CN103641853B - 一种有生物活性的希夫碱氧钒配合物晶体的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种有生物活性的希夫碱氧钒配合物晶体的制备方法，该方法以乙酰丙酮氧钒作为钒源，以3-氯丙胺盐酸盐固体和水杨醛一步反应得到的希夫碱作为配体，室温放置生长晶体；测试结果晶体表现出生物活性，对PTP1B酶的抑制率为46.12～49.29%。本发明采用一步合成并使用混合溶剂兼室温放置法即可以得到晶形非常好的配合物晶体；方法简单，易操作，用时短；合成的晶体与同类化合物相比具有较好的抗糖尿病活性。

Description

一种有生物活性的希夫碱氧钒配合物晶体的制备方法
技术领域
本发明涉及应用混合溶剂法制备晶体的方法，确切地说，是一种有生物活性的希夫碱氧钒配合物晶体的制备方法。
背景技术
钒是某些动物体必需的微量元素，在葡萄糖的代谢过程中起着非常重要的潜在作用。研究发现：一些无机钒酸盐及钒有机配体的配合物具有很好的类胰岛素活性，目前已有少数钒的化合物投入到临床试验阶段。无机钒酸盐的毒性大、脂溶性小、生物利用度低、所需剂量大，所以它在有机体中的吸收利用率较低，而且大量使用有很大的毒副作用，因而影响了它在药物领域的广泛应用。鉴于此，提高钒化合物的生物利用度并降低它的毒性至关重要，解决这些问题的常用方法是选择合适的有机分子配体，合成具有一定稳定性的钒配合物。选择希夫碱配体，并探索出一步反应法的合成条件，特别是室温放置结晶即可得到适合于X-射线结构分析的单晶体。磷酸酯酶是催化磷酸酯键水解的去磷酸化酶，脱磷酸化就是由磷酸酪氨酸酶1B（PTP1B）催化的，PTP1B酶是胰岛素信号传导路径中的关键的负调因子，任何能抑制PTP1B酶的物质都可以促进胰岛素信号的传导，若有较好的PTP1B酶抑制率，并相应的IC50值较低的情况下就可能成为一种潜在的治疗糖尿病的新药。
发明内容
本发明的目的在于针对极少数的钒的化合物具有很好的类胰岛素活性，提供了一种新希夫碱氧钒配合物晶体的制备方法。
实现本发明目的的具体技术方案是：
一种有生物活性的希夫碱氧钒配合物晶体的制备方法，该方法以乙酰丙酮氧钒作为钒源，以3-氯丙胺盐酸盐固体和水杨醛一步反应得到的希夫碱作为配体，室温放置生长晶体；具体步骤如下：
第一步将3-氯丙胺盐酸盐、水杨醛和无水乙醇按物质的量之比为1:1:86加入到反应容器中，待搅拌溶解后，加入与3-氯丙胺盐酸盐物质的量相同的5mol/L的NaOH水溶液，65℃～70℃回流反应3.5～4小时后，补加体积比为1:2的无水甲醇和三氯甲烷，得到黄色混浊混合物；其中，补加的无水甲醇的体积与前述无水乙醇的体积比为4:5；
第二步将第一步得到的黄色混浊混合物过滤，滤液中加入25mol/L的乙酰丙酮氧钒的甲醇溶液，其加入的物质的量为第一步中3-氯丙胺盐酸盐的物质的量的1/2，55℃～60℃回流反应2.5～3小时后过滤，滤液室温放置7～10天析出黄绿色菱形晶体；
第三步取出反应容器中晶体，先用甲醇清洗三次，然后用无水乙醇和乙醚各清洗三次，置于干燥器中，1小时后得到干燥纯净的晶体即为所述有生物活性的希夫碱氧钒配合物晶体，晶体在室温条件下稳定存在；
第四步将晶体配制成以二甲基亚砜作溶剂、浓度为20微克/毫升的溶液做活性测试和结构分析，测试结果晶体表现出生物活性，对PTP1B酶的抑制率为46.12～49.29%。
本发明与已有的技术相比，具有以下显著优点：
⑴、所合成的配合物与同类希夫碱钒配合物相比具有较高的PTP1B酶抑制率（20微克/毫升的配合物浓度（二甲基亚砜作溶剂），对PTP1B酶的抑制率为46.19%）。
