CN101239990A - N-（2，3，4，5，6-五羟基己基）-l-氨基酸合铂、其制备方法及应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一类低肾毒性合铂类抗肿瘤化合物，还公开该化合物的制备方法及在抗肿瘤中的用途。体外和体内试验表明，本发明化合物具有确切的抗肿瘤活性。与顺铂相比，本发明化合物治疗肿瘤时在肿瘤组织中可以达到与顺铂同样水平的分布，但在肾脏等重要器官中的分布远低于顺铂在肾脏中的分布，在尿和粪中保持了比顺铂治疗高得多的珀水平，促使铂经尿从体内排出，因而不显示肾毒性，可以安全有效的用于肿瘤治疗。
Description
技术领域
本发明涉及一类低肾毒性合铂类化合物，尤其涉及N-(2，3，4，5，6-五羟基己基)-L-氨基酸合铂；本发明还涉及N-(2，3，4，5，6-五羟基己基)-L-氨基酸合铂的制备方法及其在抗肿瘤中的应用，属于生物医药领域。
背景技术
肿瘤是多发病。我国城市肿瘤的死亡率大约为130/10万，居疾病死因第一位。我国农村肿瘤的死亡率大约为105/10万，居疾病死因第二位。1980年代以来，整体人口老龄化、农村人口城市化、环境污染严重化以及吸烟普遍化，肿瘤危害日益加深。发展肿瘤临床化疗药物一直是药物研究的热点。我国最常见和最危害的肿瘤是肺癌、鼻咽癌、食管癌、胃癌、大肠癌、肝癌、乳腺癌、宫颈癌、白血病及淋巴瘤。顺铂在临床的适应症是黑色素瘤、甲状腺癌、非小细胞肺癌、小细胞肺癌、睾丸癌、卵巢癌、食道癌、子宫颈癌、子宫内膜癌、膀胱癌、乳腺癌、淋巴瘤、头颈部癌和白血病。我国最常见和最危害的肿瘤发病谱与顺铂的抗癌谱基本重叠。此外，顺铂与甲氨喋呤和环磷酰胺等抗肿瘤药物既有协同作用又不交叉耐药。顺铂自身还有免疫抑制作用。这些优点使顺铂成为我国临床应用最广的抗癌药。
与其它抗肿瘤药物一样，顺铂也有明确毒性。顺铂对肾脏、胃肠道、骨髓、神经和耳均有毒性作用，其中以肾脏毒性最甚。初疗程，患者肾损伤发生率为33％。多疗程，患者肾损伤发生率为75％(Lippman AJ，Helson C，and Helson L，et al，Clinical trailsof ciso diamminedichloroplatinum，Cancer Chemother Rep，1973，57，191-200；Stark JJ，and Howell SB，Nepherotoxicity of cisplatumn(II)dichlodoiamine，clin pharmacol Ther，1978，23，461-465)。顺铂在临床的常用剂量一般是一个疗程50-100mg/m2bsa.，为了减轻副作用，兼用水化和甘露醇利尿措施。即使如此，仍有大约20％患者会产生肾功能损害。严重的肾脏毒性限制了顺铂的临床应用(Powis G，and Hacker MP，The Toxicityof anticancer drugs，[B]Bergman Press，New York，1990，82-105；Ueda H，Sugijama K，andYokota M，et al，Reduction of cisplatino toxicity and lethality and lethality by sodium malatein mice，Biol Phamm Bull，1998，21，34-43)。针对顺铂的肾脏毒性，发明了卡铂(1，1-环丁烷二羧酸根二氨络铂)。卡铂的适应症是非小细胞肺癌、小细胞肺癌、卵巢癌、食道癌、子宫颈癌、子宫内膜癌、膀胱癌和头颈部癌，抗癌谱比顺铂窄(Dimopoulos，M.A；Papadopoulou，M.；Andreopoulou，E；et.al.Favorable outcome of ovarian germ cellmalignancies treated with cisplatin or carboplatin-based chemotherapy：a HellenicCooperative Oncology Group study.Gynecol Oncol.1998，70，70-4；Montagut，C；Marmol，M；Rey，V；et.al.Activity of chemotherapy with carboplatin plus paclitaxel in a recurrentmesonephric adenocarcinoma of the uterine corpus.Gynecol Oncol.2003，90，458-61；Go，R.S；Adjei，A.A，Review of the comparative pharmacology and clinical activity of cisplatin andcarboplatin.J Clin Oncol.1999，17，409-22)。卡铂也有明显肾脏毒性(Agraharkar，M；Nerenstone，S；Palmisano，J；et.al.Carboplatin-related hematuria and acute renal failure.AmJ Kidney Dis.1998，32，E5)。在寻找低毒络铂类抗癌药的过程中，含手性配体的络铂类化合物奥沙利铂(草酸根-(1R，2R-环己二胺)络铂)1996年在法国上市(Graham，M.A.；Lockwood，G.F.；Greenslade，D.；et.al.Clinical pharmacokinetics of oxaliplatin：a criticalreview.Clin.Cancer.Res.2000，6，1205-18)。奥沙利铂的适应症是非小细胞肺癌、卵巢癌、乳腺癌和大肠癌，抗癌谱更窄(Cassidy，J.Review of oxaliplatin：an active plainumagent in colorectal cancer.Int J Clin Pract.2000，54，399-402；Mani，S.；Manalo，J.；Bregman，D.Novel combinations with oxaliplatin.Oncology(Huntingt).2000，14(12 Suppl 11)，52-8)。奥沙利铂仍然有明显肾脏毒性。于是，寻找低肾毒性络铂类抗癌药仍然具有重要临床价值。
发明内容
本发明首先所要解决的技术问题是克服现有技术的不足，提供一种低肾毒性络铂类抗肿瘤化合物。
本发明首先所要解决的技术问题是通过以下技术方案来实现的：
一种低肾毒性络铂类抗肿瘤化合物(N-(2，3，4，5，6-五羟基己基)-L-氨基酸合铂)，是通式(I)所示的结构：
其中，R选自氢、CH3、CH(CH3)2、CH2CH(CH3)2、CH(CH3)CH2CH3、CH2C6H5、CH2C6H4-OH-p、CH2OH、CH(OH)CH3、CH2CO2H、CH2CH2CO2H、吲哚-5-基-CH2、CH2CH2SH、CH2CH2SCH3、CH2CH2CH2NHC(NH)NH2、CH2CONH2、CH2CH2CONH2、咪唑-4-基-CH2、CH2CH2CH2CH2NH2、环丁氨-2-基或4-羟基环丁氨-2-基。
本发明主要依据以下认识完成了本发明：图1描述的从顺铂经卡铂到奥沙利铂的结构演变；图2描述的N-葡萄糖基氨基酸解除重金属肾毒性的优秀性能(Chao Wang，Ming Zhao，Jian Yang，Xingwei Li，Shiqi Peng*，Synthesisi and evaluation ofpentahydroxylhexyl-L-cysteine and its dimmer as chelating agents for cadmium or leaddecorporation，Toxicology and Applied Pharmacology，2004，200，229-236)；图3描述的本发明人提出的可能的低肾毒合铂类抗癌结构。
本发明所要解决的另一个技术问题是提供一种制备上述低肾毒性合铂类抗肿瘤化合物的方法。
本发明所要解决的另一个技术问题是通过以下技术方案来实现的：
一种制备上述低肾毒性合铂类抗肿瘤化合物(N-(2，3，4，5，6-五羟基己基)-L-氨基酸合铂)的方法，包括：
(1)使D-葡萄糖和L-葡萄糖基氨基酸在NaOH存在下缩合，制备Schiff’s碱(1a-u)；
(2)在NaBH4存在下将Schiff’s碱(1a-u)还原，得到N-葡萄糖基氨基酸钠盐(2a-u)；
(3)将N-葡萄糖基氨基酸钠盐(2a-u)酸化，得到N-葡萄糖基氨基酸(2’a-u)；
(4)N-葡萄糖基氨基酸(2’a-u)与K2[PtCl4]配位，得到N-葡萄糖基氨基酸合铂(3a-u)。
体外和体内试验表明，本发明化合物(3a-u)具有确切的抗肿瘤活性。
