CN103396376B - 一种抗菌抗癌活性化合物 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种抗菌抗癌活性化合物，该抗菌抗癌活性化合物或其加成物为：其中R1、R2、R3、R4取代基选自：羟基，氨基，硝基，卤素原子，氢原子，C1‑6烷基，C2‑6链烯基，C6‑10芳基，C1‑6烷基酰氨基或者C1‑6烷氧基羰基。本发明通过盐酸盐制备的新化合物，具有抗菌活性，同时还具有显著的抗癌活性，具有良好的临床应用价值。
Description
技术领域
本发明属于医学药物技术领域，尤其涉及一种抗菌抗癌活性化合物。
背景技术
肿瘤是机体在各种致癌因素作用下，局部组织的某个细胞在基因水平上失去对其生长的正常调控，导致其克隆性异常增生而形成的新生物。一般认为，肿瘤细胞是单克隆性的，即一个肿瘤中的所有瘤细胞均是一个突变的细胞的后代。一般将肿瘤分为良性和恶性两大类。所有的恶性肿瘤总称为癌症。目前，恶性肿瘤引发的死亡是仅次于心血管疾病的人类第二大死因。
我国是肝癌大国，每年新发现的肝癌病例约有35万例，占全世界新增病例的50％左右，每年因肝癌死亡的病例有30万例，其致死率在我国高居第二。肝癌高致死率的主要原因是大多数肝癌病人在确诊时，已处于癌症的中晚期，而现有的治疗手段包括手术切除、介入治疗、放射治疗均无法有效提高中晚期肝癌病人的生存率(5年生存率约为20％)。而在其它癌症治疗中较为有效的化疗药物，如氟尿嘧啶(fluorouracil)、阿霉素(doxorubicin)、顺铂(cisplatin)等，在肝癌中治疗效果不理想且毒副作用大。2008年由德国拜耳公司研发生产的多吉美(索拉非尼)是迄今唯一被批准用于治疗晚期肝癌的口服药物，但也只能暂时延缓肝癌发展。
噁唑啉作为手性催化配体及其它活性化合物的基本单元已经被广泛研究和应用，而与之相对应的噻唑啉化合物却并没有受到如此关注.尽管从结构上讲，只是噻唑啉中的硫原子代替了噁唑啉中氧原子，然而生理活性和催化性能等性质可能差别很大；与噻唑相比，噻唑啉多了2个氢，芳香性消失，稳定性降低，但容易降解，对环境和人类的毒性降低.许多有重要生理活性的天然产物中包含了噻唑啉结构，如Curacin A是微管聚集抑制剂，具有抗癌活性.环肽Bistratamide E是从海洋有机体中分离得到的天然物，同样具有很好的抗HIV、抗癌和抗耐药性等生理活性。
发明内容
本发明实施例的目的在于提供一种抗菌抗癌活性化合物。
本发明实施例是这样实现的，一种抗菌抗癌活性化合物，该抗菌抗癌活性化合物或其加成物为：
其中R1、R2、R3、R4取代基选自：羟基，氨基，硝基，卤素原子，氢原子，C1-6烷基，C2-6链烯基，C6-10芳基，C1-6烷基酰氨基或者C1-6烷氧基羰基。
进一步，优选的化合物为(Z)-N-(thiazolidin-2-ylidene)-4，5-dihydrothiazol-2-amine，结构式如下：
进一步，优选化合物的盐酸盐加成物为：
本发明提供了具有抗菌、抗癌活性的新化合物，简称HRB-1365.及其盐酸盐的加成物，对人肝癌细胞株SMMC7721具有良好的杀灭活性，具有良好的潜在临床应用价值。
附图说明
图1是本发明实施例提供的抗菌抗癌活性化合物的制备方法的流程图；
图2是本发明实施例提供的抗菌抗癌活性化合物的高效液质联用色谱意图；
图3是本发明实施例提供的化合物HRB-1365对金黄葡萄球菌的抑菌效果图。
具体实施方式
为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合实施例，对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。