⑵、与同类希夫碱的合成方法相比，采用一步合成并使用混合溶剂兼室温放置法即可以得到晶形非常好的配合物晶体。
⑶、方法简单，易操作，用时短；合成的晶体与同类化合物相比具有较好的抗糖尿病活性。
具体实施方式
实施例1
第一步将3-氯丙胺盐酸0.6532g溶解于25ml无水乙醇溶剂中，加入0.53ml水杨醛，搅拌至溶解后，向体系中加入1ml5mol/L的NaOH的水溶液，70℃回流反应3.5小时后，向体系中加入10ml甲醇和20ml三氯甲烷，得到黄色混浊混合物。
第二步将第一步得到的黄色混浊混合物过滤，滤液中加入溶有0.6624g乙酰丙酮氧钒的甲醇溶液10ml，于55℃条件下搅拌回流3个小时后过滤，滤液室温放置8天析出黄绿色晶体。
第三步取出反应容器中的晶体，先用甲醇清洗三次，然后用无水乙醇和乙醚各清洗三次，置于干燥器中，1小时后得到干燥纯净的晶体即有生物活性的希夫碱氧钒配合物晶体，晶体在室温条件下稳定存在。
第四步将晶体配制成以二甲基亚砜作溶剂浓度为20微克/毫升的溶液做活性测试和结构分析，测试结果发现晶体表现出生物活性，对PTP1B酶的抑制率为46.29%。
实施例2
第一步将3-氯丙胺盐酸盐固体0.6530g溶解于25ml无水甲醇溶剂中，加入0.5ml水杨醛液体，搅拌至溶解后，向体系中加入1ml5mol/L的NaOH的水溶液，65℃回流反应4小时后，向体系中加入10ml甲醇和20ml三氯甲烷，得到黄色混浊混合物。
第二步将第一步得到的黄色澄清透明溶液过滤，滤液中加入溶有0.6665g乙酰丙酮氧钒的甲醇溶液10ml，于60℃条件下搅拌回流3个小时后过滤，滤液室温放置9天析出黄绿色晶体。
第三步取出容器底部晶体，先用甲醇清洗三次，然后用无水乙醇和乙醚各清洗三次，置于干燥器中，1小时后得到干燥纯净的晶体即有生物活性的希夫碱氧钒配合物晶体，晶体在室温条件下稳定存在。
第四步将晶体配制成以二甲基亚砜作溶剂浓度为20微克/毫升的溶液做活性测试和结构分析，测试结果发现晶体表现出生物活性，对PTP1B酶的抑制率为46.19%。
实施例3
第一步将3-氯丙胺盐酸盐固体0.6553g溶解于25ml无水甲醇溶剂中，加入0.54ml水杨醛液体，搅拌至溶解后，向体系中加入1ml5mol/L的NaOH的水溶液，65℃回流反应4小时后，向体系中加入10ml甲醇和20ml三氯甲烷，得到黄色混浊混合物。
第二步将第一步得到的黄色混浊混合物过滤，滤液中加入溶有0.6674g乙酰丙酮氧钒的甲醇溶液10ml，于58℃条件下搅拌回流3个小时后过滤，滤液室温放置7天析出黄绿色菱形晶体。
第三步取出反应容器中的晶体，先用甲醇清洗三次，然后用无水乙醇和乙醚各清洗三次，置于干燥器中，1小时后得到干燥纯净的晶体即有生物活性的希夫碱氧钒配合物晶体，晶体在室温条件下稳定存在。
第四步将晶体配制成以二甲基亚砜作溶剂浓度为20微克/毫升的溶液做活性测试和结构分析，测试结果发现晶体表现出生物活性，对PTP1B酶的抑制率为46.21%。
实施例4
第一步将3-氯丙胺盐酸盐固体0.6611g溶解于25ml无水甲醇溶剂中，加入0.52ml水杨醛液体，搅拌至溶解后，向体系中加入1ml5mol/L的NaOH的水溶液，65℃回流反应4小时后，向体系中加入10ml甲醇和20ml三氯甲烷，得到黄色混浊混合物。
第二步将第一步得到的黄色混浊混合物过滤，滤液中加入溶有0.6671g乙酰丙酮氧钒的甲醇溶液10ml，于56℃条件下搅拌回流3个小时后过滤，滤液室温放置10天析出黄绿色晶体。
