚｎ−Ｄ
Ｐ−Ｍｅと言う）、Ｃｏ錯体（以下ＮＨ２−Ｃｏ−ＤＰ
−Ｍｅと言う）およびＭｎ錯体（ＮＨ２−Ｍｎ−ＤＰ−
Ｍｅ）の調製前願（特開平６−１５７７９１）の方法に
準じて合成した。すなわち、フォトプロトポルフィリン
ジメチルエステル（Ｐ−Ｍｅ）より還元・酸化を行い、
スピログラフィスポルフィリンジメチルエステル（ＳＰ
−Ｍｅ）を得た。（収率、４７．３％）得られたＳＰ−
Ｍｅをオキシム化し、Ｚｎ金属錯体化後還元を行い、Ｎ
Ｈ２−Ｚｎ−ＤＰ−Ｍｅを調製した。（収率、１６．９
％）なおＣｏ金属錯体およびＭｎ金属錯体は、先に得ら
れたＺｎ金属錯体をＣｏ塩またはＭｎ塩処理（酢酸中）
し、それぞれ別々に調製した。（収率、１０．５％、
９．２％）
ンジメチルエステルのＺｎ錯体（以下ＮＨ２−Ｚｎ−Ｄ
Ｐ−Ｍｅと言う）、Ｃｏ錯体（以下ＮＨ２−Ｃｏ−ＤＰ
−Ｍｅと言う）およびＭｎ錯体（ＮＨ２−Ｍｎ−ＤＰ−
Ｍｅ）の調製前願（特開平６−１５７７９１）の方法に
準じて合成した。すなわち、フォトプロトポルフィリン
ジメチルエステル（Ｐ−Ｍｅ）より還元・酸化を行い、
スピログラフィスポルフィリンジメチルエステル（ＳＰ
−Ｍｅ）を得た。（収率、４７．３％）得られたＳＰ−
Ｍｅをオキシム化し、Ｚｎ金属錯体化後還元を行い、Ｎ
Ｈ２−Ｚｎ−ＤＰ−Ｍｅを調製した。（収率、１６．９
％）なおＣｏ金属錯体およびＭｎ金属錯体は、先に得ら
れたＺｎ金属錯体をＣｏ塩またはＭｎ塩処理（酢酸中）
し、それぞれ別々に調製した。（収率、１０．５％、
９．２％）
【００２３】実施例 ２ ＮＨ２−Ｚｎ−ＤＰ−Ｍｅ、ＮＨ２−Ｃｏ−ＤＰ−Ｍｅ
およびＮＨ２−Ｍｎ−ＤＰ−Ｍｅの加水分解 実施例１で得られたＮＨ２−Ｚｎ−ＤＰ−Ｍｅ、ＮＨ２
−Ｃｏ−ＤＰ−ＭｅおよびＮＨ２−Ｍｎ−ＤＰ−Ｍｅを
それぞれ別々に１００ｍｇ採り、メタノール・ピリジン
混液１０ｍｌに溶解後、１０％水酸化ナトリウム溶液１
０ｍｌを加え室温下３時間撹拌し加水分解した。それぞ
れの加水分解液を２０％クエン酸溶液にて中和すると沈
殿物が析出した。各沈殿物を濾集・乾燥してＺｎ、Ｃｏ
およびＭｎ金属錯体をそれぞれ別々に得た。（収率、各
１００％）
およびＮＨ２−Ｍｎ−ＤＰ−Ｍｅの加水分解 実施例１で得られたＮＨ２−Ｚｎ−ＤＰ−Ｍｅ、ＮＨ２
−Ｃｏ−ＤＰ−ＭｅおよびＮＨ２−Ｍｎ−ＤＰ−Ｍｅを
それぞれ別々に１００ｍｇ採り、メタノール・ピリジン
混液１０ｍｌに溶解後、１０％水酸化ナトリウム溶液１
０ｍｌを加え室温下３時間撹拌し加水分解した。それぞ
れの加水分解液を２０％クエン酸溶液にて中和すると沈
殿物が析出した。各沈殿物を濾集・乾燥してＺｎ、Ｃｏ
およびＭｎ金属錯体をそれぞれ別々に得た。（収率、各
１００％）
【００２４】実施例 ３ ＫＡＤＴ−Ｆ１（１）の合成 実施例２で得られたＮＨ２−Ｍｎ−ＤＰ２００ｍｇをメ
タノール５５ｍｌ、トリエチルアミン５ｍｌに溶解懸濁
し、３−（２’−ニトロイミダゾール）−２，２−ジフ
ルオロプロピオン酸メチル（以下ＮＯ２Ｆ２Ｉｍｉｄａ
−Ｍｅと言う）９００ｍｇを室温撹拌下３０時間かけて
徐々に加えた。反応後、スチレン系合成樹脂に反応生成
物を吸着させ、水洗後樹脂カラム（メタノール−水で溶
出）にて単離精製し、ＮＯ２Ｆ２Ｉｍｉｄａ−ＮＨ２−
Ｍｎ−ＤＰ［ＫＡＤＴ−Ｆ１（１）］を得た（６０ｍ
ｇ、収率２３．２％）ＫＡＤＴ−Ｆ１（１）のマススペ
クトルを図１に示す。
タノール５５ｍｌ、トリエチルアミン５ｍｌに溶解懸濁
し、３−（２’−ニトロイミダゾール）−２，２−ジフ
ルオロプロピオン酸メチル（以下ＮＯ２Ｆ２Ｉｍｉｄａ
−Ｍｅと言う）９００ｍｇを室温撹拌下３０時間かけて