图1示出了本发明提供的抗菌抗癌活性化合物的制备方法流程。为了便于说明，仅仅示出了与本发明相关的部分。
本发明的抗菌抗癌活性化合物的制备方法，该抗菌抗肿瘤活性化合物的制备方法包括以下步骤：
冰浴冷却下，将化合物HRB-1365-0，化合物HRB-1365-1，和水，在碱性条件下搅拌反应，过滤得到白色固体，即为化合物HRB-1365-2；
冰浴冷却下，将化合物HRB-1365-2，化合物HRB-1365-1，三乙胺，在甲醇中搅拌反应，反应完成后，减压浓缩甲醇，用水洗涤残余物，过滤，得到黄色固体即为化合物HRB-1365；
将化合物HRB-1365的乙醇溶液在冰浴冷却搅拌下，向其中通入干燥得氯化氢气体，当氯化氢气体饱和后，继续搅拌，过滤干燥得产物。
作为本发明实施例的一优化方案，在步骤一中，化合物HRB-1365-2的制备具体方法为：
向三口瓶中加入300ml水，然后加入16.4g氢氧化钠，搅拌溶解后，降温至10℃以下，快速加入半胱胺盐酸盐56g(0.50mol)，搅拌溶解后，温度下降至0-5℃，然后加入化合物HRB-1365-0 61g(0.41mol)，搅拌40分钟后，液相检测反应完成后，过滤，滤饼用200ml水洗，滤饼得白色固体，湿品为57g，60-65℃减压干燥得白色结晶固体46g，即为化合物HRB-1365-2，收率为87.5％，HPLC含量不小于99％。
作为本发明实施例的一优化方案，在步骤二中化合物HRB-1365的制备具体方法为：
氮气保护下，在三口瓶中加入25g(0.197mol)HRB-1365-2化合物，加入300mL甲醇，在搅拌情况下，加入23g三乙胺，在加入26g(0.230mol)化合物HRB-1365-1，在室温下搅拌反应四小时，LC-MS监测反应结束后，减压蒸馏掉甲醇，过滤固体，固体蒸馏水50ml洗涤，干燥得白色固体HRB-1365 16g，
作为本发明实施例的一优化方案，在步骤三中化合物HRB-1365的盐酸加成物的制备具体方法为：
氮气保护下，在三口瓶中加入100ml乙醇，加入30g化合物HRB-1365，在冰水浴冷却下，向三口瓶中通入干燥的氯化氢气体，直到溶液饱和后，停止通气，在0-5℃下搅拌四小时后，过滤干燥得固体32g，即为化合物HRB-1365的盐酸加成物。
下面结合附图及具体实施例对本发明的应用原理作进一步描述。
如图1所示，本发明实施例的抗菌抗癌活性化合物的制备方法包括以下步骤：
S101：冰浴冷却下，将化合物HRB-1365-0，化合物HRB-1365-1，和水，在碱性条件下搅拌反应，过滤得到白色固体，即为化合物HRB-1365-2；
S102：冰浴冷却下，将化合物HRB-1365-2，化合物HRB-1365-1，三乙胺，在甲醇中搅拌反应，反应完成后，减压浓缩甲醇，用水洗涤残余物，过滤，得到黄色固体即为化合物HRB-1365；
S103：将化合物HRB-1365的乙醇溶液在冰浴冷却搅拌下，向其中通入干燥得氯化氢气体，当氯化氢气体饱和后，继续搅拌，过滤干燥得产物。
本发明的工作原理：
本发明提供了如下式所示的化合物或其加成物：
其中R1、R2、R3、R4取代基选自：羟基，氨基，硝基，卤素原子，氢原子，C1-6烷基，C2-6链烯基，C6-10芳基，C1-6烷基酰氨基或者C1-6烷氧基羰基
特别优选的化合物为(Z)-N-(thiazolidin-2-ylidene)-4，5-dihydrothiazol-2-amine(简称HRB-1365)，结构式如下：
由于上述化合物不稳定，可以通过进一步制备成加成物提高其稳定性，例如可以制备成盐酸盐加成物，最优选化合物的盐酸盐加成物为：