第三步取出反应容器中的晶体，先用甲醇清洗三次，然后用无水乙醇和乙醚各清洗三次，置于干燥器中，一小时后得到干燥纯净的晶体即有生物活性的希夫碱氧钒配合物晶体，晶体在室温条件下稳定存在。
第四步将晶体配制成以二甲基亚砜作溶剂浓度为20微克/毫升的溶液做活性测试和结构分析，测试结果发现晶体表现出生物活性，对PTP1B酶的抑制率为46.12%
实施例5
第一步将3-氯丙胺盐酸盐固体0.6500g溶解于25ml无水甲醇溶剂中，加入0.54ml水杨醛液体，搅拌至溶解后，向体系中加入1ml5mol/L的NaOH的水溶液，65℃回流反应4小时后，向体系中加入10ml甲醇和20ml三氯甲烷，得到黄色混浊混合物。
第二步将第一步得到的黄色混浊混合物过滤，滤液中加入溶有0.6631g乙酰丙酮氧钒的甲醇溶液10ml，于60℃条件下搅拌回流3个小时后过滤，滤液室温放置10天析出黄绿色晶体。
第三步取出反应容器中的晶体，先用甲醇清洗三次，然后用无水乙醇和乙醚各清洗三次，置于干燥器中，一小时后得到干燥纯净的晶体即有生物活性的希夫碱氧钒配合物晶体，晶体在室温条件下稳定存在。
第四步将晶体配制成以二甲基亚砜作溶剂浓度为20微克/毫升的溶液做活性测试和结构分析，测试结果发现晶体表现出生物活性，对PTP1B酶的抑制率为46.15%。
实施例6
第一步将3-氯丙胺盐酸盐固体0.6530g溶解于25ml无水乙醇醇溶剂中，加入0.53ml水杨醛液体，搅拌至溶解后，向体系中加入1ml5mol/L的NaOH的水溶液，65℃回流反应4小时后，向体系中加入10ml甲醇和20ml三氯甲烷，得到黄色混浊混合物。
第二步将第一步得到的黄色混浊混合物过滤，滤液中加入溶有0.6642g乙酰丙酮氧钒的甲醇溶液10ml，于60℃条件下搅拌回流3个小时后过滤，滤液室温放置9天析出黄绿色菱形晶体。
第三步取出反应容器中的晶体，先用甲醇清洗三次，然后用无水乙醇和乙醚各清洗三次，置于干燥器中，一小时后得到干燥纯净的晶体即有生物活性的希夫碱氧钒配合物晶体，晶体在室温条件下稳定存在。
第四步将晶体配制成以二甲基亚砜作溶剂浓度为20微克/毫升的溶液做活性测试和结构分析，测试结果发现晶体表现出生物活性，对PTP1B酶的抑制率为46.18%。

Claims (1)

1.一种有生物活性的希夫碱氧钒配合物晶体的制备方法，其特征在于该方法包括以下具体步骤：
第一步将3-氯丙胺盐酸盐、水杨醛和无水乙醇按物质的量之比为1:1:86加入到反应容器中，待搅拌溶解后，加入与3-氯丙胺盐酸盐物质的量相同的5mol/L的NaOH水溶液，65℃～70℃回流反应3.5～4小时后，补加体积比为1:2的无水甲醇和三氯甲烷，得到黄色混浊混合物；其中，补加的无水甲醇的体积与前述无水乙醇的体积比为4:5；
第二步将第一步得到的黄色混浊混合物过滤，滤液中加入25mol/L的乙酰丙酮氧钒的甲醇溶液，其加入的物质的量为第一步中3-氯丙胺盐酸盐的物质的量的1/2，55℃～60℃回流反应2.5～3小时后过滤，滤液室温放置7～10天析出黄绿色菱形晶体；
第三步取出反应容器中晶体，先用甲醇清洗三次，然后用无水乙醇和乙醚各清洗三次，置于干燥器中，1小时后得到干燥纯净的晶体即为所述有生物活性的希夫碱氧钒配合物晶体，晶体在室温条件下稳定存在；
第四步将晶体配制成以二甲基亚砜作溶剂、浓度为20微克/毫升的溶液做活性测试和结构分析，测试结果晶体表现出生物活性，对PTP1B酶的抑制率为46.12～49.29%。
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