JP3648452B2 - 経口投与用抗ガン性白金（ｉｖ）錯体 - Google Patents
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Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、経口投与用抗ガン性白金（IV）錯体及びその製造方法に関するもので、詳しくは、次の一般式（Ｉ）として表示される、経口投与したとき、抗ガン効果に優れる親油性白金（IV）錯体及びその製造方法に関するものである。
【０００２】
【化７】
【０００３】
（式中、Ａ−Ａは、白金原子にキレーション可能な対称性ジアミンであって、エチレンジアミン（ＮＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＮＨ2）、トランス（±）−１，２−ジアミノシクロヘキサン：
【０００４】
【化８】
【０００５】
２，２−ジメチル−１，３−プロパンジアミン（ＮＨ2ＣＨ2Ｃ（ＣＨ3)2ＣＨ2ＮＨ2）、シクロヘキサン−１，１−ジメタンアミン
【０００６】
【化９】
【０００７】
及びテトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４，４−ジメタンアミン（Ｏ（ＣＨ2ＣＨ2)2Ｃ（ＣＨ2ＮＨ2)2）中から選択される基であり、陰イオン基Ｒはプロピオニル（Ｃ2Ｈ5ＣＯ）、ブチリル（Ｃ3Ｈ7ＣＯ）及びバレリル（Ｃ4Ｈ9ＣＯ）中から選択される基である。）
【０００８】
【従来の技術】
現在、臨床で使用されている白金系列錯体は、シスプラスチン（cis−（ＮＨ3)2ＰｔＣｌ2）及びカルボプラチン：
【０００９】
【化１０】
【００１０】
の２種類だけであり、これらの白金錯体は注射剤であって、経口投与可能な抗ガン剤は未だ開発されてない。さらに、このような注射用白金（II）錯体は、抗ガン効果は優れるが、腎臓毒性、神経毒性（F. K. V. Lehら、J. Pharm. Sciences, 65, 315 (1976)）などの副作用が深刻であるため使用が制限されている。さらに、これらの注射用白金（II）錯体は治療範囲が比較的に狭く、交差耐性を有している。したがって、治療範囲が広く、交差耐性のない第３世代の経口投与用抗ガン剤を開発しようとする努力が活発に進められている。しかし、今までのところ、このような努力は成功していない。
【００１１】
最近、経口活性のある白金（IV）抗ガン剤の発見が盛ん試みられている。経口投与は、薬剤の注射により生じる細胞毒性の副作用を低減すると考えられているという理由で注射よりも好ましいだけでなく、患者を病院に入院させなくても治療ができるため、治療費を大幅に低減することが可能であると共に、患者の便宜を保障し得る。このような経口抗ガン剤の必要性にもかかわらず、いくつかの厳格な要件が満たされなければならないという理由で、開発は成功していない。第一に、経口抗ガン剤が胃の高酸性（pH＝１〜２）環境下で化学的に安定でなければならないという点であり、第二に、胃腸でうまく吸収されなければならない点である。従来の殆どの四配位白金（II）錯体はこれらの要求条件を満足せず、六配位白金（IV）錯体のみが経口用抗ガン剤として使用できると考えられる（C. M. Giadomenicoら、Inorg. Chem. 34, 1015 (1995)）。第三に、このような経口用六配位白金（IV）抗ガン剤は、細胞内のデオキシリボ核酸（ＤＮＡ）と結合するために体内で白金（II）錯体に還元される必要があるため、適切な還元性を有さなければならない点である（L. T. Ellisら、Aust. J. Chem. 48, 793 (1995)）。よって、上述したような努力にも拘わらず、六配位白金（IV）錯体抗ガン剤は未だ市販されていない。唯一、英国のJohnson-Matthey社が開発したＪＭ２１６：