与顺铂相比，本发明化合物治疗肿瘤时在肿瘤组织中可以达到与顺铂同样水平的分布，但在肾脏等重要器官中的分布远低于顺铂在肾脏中的分布，在尿和粪中保持了比顺铂治疗高得多的珀水平，促使铂经尿从体内排出，因而不显示肾毒性。
总体看，本发明化合物基本不显示明显毒性，可以安全有效的用于肿瘤治疗。
附图说明
图1从顺铂经卡铂到奥沙利铂的结构演变。
图2可解除重金属肾毒性的葡萄糖基氨基酸。
图3可能的低肾毒络铂类抗癌结构。
图4N-(2，3，4，5，6-五羟基己基)-L-氨基酸合铂的合成路线图。
在所有的a-u中，R＝氢、CH3、CH(CH3)2、CH2CH(CH3)2、CH(CH3)CH2CH3、CH2C6H5、CH2C6H4-OH-p、CH2OH、CH(OH)CH3、CH2CO2H、CH2CH2CO2H、吲哚-5-基-CH2、CH2CH2SH、CH2CH2SCH3、CH2CH2CH2NHC(NH)NH2、CH2CONH2、CH2CH2CONH2、咪唑-4-基-CH2、CH2CH2CH2CH2NH2、环丁氨-2-基、4-羟基环丁氨-2-基。
为了进一步阐述本发明，下面给出一系列实施例。这些实施例完全是例证性的，它们仅用来对本发明进行具体描述，不应当理解为对本发明的限制。
具体实施方式
实施例1制备N-(2，3，4，5，6-五羟基己基)-L-天冬氨酸(2’a)
将氢氧化钠固体0.40g(10mmol)溶于3ml水中，室温搅拌，待溶液恢复至室温后，加入天冬氨酸1.33g(10mmol)，溶解之后，加入D-葡萄糖1.80g(10mmol)，室温搅拌，溶液透明澄清之后，向反应体系通入氩气，在50℃-60℃反应5h，溶液颜色变成棕黄色，停止加热。待温度恢复至室温后，将反应物转移至广口瓶中，分批加入硼氢化钾1.62g(30mmol)，反应120h，得到黄色粘稠液体。将反应体系置于冰浴下，滴加浓盐酸，调节溶液pH 2-2.5，有白色固体析出。抽滤除去白色固体，滤液减压浓缩除去部分水后，再加入无水乙醇，静置后抽滤除去析出的白色固体，滤液减压浓缩。反复重复上述操作，尽量除去析出的白色固体。将此滤液直接上强酸性阳离子交换树脂柱，先用蒸馏水洗脱，除去未反应的糖组分，再用3％-5％的N-甲基吗啉水溶液洗脱，收集产物组分，除去产物组分中的水，残留物重结晶(水-乙醇)，得到白色固体257mg(9％)。Mp：171.3-172.6℃；[α]D 25°：-9.71°(C，2.06，H2O)。
Rf＝0.06(氯仿∶甲醇∶水＝1∶1∶0.2)。IR(cm-1)：3569.01，3366.11，3233.11，2894.35，2367.61，1730.45，1617.20，1559.58，1397.39，1175.88，1087.37，826.83，676.25，610.82.1H NMR(500MHZ，D2O)：3.37(dd，J＝3.5Hz，J＝13Hz，1H，H1a)，3.28(dd，J＝9Hz，J＝13Hz，1H，H1b)，4.15(m，H2)，3.86(dd，J＝3Hz，J＝5Hz，H3)，3.81(dd，J＝3Hz，J＝12Hz，1H，H4)，3.75(m，1H，H5)，3.65(m，2H，H6)，4.03(dd，J＝5Hz，J＝7Hz，1H，H2’)，3.08(dd，J＝5Hz，J＝18Hz，1H，H3a’)，3.01(dd，J＝7Hz，J＝18Hz，1H，H3b’)FAB-MS(m/e)298[M+H]-.元素分析，计算值(C10H19NO9)：C 44.40，H 6.44，N 4.71；实测值：C 44.58，H6.30，N 4.86.
实施例2制备N-(2，3，4，5，6-五羟基己基)-L-谷氨酸(2’b)L-天冬氨酸L-谷氨酸
按照实施例1的方法从1.47g(10mmol)谷氨酸得到655mg(21％)标题化合物，为无色粉末。Mp 151-153℃，[a]D 25＝-45.0(C＝2.0，H2O)，IR(KBr)3407，3352，3094，2967，2916，1617，1400，1354，1080，1041，741，675，534.ESI-MS(m/e)312[M+H]+，1HNMR(D2O)δ＝4.12(m，J＝4.4Hz 1H)，3.82(dd，J＝3.3Hz，J＝5.0Hz，1H)，3.77(dd，J＝3.5Hz，J＝12.0Hz，1H)，3.72(m，J＝3.4Hz1H)，3.63(m，J＝4.0Hz 2H)，3.55(t，J＝4.5Hz 1H)，3.24(dd，J＝3.4Hz，J＝12.7Hz，1H)，3.11(dd，J＝8.7Hz，J＝12.8Hz，1H)，2.26(d，J＝5.0Hz，2H)，2.00(m，J＝4.8Hz，2H)。元素分析，计算值(C11H21NO9)：C 42.44，H 6.80，N 4.50；实测值：C 42.60，H 6.95，N 4.38.
实施例3.制备N-(2，3，4，5，6-五羟基己基)-L-苏氨酸(2’c)
按照实施例1的方法从3.57g(30mmol)苏氨酸得到2.07g(24.4％)标题化合物，为无色固体。Rf＝0.15(氯仿∶甲醇∶水＝1∶1∶0.2)。Mp：195.4-196.6℃；[α]D 25°：-28.57°(C，2.10，H2O)。IR(cm-1)：3421.32，2975.37，2938.80，1612.18，1571.34，1415.43，1385.47，1083.60，1044.63，840.85，757.81，731.36；1H NMR(500MHZ，D2O)：3.30(dd，J＝3Hz，J＝13Hz，1H，H1a)，3.20(dd，J＝10Hz，J＝13Hz，1H，H1b)，4.15(m，1H，H2)，3.82(m，1H，H3)，3.80(m，1H，H4)，3.75(m，1H，H5)，3.64(m，2H，H6)，3.51(d，1H，H2’)，4.09(m，1H，H3’)，1.34(d，J＝3Hz，1H，H4’)；FAB-MS(m/e)284[M+1]-.元素分析，计算值(C10H21NO8)：C 42.40，H 7.47，N 4.94；实测值：C 42.57，H 7.64，N 4.77.
实施例4.制备N-(2，3，4，5，6-五羟基己基)-L-酪氨酸(2’d)
按照实施例1的方法从1.81g(10mmol)L-酪氨酸得到725mg(21％)标题化合物，为无色粉末。Mp 239-240℃，[a]D 25＝-50.0(C＝2.0，H2O)，IR(KBr)3307，3353，3085，2968，2916，1605，1560，1458，1400，1354，1080，1041，742，675，534.1HNMR(D2O)δ＝7.02(d，J＝7.0Hz，2H)，6.78(d，J＝7.1Hz，2H)，4.10(m，J＝4.7Hz，1H)，3.90(t，J＝5.4Hz，1H)，3.80(m，J＝4.7Hz，1H)，3.78(m，J＝3.5Hz，1H)，3.73(m，J＝3.5Hz，1H)，3.63(m，J＝4.0Hz，2H)，3.23(dd，J＝3.1Hz，J＝13.0Hz，1H)，3.14(dd，J＝3.1Hz，J＝13.0Hz，1H)，3.00(d，J＝4.5Hz，2H)。ESI-MS(m/e)346[M+H]+.元素分析，计算值(C15H23NO8)：C 52.17，H6.71，N 4.06；实测值：C 52.33，H 6.90，N 3.95。
实施例5.制备N-(2，3，4，5，6-五羟基己基)-L-丝氨酸(2’e)
按照实施例1的方法从3.15g(30mmol)丝氨酸得到1.18g(14.7％)标题化合物，为无色固体。Rf＝0.22(氯仿∶甲醇∶水＝1∶1∶0.2)。Mp：195.4-197.5℃；[α]D 25°：-11.94°(C，2.01，H2O)。IR(cm-1)：3221.93，2941.06，2900.56，1620.90，1564.84，1424.11，1336.53，1093.19，1040.23，705.85；1H NMR(500MHZ，D2O)：3.36(dd，J＝3Hz，J＝13Hz，1H，H1a)，3.25(dd，J＝10Hz，J＝13Hz，1H，H1b)，4.16(m，1H，H2)，3.83(dd，J＝1Hz，J＝3Hz，1H，H3)，3.80(d，J＝3Hz，1H，H4)，3.76(m，1H，H5)，3.66(m，2H，H6)，3.85(t，J＝2.5Hz，1H，H2’)，4.06(dd，J＝3.5Hz，J＝12.5Hz，1H，H3’)，3.99(dd，J＝5Hz，J＝12.5Hz，1H，H4’).FAB-MS(m/e)270[M+1]-.元素分析，计算值(C9H19NO8)：C 40.15，H 7.11，N5.20；实测值：C 40.01，H 6.98，N 5.37.
