CN105622673A - 具有抗癌活性的糖基化四价铂类化合物、制备方法及应用 - Google Patents

具有抗癌活性的糖基化四价铂类化合物、制备方法及应用 Download PDF

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Abstract

具有抗癌活性的糖基化四价铂类化合物、制备方法及应用，本发明创造首次将糖基基团引入四价铂母核，设计合成了一系列新型糖基化修饰四价铂类化合物，考察了其抗癌、抗肿瘤能力；这一系列原始创新性研究，有望获得对多种对肿瘤有效的先导分子，为解决传统二价铂类药物存在的缺陷提供新候选药物分子，也为四价铂类化合物的修饰开辟新的途径；此类源头上创新药物研究，对国民经济和社会发展及人民健康等都将具有重要的理论价值和实际意义。

Description

具有抗癌活性的糖基化四价铂类化合物、制备方法及应用
技术领域
本发明涉及有机化学和药物化学领域，具体涉及新型糖基化修饰的四价铂化合物及其制备方法和其在抗癌、抗肿瘤药物中的应用。
背景技术
自从1967年人们发现顺铂有抗癌活性以来，铂金属抗癌药物的应用和研究得到了迅速的发展，现在已形成以第一代顺铂、第二代卡铂和第三代奥沙利铂为主导的二价铂类癌症临床用药。目前，二价铂类抗癌药物已经成为临床癌症治疗不可或缺的化疗药物。然而，二价铂化合物具有稳定性差、生物利用度低、不能口服、毒副作用强(如肾毒性、耳毒性、神经毒性等)、水溶性较差、交差耐药性严重以及无法口服用药等共性的缺陷，这严重影响着其临床疗效以及应用。因此，发展新型铂类抗肿瘤药物，改善原有药物固有缺陷，以使铂类药物更好的服务于癌症临床治疗已经成为医药及化学工作者们面临的重大议题。
近年来，四价铂类抗癌药物以其毒性小、生物利用度高、可口服等特点引起了药学领域的广泛关注。尽管已有大量的工作对四价铂进行修饰，但迄今为止鲜有对四价铂化合物进行糖基化修饰的工作报道。众所周知，糖类化合物广泛存在与生物体内，是为生物体提供能量的主要物质，同时对生命体的生命活动调节发挥着重要作用。
癌细胞表面存在大量的糖功能受体，利于癌细胞对能量的摄入。对四价铂化合物进行选择性糖基化修饰具有以下优势：1、提高分子稳定性，延长药物半衰期，降低给药浓度；2、改善分子的理化性质，利于目标分子透过细胞膜，提高药物利用度；3、利于与癌细胞膜表面高表达的糖基受体结合，从而一定程度上提高药物分子的靶向性，及其向细胞内的疏导。
发明内容
有鉴于此，本发明创造首次将糖基基团引入四价铂母核，设计合成了一系列新型糖基化修饰四价铂类化合物，考察了其抗癌、抗肿瘤能力。这一系列原始创新性研究，有望获得对多种对肿瘤有效的先导分子，为解决传统二价铂类药物存在的缺陷提供新候选药物分子，也为四价铂类化合物的修饰开辟新的途径。此类源头上创新药物研究，对国民经济和社会发展及人民健康等都将具有重要的理论价值和实际意义。
为达到上述目的，本发明创造的技术方案是这样实现的：
具有抗癌活性的糖基化四价铂类化合物，具有以下结构
其中，两基团L1，L2分别为下述5种官能团中的一种，且两基团L1，L2相同或者不同，
式中为顺铂、卡铂、庚铂、奈达铂、奥沙利铂、洛铂、米铂、吡铂、NDDP、
R3为甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基、十三烷基、十四烷基、十五烷基、芳基；
R4为亚甲基、乙撑基、丙撑基、丁撑基、戊撑基、己撑基、庚撑基、辛撑基、壬撑基、癸撑基、十一烷撑基、十二烷撑基、十三烷撑基、十四烷撑基、十五烷撑基、十六烷撑基；
R5为氢、乙酰氧基；
R6为氢、羟基。
优选的，上述具有抗癌活性的糖基化四价铂类化合物包含以下8种不同结构的糖基化四价铂类化合物：
进一步的，所述的具抗癌活性的糖基化四价铂类化合物的制备方法包括：(1)通式为1的糖基化四价铂化合物的反应式如下：
其制备方法为：通式为9的二价铂类化合物在60～70℃条件下经双氧水氧化，反应1～8小时，可制备通式为10的四价铂类化合物；其与通式为11的全乙酰糖醛酸衍生酰氯在丙酮溶剂中，室温反应12～36小时，即可制备通式为1的二全乙酰糖醛酸修饰四价铂化合物，其中化合物10和11的投料摩尔比为1:(2.2～3)；
(2)通式2的不对称全乙酰糖基化修饰四价铂类化合物的反应式如下：
其制备方法为：二羟基四价铂类化合物10与酸酐在二甲基亚砜溶剂中室温反应2～7天，待反应完全后停止反应，减压蒸除溶剂，向反应体系加入丙酮析晶，过滤，制得通式为12的单侧修饰四价铂类化合物，其与通式为11的全乙酰糖醛酸衍生酰氯在丙酮溶液中，室温条件下搅拌反应12～36小时，即可制备通式为2的不对称全乙酰糖基化修饰四价铂类化合物，其中化合物10与酸酐的投料摩尔比为1:(1.05～1.1)，化合物12与酰氯11的投料摩尔比为(1:1.2～1.5)；
(3)通式3的双裸糖修饰四价铂类化合物，反应式如下：
其制备方法为：化合物10与通式为13的苄基保护糖醛酰氯在丙酮溶剂中室温反应12～36小时，即可制备通式为14的苄基保护双糖基化修饰四价铂类化合物；将化合物14溶于无水二氯甲烷，于-78℃搅拌20～30分钟，滴加浓度为1mol/l的三氯化硼溶液，搅拌反应2～12小时，即可制得通式为3的化合物，其中化合物10和13的投料摩尔比为1:2.2～3，中间体化合物14与三氯化硼的投料摩尔比为1:16～32；