徐々に加えた。反応後、スチレン系合成樹脂に反応生成
物を吸着させ、水洗後樹脂カラム（メタノール−水で溶
出）にて単離精製し、ＮＯ２Ｆ２Ｉｍｉｄａ−ＮＨ２−
Ｍｎ−ＤＰ［ＫＡＤＴ−Ｆ１（１）］を得た（６０ｍ
ｇ、収率２３．２％）ＫＡＤＴ−Ｆ１（１）のマススペ
クトルを図１に示す。
【００２５】実施例 ４ ＫＡＤＴ−Ｆ４（４）の合成 実施例１で得られたＮＨ２−Ｍｎ−ＤＰ−Ｍｅ２００ｍ
ｇをメタノール１０ｍｌ、クロロホルム１０ｍｌに溶解
し、ＮＯ２Ｆ２Ｉｍｉｄａ−Ｍｅ２００ｍｇを加え室温
撹拌下に反応させた。反応後弱アルカリ加水分解し、Ｋ
ＡＤＴ−Ｆ１（１）を得た。得られたＫＡＤＴ−Ｆ１
（１）の水溶液にアスパラギン酸・塩酸液を加え、水溶
性カルボジイミド（ＷＳＣ）を徐々に添加して反応させ
た。反応後、クロロホルムにて抽出し、抽出物を減圧濃
縮しメクノール−酢酸エチルにて再沈殿を行い、再度加
水分解してＮＯ２Ｆ２Ｉｍｉｄａ−ＮＨ２−Ｍｎ−ＤＰ
−Ａｓｐ［ＫＡＤＴ−Ｆ４（４）］を得た。（１８０ｍ
ｇ）
ｇをメタノール１０ｍｌ、クロロホルム１０ｍｌに溶解
し、ＮＯ２Ｆ２Ｉｍｉｄａ−Ｍｅ２００ｍｇを加え室温
撹拌下に反応させた。反応後弱アルカリ加水分解し、Ｋ
ＡＤＴ−Ｆ１（１）を得た。得られたＫＡＤＴ−Ｆ１
（１）の水溶液にアスパラギン酸・塩酸液を加え、水溶
性カルボジイミド（ＷＳＣ）を徐々に添加して反応させ
た。反応後、クロロホルムにて抽出し、抽出物を減圧濃
縮しメクノール−酢酸エチルにて再沈殿を行い、再度加
水分解してＮＯ２Ｆ２Ｉｍｉｄａ−ＮＨ２−Ｍｎ−ＤＰ
−Ａｓｐ［ＫＡＤＴ−Ｆ４（４）］を得た。（１８０ｍ
ｇ）
【００２６】実施例 ５ ＮＨ２−Ｍｎ−ＤＰ−Ｍｅの増炭化 実施例１で得られたＮＨ２−Ｍｎ−ＤＰ−Ｍｅ１００ｍ
ｇを２組み量り採り、それぞれ別々にグリシン・塩酸塩
およびアミノカプロン酸・塩酸塩を加え、クロロホルム
−メタノールに溶解後室温撹拌下にジシクロヘキシルカ
ルボジイミド（ＤＣＣ）を徐々に添加し反応させた。反
応後減圧濃縮し、これに０．９％生理食塩水を加え結晶
を析出させ粗結晶を濾集した。得られた粗結晶をメタノ
ール−酢酸エチルにて再沈殿しＧｌｙＮＨ−Ｍｎ−ＤＰ
−ＭｅおよびＣａｐＮＨ−Ｍｎ−ＤＰ−Ｍｅをそれぞれ
別々に得た。（９０ｍｇと１００ｍｇ）
ｇを２組み量り採り、それぞれ別々にグリシン・塩酸塩
およびアミノカプロン酸・塩酸塩を加え、クロロホルム
−メタノールに溶解後室温撹拌下にジシクロヘキシルカ
ルボジイミド（ＤＣＣ）を徐々に添加し反応させた。反
応後減圧濃縮し、これに０．９％生理食塩水を加え結晶
を析出させ粗結晶を濾集した。得られた粗結晶をメタノ
ール−酢酸エチルにて再沈殿しＧｌｙＮＨ−Ｍｎ−ＤＰ
−ＭｅおよびＣａｐＮＨ−Ｍｎ−ＤＰ−Ｍｅをそれぞれ
別々に得た。（９０ｍｇと１００ｍｇ）
【００２７】実施例 ６ ＫＡＤＴ−Ｆ８（８）の合成 実施例５で得られたＣａｐＮＨ−Ｍｎ−ＤＰ−Ｍｅ２０
０ｍｇをメタノール１０ｍｌ、クロロホルム１５ｍｌに
溶解し、以下実施例４と同様に操作処理してＮＯ２Ｆ２
Ｉｍｉｄａ−ＣａｐＮＨ−Ｍｎ−ＤＰ−Ａｓｐ［ＫＡＤ
Ｔ−Ｆ８（８）］を得た。（７０ｍｇ）
０ｍｇをメタノール１０ｍｌ、クロロホルム１５ｍｌに
溶解し、以下実施例４と同様に操作処理してＮＯ２Ｆ２
Ｉｍｉｄａ−ＣａｐＮＨ−Ｍｎ−ＤＰ−Ａｓｐ［ＫＡＤ
Ｔ−Ｆ８（８）］を得た。（７０ｍｇ）
【００２８】実施例 ７ ＫＡＤＴ−Ｆ１のアルブミンテスト ポルフィリン化合物はアルブミン溶液中で、二量体ある
いは多量体を形成することが知られている。この性質は
アルブミン濃度を種々変えて分析を行うことで極大吸収