实施例6.制备N-(2，3，4，5，6-五羟基己基)-L-天冬酰胺(2’f)
按照实施例1的方法从1.56g(10mmol)L-天冬酰胺得到681mg(23％)标题化合物，为无色粉末。Mp 240-241℃，[a]D 25＝-20.0(C＝2.0，H2O)，IR(KBr)3407，3353，3095，2968，2916，1687，1400，1354，1080，1041，742，675，534.1HNMR(D2O)δ＝4.14(m，J＝4.3Hz 1H)，3.83(dd，J＝5.1Hz，J＝7.2Hz，1H)，3.81(dd，J＝3.2Hz，J＝5.2Hz，1H)，3.79(dd，J＝3.3Hz，J＝11.7Hz，1H)，3.75(t，J＝5.2Hz 1H)，3.72(m，J＝3.5Hz 1H)，3.67(m，J＝4.0Hz 2H)，3.27(dd，J＝3.4Hz，J＝12.6Hz，1H)，3.14(dd，J＝9.1Hz，J＝12.7Hz，1H)，2.58(d，J＝5.2Hz，2H).ESI-MS(m/e)297[M+H]+.元素分析，计算值(C10H20N2O8)：C 40.54，H 6.80，N 9.46；实测值：C 40.68，H 6.95，N 9.33。
实施例7.制备N-(2，3，4，5，6-五羟基己基)-L-谷氨酰胺(2’g)
按照实施例1的方法从1.46g(10mmol)L-谷氨酰胺得到558mg(18％)标题化合物，为无色粉末。Mp251-253℃，[a]D 25＝-23.0(C＝2.0，H2O)，IR(KBr)3402，3350，3088，2968，2917，1685，1405，1352，1084，1040，743，698.1HNMR(D2O)δ＝4.10(m，J＝4.4Hz，1H)，3.80(dd，J＝5.0Hz，J＝7.0Hz，1H)，3.78(dd，J＝3.3Hz，J＝5.0Hz，1H)，3.74(dd，J＝3.4Hz，J＝11.5Hz，1H)，3.71(m，J＝3.6Hz 1H)，3.61(m，J＝4.1Hz 2H)，3.52(t，J＝5.1Hz，1H)，3.26(dd，J＝3.5Hz，J＝12.3Hz，1H)，3.12(dd，J＝9.0Hz，J＝12.5Hz，1H)，2.24(t，J＝5.0Hz，2H)，2.02(m，J＝5.3Hz，1H)，2.00(m，J＝5.0Hz，1H).ESI-MS(m/e)311[M+H]+.元素分析，计算值(C11H22N2O8)：C 42.58，H 7.15，N 9.03；实测值：C 40.68，H 6.95，N 9.33。
实施例8.制备N-(2，3，4，5，6-五羟基己基)-L-甘氨酸(2’h)
按照实施例1的方法从2.25g(30mmol)甘氨酸得到1.148g(16％)标题化合物，为无色固体。Rf＝0.2(氯仿∶甲醇∶水＝1∶1∶0.2)。Mp：181.9-182.4℃；[α]D 25°：-17.22°(C，2.09，H2O)。IR(cm-1)：3531.62，3241.56，2962.72，2897.23，2365.02，1627.40，1560.93，1402.14，1377.90，1060.91，1036.80，848.01，690.87，578.62；1H NMR(500MHZ，D2O)：3.29(dd，J＝3.5Hz，J＝13Hz，1H，H1a)，3.21(dd，J＝9.5Hz，J＝13Hz，1H，H1b)，4.13(m，1H，H2)，3.83(m，1H，H3)，3.81(m，1H，H4)，3.76(m，1H，H5)，3.66(m，1H，2H，H6)；FAB-MS(m/e)240[M+1]-.元素分析，计算值(C8H17NO7)：C 40.17，H 7.16，N5.86；实测值：C 40.00，H 6.99，N 5.71.
实施例9.制备N-(2，3，4，5，6-五羟基己基)-L-半胱氨酸(2’i)
按照实施例1的方法从4.72g(30mmol)半胱氨酸得到865mg(10.2％)标题化合物，为无色固体。Rf＝0.23(氯仿∶甲醇∶水＝1∶1∶0.2)。Mp：171-172.1℃；[α]D 25°：-8.74°(C，2.06，H2O)。IR(cm-1)：3274.87，2974.89，2935.68，1606.84，1567.15，1417.26，1391.26，1082.30，1035.79，695.19，631.88；1H NMR(500MHZ，D2O)：3.35(dd，J＝3Hz，J＝13Hz，1H，H1a)，3.24(dd，J＝9.5Hz，J＝13Hz，1H，H1b)，4.16(m，1H，H2)，3.86(dd，J＝3Hz，J＝4.5Hz，1H，H3)，3.81(dd，J＝3Hz，J＝12Hz，1H，H4)，3.76(m，1H，H5)，3.65(m，2H，H6)，3.97(t，J＝5Hz，1H，H2’)，3.15(dd，J＝18Hz，J＝5Hz，1H，H3’a)，3.08(dd，J＝18Hz，J＝5Hz，1H，H3’b)；FAB-MS(m/e)285[M+H]-.元素分析，计算值(C9H19NO7S)：C 37.89，H6.71，N 4.91；实测值：C 38.04，H 6.55，N 4.76.
实施例10.制备N-(2，3，4，5，6-五羟基己基)-L-甲硫氨酸(2’j)
按照实施例1的方法从4.47g(30mmol)甲硫氨酸得到1.992g(21.1％)标题化合物，为无色固体。Rf＝0.43(氯仿∶甲醇∶水＝1∶1∶0.2)。Mp：197.5-198.9℃；[α]D 25°：-8.49°(C，2.12，H2O)。IR(cm-1)：3464.30，3431.33，3291.33，3116.84，2929.67，2340.33，1601.42，1553.70，1433.36，1397.98，1089.19，849.19，691.75；1H NMR(500MHZ，D2O)：3.28(dd，J＝3Hz，J＝13Hz，1H，H1a)，3.19(dd，J＝10Hz，J＝13Hz，1H，H1b)，4.12(m，1H，H2)，3.83(m，2H，H3 & H4)，3.76(m，1H，H5)，3.65(d，J＝6Hz，1H，H6a)，3.63(dd，J＝1.5Hz，J＝4Hz，1H，H6b)，3.81(t，J＝3Hz，1H，H2’)，2.65(m，2H，H3’)，2.19(q，J＝7Hz，2H，H4’)，2.13(s，3H，H5’)；FAB-MS(m/e)314[M+H]-.元素分析，计算值(C10H21NO7S)：C 40.12，H 7.07，N 4.68；实测值：C 40.00，H 6.93，N 4.83.
实施例11.制备N-(2，3，4，5，6-五羟基己基)-L-丙氨酸(2’k)
按照实施例1的方法从0.89g(10mmol)丙氨酸得到765mg(30％)标题化合物，为无色固体。Rf＝0.2(氯仿∶甲醇∶水＝1∶1∶0.2)。Mp：201.5-202.1℃；[α]D 25°：-14.00°(C，2.00，H2O)。IR(cm-1)：3419.57，3273.45，2973.11，2905.13，1621.50，1586.88，1423.75，1399.86，1082.98，1037.97，704.19，667.77；1HNMR(D2O)δ＝4.14(m，J＝4.3Hz，1H)，3.84(m，J＝5.1Hz，1H)，3.81(m，J＝5.0Hz，1H)，3.79(m，J＝3.4Hz，1H)，3.70(d，J＝5.0Hz，2H)，3.68(m，J＝5.6Hz，1H)，3.30(dd，J＝3.4Hz，J＝12.7Hz，1H)，3.22(dd，J＝9.2Hz，J＝12.4Hz，1H)，1.26(d，J＝5.6Hz，3H).ESI-MS：254[M+H]-.元素分析，计算值(C9H19NO7)：C 42.68，H 7.56，N 5.53；实测值：C 42.86，H 7.72，N 5.70.