本发明的具体制备步骤为：
反应方程式：
步骤一：冰浴冷却下，将化合物HRB-1365-0，化合物HRB-1365-1，和水，在碱性条件下搅拌反应，过滤得到白色固体，即为化合物HRB-1365-2；化合物HRB-1365-2的制备：
向三口瓶中加入300ml水，然后加入16.4g氢氧化钠，搅拌溶解后，降温至10℃以下，快速加入半胱胺盐酸盐56g(0.50mol)，搅拌溶解后，温度下降至0-5℃，然后加入化合物HRB-1365-0 61g(0.41mol)，搅拌40分钟后，检测反应完成后，过滤，滤饼用200ml水洗，滤饼得白色固体，湿品为57g，60-65℃减压干燥得白色结晶固体46g，即为化合物HRB-1365-2，收率为87.5％，HPLC含量≥99％。
步骤二：冰浴冷却下，将化合物HRB-1365-2，化合物HRB-1365-1，三乙胺，在甲醇中搅拌反应，反应完成后，减压浓缩甲醇，用水洗涤残余物，过滤，得到黄色固体即为化合物HRB-1365；化合物HRB-1365的制备：
氮气保护下，在三口瓶中加入25g(0.197mol)HRB-1365-2化合物，加入300mL甲醇，在搅拌情况下，加入23g三乙胺，在加入26g(0.230mol)化合物HRB-1365-1，在室温下搅拌反应四小时，LC-MS监测反应结束后，减压蒸馏掉甲醇，过滤固体，固体蒸馏水50ml洗涤，干燥得白色固体HRB-1365 16g，
步骤三：本发明化合物的盐酸盐加成物的制备，将步骤二所得的化合物的乙醇溶液在冰浴冷却搅拌下，向其中通入干燥得氯化氢气体，当氯化氢气体饱和后，继续搅拌，过滤干燥得化合物HRB-1365的盐酸加成物；化合物HRB-1365的盐酸加成物的制备：
氮气保护下，在三口瓶中加入100ml乙醇，加入30g化合物HRB-1365，在冰水浴冷却下，向三口瓶中通入干燥的氯化氢气体，直到溶液饱和后，停止通气，在0-5℃下搅拌四小时后，过滤干燥得固体32g，即为化合物HRB-1365的盐酸加成物。
本发明的具体实施方案：
实施例1 反应方程式：
结合抗癌活性测试对本发明做进一步的说明：
人肝癌细胞株SMMC7721，人肺癌细胞株A549，人胃胰癌细胞株SGC7901由宁夏大学提供。
以MTT法进行细胞毒性评价，将细胞以适当浓度接种于96孔板，每孔总体积为192μL，培养24h后，加入不同浓度的化合物8μL，同时设立溶剂对照组，药物作用72h，倾去含有药物的培养液，并以PBS洗涤孔板一次，在重新加入培养液100μL MTT溶液，继续培养4h后，去除培养液，加入DMSO，待完全溶解显色后，用酶联仪以540/655nm双波长测定吸收度值，计算细胞存活率。以Bliss法分别计算IC50值。每次试验均设立5-FU为阳性药物对照，结果见下表
结果显示，新化合物HRB-1365对选用的3种人肿瘤细胞株均有活性，尤其对人肝癌细胞株SMMC7721有显著活性
化合物HRB-1365对三种人肿瘤细胞株的IC50(μg/mL)
抗菌活性测试图3为化合物HRB-1365对金黄葡萄球菌的抑菌效果图，对照物为氨苄西林。
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (3)
1.一种抗菌抗癌活性化合物，其特征在于，该抗菌抗癌活性化合物：
其中R1、R2、R3、R4取代基选自：羟基，氨基，硝基，卤素原子，氢原子。
2.如权利要求1所述的抗菌抗癌活性化合物，其特征在于，结构式如下：
3.如权利要求1所述的抗菌抗癌活性化合物的盐酸盐加成物为：
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