【００１２】
【化１１】
【００１３】
（M.Abrans，ヨーロッパ特許出願第89300787.2）が第２床臨床実験段階にあり、日本の木谷グループが開発中のＣｎ−ＯＨＰ：
【００１４】
【化１２】
【００１５】
（Y.Kidani，ヨーロッパ特許出願第94202874.7）が臨床実験を準備中である。
【００１６】
このような従来の六配位白金（IV）錯体の製造方法においては、まず、抗ガン活性が期待される四配位白金（II）錯体を合成し、それを過酸化水素又はハロゲン気体により酸化させる。次いで、ヒドロキシル基又はハロゲン基（Ｃｌ又はＢｒ）のような垂直方向の新たに追加されたリガンドに置換反応を施して、例えば、カルボキレート基のような別のリガンドと置換する（C. M. Giandomenicoら、Inorg. Chem. 34, 1015 (1995)）。
【００１７】
【発明が解決しようとする課題】
然るに、このような従来の酸化的付加反応を利用した六配位白金（IV）錯体の製造方法においては、垂直リガンドのみを変更することができる。更に、八面体白金（IV）錯体における金属リガンド結合が本質的に不活性であるため、かかる求核置換が非常に困難であるという不都合な点があった（M. Galanskiら、Inogr. Chem. 1996, 35, 1709）。
【００１８】
本発明は、経口投与時に優れた抗ガン効果を発揮し得る新しい白金錯体を提供することを目的とする。
【００１９】
より詳しくは、本発明は、経口投与用抗ガン性白金（IV）錯体を提供することを目的とする。
【００２０】
本発明の他の目的は、経口投与用抗ガン性白金（IV）錯体の製造方法を提供することである。
【００２１】
【課題を解決するための手段】
このような目的を達成するため、本発明者等は、種々の六配位白金（IV）錯体の合成スキームを探索する中で、四配位ジアミン白金（II）錯体を過酸化水素により酸化させてジアミンテトラヒドロキシ白金（IV）（Ａ2Ｐｔ（ＯＨ)4）中間体を得た後、４個のヒドロキシ基に親電子置換反応を施して六配位白金（IV）錯体を合成し得ることを見出した。
【００２２】
特に、４個のヒドロキシ基がアシル基に置換された一般式（Ｉ）の白金（IV）錯体は、類似する既存の白金（IV）錯体、例えば、Ａ2ＰｔＣｌ2(ＯＲ)2系列の化合物、又は、アシル化されてないＡ2Ｐｔ（ＯＨ)4系列の中間体に比べて親油性に優れるため、優れた抗ガン効果を現すことが分かった（表１参照）。
【００２３】
【発明の実施の形態】
以下、本発明の前述の又は他の目的を達成する方法は、実施例を含む明細書及び特許請求の範囲から明らかとなろう。
【００２４】
一般式（Ｉ）の白金（IV）錯体の製造方法は以下の通りである。
【００２５】
先ず、四塩化白金カリウム（Ｋ2ＰｔＣｌ4）、ヨー化カリウム（ＫＩ）及び対応アミンを反応させて次の一般式（II）のジアミンヨード化白金（II）を得、次いで、公知の文献（R. C. Harrisonら, Inorg. Chimica Acta, 1980, 46, L15）に記載された方法に従って前記生成物を室温で同一当量の硫酸銀又は硝酸銀と５時間反応させて、次の一般式（III）又は一般式（IV）の水溶性ジアミン白金（II）スルフェート又はニトレートを製造する。
【００２６】
【化１３】
【００２７】
（上式中、Ａ−Ａは一般式（Ｉ）のＡ−Ａと同様である。）
【００２８】