实施例12.制备N-(2，3，4，5，6-五羟基己基)-L-苯丙氨酸(2’l)
按照实施例1的方法从1.65g(10mmol)L-苯丙氨酸得到607mg(24％)标题化合物，为无色粉末。Mp 205-207℃，[a]D 25＝-60.0(C＝2.0，H2O)，IR(KBr)3423，3271，2975，2902，1621，1586，1426，1402，1086，1035，706，665.1HNMR(D2O)δ＝7.22(t，J＝7.6Hz，2H)，7.14(d，J＝7.4Hz，2H)，7.10(t，J＝7.5Hz，1H)，4.16(m，J＝4.5Hz，1H)，4.07(m，J＝5.3Hz，1H)，3.84(m，J＝5.2Hz，1H)，3.81(m，J＝3.6Hz，1H)，3.76(d，J＝4.8Hz，1H)，3.66(m，J＝5.4Hz，2H)，3.28(dd，J＝3.5Hz，J＝12.4Hz，1H)，3.16(dd，J＝9.0Hz，J＝12.1Hz，1H)，2.93(d，J＝5.3Hz，2H)。ESI-MS(m/e)330[M+H]+.元素分析，计算值(C15H23NO7)：C 54.70，H7.04，N 4.25；实测值：C 54.88，H 7.19，N 4.09。
实施例13.制备N-(2，3，4，5，6-五羟基己基)-L-缬氨酸(2’m)
按照实施例1的方法从3.51g(30mmol)缬氨酸得到331mg(4％)标题化合物，为无色固体。Rf＝0.51(氯仿∶甲醇∶水＝1∶1∶0.2)。Mp：216-217℃；[α]D 25°：-3.96°(C，2.02，H2O)。IR(cm-1)：3338.55，3186.43，2971.56，2939.73，2362.06，1603.39，1551.31，1420.64，1317.92，1080.40，1034.74，825.20，694.80，617.32；1H NMR(500MHZ，D2O)：3.27(dd，J＝3Hz，J＝13Hz，1H，H1a)，3.17(dd，J＝10Hz，J＝13Hz，1H，H1b)，4.13(m，1H，H2)，3.83(m，1H，H3)，3.82(m，H4)，3.74(m，H5)，3.64(m，2H，H6)，3.58(dd，J＝4.5Hz，J＝16Hz，1H，H2’)，2.26(m，1H，H3’)，1.05(dd，J＝7Hz，J＝16Hz，6H，H4’)；FAB-MS(m/e)282[M+H]-.元素分析，计算值(C11H23NO7)：C 46.97，H 8.24，N 4.98；实测值：C46.97，H 8.24，N 4.98.
实施例14.制备N-(2，3，4，5，6-五羟基己基)-L-亮氨酸(2’n)
按照实施例1的方法从3.93g(30mmol)亮氨酸得到420mg(5％)标题化合物，为无色固体。Rf＝0.62(氯仿∶甲醇∶水＝1∶1∶0.2)。Mp：207-208.3℃；[α]D 25°：-6.80°(C，2.06，H2O)。IR(cm-1)：3364.86，3096.59，2962.29，2923.81，1615.50，1431.86，1373.94，1294.41，1082.86，1043.85，761.35，676.95；1H NMR(500MHZ，D2O)：3.26(dd，J＝3Hz，J＝13Hz，1H，H1a)，3.14(dd，J＝10Hz，J＝13Hz，1H，H1b)，4.01(m，1H，H2)，3.81(m，1H，H3)，3.80(m，1H，H4)，3.75(m，1H，H5)，3.63(m，2H，H6)，3.68(t，J＝6Hz，1H，H2’)，1.72(m，1H，H4’)，1.70(m，2H，H3’)，0.95(dd，J＝3Hz，J＝6Hz，6H，H5’)；FAB-MS(m/e)295[M+H]-.元素分析，计算值(C12H25NO7)：C 48.80，H 8.53，N 4.74；实测值：C 48.73，H 8.39，N 4.92.
实施例15.制备N-(2，3，4，5，6-五羟基己基)-L-异亮氨酸(2’o)
按照实施例1的方法从1.31g(10mmol)L-异亮氨酸得到1239mg(42％)标题化合物，为无色粉末。Mp 228-230℃，[a]D 25＝-12.8(C＝2.0，H2O)，IR(KBr)3365，3097，2962，2924，1616，1432，1374，1294，1083，1044，761，677.1HNMR(D2O)δ＝4.04(m，J＝4.5Hz，1H)，3.83(m，J＝4.8Hz，1H)，3.80(m，J＝3.7Hz，1H)，3.77(m，J＝5.1Hz，1H)，3.71(t，J＝5.8Hz，1H)，3.65(m，J＝5.3Hz，2H)，3.55(d，J＝4.2Hz，1H)，3.26(dd，J＝3.2Hz，J＝13.1Hz，1H)，3.20(dd，J＝9.8Hz，J＝12.6Hz，1H)，2.35(m，J＝4.2Hz，1H)，1.33(m，J＝3.7Hz，2H)，1.10(d J＝36Hz，3H)，0.92(dd，J＝3.2Hz，J＝6.3Hz，3H)。ESI-MS(m/e)296[M+H]+.元素分析，计算值(C12H25NO7)：C 48.80，H 8.53，N 4.74；实测值：C 48.95，H 8.76，N 4.56。
实施例16.制备N-(2，3，4，5，6-五羟基己基)-L-色氨酸(2’p)
按照实施例1的方法从6.12g(30mmol)色氨酸得到1.335g(12.1％)标题化合物，为无色固体。Rf＝0.2(氯仿∶甲醇∶水＝1∶1∶0.2)。mp：205.5-207.0℃；[α]D 25°：+13.00°(C，2.00，DMSO)。IR(cm-1)：3407.12，3352.67，3094.81，2967.74，2916.26，1617.46，1399.95，1354.16，1080.33，1041.45，741.58，675.00，534.21；1HNMR(D2O)δ＝7.22(d，J＝7.5Hz，1H)，7.20(d，J＝7.5Hz，1H)，7.16(t，J＝7.8Hz，1H)，7.14(t，J＝7.7Hz，1H)，6.92(s，1H)，4.16(m，J＝4.9Hz，1H)，3.90(t，J＝5.0Hz，1H)，3.85(m，J＝5.2Hz，1H)，3.83(m，J＝5.3Hz，1H)，3.77(m，J＝3.9Hz，1H)，3.71(d，J＝5.3Hz，2H)，3.27(dd，J＝3.6Hz，J＝12.9Hz，1H)，3.20(dd，J＝9.3Hz，J＝12.9Hz，1H)，2.93(d，J＝4.9Hz，2H).元素分析，计算值(C17H24N2O7)：C 55.43，H 6.57，N 7.60；实测值：C55.25，H 6.39，N 7.76.FAB-MS(m/e)369[M+H]-。
实施例17.制备N-(2，3，4，5，6-五羟基己基)-L-组氨酸(2’q)
按照实施例1的方法从1.55g(10mmol)L-组氨酸得到893mg(28％)标题化合物，为无色粉末。Mp 232-235℃，[a]D 25＝-130.0(C＝2.0，H2O)，IR(KBr)3443，3337，3125，2910，1618，1448，1398，1112，1057，1016，957，620.1HNMR(D2O)δ＝7.46(s，1H)，6.81(s，1H)，4.11(m，J＝4.7Hz，1H)，3.91(t，J＝5.3Hz，1H)，3.84(m，J＝5.1Hz，1H)，3.82(m，J＝5.3Hz，1H)，3.78(m，J＝4.2Hz，1H)，3.66(m，J＝5.1Hz，2H)，3.26(dd，J＝3.5Hz，J＝12.7Hz，1H)，3.17(dd，J＝9.1Hz，J＝12.4Hz，1H)，2.88(d，J＝5.3Hz，2H).ESI-MS(m/e)320[M+H]+.元素分析，计算值(C12H21N3O7)：C 45.14，H 6.63，N 13.16；实测值：C 42.46，H 7.51，N 16.73。
实施例18.制备N-(2，3，4，5，6-五羟基己基)-L-赖氨酸(2’r)