値の移動または吸光係数の変動が見られることで判か
る。したがって癌細胞との親和性を検討するには簡単な
スクリーニング法である。以下前々願（特公開平４−２
７６４８８号）記載の実施例２５（アルブミンテスト）
の項と同様に操作し測定した。これらの測定結果を図２
に示す。
いは多量体を形成することが知られている。この性質は
アルブミン濃度を種々変えて分析を行うことで極大吸収
値の移動または吸光係数の変動が見られることで判か
る。したがって癌細胞との親和性を検討するには簡単な
スクリーニング法である。以下前々願（特公開平４−２
７６４８８号）記載の実施例２５（アルブミンテスト）
の項と同様に操作し測定した。これらの測定結果を図２
に示す。
【００２９】実施例 ８ ＫＡＤＴ−Ｆ１の細胞実験（放射線照射実験） 細胞実験はＨｅＬａ細胞におけるコロニー形成法によっ
た。すなわち、プラスチックシャーレに前培養した細胞
（１×１０５個）に薬剤を添加し、２時間培養した。培
養後シャーレを気密容器に入れ空気を吸引する。ついで
９５％Ｎ２＋ＣＯ２ガス入れ、これを３回繰り返した後
Ｘ線照射（０、５、１０、１５Ｇｌｙ）した。（−Ｏ２
照射）他方、空気存在下で培養後のシャーレをＸ線照射
した。（＋Ｏ２照射）照射後、それぞれ別々に処理して
シャーレより細胞をはがし（トリプシン、ＥＤＴＡ）、
細胞調製（１×１０５個）後１０日間培養した。コロニ
ー形成後、ＰＢＳにて洗浄を行いホルマリン固定しメチ
レンブルー染色して、コロニー数をカウントし、細胞生
存指数を計算した。その結果を図３に示す。
た。すなわち、プラスチックシャーレに前培養した細胞
（１×１０５個）に薬剤を添加し、２時間培養した。培
養後シャーレを気密容器に入れ空気を吸引する。ついで
９５％Ｎ２＋ＣＯ２ガス入れ、これを３回繰り返した後
Ｘ線照射（０、５、１０、１５Ｇｌｙ）した。（−Ｏ２
照射）他方、空気存在下で培養後のシャーレをＸ線照射
した。（＋Ｏ２照射）照射後、それぞれ別々に処理して
シャーレより細胞をはがし（トリプシン、ＥＤＴＡ）、
細胞調製（１×１０５個）後１０日間培養した。コロニ
ー形成後、ＰＢＳにて洗浄を行いホルマリン固定しメチ
レンブルー染色して、コロニー数をカウントし、細胞生
存指数を計算した。その結果を図３に示す。
【００３０】実施例 ９ ＫＡＤＴ−Ｆ１の担癌動物実験（放射線照射実験） ＥＭＴ−６腫瘍細胞（１×１０５個）をＢａｌｂ／Ｃ系
雄マウス（一群各１０匹）の背中皮下に移植した。移植
後、腫瘍の大きさが１０ｍｍ程度になった時点で薬剤を
静注し（１５０ｍｇ／ｋｇ）、４時間後にＸ線照射（２
０Ｇｌｙ）し３０日間経過観察した。一方対照として、
放射線照射単独群および薬剤単独群、ならびに対照薬剤
として３−（２’−ニトロイミダゾール）−２、２−ジ
フルオロプロピオン酸ヒドロキシエチルアミドを静注し
（５０ｍｇ／ｋｇ）、１時間後にＸ線照射（２０Ｇｌ
ｙ）し同時に経過観察した。その結果（増殖曲線）を図
４に示す。図からも明らかなように薬剤投与群では放射
線増感作用が観察された。
雄マウス（一群各１０匹）の背中皮下に移植した。移植
後、腫瘍の大きさが１０ｍｍ程度になった時点で薬剤を
静注し（１５０ｍｇ／ｋｇ）、４時間後にＸ線照射（２
０Ｇｌｙ）し３０日間経過観察した。一方対照として、
放射線照射単独群および薬剤単独群、ならびに対照薬剤
として３−（２’−ニトロイミダゾール）−２、２−ジ
フルオロプロピオン酸ヒドロキシエチルアミドを静注し
（５０ｍｇ／ｋｇ）、１時間後にＸ線照射（２０Ｇｌ
ｙ）し同時に経過観察した。その結果（増殖曲線）を図
４に示す。図からも明らかなように薬剤投与群では放射