(4)通式为4的裸糖不对称修饰四价铂类化合物，反应式如下：
其制备方法为：通式为12的四价铂化合物与通式为13的化合物在丙酮溶剂中室温反应12～36小时，即可制备通式为15的化合物，将化合物15溶于无水二氯甲烷，于-78℃搅拌20～30分钟，滴加浓度为1mol/l三氯化硼溶液，搅拌反应2～12小时，即可制得通式为4的化合物，其中化合物12和13的投料摩尔比为1:1.2～1.5，中间体化合物15与三氯化硼的投料摩尔比为1:8～16；
(5)通式为5的裸糖对称修饰四价铂类化合物，反应式如下：
其制备方法为：通式为10的化合物与通式为16的酰氯在丙酮溶剂中室温反应12～36小时，即可制备通式为5的桥连全乙酰糖基化四价铂类化合物，其中，化合物10和16的投料摩尔比为1:2.2～3；
(6)通式为6的桥连全乙酰糖基化不对称四价铂类化合物，反应式如下：
其制备方法为：通式为12的四价铂化合物与通式为16的化合物在丙酮溶剂中室温反应12～36小时，即可制备通式为6的桥连全乙酰糖基化不对称四价铂类化合物，其中，化合物12和16的投料摩尔比为1:1.2～1.5；
(7)通式为7的桥连裸糖糖基化四价铂类化合物，反应式如下：
其中，R7为氢、苄氧基；
其制备方法为：通式为10的四价铂化合物与通式为17的酰氯化合物在丙酮溶剂中室温反应12～36小时，即可制备通式为18的苄基保护四价铂化合物,将化合物18溶于无水二氯甲烷中，于-78℃搅拌20～30分钟，滴加浓度为1mol/l三氯化硼溶液，继续搅拌反应2～12小时，即可制得通式为7的化合物，其中，化合物10和17的投料摩尔比为1:2.2～3，中间体化合物18与三氯化硼的投料摩尔比为1:16～32；
(8)通式为8的桥连裸糖糖基化修饰不对称四价铂类化合物，反应式如下：
其制备方法为：通式为12的四价铂化合物与通式为17的酰氯化合物在丙酮溶剂中，室温反应12～36小时，即可制备通式为19的苄基保护四价铂化合物，将化合物19溶于无水二氯甲烷中，于-78℃搅拌20～30分钟，滴加浓度为1mol/l三氯化硼溶液，继续搅拌反应2～12小时，即可制得通式为8的化合物，其中，化合物12和17的投料摩尔比为1:1.2～1.5，中间体化合物19与三氯化硼的投料摩尔比为1:8～16。
本发明还提供一种药物组合物，其包括有效治疗量的权利要求1所述糖基化四价铂类化合物，以及药学上接受的辅料。
进一步的，本发明所述糖基化四价铂化合物是在制备抗肿瘤药物中的应用。
更进一步的，本发明所述糖基化四价铂化合物是在制备抗子宫颈癌，抗乳腺癌，抗肺腺癌，抗肝癌，抗前列腺癌药物中的应用。
进一步的，所述糖基化四价铂化合物在制备抗肿瘤药物中的应用的给药剂型为片剂、胶囊剂、气雾剂、分散片、口服液、栓剂、滴丸剂、大输液、小针、冻干粉针、软膏或搽剂。
相对于现有技术，本发明创造所述的具有抗癌活性的糖基化四价铂类化合物具有以下优势：
本发明首次将糖基基团引入四价铂母核，设计合成了一系列新型糖基化修饰四价铂类化合物，考察了其抗癌、抗肿瘤能力。这一系列原始创新性研究，有望获得对多种对肿瘤有效的先导分子，为解决传统二价铂类药物存在的缺陷提供新候选药物分子，也为四价铂类化合物的修饰开辟新的途径。此类源头上创新药物研究，对国民经济和社会发展及人民健康等都将具有重要的理论价值和实际意义。
具体实施方式
除非另外说明，本文中所用的术语均具有本领域技术人员常规理解的含义，为了便于理解本发明，将本文中使用的一些术语进行了下述定义。
在说明书和权利要求书中使用的，单数型“一个”和“这个”包括复数参考，除非上下文另有清楚的表述。例如，术语“(一个)细胞”包括复数的细胞，包括其混合物。
所有的数字标识，例如pH、温度、时间、浓度，包括范围，都是近似值。要了解，虽然不总是明确的叙述所有的数字标识之前都加上术语“约”。同时也要了解，虽然不总是明确的叙述，本文中描述的试剂仅仅是示例，其等价物是本领域已知的。
本发明的目的是提供一系列新型结构的、具有抗肿瘤活性的糖基化修饰四价铂类化合物，具有以下结构
其中，两基团L1，L2分别为下述5种官能团中的一种，且两基团L1，L2相同或者不同，
式中为顺铂、卡铂、庚铂、奈达铂、奥沙利铂、洛铂、米铂、吡铂、NDDP、
R3为甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基、十三烷基、十四烷基、十五烷基、芳基；
R4为亚甲基、乙撑基、丙撑基、丁撑基、戊撑基、己撑基、庚撑基、辛撑基、壬撑基、癸撑基、十一烷撑基、十二烷撑基、十三烷撑基、十四烷撑基、十五烷撑基、十六烷撑基；
R5为氢、乙酰氧基；
R6为氢、羟基。
其中，优选的几种具有抗肿瘤活性的糖基化修饰四价铂类化合物的结构式如1～8所示：
本发明的目的还在于提供糖基化铂(IV)类化合物用于制备抗癌药物的用途。
本发明还提出了糖基化铂(IV)化合物的合成方法：即以顺铂、奥沙利铂、糖为起始原料经氧化、缩合等合成一些列新型糖基修饰铂(IV)化合物。具体合成路线和方法如下：(下述合成路线和方法均以优选的8种糖基化修饰四价铂类化合物为例叙述，属于本发明保护范围内，与上述8种糖基化修饰四价铂类化合物的反应原理相似的的化合物的合成或制备方法皆可参照此路线或方法，并结合具体基团或实验条件作相应调整)