按照实施例1的方法从1.46g(10mmol)L-赖氨酸得到837mg(27％)标题化合物，为无色粉末。Mp 147-148℃，[a]D 25＝-40.0(C＝2.0，H2O)，IR(KBr)3567，3370，3231，2921，2884，1728，1610，1558，1455，1175，1057，1023，829，792，614.1HNMR(D2O)δ＝4.07(m，J＝4.6Hz，1H)，3.80(m，J＝5.2Hz，1H)，3.78(m，J＝5.2Hz，1H)，3.74(m，J＝3.8Hz，1H)，3.67(m，J＝5.0Hz，2H)，3.60(d，J＝4.5Hz，1H)，3.27(dd，J＝3.6Hz，J＝12.6Hz，1H)，3.15(dd，J＝9.2Hz，J＝12.4Hz，1H)，2.70(t，J＝4.9Hz，2H)，1.68(m，J＝4.4Hz，2H)，1.57(m，J＝4.9Hz，2H)，1.32(m，J＝4.7Hz，2H)。ESI-MS(m/e)311[M+H]+.元素分析，计算值(C12H26N2O7)：C 46.44，H 8.44，N 9.03；实测值：C 46.27，H 8.29，N 8.89。
实施例19.制备N-(2，3，4，5，6-五羟基己基)-L-精氨酸(2’s)
按照实施例1的方法从1.74g(10mmol)L-精氨酸得到946mg(28％)标题化合物，为无色粉末。Mp 186-187℃，[a]D 25＝-65.0(C＝2.0，H2O)，IR(KBr)3437，3150，2925，2882，1642，1510，1396，1078，1026，905.1HNMR(D2O)δ＝4.08(m，J＝4.9Hz，1H)，3.82(m，J＝5.0Hz，1H)，3.79(m，J＝5.1Hz，1H)，3.76(m，J＝3.9Hz，1H)，3.65(m，J＝5.2Hz，2H)，3.60(t，J＝4.7Hz，1H)，3.29(dd，J＝3.3Hz，J＝12.5Hz，1H)，3.18(dd，J＝9.0Hz，J＝12.6Hz，1H)，2.68(t，J＝4.7Hz，2H)，1.66(m，J＝4.6Hz，2H)，1.56(m，J＝4.8Hz，2H)。ESI-MS(m/e)339[M+H]+.元素分析，计算值(C12H26N4O7)：C 42.60，H 7.75，N 16.56；实测值：C 42.46，H 7.51，N 16.73。
实施例20.制备N-(2，3，4，5，6-五羟基己基)-L-脯氨酸(2’t)
按照实施例1的方法从1.15g(10mmol)L-脯氨酸得到586mg(21％)标题化合物，为无色粉末。Mp 138-141℃，[a]D 25＝-70.0(C＝2.0，H2O)，IR(KBr)3374，2927，2872，1719，1634，1458，1404，1328，1226，1084，932，880.1HNMR(D2O)δ＝4.00(m，J＝4.7Hz，1H)，3.77(m，J＝5.2Hz，1H)，3.75(m，J＝5.0Hz，1H)，3.73(m，J＝3.9Hz，1H)，3.63(m，J＝5.2Hz，2H)，3.22(dd，J＝3.4Hz，J＝12.3Hz，1H)，3.14(t，J＝4.9Hz，1H)，3.10(dd，J＝9.1Hz，J＝12.4Hz，1H)，2.32(t，J＝4.9Hz，2H)，1.82(m，J＝5.0Hz，2H)，1.60(m，J＝4.9Hz，2H).ESI-MS(m/e)280[M+H]+.元素分析，计算值(C11H21NO7)：C 47.31，H 7.58，N 5.02；实测值：C 47.49，H 7.74，N 4.84。
实施例21.制备N-(2，3，4，5，6-五羟基己基)-L-羟脯氨酸(2’u)
按照实施例1的方法从1.31g(10mmol)L-羟脯氨酸得到652mg(22％)标题化合物，为无色粉末。ESI-MS(m/e)296.5[M+H]+；元素分析，计算值(C11H21NO8)：C 44.74，H 7.17，N 4.74；实测值：C 44.61，H 7.08，N 4.89。
实施例22.制备N-(2，3，4，5，6-五羟基己基)-L-天冬氨酸合铂(3a)
往10ml水的溶液中加入297mg(1mmol)N-(2，3，4，5，6-五羟基己基)-L-天冬氨酸和415mg(1mmol)K2[PtCl4]。混合物室温搅拌至溶液澄清，然后在90-100℃搅拌回流30分钟。室温过滤除去沉淀。减压除去部分水，加入乙醇重结晶，析出白色晶体，得标题化合物502mg(83.8％)。ESI-MS(m/e)602[M+H]+。
实施例23.制备N-(2，3，4，5，6-五羟基己基)-L-谷氨酸合铂(3b)
按照实施例21的方法从311mg(1mmol)N-(2，3，4，5，6-五羟基己基)-L-谷氨酸得到525mg(85.1％)标题化合物，为无色粉末。ESI-MS(m/e)615[M+H]+。
实施例24.制备N-(2，3，4，5，6-五羟基己基)-L-苏氨酸合铂(3c)
按照实施例21的方法从283.3mg(1mmol)N-(2，3，4，5，6-五羟基己基)-L-苏氨酸得到487mg(83.0％)标题化合物，为无色粉末。ESI-MS(m/e)589[M+H]+。
实施例25.制备N-(2，3，4，5，6-五羟基己基)-L-酪氨酸合铂(3d)
按照实施例21的方法从345.4mg(1mmol)N-(2，3，4，5，6-五羟基己基)-L-酪氨酸得到458mg(70.6％)标题化合物，为无色粉末。ESI-MS(m/e)651[M+H]+。
实施例26.制备N-(2，3，4，5，6-五羟基己基)-L-丝氨酸合铂(3e)
按照实施例21的方法从269.3mg(1mmol)N-(2，3，4，5，6-五羟基己基)-L-丝氨酸得到500mg(87.4％)标题化合物，为无色粉末。ESI-MS(m/e)574[M+H]+。
实施例27.制备N-(2，3，4，5，6-五羟基己基)-L-天冬酰胺合铂(3f)
按照实施例21的方法从296.3mg(1mmol)N-(2，3，4，5，6-五羟基己基)-L-天冬酰胺得到427mg(71.2％)标题化合物，为无色粉末。ESI-MS(m/e)601[M+H]+。
实施例28.制备N-(2，3，4，5，6-五羟基己基)-L-谷氨酰胺合铂(3g)
按照实施例21的方法从310.3mg(1mmol)N-(2，3，4，5，6-五羟基己基)-L-谷氨酰胺得到436mg(70.9％)标题化合物，为无色粉末。ESI-MS(m/e)615[M+H]+。
实施例29.制备N-(2，3，4，5，6-五羟基己基)-L-甘氨酸合铂(3h)
按照实施例21的方法从239.2mg(1mmol)N-(2，3，4，5，6-五羟基己基)-L-甘氨酸得到436mg(89.5％)标题化合物，为无色粉末。ESI-MS(m/e)544[M+H]+。实施例30.制备N-(2，3，4，5，6-五羟基己基)-L-半胱氨酸合铂(3i)
按照实施例21的方法从285.3mg(1mmol)N-(2，3，4，5，6-五羟基己基)-L-半胱氨酸得到511mg(86.8％)标题化合物，为无色粉末。ESI-MS(m/e)589[M+H]+。
实施例31.制备N-(2，3，4，5，6-五羟基己基)-L-甲硫氨酸合铂(3j)
按照实施例21的方法从313.4mg(1mmol)N-(2，3，4，5，6-五羟基己基)-L-甲硫氨酸得到537mg(87.0％)标题化合物，为无色粉末。ESI-MS(m/e)617[M+H]+。
实施例32.制备N-(2，3，4，5，6-五羟基己基)-L-丙氨酸合铂(3k)
按照实施例21的方法从253.3mg(1mmol)N-(2，3，4，5，6-五羟基己基)-L-丙氨酸得到463mg(83.2％)标题化合物，为无色粉末。ESI-MS(m/e)557[M+H]+。
实施例33.制备N-(2，3，4，5，6-五羟基己基)-L-苯丙氨酸合铂(3l)
按照实施例21的方法从329.4mg(1mmol)N-(2，3，4，5，6-五羟基己基)-L-苯丙氨酸得到472mg(74.7％)标题化合物，为无色粉末。ESI-MS(m/e)633[M+H]+。
实施例34.制备N-(2，3，4，5，6-五羟基己基)-L-亮氨酸合铂(3m)
按照实施例21的方法从295.3mg(1mmol)N-(2，3，4，5，6-五羟基己基)-L-亮氨酸得到529mg(88.5％)标题化合物，为无色粉末。ESI-MS(m/e)599[M+H]+。
实施例35.制备N-(2，3，4，5，6-五羟基己基)-L-异亮氨酸合铂(3n)
按照实施例21的方法从295.3mg(1mmol)N-(2，3，4，5，6-五羟基己基)-L-异亮氨酸得到504mg(84.3％)标题化合物，为无色粉末。ESI-MS(m/e)599[M+H]+。
实施例36.制备N-(2，3，4，5，6-五羟基己基)-L-色氨酸合铂(3o)
按照实施例21的方法从368.4mg(1mmol)N-(2，3，4，5，6-五羟基己基)-L-色氨酸得到534mg(79.6％)标题化合物，为无色粉末。ESI-MS(m/e)671[M+H]+。
实施例37.制备N-(2，3，4，5，6-五羟基己基)-L-缬氨酸合铂(3p)