次いで、前記一般式（III）又は一般式（IV）のジアミン白金（II）スルフェート又はニトレートに、必要な量の５０〜１００％過剰量である１．５〜２．０当量の過酸化水素水溶液（３０％水溶液）を添加し、反応混合物を常温で２時間撹拌した。硫酸イオン又は硝酸イオンを陰イオン交換カラムにより除去し、水分を蒸発させて、一般式（Ｖ）の白金（IV）水酸化物を得た。
【００２９】
また、一般式（III）のジアミン白金（II）スルフェートの場合は、陰イオン交換カラムを使う代わりに、正確に白金（II）と同当量の水酸化バリウム（Ｂａ（ＯＨ)2・８Ｈ2Ｏ）を加え、硫酸バリウム形態のスルフェートイオンを除去することによって、一般式（Ｖ）の白金（IV）水酸化物の結晶を得ることもできる。
【００３０】
【化１４】
【００３１】
（上式中、Ａ−Ａは一般式（Ｉ）のＡ−Ａと同様である。）
【００３２】
一般式（Ｉ）の六配位白金（IV）錯体の白色又はクリーム色の結晶生成物を以下の様にして得た。
【００３３】
中間体である一般式（Ｖ）のジアミン白金（IV）水酸化物をニートカルボン酸無水物に直接分散させた後、常温で５〜１０時間の間反応させて一般式（Ｉ）の六配位白金（IV）錯体を得る。一般式（Ｉ）の六配位白金（IV）錯体を得る他の方法は、まず、一般式（Ｖ）のジアミン白金（IV）水酸化物をジクロロメタン若しくはアセトンのような極性溶媒に分散させ、この溶液に、前記一般式（Ｖ）のジアミン白金（IV）水酸化物１モル当たり６〜１０当量のカルボン酸無水物（Ｒ2Ｏ）又は塩化アシル（ＲＣｌ）加え、常温又は６０℃以下の温度で５〜１０時間反応させることからなる。一般式（Ｉ）の六配位白金（IV）錯体の白色又はクリーム色の結晶性粉末は、過剰量のジエチルエーテル又はｎ−ヘキサンのような非極性有機溶媒を加えた時に得られる。特に、前記一般式（Ｖ）のジアミン白金（IV）水酸化物を塩化アシル（ＲＣｌ）と反応させる場合は、ピリジン又はトリエチルアミンのような塩化水素除去剤の存在下に３０〜６０℃で反応させるのが好ましい。
【００３４】
上述した本発明の製造工程を反応式として表すと次のようである。
【００３５】
【化１５】
【００３６】
以下、各実施例を用いて本発明をより詳しく説明するが、これに限定されるものではない。
【００３７】
本発明の各実施例で得られた白金錯体に対する元素分析は、韓国科学技術研究院特性分析センターに依頼し、Perkin Elmer C,H,N分析器を利用して遂行した。一方、赤外線吸収スペクトルはＫＢｒペレット形態に試片を制作し、Perkin Elmer 16F PC FT-IRにより４０００〜４００cm-1領域間を測定した。
【００３８】
〔実施例１〕
【００３９】
【化１６】
【００４０】
の製造
【００４１】
【化１７】
【００４２】
Ｋ2ＰｔＣｌ4 ６．２３ｇ（１５．０mmol）が溶解された水溶液にＫＩ １２．４５ｇ（７５mmol）を加えて３０分間掻き混ぜた後、トランス（±）−１，２−ジアミノシクロヘキサン２．０６ｇ（１８mmol）を含む２０mlの水溶液をゆっくり加え、反応混合物を３時間の間掻き混ぜた。生成された黄色の沈殿物を濾過し、蒸留水で３回（３０ml×３）洗浄した後、減圧及び加温（３mmHg、４０℃）して乾燥して、７．４７ｇの
【００４３】
【化１８】
【００４４】
を得た。（収率８８．５％）
次いで、前記
【００４５】
【化１９】
【００４６】
を５．６３ｇ（１０．０mmol）とＡｇＮＯ3 ３．４０ｇ（２０．０mmol）とを２００mlの蒸留水中で５時間反応させた後、生成したＡｇＩ沈澱を濾過して
【００４７】
【化２０】
【００４８】
の水溶液を得た。過剰量の３０％Ｈ2Ｏ2水溶液を
【００４９】
【化２１】