(一)全乙酰糖醛酸修饰四价铂化合物1的合成
通式为9的二价铂类化合物在60～70℃条件下经双氧水氧化，反应4小时，可制备通式为10的四价铂类化合物。其与通式为11的全乙酰糖醛酸衍生酰氯在丙酮溶剂中，室温反应12～36小时，即可制备通式为1的二全乙酰糖醛酸修饰四价铂化合物。化合物10和11的投料摩尔比为1:2.2～3。
(二)全乙酰糖基化修饰不对称四价铂类化合物2的合成
二羟基四价铂类化合物10与酸酐在二甲基亚砜溶剂中室温反应2～7天，待反应完全后停止反应，减压蒸除溶剂，向反应体系加入丙酮析晶，过滤，制得通式为12的单侧修饰四价铂类化合物。其与通式为11的全乙酰糖醛酸衍生酰氯在丙酮溶液中，室温条件下搅拌反应12～36小时，即可制备通式为2的不对称全乙酰糖基化修饰四价铂类化合物。化合物10与酸酐的投料摩尔比为1:1.05～1.1。化合物12与酰氯11的投料摩尔比为1:1.2～1.5。
(三)双裸糖修饰四价铂类化合物3的合成
化合物10与通式为13的苄基保护糖醛酰氯在丙酮溶剂中室温反应12～36小时，即可制备通式为14的苄基保护双糖基化修饰四价铂类化合物。将化合物14溶于无水二氯甲烷，于-78℃搅拌20～30分钟，滴加三氯化硼溶液(1M)，搅拌反应2～12小时，即可制得通式为3的化合物。化合物10和13的投料摩尔比为1:2.2～3。中间体化合物14与三氯化硼的投料摩尔比为1:16～32。
(四)裸糖修饰不对称四价铂类化合物4的合成
通式为12的四价铂化合物与通式为13的化合物在丙酮溶剂中室温反应12～36小时，即可制备通式为15的化合物。将化合物15溶于无水二氯甲烷，于-78℃搅拌20～30分钟，滴加三氯化硼溶液(1M)，搅拌反应2～12小时，即可制得通式为4的化合物。化合物12和13的投料摩尔比为1:1.2～1.5。中间体化合物15与三氯化硼的投料摩尔比为1:8～16。
(五)桥连全乙酰糖基化四价铂类化合物5的合成
通式为10的化合物与通式为16的酰氯在丙酮溶剂中室温反应12～36小时，即可制备通式为5的桥连全乙酰糖基化四价铂类化合物。化合物10和16的投料摩尔比为1:2.2～3。
(六)桥连全乙酰糖基化不对称四价铂类化合物6的合成
通式为12的四价铂化合物与通式为16的化合物在丙酮溶剂中室温反应12～36小时，即可制备通式为6的桥连全乙酰糖基化不对称四价铂类化合物。化合物12和16的投料摩尔比为1:1.2～1.5。
(七)桥连裸糖糖基化四价铂类化合物7的合成
通式为10的四价铂化合物与通式为17的酰氯化合物在丙酮溶剂中室温反应12～36小时，即可制备通式为18的苄基保护四价铂化合物。将化合物18溶于无水二氯甲烷，于-78℃搅拌20～30分钟，滴加三氯化硼溶液(1M)，继续搅拌反应2～12小时，即可制得通式为7的化合物。化合物10和17的投料摩尔比为1:2.2～3。中间体化合物18与三氯化硼的投料摩尔比为1:16～32。
(八)桥连裸糖糖基化不对称四价铂类化合物8的合成
通式为12的四价铂化合物与通式为17的酰氯化合物在丙酮溶剂中，室温反应12～36小时，即可制备通式为19的苄基保护四价铂化合物。将化合物19溶于无水二氯甲烷中，于-78℃搅拌20～30分钟，滴加三氯化硼溶液(1M)，继续搅拌反应2～12小时，即可制得通式为8的化合物。化合物12和17的投料摩尔比为1:1.2～1.5。中间体化合物19与三氯化硼的投料摩尔比为1:8～16。
本发明采用上述合成路线和方法，得到本发明的目标化合物，合成方法简便。
本发明的糖基化修饰四价铂类化合物可以制备成用于治疗癌症的药物制剂，该制剂含有治疗有效量的该化合物为活性成分，以及含有一种或多种药学上可接受的载体。用该化合物作为药效成分来制备用于治疗癌症的药物制剂，还可单独使用。所述药学上可接受的载体指药学领域常规的药物载体，例如药用辅剂、稀释剂、赋形剂等。
本发明的糖基化修饰四价铂类化合物可以以单位剂量形式给药，给药途径可为肠道和非肠道，如口服、肌肉、皮下、鼻腔等。
本发明的糖基化修饰四价铂类化合物的给药途径可为静脉给药。注射包括静脉注射、肌肉注射、皮下注射和穴位注射等。
本发明的糖基化修饰四价铂类化合物的给药剂型可以是片剂、胶囊剂、气雾剂、分散片、口服液、栓剂、滴丸剂、大输液、小针、冻干粉针、软膏或搽剂等剂型药物，包括采用现已公认的药剂学常识常规制备而得的各种缓释、控释剂型或纳米制剂。
为了使本发明的目的、技术方案和优点更加清楚，下面对本发明的代表性实施例进行详细的描述，而不局限于此。
实施例1：通式1所示的糖基修饰四价铂化合物的制备
1.羟基顺铂(IV)10-1的合成
向250mL圆底烧瓶中加入顺铂1.0g，蒸馏水30mL，搅拌使之分散，向反应体系中缓慢滴加浓度为30％的双氧水50mL，升高温度至60℃搅拌反应4h。停止反应，放置-4℃析晶12小时，过滤分离得到黄色固体，加入适量蒸馏水，加热至80℃使之溶清，置4℃析晶12小时，过滤得化合物10-1黄色晶体(0.82g,74％)。
2.羟基奥沙利铂(IV)10-2的合成
向250mL圆底烧瓶中加入奥沙利铂1.0g，蒸馏水30mL，搅拌使之分散，向反应体系中缓慢滴加浓度为30％的双氧水50mL，升高温度至60℃搅拌反应4h。停止反应，放置-4℃析晶12小时，过滤分离得到黄色固体，加入适量蒸馏水，加热至80℃使之溶清，置4℃析晶12小时，过滤得化合物10-2白色晶体(0.85g,78％)。