線増感作用が観察された。
【００３１】
【発明の効果】本発明のニトロイミダゾール担持金属ポ
ルフィリン誘導体は、癌のＭＲＩ診断（Ｍｎポルフィリ
ン誘導体であるためＭＲＩ造影作用あり）後に、そのま
ま直ちに癌の放射線治療（ニトロイミダゾール系誘導体
であるため放射線増感作用あり）ができ、診断と治療が
同時に行えるためきわめて有用である。
ルフィリン誘導体は、癌のＭＲＩ診断（Ｍｎポルフィリ
ン誘導体であるためＭＲＩ造影作用あり）後に、そのま
ま直ちに癌の放射線治療（ニトロイミダゾール系誘導体
であるため放射線増感作用あり）ができ、診断と治療が
同時に行えるためきわめて有用である。
【図１】ＫＡＤＴ−Ｆ１（Ｃ３９Ｈ３９Ｎ８Ｏ９Ｆ２Ｍ
ｎ，８５５．９）のマススペクトル（ＦＡＢ−ＮＢＡ）
を示す図である。
ｎ，８５５．９）のマススペクトル（ＦＡＢ−ＮＢＡ）
を示す図である。
【図２】ＫＡＤＴ−Ｆ１のアルブミンテストによる可視
吸光スペクトルを示す図である
吸光スペクトルを示す図である
【図３】ＫＡＤＴ−Ｆ１の放射線照射による細胞増殖阻
害（細胞生存指数）を示す図である。
害（細胞生存指数）を示す図である。
【図４】ＫＡＤＴ−Ｆ１の放射線照射による癌塊増殖曲
線（初日からの相対体積比）を示す図である。
線（初日からの相対体積比）を示す図である。
１ ポルフィリン溶液と生理食塩水の混液 ２ ポルフィリン溶液とアルブミン溶液の混液（アル
ブミン濃度１．８％） ３ ポルフィリン溶液とアルブミン溶液の混液（アル
ブミン濃度３．６％） ４ ポルフィリン溶液とアルブミン溶液の混液（アル
ブミン濃度７．２％） ５ −Ｏ２照射 薬剤無投与群 ６ −Ｏ２照射 薬剤投与群（０．５ｍＭ） ７ −Ｏ２照射 薬剤投与群（１．５ｍＭ） ８ 無処理対照群 ９ 放射線照射単独群 １０ 対照薬剤＋放射線照射併用群 １１ ＫＡＤＴ−Ｆ１＋放射線照射併用群
ブミン濃度１．８％） ３ ポルフィリン溶液とアルブミン溶液の混液（アル
ブミン濃度３．６％） ４ ポルフィリン溶液とアルブミン溶液の混液（アル
ブミン濃度７．２％） ５ −Ｏ２照射 薬剤無投与群 ６ −Ｏ２照射 薬剤投与群（０．５ｍＭ） ７ −Ｏ２照射 薬剤投与群（１．５ｍＭ） ８ 無処理対照群 ９ 放射線照射単独群 １０ 対照薬剤＋放射線照射併用群 １１ ＫＡＤＴ−Ｆ１＋放射線照射併用群
Claims (3)
- 【請求項１】 一般式 【化１】 ［式中、ＲはＯＨまたはアミノ酸からＨを除いた残基、
Ｘは０あるいは１、Ｘが１のときｎは１あるいは５、Ｍ
はＭｎ、ＣｏあるいはＺｎ）で示される金属ポルフィリ
ン化合物。（但し式中、ポルフィリン骨格の４つのピロ
ール環のうちＡ及びＢ環の側鎖の官能基がそれぞれ入れ
替わった位置異性体も含む。） - 【請求項２】 請求項１記載の金属ポルフィリン化合物
からなる核磁気共鳴診断用造影剤あるいは光物理化学的
治療用増感剤および／または放射線治療用増感剤。 - 【請求項３】 癌の診断および／または治療に使用され
る請求項２記載のポルフィリン化合物からなる核磁気共
鳴用診断剤あるいは光物理化学的治療剤および／または
放射線用治療剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP6240480A JPH0867682A (ja) | 1994-08-30 | 1994-08-30 | ニトロイミダゾール担持ポルフィリン誘導体とその用 途 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP6240480A JPH0867682A (ja) | 1994-08-30 | 1994-08-30 | ニトロイミダゾール担持ポルフィリン誘導体とその用 途 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0867682A true JPH0867682A (ja) | 1996-03-12 |