【００５０】
に加えて５時間の間掻き混ぜた。
次いで、生成し微量の沈殿物を濾過、除去した後、濾過液を減圧、加温（３mmHg、４０℃）して濃縮して、全体積を１００mlに低減させた。濃縮された前記水溶液をガラスカラムに充填された陰イオン樹脂（ＯＨ-型、１００ml）に通過させ、水４００mlで溶出した。
次いで、前記陰イオン樹脂を通過した全水溶液５００mlを減圧、加温（３mmHg、４０℃）して乾燥して、２．４３ｇの白金錯体中間体〔ｔ（±）−ＮＨ2ＣＨ（ＣＨ2)4ＣＨＮＨ2〕Ｐｔ（ＯＨ)4を得た。（収率６４．３％）
次いで、このように得た
【００５１】
【化２２】
【００５２】
の１．００ｇ（２．６５mmol）を２５mlのジクロロメタンに懸濁させた溶液に、プロピオン酸無水物６．４ml（５０．０mmol）を加え、反応混合物を室温で８時間の間掻き混ぜた。ジエチルエーテルを過剰量（６０ml）加えて、生成物を沈澱させた。得られた沈殿物を濾過して、ジエチルエーテルにより２回（１５ml×２）洗浄した後、室温で減圧（３mmHg）乾燥して、０．８９ｇの白金錯体
【００５３】
【化２３】
【００５４】
を得た。（収率５５．８％）
【００５５】
・溶解点：１６９℃（分解）
・組成式：（Ｃ18Ｈ34Ｎ2Ｏ8）Ｐｔ
・元素分析値（％）：Ｃ, ３６．２； Ｈ, ５．７３； Ｎ, ４．５４
・理論値（％）：Ｃ, ３５．９； Ｈ, ５．７０； Ｎ, ４．６６
・赤外線吸収帯（ＫＢｒ cm-1）：642(m), 700(m), 1032(m), 1152(m), 1273(s), 1344(s), 1456(m), 1632(s), 2884(m), 2940(m), 3102(m), 3448(m)
【００５６】
〔実施例２〕
【００５７】
【化２４】
【００５８】
の製造
【００５９】
【化２５】
【００６０】
前記実施例１と同様な方法により得た
【００６１】
【化２６】
【００６２】
の１．００ｇ（２．６５mmol）及び酪酸無水物４．１ml（２５．０mmol）を使用し、実施例１と同様の方法を利用して０．９１ｇの白金錯体
【００６３】
【化２７】
【００６４】
を得た。（収率４９．３％）
【００６５】
・溶解点：１７４℃（分解）
・組成式：（Ｃ22Ｈ42Ｎ2Ｏ8）Ｐｔ（２Ｈ2Ｏ）
・元素分析値（％）：Ｃ, ３８．３； Ｈ, ６．６５； Ｎ, ４．０１
・理論値（％）：Ｃ, ３８．１； Ｈ, ６．６８； Ｎ, ４．０４
・赤外線吸収帯（ＫＢｒ cm-1）：636(m), 696(m), 1048(m), 1156(m), 1297(s), 1366(m), 1392(s), 1481(m), 1627(s), 2848(m), 2987(s), 3127(m), 3452(m)
【００６６】
〔実施例３〕
【００６７】
【化２８】
【００６８】
の製造
【００６９】
【化２９】
【００７０】
前記実施例１と同様な方法により得た
【００７１】
【化３０】
【００７２】
の１．００ｇ（２．６５mmol）及び吉草酸無水物４．９ml（２５．０mmol）を使用し、実施例１と同様の方法を利用して１．１１ｇの白金錯体
【００７３】
【化３１】
【００７４】
を得た。（収率５７．２％）
【００７５】
・溶解点：１８３℃（分解）
・組成式：（Ｃ26Ｈ50Ｎ2Ｏ8）Ｐｔ（Ｈ2Ｏ）
・元素分析値（％）：Ｃ, ４２．５； Ｈ, ７．１８； Ｎ, ３．８１
・理論値（％）：Ｃ, ４２．７； Ｈ, ７．１６； Ｎ, ３．８３
・赤外線吸収帯（ＫＢｒ cm-1）：574(m), 702(m), 1062(m), 1086(m), 1143(m), 1282(s), 1396(s), 1447(m), 1492(m), 1622(s), 2836(m), 2976(s), 3224(m), 3446(m)