3.产物1的制备
向50mL圆底烧瓶中加入四价铂10及酰氯11，用氮气置换体系中的空气，加入无水丙酮，室温搅拌12小时，停止反应。浓缩除去丙酮，柱层析得到目标产物1。
1-1：黄色固体；1HNMR(400MHz,CDCl3)δ5.74(br,6H),5.47–4.85(m,8H),4.36(s,1H),4.18(d,J＝9.0Hz,1H),2.25–1.81(m,24H).13CNMR(100MHz,CDCl3)δ168.99,168.92,168.39,168.29,168.03,167.98,90.26,71.31,70.73,69.05,67.62,21.18,19.78,19.59,19.52.HRMS:Calcd.forC28H40Cl2N2O22Pt(M+NH4)+:1040.1426,found:1040.1398.
1-2：黄色固体；1HNMR(400MHz,DMSO)δ6.80–6.04(m,8H),5.60(s,2H),5.28(dd,J＝11.0,2.9Hz,2H),5.07(dd,J＝10.9,3.4Hz,2H),4.79(s,2H),2.15(s,6H),2.07(s,6H),2.00(s,6H),1.94(s,6H).13CNMR(101MHz,DMSO)δ172.92,170.26,170.16,170.03,169.55,89.03,70.40,69.45,67.31,66.31,21.10,21.01,20.91,20.76.HRMS:Calcd.forC28H40Cl2N2O22Pt(M+NH4)+:1040.1426,found:1040.1414.
1-3：黄色固体；1HNMR(400MHz,CDCl3)δ6.22–6.02(m,2H),5.84–5.43(br,6H),5.44–5.35(m,2H),5.34–5.25(m,2H),5.13(t,J＝10.0Hz,2H),4.57–4.37(m,2H),2.27–1.96(m,24H).13CNMR(101MHz,CDCl3)δ176.49,173.02,169.74,169.63,168.53,90.14,70.77,68.05,67.67,67.48,21.92,20.94,20.77,20.66.HRMS:Calcd.forC28H40Cl2N2O22Pt(M+NH4)+:1040.1426,found:1040.1410.
1-4：黄色固体；1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.81–8.33(br,2H),6.69–6.38(br,2H),5.79(s,2H),5.37(s,2H),5.14(s,4H),4.35(s,2H),2.94(s,1H),2.38(s,1H),2.24–1.98(m,24H),1.70(s,4H),1.40–1.23(m,4H).13CNMR(101MHz,CDCl3)δ175.91,173.71,169.57,169.43,168.82,162.57,90.79,72.33,71.77,69.96,69.76,62.36,32.04,29.69,23.80,21.49,20.80,20.57,20.54.HRMS:Calcd.forC36H48N2O26Pt(M+NH4)+:1137.2485,found:1137.2508.
1-5：黄色固体；1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.81–8.33(br,2H),6.68–6.38(br,2H),6.37(s,2H),5.89–5.66(m,2H),5.44–5.26(m,4H),5.00(s,2H),2.85(s,1H),2.41(s,1H),2.29–1.96(m,24H),1.79–1.61(m,4H),1.40–1.23(m,4H).13CNMR(101MHz,CDCl3)δ173.34,172.28,170.01,169.84,169.38,163.77,89.29,70.18,69.91,67.30,66.46,61.83,31.86,29.68,23.92,20.95,20.88,20.62,20.53.HRMS:Calcd.forC36H48N2O26Pt(M+NH4)+:1137.2485,found:1137.2469.
1-6：黄色固体；1HNMR(400MHz,CDCl3)δ9.41–8.55(br,2H),6.53–6.21(br,2H),6.19(s,1H),5.91(s,1H),5.64–5.10(m,6H),4.58–4.30(m,2H),3.01(s,1H),2.35(s,1H),2.32–1.90(m,24H),1.74(s,4H),1.36–1.21(m,4H).13CNMR(101MHz,CDCl3)δ177.28,174.89,169.64,169.41,167.89,162.29,89.83,70.02,68.00,67.59,67.27,62.45,32.09,29.69,23.83,21.84,20.90,20.85,20.56.HRMS:Calcd.forC36H48N2O26Pt(M+NH4)+:1137.2485,found:1137.2436.
