CN106946946A - 一种铂类抗肿瘤药物米铂氧化物的制备方法 - Google Patents

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普绍平
张林涛
李宗浩
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Abstract

本发明涉及抗肿瘤药物米铂氧化物C34H72N2O4Pt的制备方法，制备方法以米铂为起始物料，有机溶剂同水混合作为溶剂，以过氧化氢作为氧化剂，在一定温度条件下将米铂中的Pt(II)氧化成Pt(IV)，再采用乙醇对产品进行的充分洗涤，采用乙醇或乙醇同二氯甲烷的混合溶剂重结晶提纯得到纯度较好的米铂氧化物—C34H72N2O7Pt，可用于米铂的杂质检查。该化合物的含量测定采用HPLC法，色谱条件为：色谱柱—HC‑C8，250×4.6mm；流动相/溶剂—甲醇；流速0.8ml/min；进样体积—20μl，能客观反映产品含量水平，并同米铂较好分离。

Description

一种铂类抗肿瘤药物米铂氧化物的制备方法
技术领域
本发明涉及涉及抗肿瘤药物领域，特别涉及一种铂类抗肿瘤药物米铂氧化物的制备方法。
背景技术
米铂，英文名Miriplatin，化学名(SP-4-2)-[(1R,2R)-环己基-二胺-N,N’]双(十四烷酸-O)合铂一水合物，是继顺铂、卡铂、奥沙利铂之后新一代脂溶性铂族金属抗肿瘤药物，由日本住友制药株式会社开发，采用混悬液碘化油肝动脉内给药的方式，用于肝细胞瘤(hepatocellular carcinoma)的治疗，化学结构式如下：
米铂的特点是脂溶性好，毒副作用小，米铂-碘油乳浊液对晚期肝癌的有效率为56％，毒性主要为嗜中性白血球减少症和胆红素升高，病人能很好耐受。
虽然目前国内已有多家制药企业在仿制开发米铂，但有关米铂标准及杂质研究是空白领域。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是提供一种铂类抗肿瘤药物米铂氧化物的制备方法，米铂潜在杂质—IV价氧化物的制备方法，以解决现有技术中导致的上述多项缺陷。
为实现上述目的，本发明提供以下的技术方案：一种铂类抗肿瘤药物米铂氧化物的制备方法，其化学结构式如下：
该制备方法包括以下步骤：
1)采用短碳链醇同水配比作为反应溶剂，采用过氧化氢作为氧化剂，进行反应，将米铂中的Pt(II)氧化成Pt(IV)；
2)采用乙醇对产品进行充分洗涤；
3)采用乙醇同二氯甲烷混合剂对产品进行重结晶操作，即得到纯度高且可用于米铂杂质检验的米铂氧化物—C34H72N2O7Pt。
优选的，所述步骤1)中，短碳链醇包括正丁醇、叔丁醇、异丙醇等，优选正丁醇。
优选的，所述步骤1)中，短碳链醇与水的配比范围，醇：水为1：1-1：5(V/V)，优选1：4。
优选的，所述步骤1)中，过氧化氢浓度为30％，反应物米铂同该浓度过氧化氢的投料比例范围为1：3-1：8(g/ml)，优选1：5。
优选的，所述步骤1)中，反应温度为20-50℃，优选40℃。
优选的，所述步骤3)中，重结晶混合溶剂配比二氯甲烷比乙醇范围为1：1-9：1，优选7：3，重结晶温度为40℃。
一种米铂氧化物的含量测定法，采用HPLC法，其中色谱条件为：色谱柱—HC-C8，250×4.6mm；流动相/溶剂—甲醇；流速0.8ml/min；进样体积—20μl。
采用以上技术方案的有益效果是：通过本方法可以制备到纯度高且可用于米铂杂质检验的米铂氧化物—C34H72N2O4Pt，填补了本领域的空白。
具体实施方式
以下实施例在于详细说明本发明，而非限制本发明。
发明所采用的试剂及材料：
米铂，自制；正丁醇，叔丁醇，异丙醇，二氯甲烷，市售，分析纯；过氧化氢水溶液，30％，市售。
一种铂类抗肿瘤药物米铂氧化物的制备方法，其化学结构式如下：
该制备方法包括以下步骤：
1)采用短碳链醇同水配比作为反应溶剂，采用过氧化氢作为氧化剂，进行反应，将米铂中的Pt(II)氧化成Pt(IV)；
2)采用乙醇对产品进行充分洗涤；
3)采用乙醇同二氯甲烷混合剂对产品进行重结晶操作，即得到纯度高且可用于米铂杂质检验的米铂氧化物—C34H72N2O7Pt。
步骤1)中，短碳链醇包括正丁醇、叔丁醇、异丙醇等，优选正丁醇；短碳链醇与水的配比范围，醇：水为1：1-1：5(V/V)，优选1：4；过氧化氢浓度为30％，反应物米铂同该浓度过氧化氢的投料比例范围为1：3-1：8(g/ml)，优选1：5；反应温度为20-50℃，优选40℃。
步骤3)中，重结晶混合溶剂配比二氯甲烷比乙醇范围为1：1-9：1，优选7：3，重结晶温度为40℃。
一种米铂氧化物的含量测定法，采用HPLC法，其中色谱条件为：色谱柱—HC-C8，250×4.6mm；流动相/溶剂—甲醇；流速0.8ml/min；进样体积—20μl。
实施例1
米铂1克，溶剂(正丁醇：水1:5V/V)40ml，水浴40℃搅拌使米铂均匀分散于溶剂中，缓慢滴加30％过氧化氢5ml，继续水浴40℃反应4小时后，过滤不溶物，乙醇淋洗滤饼两次，真空抽滤后滤饼40℃干燥，得产品0.64克，收率59.62％，Pt＝23.80％(理论值23.89％)。
实施例2
米铂3克，溶剂(正丁醇：水1:2V/V)90ml，水浴40℃搅拌使米铂均匀分散于溶剂中，缓慢滴加30％过氧化氢12ml，继续水浴40℃反应6小时后，过滤不溶物，用乙醇将滤饼充分搅拌市其变松散，真空抽滤(重复两次)，滤饼40℃干燥，得产品2.51克，收率80.19％。
取上述米铂氧化物2克，加入溶剂(二氯甲烷：乙醇7：3V/V)，水浴40℃搅拌即溶，热过滤，滤液冷却搅拌结晶30分钟，过滤析出的固体，真空抽滤后将滤饼40℃干燥得产品1.36克，收滤68.0％。
实施例3
米铂5克，溶剂(正丁醇：水1:4V/V)250ml，水浴40℃搅拌使米铂均匀分散于溶剂中，缓慢滴加30％过氧化氢25ml，继续水浴40℃反应3小时后，过滤不溶物，用乙醇将滤饼充分搅拌市其变松散，真空抽滤后滤饼40℃干燥，得产品4.31克，收率82.57％。
以上所述的仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明创造构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。