【００７６】
〔実施例４〕
（ＮＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＮＨ2）Ｐｔ（ＯＯＣＣ3Ｈ7)4の製造
（Ａ−Ａ＝ＮＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＮＨ2；Ｒ＝Ｃ3Ｈ7ＣＯ）
トランス（±）−１，２−ジアミノシクロヘキサンの代わりに、同当量のエチレンジアミンを使用して実施例１と同様な方法により（ＮＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＮＨ2）ＰｔＩ2を６．９６ｇ得た。（収率９１．２％）
次いで、前記（ＮＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＮＨ2）ＰｔＩ2 ５．０９ｇ（１０．０mmol）とＡｇ2ＳＯ4 ３．１２ｇ（１０．０mmol）とを蒸留水中で５時間反応させた後、生成したＡｇＩ沈澱を濾過して得た（ＮＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＮＨ2）Ｐｔ（ＳＯ4）水溶液に過剰量の３０％Ｈ2Ｏ2水溶液（５ml）を加えて４時間の間掻き混ぜた。
次いで、生成した微量の沈殿物を濾過、除去し、濾過液を減圧、加温（３mmHg、４０℃）した後、濃縮して、全体積を５０mlに低減させた。
次いで、濃縮された前記水溶液に３．１５ｇ（１０．０mmol）の水酸化バリウム（Ｂａ（ＯＨ2）・８Ｈ2Ｏ）が懸濁された２０mlの水溶液を加えた後、更に反応混合物を３時間の間掻き混ぜた。
次いで、生成した沈殿物（ＢａＳＯ4）を濾過して除去した後、濾過液を減圧、加温（３mmHg、４０℃）して蒸発させて、１．５７ｇの白金錯体中間体（ＮＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＮＨ2）Ｐｔ（ＯＨ)4を得た。（収率４８．６％）
次いで、このように得た（ＮＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＮＨ2）Ｐｔ（ＯＨ)4 １．００ｇ（３．１mmol）を過剰量の酪酸無水物１０ml（６１．０mmol）に分散させた後、混合物を室温で８時間の間掻き混ぜ、固形反応体を完全に溶解した。
次いで、カルボキシル化生成物を、過剰量（１００ml）のジエチルエーテルを加えて沈澱させ、得られた沈殿物を濾過して、ジエチルエーテルにより２回（１５ml×２）洗浄した後、室温（２５℃）で減圧（３mmHg）乾燥して、０．８６ｇの白金錯体（ＮＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＮＨ2）Ｐｔ（ＯＯＣＣ3Ｈ7)4を得た。（収率４６．０％）
【００７７】
・溶解点：１８２℃（分解）
・組成式：（Ｃ18Ｈ36Ｎ2Ｏ8）Ｐｔ
・元素分析値（％）：Ｃ, ３５．５； Ｈ, ５．９７； Ｎ, ４．６２
・理論値（％）：Ｃ, ３５．８； Ｈ, ６．０１； Ｎ, ４．６４
・赤外線吸収帯（ＫＢｒ cm-1）：582(m), 670(m), 1062(m), 1176(m), 1212(s), 1288(s), 1360(s), 1452(m), 1638(m), 2878(m), 2964(m), 3230(m), 3448(m)
【００７８】
〔実施例５〕
（ＮＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＮＨ2）Ｐｔ（ＯＯＣＣ4Ｈ9)4の製造