实施例2：通式4所示的不对称裸糖修饰四价铂类的制备
1.四价铂化合物12-1的合成
向250mL圆底烧瓶中加入化合物10-1(0.6g,1.8mmol)，棕榈酸酐(0.94g,1.9mmol)，氮气保护条件下加入30mL无水DMSO，于30℃条件下搅拌反应7天，减压蒸除DMSO，加入丙酮，析出大量白色固体粉末，抽滤，用丙酮洗涤3遍，得到化合物12-1(0.99g,96％)。
2.四价铂化合物12-2的合成
向100mL圆底烧瓶中加入化合物10-2(0.8g,1.8mmol)，棕榈酸酐(0.94g,1.9mmol)，氮气保护条件下加入40mL无水DMSO，于30℃条件下搅拌反应7天，减压蒸除DMSO，加入丙酮，析出白色固体粉末，抽滤，用丙酮洗涤3遍，得到化合物12-2(1.1g,92％)。
2.化合物15的合成
向50mL圆底烧瓶中加入四价铂12，及酰氯13，用氮气置换体系中的空气，加入无水丙酮，室温搅拌12～36小时，停止反应。浓缩除去丙酮，经柱层析得到目标产物15。
2.化合物4的合成
将化合物15溶于适量无水二氯甲烷，于-78℃条件下搅拌20分钟，向反应溶液中缓慢滴加计算量的三氯化硼(1M)，继续搅拌反应2h，停止反应，减压蒸除溶剂，残留固体用石油醚洗涤三遍，经柱层析分离得到目标产物4。
4-1：淡黄色固体；1HNMR(400MHz,CD3OD)δ5.24(s,1H),4.42–4.26(m,1H),3.97–3.76(m,1H),3.54–3.43(m,2H),2.95(s,1H),2.79(s,1H),2.43–2.22(d,J＝20.7Hz,4H),1.70–1.52(m,6H),1.30(s,26H),0.92(s,3H).13CNMR(101MHz,CD3OD)δ182.78,178.31,166.07,129.46,96.77,92.98,81.72,72.77,71.62,71.01,70.50,70.38,69.11,68.25,61.78,61.67,35.78,31.68,31.15,31.01,29.41,29.26,29.12,29.09,28.88,26.71,25.49,23.75,23.57,22.35,22.27,13.09.HRMS:Calcd.forC30H54N2O13Pt(M+NH4)+:863.3612,found:863.3593.
4-2：淡黄色固体；1HNMR(400MHz,CD3OD)δ5.15(s,1H),4.27(d,J＝7.9Hz,1H),3.92(s,1H),3.85–3.69(d,J＝14.3Hz,2H),2.94–2.83(m,1H),2.83–2.65(m,1H),2.43–2.20(m,4H),1.70–1.46(m,6H),1.28(s,26H),0.90(t,J＝6.1Hz,3H).13CNMR(101MHz,CD3OD)δ183.17,178.05,165.50,94.55,73.18,70.95,70.69,69.73,62.01,61.23,35.93,31.71,31.18,29.45,29.41,29.30,29.17,29.12,28.91,25.62,23.76,23.57,22.37,13.11.HRMS:Calcd.forC30H54N2O13Pt(M+NH4)+:863.3612,found:863.3606.
实施例3：通式如5所示的桥连全乙酰糖基化四价铂类化合物的制备
向50mL圆底烧瓶中加入四价铂10，及1-位糖苷键修饰的酰氯化合物16，用氮气置换体系中的空气，加入无水丙酮，室温搅拌12～36小时，停止反应。浓缩除去丙酮，柱层析得到目标产物5。
5-1：黄色固体；1HNMR(400MHz,CDCl3)δ6.05(br,6H),5.21(s,2H),5.05(d,J＝11.9Hz,4H),4.63(s,2H),4.28(d,J＝49.9Hz,8H),3.76(s,2H),2.35–1.74(m,24H).13CNMR(101MHz,CDCl3)δ178.22,171.32,170.83,170.10,169.51,100.21,72.36,72.15,71.07,68.20,65.84,61.63,21.12,21.02,20.61.HRMS:Calcd.forC32H48Cl2N2O24Pt(M+NH4)+:1128.1952,found:1128.1893.
5-2：黄色固体；1HNMR(400MHz,CDCl3)δ6.33–5.83(br,6H),5.41(s,2H),5.32–5.12(m,2H),5.13–4.97(m,2H),4.72–4.56(m,2H),4.56–4.31(m,4H),4.31–4.15(m,2H),4.15–4.04(m,2H),3.98(s,2H),2.20(s,6H),2.12(s,6H),2.07(s,6H),2.00(s,6H).13CNMR(101MHz,CDCl3)δ178.30,171.02,170.85,170.33,170.02,100.39,71.24,70.51,68.78,66.98,65.58,61.34,21.24,20.87,20.79,20.59.HRMS:Calcd.forC32H48Cl2N2O24Pt(M+NH4)+:1128.1952,found:1128.1925.
5-3：黄色固体；1HNMR(400MHz,CDCl3)δ6.55–5.81(br,6H),5.38–5.22(m,6H),5.00(s,2H),4.45–4.20(m,6H),4.12(d,J＝10.9Hz,4H),2.16(s,6H),2.11(s,6H),2.07(s,6H),2.01(s,6H).13CNMR(101MHz,CDCl3)δ178.18,171.31,170.99,170.58,169.77,97.23,69.63,69.10,69.04,65.62,64.52,62.46,20.99,20.89(2C),20.77.HRMS:Calcd.forC32H48Cl2N2O24Pt(M+NH4)+:1128.1952,found:1128.1913.
5-4：黄色固体；1HNMR(400MHz,CDCl3)δ6.45–5.70(br,6H),5.31(s,2H),5.16(s,2H),5.07(t,J＝9.4Hz,2H),4.89(s,2H),4.31(s,4H),3.91(s,2H),2.13(s,6H),2.05(s,6H),1.99(s,6H),1.19(s,6H).13CNMR(101MHz,CDCl3)δ178.45,171.41,170.75,170.01,96.99,70.34,69.70,69.46,67.14,64.26,21.03,20.95,20.87,17.38.HRMS:Calcd.forC28H44Cl2N2O20Pt(M+NH4)+:1012.1841,found:1012.1823.