按照实施例21的方法从281.3mg(1mmol)N-(2，3，4，5，6-五羟基己基)-L-缬氨酸得到466mg(79.8％)标题化合物，为无色粉末。ESI-MS(m/e)586[M+H]+。
实施例38.制备N-(2，3，4，5，6-五羟基己基)-L-赖氨酸合铂(3q)
按照实施例21的方法从310.3mg(1mmol)N-(2，3，4，5，6-五羟基己基)-L-赖氨酸得到418mg(68.2％)标题化合物，为无色粉末。ESI-MS(m/e)615[M+H]+。
实施例39.制备N-(2，3，4，5，6-五羟基己基)-L-精氨酸合铂(3r)
按照实施例21的方法从338.4mg(1mmol)N-(2，3，4，5，6-五羟基己基)-L-精氨酸得到465mg(72.5％)标题化合物，为无色粉末。ESI-MS(m/e)643[M+H]+。
实施例40.制备N-(2，3，4，5，6-五羟基己基)-L-组氨酸合铂(3s)
按照实施例21的方法从319.3mg(1mmol)N-(2，3，4，5，6-五羟基己基)-L-组氨酸得到515mg(82.8％)标题化合物，为无色粉末。ESI-MS(m/e)622[M+H]+。
实施例41.制备N-(2，3，4，5，6-五羟基己基)-L-脯氨酸合铂(3t)
按照实施例21的方法从279.3mg(1mmol)N-(2，3，4，5，6-五羟基己基)-L-脯氨酸得到456mg(78.4％)标题化合物，为无色粉末。ESI-MS(m/e)583[M+H]+。
实施例42.制备N-(2，3，4，5，6-五羟基己基)-L-羟脯氨酸合铂(3u)
按照实施例21的方法从295.3mg(1mmol)N-(2，3，4，5，6-五羟基己基)-L-羟脯氨酸得到480mg(80.8％)标题化合物，为无色粉末。ESI-MS(m/e)602[M+H]+
试验例1本发明化合物(3a-u)体外抗肿瘤活性试验
1.Hela细胞传代培养(消化法)
培养液、PBS液和胰蛋白酶放入37℃水浴锅内预热。往细胞中加入预热的消化液，37℃消化。吸弃消化液加入培养液，吹打制悬。吸细胞悬液入离心管，1000转/分钟离心6-8分钟。弃上清液，加入新培养液稀释细胞。将细胞悬液分装至2-3个培养瓶。细胞在显微镜下观察计数，传代细胞密度应该不低于5×105/ml。用酒精棉球擦拭培养瓶，放入CO2培养箱中继续培养。传代细胞2小时后开始贴附在瓶壁上。
2.3a-u的细胞毒活性测定
将传代细胞制成细胞悬液，置入96孔培养板内(每孔100μl，5×104个细胞)分为空白对照组及试验组(3a-u)。作空白对照的每个孔内加25μl生理盐水、评价3a-u治疗作用的每个孔内加25μl含3a-u的生理盐水溶液(终浓度为400μg/ml)。每种测定均使用6个平行孔。96孔培养板在孵育箱中孵育48h、2000r/min离心10min、弃上清液、每孔加20μl MTT、37℃培养箱中培养4h、2000r/min离心10min、弃上清液、每孔加100μl二甲亚砜、微量振荡器振荡8min、自动酶标读数仪比色(波长570nm，参考波长630nm)测光密度、计算3a-u对HeLa细胞的抑制率。HeLa细胞的存活率＝3a-u组光密度值/空白对照组光密度值×100％，3a-u对HeLa细胞的抑制率＝100％-存活率。结果列入表1。
表1.3a-u对Hela细胞增殖的抑制作用
| 化合物 | 抑制率(％) | 化合物 | 抑制率(％) |
| NS | 0.0 | 3j | 46.18 |
| 顺铂 | 87.40 | 3k | 19.34 |
| K2PCl4 | 56.02 | 3l | 40.08 |
| 3a | 47.13 | 3m | 28.21 |
| 3b | 57.24 | 3n | 32.90 |
| 3c | 42.06 | 3o | 36.98 |
| 3d | -126.89 | 3p | 28.47 |
| 3e | 50.02 | 3q | 44.84 |
| 3f | 35.39 | 3r | 42.06 |
| 3g | 17.38 | 3s | 43.08 |
| 3h | 15.24 | 3t | 26.02 |
| 3i | 21.16 | 3u | 48.60 |
n＝6，顺铂、K2PCl4和3a-u的终浓度均为400μg/ml
从表1可以看到，在400μg/ml浓度下，虽然3a-u对HeLa细胞的抑制率低于顺铂，但是除3d外仍然显示明确的抑制肿瘤作用。
试验例2本发明化合物(3a-u)的体内抗肿瘤活性和毒性试验
1.制备瘤细胞接种液
取腹腔接种S180腹水瘤第7天的昆明种小鼠一只(购自北京大学医学部实验动物中心)脱颈椎处死，用75％酒精消毒后置于超净台内，用小镊子夹起腹部中线偏右的皮肤并用小剪刀一小口至可见乳白色腹水流出。将吸管由开口处轻轻插入腹腔吸出腹水。吸得的腹水加到装有约4ml灭菌生理盐水的15ml的试管中，使体积增至约10ml。用吸管轻轻吹气，使腹水与生理盐水混匀。试管加盖，1000转/分离心5分钟。弃去上清液，留下试管底部的乳白色胶状物。腹水中若混有血液，离心后上清液里会出现一条红色竖线，可用吸管轻轻吸出弃去。往试管底部的乳白色胶状物中加灭菌生理盐水至10ml，用吸管轻轻吹打，使瘤细胞均匀浮起。取100μl该悬浮液，加灭菌生理盐水至10.0ml，混匀，得稀释100倍的瘤细胞稀释液，混匀，加盖，放入冰中。取100μl稀释100倍的瘤细胞稀释液置Eppendoff小管中，加100μl 0.4％台盼兰染液，混匀。取少许该混匀液加至计数板的计数池内。于显微镜下计算4个大格中被染上蓝色的存活瘤细胞个数。按下式计算原液中存活的瘤细胞数。
2.接种
将原液中存活的瘤细胞稀释成2.0×107个/ml个瘤细胞。在无菌条件下用2％碘酒棉球和75％酒精棉球在昆明种小鼠右侧腋下消毒，每只小鼠注入0.2ml瘤细胞液(2.0×107个/ml个瘤细胞)，缓缓抽出针头。用该法给230只昆明种小鼠接种，然后随机分为23组，放入动物室饲养。
3.治疗
在适宜的容器中将10mg顺铂粉剂用20ml灭菌生理盐水充分溶解，制成顺铂注射液，使剂量为1.667μmol/kg。准确称取3a-u，用2.4ml灭菌生理盐水充分溶解，制成3a-u注射液，使剂量为1.667μmol/kg。肿瘤接种24小时后，空白对照组小鼠腹腔注射灭菌生理盐水10ml/kg。顺铂治疗组小鼠腹腔注射顺铂注射液，剂量为1.667μmol/kg。3a-u治疗组小鼠的腹腔注射3a-u注射液，剂量为1.667μmol/kg。各组小鼠正常饲养、最后一次给药24hr之后处死。
4.抑瘤活性评价
最后一次给药24hr之后，将小鼠脱颈处死，取瘤称重、按抑瘤率＝[(空白组平均瘤重-治疗组平均瘤重)/空白组平均瘤重]×100％计算抑瘤率。瘤重及抑瘤率列入表2。
表2.3a-u的荷S180腹水瘤小鼠的治疗作用*
| 化合物 | 瘤重(mg) | 抑制率(％) | 化合物 | 瘤重(mg) | 抑制率(％) |
| NS | 1.316±0.438 | 0.0 | 3j | 0.838±0.475 | 36.1 |
| 顺铂(A) | 0.125±0.139a | 90.5 | 3k | 0.763±0.531b | 41.8 |
| 顺铂(B) | 0.921±0.280b | 47.3 | 3l | 0.664±0.345a | 49.4 |
| 3a | 1.066±0.545 | 18.6 | 3m | 0.683±0.465a | 51.0 |
| 3b | 0.346±0.167a | 73.6 | 3n | 0.575±0.229a | 56.1 |
| 3c | 1.235±0.355 | 5.8 | 3o | 0.730±0.390a | 44.3 |
| 3d | 1.000±0.647 | 14.8 | 3p | 0.312±0.116a | 76.2 |
| 3e | 1.067±0.345 | 18.6 | 3q | 0.512±0.266a | 60.9 |
| 3f | 1.078±0.513 | 17.8 | 3r | 0.855±0.384b | 34.7 |
| 3g | 0.927±0.405 | 29.2 | 3s | 1.017±0.448 | 22.4 |
| 3h | 0.957±0.404 | 27.0 | 3t | 0.858±0.453b | 35.3 |
| 3i | 0.640±0.515a | 51.2 | 3u | 0.414±0.205a | 68.4 |
*N＝10，顺铂(A)剂量＝16.7μmol/kg(给药期间6只死亡)，顺铂(B)剂量＝3.3μmol/kg(给药期间2只死亡)，3a-u剂量＝16.7μmol/kg；a)与NS组比p＜0.01；
b)与NS组比p＜0.05.