Claims (7)

1.一种铂类抗肿瘤药物米铂氧化物的制备方法，其化学结构式如下：
其特征在于，该制备方法包括以下步骤：
1)采用短碳链醇同水配比作为反应溶剂，采用过氧化氢作为氧化剂，进行反应，将米铂中的Pt(II)氧化成Pt(IV)；
2)采用乙醇对产品进行充分洗涤；
3)采用乙醇同二氯甲烷混合剂对产品进行重结晶操作，即得到纯度高且可用于米铂杂质检验的米铂氧化物—C34H72N2O7Pt。
2.权利要求1所述铂类抗肿瘤药物米铂氧化物的制备方法，其特征在于，所述步骤1)中，短碳链醇包括正丁醇、叔丁醇、异丙醇等，优选正丁醇。
3.权利要求1所述铂类抗肿瘤药物米铂氧化物的制备方法，其特征在于，所述步骤1)中，短碳链醇与水的配比范围，醇：水为1：1-1：5(V/V)，优选1：4。
4.权利要求1所述铂类抗肿瘤药物米铂氧化物的制备方法，其特征在于，所述步骤1)中，过氧化氢浓度为30％，反应物米铂同该浓度过氧化氢的投料比例范围为1：3-1：8(g/ml)，优选1：5。
5.权利要求1所述铂类抗肿瘤药物米铂氧化物的制备方法，其特征在于，所述步骤1)中，反应温度为20-50℃，优选40℃。
6.权利要求1所述铂类抗肿瘤药物米铂氧化物的制备方法，其特征在于，所述步骤3)中，重结晶混合溶剂配比二氯甲烷比乙醇范围为1：1-9：1，优选7：3，重结晶温度为40℃。
7.一种米铂氧化物的含量测定法，其特征在于，采用HPLC法，其中色谱条件为：色谱柱—HC-C8，250×4.6mm；流动相/溶剂—甲醇；流速0.8ml/min；进样体积—20μl。
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