5-5：黄色固体；1HNMR(400MHz,CDCl3)δ6.25–5.75(br,6H),5.15(t,J＝9.5Hz,2H),5.01(t,J＝9.6Hz,2H),4.88(t,J＝8.8Hz,2H),4.47(d,J＝8.0Hz,2H),4.26–4.22(m,2H),4.10(d,J＝11.3Hz,2H),3.92–3.78(m,2H),3.78–3.62(m,2H),3.51(s,2H),2.41(ddd,J＝22.5,16.1,9.2Hz,4H),2.10–1.88(m,24H),1.88–1.66(m,4H).13CNMR(101MHz,CDCl3)δ183.03,171.05,170.50,170.16,169.52,100.77,72.60,71.86,71.24,69.54,68.37,61.85,32.57,25.47,21.00,20.92,20.62.HRMS:Calcd.forC36H56Cl2N2O24Pt(M+H)+:1167.2314,found:1167.2255.
5-6：黄色固体；1HNMR(400MHz,CDCl3)δ6.25–5.85(br,6H),5.22(t,J＝9.4Hz,2H),5.09(t,J＝9.5Hz,2H),4.97(t,J＝8.6Hz,2H),4.52(d,J＝7.7Hz,2H),4.31(dd,J＝12.1,4.1Hz,2H),4.13(d,J＝11.8Hz,2H),3.89(s,2H),3.80–3.65(m,2H),3.65–3.50(m,2H),2.44(s,4H),2.20–1.85(m,24H),1.61(s,8H).13CNMR(101MHz,CDCl3)δ183.65,170.97,170.25,170.22,169.53,100.63,77.43,77.11,76.79,72.65,71.79,71.34,69.78,68.44,61.98,35.58,29.67,28.60,22.25,20.99,20.89,20.63.HRMS:Calcd.forC38H60Cl2N2O24Pt(M+H)+:1195.2628,found:1195.2614.
5-7：黄色固体；1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.25–7.25(d,J＝211.6Hz,4H),5.19(t,J＝9.4Hz,2H),5.04(t,J＝9.5Hz,2H),4.83(t,J＝8.5Hz,2H),4.63(d,J＝6.5Hz,2H),4.36–3.96(m,8H),3.76(d,J＝8.3Hz,2H),2.83(s,1H),2.35(s,1H),2.07–1.83(dd,J＝26.8,5.4Hz,24H),1.61(s,4H),1.34–1.14(d,J＝26.7Hz,4H).13CNMR(101MHz,CDCl3)δ177.10,170.05,169.35,169.16,168.51,163.68,99.23,71.56,70.61,70.42,67.18,61.28,60.54,30.48,28.67,22.86,19.88,19.76,19.60.HRMS:Calcd.forC40H56N2O28Pt(M+NH4)+:1225.3009,found:1225.2938.
实施例4：通式如8所示的桥连全乙酰糖基化四价铂类化合物的制备
1.化合物19的合成
向50mL圆底烧瓶中加入四价铂12，及1-位糖苷键修饰的酰氯化合物17，用氮气置换体系中的空气，加入无水丙酮，室温搅拌12～36小时，停止反应。浓缩除去丙酮，柱层析得到目标产物19。
2.化合物8-1的合成
将化合物19溶于适量无水二氯甲烷，于-78℃条件下搅拌20分钟，向反应溶液中缓慢滴加计算量的三氯化硼(1M)，继续搅拌反应2h，停止反应，减压蒸除溶剂，残留固体用石油醚洗涤三遍，经柱层析分离得到目标产物8。
8-1：白黄色固体，1HNMR(400MHz,MeOD)1HNMR(400MHz,MeOD)δ4.24–3.83(m,1H),3.75–3.50(m,2H),3.39–3.32(m,1H),3.28–3.20(m,1H),2.89–2.66(m,2H),2.57–2.38(m,2H),2.39–2.21(m,4H),1.97–1.70(m,2H),1.68–1.48(m,6H),1.28(s,28H),0.89(t,J＝6.5Hz,3H).13CNMR(101MHz,MeOD)δ183.19,182.63,165.40,103.01,76.61,76.48,73.69,70.20,68.52,61.82,61.49,61.30,60.85,48.30,35.98,32.57,31.73,31.19,29.48,29.44,29.33,29.20,29.15,28.94,28.28,25.63,23.73,22.40,13.16.HRMS:Calcd.forC34H62N2O14Pt(M+H)+:918.3922,found:918.3887.