从表2可以看出，3a-u中有11个化合物可以在保证小鼠存活的前提下产生抗癌作用。
5.毒性评价
1)治疗造成的死亡情况
给药10天，每天给药1次，顺铂16.7μmol/kg组有60％荷S180瘤小鼠死亡，其中第八天死亡2只，第九天死亡3只，第十天死亡1只；顺铂3.3μmol/kg组有20％荷S180瘤小鼠死亡，其中第九天死1只，第十天死1只，3a-u 16.7μmol/kg组未见S180瘤小鼠死亡。
2)治疗对排尿、体重及股骨的影响
收集第1次给1h后的前3h内的尿，记录体积。最后一次给药24hr之后记录小鼠的体重。最后一次给药24hr之后，将小鼠脱颈处死，取左股骨称湿重。结果列入表3。
表3.3a-u治疗对荷S180腹水瘤小鼠体重、股骨和尿量的影响*
| 化合物 | 体重(g) | 左股骨重(mg) | 尿量(ml) |
| NS | 30.62±3.22 | 68.44±15.17 | 1.50±0.18 |
| 顺铂 | 20.44±3.40a | 60.72±11.47 | 0.58±0.12a |
| 3a | 31.40±2.16 | 65.79±18.35 | 2.60±0.17a |
| 3b | 31.01±1.99 | 65.00±17.64 | 2.65±0.18a |
| 3c | 30.67±2.22 | 66.02±17.26 | 2.71±0.16a |
| 3d | 30.88±2.04 | 65.27±16.98 | 2.76±0.15a |
| 3e | 31.37±2.02 | 66.38±18.04 | 2.59±0.17a |
| 3f | 31.16±2.15 | 66.40±15.99 | 2.66±0.19a |
| 3g | 30.72±2.30 | 65.84±15.87 | 2.74±0.18a |
| 3h | 30.84±2.38 | 65.56±16.23 | 2.75±0.19a |
| 3i | 30.36±2.28 | 65.93±15.72 | 2.70±0.18a |
| 3j | 31.12±2.26 | 65.11±16.00 | 2.63±0.17a |
| 3k | 30.71±2.66 | 67.04±15.98 | 2.67±0.19a |
| 3l | 31.11±2.81 | 65.72±16.15 | 2.62±0.18a |
| 3m | 30.80±2.54 | 66.51±15.60 | 2.58±0.17a |
| 3n | 31.22±2.55 | 67.17±15.14 | 2.73±0.22a |
| 3o | 31.00±2.38 | 65.69±15.50 | 2.70±0.20a |
| 3p | 31.29±2.48 | 65.95±15.00 | 2.69±0.19a |
| 3q | 30.39±2.67 | 67.27±15.86 | 2.68±0.18a |
| 3r | 31.43±2.28 | 66.48±15.67 | 2.70±0.21a |
| 3s | 31.77±2.71 | 65.82±16.01 | 2.57±0.16a |
| 3t | 31.09±1.98 | 65.89±15.31 | 2.64±0.17a |
| 3u | 31.53±1.86 | 65.33±18.92 | 2.56±0.13a |
*N＝10，顺铂剂量＝16.7μmol/kg(给药期间6只死亡)，3a-u剂量＝16.7μmol/kg.a)与NS组比p＜0.001.
从表3可以看出，在16.7μmol/kg剂量下虽然顺铂治疗使小鼠严重消瘦，但是3a-u治疗不引起体重降低。在16.7μmol/kg剂量下顺铂治疗使小鼠的排尿量大幅度减少，促使铂在重要器官堆积。在16.7μmol/kg剂量下3a-u治疗使小鼠的排尿量大幅度增高，促使铂经尿从体内排出。
3)治疗对重要器官的影响
最后一次给药24hr后，将小鼠脱颈处死，称取脑、心、肝、脾和左肾重量，结果列入表4。
表4.3a-u治疗对荷S180腹水瘤小鼠脑、心、脾和肾的影响*
| 化合物 | 脑重(mg) | 心重(mg) | 脾重(mg) | 左肾重(mg) |
| NS | 217.27±37.22 | 119.50±22.84 | 189.00±36.10 | 192.55±20.74 |
| 顺铂 | 145.44±30.71a | 68.50±18.04a | 46.50±12.82a | 130.82±17.49a |
| 3a | 221.13±34.35 | 122.88±19.49 | 190.14±43.01 | 186.28±20.66 |
| 3b | 222.12±35.53 | 121.95±19.60 | 189.34±40.17 | 187.66±21.08 |
| 3c | 220.68±34.66 | 123.02±20.14 | 189.17±39.14 | 188.13±20.45 |
| 3d | 222.55±34.69 | 122.61±19.68 | 189.78±37.22 | 185.92±21.18 |
| 3e | 221.37±33.90 | 124.33±19.75 | 188.96±35.65 | 187.39±20.53 |
| 3f | 220.87±33.46 | 120.47±19.86 | 189.61±36.46 | 185.82±19.67 |
| 3g | 219.49±31.26 | 119.88±19.30 | 189.77±36.09 | 188.43±20.81 |
| 3h | 219.97±30.88 | 123.44±20.37 | 190.34±40.00 | 186.90±20.25 |
| 3i | 220.53±30.37 | 124.11±19.75 | 189.97±37.25 | 185.58±21.00 |
| 3j | 218.99±30.37 | 119.92±19.14 | 189.83±36.74 | 187.10±19.63 |
| 3k | 219.76±30.11 | 121.39±19.15 | 189.42±35.43 | 187.24±20.64 |
| 3l | 220.85±31.31 | 124.51±19.78 | 188.74±34.17 | 186.94±20.37 |
| 3m | 220.78±31.42 | 122.46±20.05 | 188.39±34.26 | 185.99±21.61 |
| 3n | 219.93±30.67 | 124.87±20.69 | 189.54±33.77 | 188.04±20.11 |
| 3o | 218.26±33.10 | 123.37±19.52 | 189.63±32.98 | 185.93±20.62 |
| 3p | 218.39±33.76 | 124.90±19.84 | 189.69±34.77 | 187.37±19.29 |
| 3q | 220.12±32.45 | 121.86±19.69 | 189.85±35.11 | 186.70±19.68 |
| 3r | 219.46±31.81 | 118.98±19.52 | 189.99±35.26 | 188.06±20.69 |
| 3s | 217.95±33.73 | 123.37±19.76 | 189.58±35.80 | 187.28±20.41 |
| 3t | 220.12±33.60 | 124.60±20.55 | 188.97±42.35 | 185.41±20.37 |
| 3u | 222.02±35.41 | 125.82±19.42 | 190.00±43.99 | 185.64±21.30 |
*n＝10，顺铂剂量＝16.7μmol/kg(给药期间6只死亡)，3a-u剂量＝16.7μmol/kg；
a)与NS组比p＜0.001.