Family
ID=17060144
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP6240480A Pending JPH0867682A (ja) | 1994-08-30 | 1994-08-30 | ニトロイミダゾール担持ポルフィリン誘導体とその用 途 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH0867682A (ja) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2001040233A1 (fr) * | 1999-11-30 | 2001-06-07 | Photochemical Co., Ltd. | Complexe porphyrine servant de support a un nitroimidazole |
| JP2015063535A (ja) * | 2008-04-04 | 2015-04-09 | イミュノライト・エルエルシー | ｉｎｓｉｔｕでのフォトバイオモデュレーションのための非侵襲性システムおよび方法 |
-
1994
- 1994-08-30 JP JP6240480A patent/JPH0867682A/ja active Pending
Cited By (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2001040233A1 (fr) * | 1999-11-30 | 2001-06-07 | Photochemical Co., Ltd. | Complexe porphyrine servant de support a un nitroimidazole |
| EP1148057A1 (en) * | 1999-11-30 | 2001-10-24 | Photochemical Co., Ltd. | Nitroimidazole-supporting porphyrin complex |
| EP1148057A4 (en) * | 1999-11-30 | 2002-05-29 | Photochemical Co Ltd | PORPHYRIN COMPLEX SUPPORTING A NITROIMIDAZOLE |
| US6548045B2 (en) | 1999-11-30 | 2003-04-15 | Photochemical Co., Ltd. | Nitroimidazole substituted porphyrin complex |
| JP2015063535A (ja) * | 2008-04-04 | 2015-04-09 | イミュノライト・エルエルシー | ｉｎｓｉｔｕでのフォトバイオモデュレーションのための非侵襲性システムおよび方法 |
| JP2016128516A (ja) * | 2008-04-04 | 2016-07-14 | イミュノライト・エルエルシー | ｉｎ ｓｉｔｕでのフォトバイオモデュレーションのための非侵襲性システムおよび方法 |
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