本发明的糖基化四价铂类化合物预期可以单独或与已上市铂类、5-氟尿嘧啶类、紫杉醇类等联合使用，制备具有抗肿瘤活性的药物组合物。该类药物组合物可以采用片剂、糖衣片剂、薄膜衣片剂、肠溶衣片剂、缓释片剂、胶囊剂、硬胶囊剂、软胶囊剂、缓释胶囊剂、口服液、合剂、口含剂、颗粒剂、冲剂、丸剂、散剂、膏剂、混悬剂、溶液剂、注射剂、粉针剂、冻干粉针剂、栓剂、擦剂、软膏剂、硬膏剂、霜剂、喷雾剂、气雾剂、滴剂、贴剂等。
本实施例所述的药物组合物，包括以下成分：实施例1中制备得到的所述糖基化四价铂化合物1-10.07g、微晶纤维素0.02g、淀粉0.05g、乳糖0.03g、聚维酮0.01g、羧甲基淀粉钠0.02g、微粉硅胶0.02g。
作为可替换的实现方式，本发明中所述的药学上可接受的辅料，包括但不限于液体或固体填充剂、稀释剂、赋形剂(如可可脂和栓蜡)、溶剂或包装材料。药学上可接受的辅料可以是水性或非水性的。常规辅料包括胶质，例如明胶；淀粉，例如玉米淀粉、马铃薯淀粉；糖，例如乳糖、葡萄糖和蔗糖；纤维素材料及其混合物，例如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和醋酸纤维素。可用作药学上可接受的辅料包括但不限于，西黄蓍胶粉、麦芽、滑石粉、油(如花生油、棉籽油、红花油、芝麻油、橄榄油、玉米油、大豆油等)、醇类(如丙二醇、乙醇、甘油、山梨糖醇、甘露醇、聚乙二醇等)、酯类(如油酸乙酯、月桂酸乙酯、琼脂)、缓冲剂(如氢氧化镁、氢氧化铝、硼酸和硼酸钠以及磷酸盐缓冲液)、褐藻酸、无热源的水、等渗盐水、林格氏液。
为了更好理解本发明的实质，下面用化合物对六株癌细胞生长的抑制作用的药理实验结果，说明这些化合物在药学领域存在潜在的用途。药理实施例给出了部分化合物的部分活性数据。必须说明，本发明的药理实施例是用于说明本发明而不是对本发明的限制。根据本发明的实质对本发明进行的简单改进都属于本发明的保护范围。
实施例5：抗肿瘤活性实验
试验方法：
本实验采用MTT法测定细胞存活率，根据各测试样品对细胞生长的半抑制浓度(IC50)值，衡量配合物的抗癌活性。
向96孔板接种处于对数生长期的上述细胞100uL，接种细胞密度为3000-5000/孔，最后一列留作调零孔。放置37℃细胞培养箱培养24h，然后向96孔板中加入梯度浓度的化合物培养基溶液100uL，继续放置37℃细胞培养箱培养48h。向96孔板每孔中加入5mg/mL的MTT溶液20uL，37℃细胞培养箱培养4h后取出，吸除培养基，加入DMSO150uL于37℃摇床避光震摇20min。在470nm下用酶联免疫酶标仪测定每个孔吸光度OD值，计算其IC50值。每组实验至少重复三遍。
本实验选用癌细胞株包括：人子宫颈癌细胞(Hela)，人乳腺癌细胞(Mcf-7)，人肺腺癌细胞(A549)，人肝癌细胞(HepG2)，人前列腺癌细胞(LNCap)，耐顺铂人肺腺癌细胞(A549R)。
试验结果如下表：
表1部分化合物1和5的抗肿瘤活性数据
抗微生物活性讨论：
由表1可以发现：所测试化合物1-1～1-6及5-1～5-7均表现出一定的抗肿瘤活性，优于其母体分子10-1和10-2。部分化合物的活性与参考药物顺铂、奥沙利铂相当。
糖醛酸修饰的四价铂类化合物1-1～1-6中，不同的铂母核结构对化合物的活性影响显著。其中，顺铂衍生的化合物1-1～1-3对所测试肿瘤细胞株的活性优于奥沙利铂衍生化合物1-4～1-6，特别是化合物1-1～1-3对Hela细胞株生长的抑制能力(IC50＝1.2～2.1uM)与参考药物顺铂和奥沙利铂相当。另外，不同结构的糖醛酸对该系列四价铂类化合物的活性也产生重要影响。半乳糖醛酸修饰顺铂四价铂化合物1-2的活性优于葡萄糖醛酸、甘露糖醛酸顺铂衍生物1-1和1-3，特别是对HepG2(IC50＝6.7uM)和Mcf7(IC50＝8.4uM)的活性均强于顺铂(IC50＝7.7uM，9.6uM)及奥沙利铂(IC50＝23.5uM，11.6uM)。此外半乳糖修饰的奥沙利铂四价铂化合物1-5的活性也强于葡萄糖醛酸、甘露糖醛酸奥沙利铂衍生物1-1和1-3，其对HepG2(IC50＝2.7uM)及LNCap(IC50＝0.9uM)的活性强于参考药物顺铂(IC50＝7.7uM，19.5uM)和奥沙利铂(IC50＝23.5uM，1.8uM)。
1-位桥连全乙酰糖基化四价铂类化合物5-1～5-7中，铂母核及糖基的不同也对化合物的活性产生显著影响，另外，碳链的长度也显著影响化合物的抗癌活性。活性数据表明，碳链长度为2的化合物5-1～5-4较碳链增长后的化合物5-5和5-6活性较强，特别是半乳糖、甘露糖和鼠李糖修饰的化合物5-2～-4对所有测试细胞株的IC50值均低于20uM。不同糖基修饰的化合物的活性存在较大差异，其中甘露糖衍生物5-3的活性总体优于葡萄糖、半乳糖及鼠李糖衍生物5-1、5-2和5-4，其对Hela(IC50＝1.0uM)、HepG2(IC50＝6.4uM)和Mcf7(IC50＝9.3uM)的抑制能力均强于参考药物顺铂及奥沙利铂。将顺铂衍生化合物5-1的铂母核转变为奥沙利铂合成化合物5-7，化合物的活性显著降低。
抗肿瘤活性结论：
1、糖基化修饰四价铂活性明显优于中间体羟基修饰四价铂；
2、不同铂母核对目标化合物的抗肿瘤活性影响较大。所测试顺铂及奥沙利铂为母核的两类化合中顺铂衍生物的活性相对优于奥沙利铂衍生物；
3、糖基化四价铂类化合物中不同糖基的引入对活性影响显著。在糖醛酸修饰四价铂体系中半乳糖醛酸衍生物活性相对优于其他糖基；在桥连全乙酰糖基化四价铂类化合物中甘露糖衍生物活性相对较强。
4、桥连全乙酰糖基化四价铂类化合物中其烷基桥连基团的长度能够影响化合物活性，碳链缩短利于化合物活性增强。