从表4可以看出，在16.7μmol/kg剂量下顺铂治疗使小鼠的脑、心、肝、脾和肾严重减重。这种减重只能与顺铂的毒性相关。在16.7μmol/kg剂量下3a-u治疗不引起小鼠的脑、心、肝、脾和肾减重。这种现象说明3a-u对重要器官不造成损害。
4)治疗造成的铂分布
本发明以疗效好的3b，m，p，q，t为代表，考察治疗造成的铂分布。每次给药(剂量为16.7μmol/kg)1hr后开始收集小鼠3hr内的尿液作为当天的尿样本，每次给药24h后收集小鼠的粪便作为当天的粪便样本，持续收集10天。1日1组小鼠的尿和粪便分别作为一个样本，各自获得10个样本。
上面获得的血、肿瘤组织、脑、心、肝、脾、肾及左侧股骨(各为10个样本)在电热板上用HNO3/HCLO4(3/1)硝化至出现无色固体。每次给药1hr后开始收集小鼠3hr内的尿液作为当天的尿样本，每次给药24h后收集小鼠的粪便作为当天的粪便样本，持续收集10天。1日1组小鼠的尿和粪便分别作为一个样本，各自获得10个样本。获得的样本在电热板上用HNO3/HCLO4(3/1)硝化至出现无色固体。固体用高纯水溶解、转移至容量瓶中定容、用Varian spectrAA·220原子吸收分光光度计测定(石墨炉法)铂含量。测得的血、尿、粪、肾、脾、肝、脑、心、骨和癌组织的铂含量列入表5。
表5.治疗后小鼠体内的铂分布
| 化合物 | 顺铂 | 3b | 3m | 3p | 3q | 3t |
| 血铂 | 6.31±1.10 | 0.43±0.12a | 0.30±0.14a | 1.07±0.34a | 0.98±0.53a | 0.18±0.08a |
| 尿铂 | 26.93±3.93 | 142.15±5.71a | 141.90±5.56a | 110.85±2.35a | 163.60±8.58a | 158.50±6.89a |
| 粪铂 | 6.34±2.64 | 20.32±1.99a | 35.49±1.84a | 15.27±1.83a | 67.01±4.13a | 11.67±0.80a |
| 肾铂 | 12.31±3.97 | 2.53±1.03a | 5.81±1.96a | 2.86±1.30a | 2.86±1.30a | 1.00±0.22a |
| 瘤铂 | 8.74±2.23 | 8.07±1.64 | 8.88±1.06 | 8.07±1.78 | 10.11±2.53 | 9.31±1.95 |
| 脾铂 | 6.03±1.37 | 3.14±1.59a | 1.14±0.45a | 6.08±1.49 | 4.05±1.160a | 2.41±0.81a |
| 肝铂 | 11.81±2.35 | 12.10±3.61 | 8.29±2.18a | 11.01±2.73 | 12.06±3.15 | 11.16±4.37 |
| 脑铂 | 0.86±0.25 | 0.23±0.13a | 0.43±0.20a | 0.23±0.07a | 0.08±0.05a | 0.05±0.02a |
| 心铂 | 1.67±0.49 | 0.89±0.21a | 0.51±0.13a | 0.70±0.14a | 0.51±0.22a | 0.31±0.05a |
| 骨铂 | 19.12±2.92 | 2.79±1.06a | 1.72±0.82a | 10.16±1.60a | 18.01±3.74 | 3.01±1.34a |
*除血铂以mg铂/l血液表示外，其余均用μg铂/g组织表示。n＝10；a)与顺铂组比p＜0.001.
从表5可以看出，在16.7μmol/kg剂量下顺铂治疗10天铂在小鼠的肾、脾、肝、脑、心和骨中堆积，尤其在骨、肝和肾中堆积严重。在16.7μmol/kg剂量下3b，m，p，q，t治疗10天珀在小鼠的肾、脾、脑、心和骨中的堆积比顺铂治疗轻很多。除3m外，其余化合物引起珀在小鼠肝中的堆积程度与顺铂相当。特别应当指出的是虽然在重要器官中3b，m，p，q，t治疗只造成铂轻微堆积，但是在肿瘤组织中却保持了与顺铂治疗同样高的铂水平，在尿和粪中保持了比顺铂治疗高得多的珀水平。这种理想的铂分布，是本发明的化合物安全有效的基础。
5)荷S180瘤小鼠对高剂量3u治疗的适应性
按照上面叙述的方法对小鼠接种肿瘤。准确称取疗效好的3u用2.4ml灭菌生理盐水充分溶解，制成3u注射液，使剂量为166.7μmol/kg和1.7μmol/kg。接种24小时后，腹腔注射3u注射液，剂量分别为166.7μmol/kg和1.7μmol/kg，给药10天。两种剂量治疗小鼠既未出现生活、生长和活动异常，也未发生死亡。相关数据列入表6。
表6.166.7μmol/kg和1.7μmol/kg 3u治疗小鼠的相关数据
| 剂量 | 166.7μmol/kg | 1.7μmol/kg |
| 始体重(g) | 21.90±1.05 | 21.86±1.01a |
| 终体重(g) | 28.38±1.82 | 31.28±1.98 |
| 脑重(mg) | 221.27±23.58 | 220.18±22.80 |
| 心重(mg) | 125.80±12.10 | 114.64±12.29 |
| 肾重(mg) | 209.27±27.84 | 203.55±27.33 |
| 脾重(mg) | 204.30±21.96 | 193.36±19.47 |
| 左股骨重(mg) | 72.27±7.36 | 75.18±12.25 |
总体看，本发明的3a-u基本不显示明显毒性，可以安全有效的用于癌治疗。
Claims (4)
1. N-(2，3，4，5，6-五羟基己基)-L-氨基酸合铂化合物，为通式(1)所示的结构：
其中R选自氢、CH3、CH(CH3)2、CH2CH(CH3)2、CH(CH3)CH2CH3、CH2C6H5、CH2C6H4-OH-p、CH2OH、CH(OH)CH3、CH2CO2H、CH2CH2CO2H、吲哚-5-基-CH2、、CH2CH2SH、CH2CH2SCH3、CH2CH2CH2NHC(NH)NH2、CH2CONH2、CH2CH2CONH2、咪唑-4-基-CH2、CH2CH2CH2CH2NH2、环丁氨-2-基或4-羟基环丁氨-2-基。
2. 一种制备权利要求1N-(2，3，4，5，6-五羟基己基)-L-氨基酸合铂化合物的方法，包括：
(1)使D-葡萄糖和L-葡萄糖基氨基酸在NaOH存在下缩合，制备Schiff’s碱；
(2)在NaBH4存在下将Schiff’s碱还原，得到N-葡萄糖基氨基酸钠盐；
(3)将N-葡萄糖基氨基酸钠盐酸化，得到N-葡萄糖基氨基酸；
(4)N-葡萄糖基氨基酸与K2[PtCl4]配位，得到N-(2，3，4，5，6-五羟基己基)-L-氨基酸合铂。
3. 一种药物组合物，其特征在于，由治疗上有效量的权利要求1的N-(2，3，4，5，6-五羟基己基)-L-氨基酸合铂化合物和药学上可接受的载体组成。
4. 权利要求1的N-(2，3，4，5，6-五羟基己基)-L-氨基酸合铂化合物在制备抗肿瘤药物中的用途。
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