以上所述仅为本发明创造的较佳实施例而已，并不用以限制本发明创造，凡在本发明创造的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明创造的保护范围之内。

Claims (7)

1.具有抗癌活性的糖基化四价铂类化合物，其特征在于，具有以下结构
其中，两基团L1，L2分别为下述5种官能团中的一种，且两基团L1，L2相同或者不同，
式中为顺铂、卡铂、庚铂、奈达铂、奥沙利铂、洛铂、米铂、吡铂、NDDP、
R3为甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基、十三烷基、十四烷基、十五烷基、芳基；
R4为亚甲基、乙撑基、丙撑基、丁撑基、戊撑基、己撑基、庚撑基、辛撑基、壬撑基、癸撑基、十一烷撑基、十二烷撑基、十三烷撑基、十四烷撑基、十五烷撑基、十六烷撑基；
R5为氢、乙酰氧基；
R6为氢、羟基。
2.根据权利要求1所述的具抗癌活性的糖基化四价铂类化合物，其特征在于，包含以下8种不同结构的糖基化四价铂类化合物：
3.根据权利要求2所述的具抗癌活性的糖基化四价铂类化合物的制备方法，其特征在于，(1)通式为1的糖基化四价铂化合物的反应式如下：
其制备方法为：通式为9的二价铂类化合物在60～70℃条件下经双氧水氧化，反应1～8小时，可制备通式为10的四价铂类化合物；其与通式为11的全乙酰糖醛酸衍生酰氯在丙酮溶剂中，室温反应12～36小时，即可制备通式为1的二全乙酰糖醛酸修饰四价铂化合物，其中化合物10和11的投料摩尔比为1:(2.2～3)；
(2)通式2的不对称全乙酰糖基化修饰四价铂类化合物的反应式如下：
其制备方法为：二羟基四价铂类化合物10与酸酐在二甲基亚砜溶剂中室温反应2～7天，待反应完全后停止反应，减压蒸除溶剂，向反应体系加入丙酮析晶，过滤，制得通式为12的单侧修饰四价铂类化合物，其与通式为11的全乙酰糖醛酸衍生酰氯在丙酮溶液中，室温条件下搅拌反应12～36小时，即可制备通式为2的不对称全乙酰糖基化修饰四价铂类化合物，其中化合物10与酸酐的投料摩尔比为1:(1.05～1.1)，化合物12与酰氯11的投料摩尔比为(1:1.2～1.5)；
(3)通式3的双裸糖修饰四价铂类化合物，反应式如下：
其制备方法为：化合物10与通式为13的苄基保护糖醛酰氯在丙酮溶剂中室温反应12～36小时，即可制备通式为14的苄基保护双糖基化修饰四价铂类化合物；将化合物14溶于无水二氯甲烷，于-78℃搅拌20～30分钟，滴加浓度为1mol/l的三氯化硼溶液，搅拌反应2～12小时，即可制得通式为3的化合物，其中化合物10和13的投料摩尔比为1:2.2～3，中间体化合物14与三氯化硼的投料摩尔比为1:16～32；
(4)通式为4的裸糖不对称修饰四价铂类化合物，反应式如下：
其制备方法为：通式为12的四价铂化合物与通式为13的化合物在丙酮溶剂中室温反应12～36小时，即可制备通式为15的化合物，将化合物15溶于无水二氯甲烷，于-78℃搅拌20～30分钟，滴加浓度为1mol/l三氯化硼溶液，搅拌反应2～12小时，即可制得通式为4的化合物，其中化合物12和13的投料摩尔比为1:1.2～1.5，中间体化合物15与三氯化硼的投料摩尔比为1:8～16；
(5)通式为5的裸糖对称修饰四价铂类化合物，反应式如下：
其制备方法为：通式为10的化合物与通式为16的酰氯在丙酮溶剂中室温反应12～36小时，即可制备通式为5的桥连全乙酰糖基化四价铂类化合物，其中，化合物10和16的投料摩尔比为1:2.2～3；
(6)通式为6的桥连全乙酰糖基化不对称四价铂类化合物，反应式如下：
其制备方法为：通式为12的四价铂化合物与通式为16的化合物在丙酮溶剂中室温反应12～36小时，即可制备通式为6的桥连全乙酰糖基化不对称四价铂类化合物，其中，化合物12和16的投料摩尔比为1:1.2～1.5；
(7)通式为7的桥连裸糖糖基化四价铂类化合物，反应式如下：
其中，R7为氢、苄氧基；
其制备方法为：通式为10的四价铂化合物与通式为17的酰氯化合物在丙酮溶剂中室温反应12～36小时，即可制备通式为18的苄基保护四价铂化合物,将化合物18溶于无水二氯甲烷中，于-78℃搅拌20～30分钟，滴加浓度为1mol/l三氯化硼溶液，继续搅拌反应2～12小时，即可制得通式为7的化合物，其中，化合物10和17的投料摩尔比为1:2.2～3，中间体化合物18与三氯化硼的投料摩尔比为1:16～32；
(8)通式为8的桥连裸糖糖基化修饰不对称四价铂类化合物，反应式如下：
其制备方法为：通式为12的四价铂化合物与通式为17的酰氯化合物在丙酮溶剂中，室温反应12～36小时，即可制备通式为19的苄基保护四价铂化合物，将化合物19溶于无水二氯甲烷中，于-78℃搅拌20～30分钟，滴加浓度为1mol/l三氯化硼溶液，继续搅拌反应2～12小时，即可制得通式为8的化合物，其中，化合物12和17的投料摩尔比为1:1.2～1.5，中间体化合物19与三氯化硼的投料摩尔比为1:8～16。
4.一种药物组合物，其特征在于，其包括有效治疗量的权利要求1或2所述糖基化四价铂类化合物，以及药学上接受的辅料。
5.权利要求1或2所述糖基化四价铂化合物是在制备抗肿瘤药物中的应用。
6.权利要求1或2所述糖基化四价铂化合物是在制备抗子宫颈癌，抗乳腺癌，抗肺腺癌，抗肝癌，抗前列腺癌药物中的应用。
7.权利要求1或2所述糖基化四价铂化合物在制备抗肿瘤药物中的应用的给药剂型为片剂、胶囊剂、气雾剂、分散片、口服液、栓剂、滴丸剂、大输液、小针、冻干粉针、软膏或搽剂。
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