（Ａ−Ａ＝ＮＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＮＨ2；Ｒ＝Ｃ4Ｈ9ＣＯ）
前記実施例４で得た（ＮＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＮＨ2）Ｐｔ（ＯＨ)4 １．００ｇ（３．１mmol）及び吉草酸無水物４．９ml（２５．０mmol）を使用し、実施例４と同様の方法を利用して１．０７ｇの白金錯体（ＮＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＮＨ2）Ｐｔ（ＯＯＣＣ4Ｈ9)4を得た。（収率５２．５％）
【００７９】
・溶解点：１９４℃（分解）
・組成式：（Ｃ22Ｈ44Ｎ2Ｏ8）Ｐｔ
・元素分析値（％）：Ｃ, ４０．０； Ｈ, ６．７５； Ｎ, ４．２８
・理論値（％）：Ｃ, ４０．１； Ｈ, ６．７２； Ｎ, ４．２５
・赤外線吸収帯（ＫＢｒ cm-1）：614(m), 712(m), 934(m), 1018(m), 1180(m), 1282(s), 1347(s), 1364(s), 1648(s), 2880(m), 2971(s), 3223(m), 3442(m)
【００８０】
〔実施例６〕
〔ＮＨ2ＣＨ2Ｃ（ＣＨ3)2ＣＨ2ＮＨ2〕Ｐｔ（ＯＯＣＣ2Ｈ5)4の製造
（Ａ−Ａ＝ＮＨ2ＣＨ2Ｃ（ＣＨ3)2ＣＨ2ＮＨ2；Ｒ＝Ｃ2Ｈ5ＣＯ）
Ｋ2ＰｔＣｌ4 ６．２３ｇ（１５．０mmol）が溶解された水溶液１５０mlにＫＩ １２．４５ｇ（７５mmol）を加えて３０分間掻き混ぜた後、２，２−ジメチル−１，３−プロパンジアミン１．８４ｇ（１８mmol）をゆっくり加えて、反応混合物を３時間の間掻き混ぜた。
次いで、生成された黄色の沈殿物を濾過し、蒸留水により３回（３０ml×３）洗浄した後、減圧及び加温（３mmHg、４０℃）下で乾燥させて、〔ＮＨ2ＣＨ2Ｃ（ＣＨ3)2ＣＨ2ＮＨ2〕ＰｔＩ2を７．５０ｇ得た。（収率９０．７％）
次いで、前記（ＮＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＮＨ2〕ＰｔＩ2の代わりに同当量の〔ＮＨ2ＣＨ2Ｃ（ＣＨ3)2ＣＨ2ＮＨ2〕ＰｔＩ2を使用して実施例４と同様な方法により２．１０ｇの白金錯体中間体〔ＮＨ2ＣＨ2Ｃ（ＣＨ3)2ＣＨ2ＮＨ2〕Ｐｔ（ＯＨ)4 を得た。（収率５７．５％）
次いで、前記〔ＮＨ2ＣＨ2Ｃ（ＣＨ3)2ＣＨ2ＮＨ2〕Ｐｔ（ＯＨ)4 １．００ｇ（２．７４mmol）及びプロピオン酸無水物６．４ml（５０．０mmol）を使用して実施例４と同様な方法により１．００ｇの〔ＮＨ2ＣＨ2Ｃ（ＣＨ3)2ＣＨ2ＮＨ2〕Ｐｔ（ＯＯＣＣ2Ｈ5)4を得た。（収率６２．１％）
【００８１】
・溶解点：１８７℃（分解）
・組成式：（Ｃ17Ｈ34Ｎ2Ｏ8）Ｐｔ
・元素分析値（％）：Ｃ, ３４．８； Ｈ, ５．８０； Ｎ, ４．７７
・理論値（％）：Ｃ, ３４．６； Ｈ, ５．８１； Ｎ, ４．７５
・赤外線吸収帯（ＫＢｒ cm-1）：632(m), 700(m), 802(m), 1047(m), 1138(m), 1237(m), 1382(s), 1467(m), 1618(s), 1632(s), 2893(m), 2944(s), 3135(m), 3407(m)
【００８２】
〔実施例７〕
〔ＮＨ2ＣＨ2Ｃ（ＣＨ3)2ＣＨ2ＮＨ2〕Ｐｔ（ＯＯＣＣＨ（ＣＨ3)2)4の製造
（Ａ−Ａ＝ＮＨ2ＣＨ2Ｃ（ＣＨ3)2ＣＨ2ＮＨ2；Ｒ＝（ＣＨ3)2ＣＨＣＯ）
前記実施例６で得た〔ＮＨ2ＣＨ2Ｃ（ＣＨ3)2ＣＨ2ＮＨ2〕Ｐｔ（ＯＨ)4 １．００ｇ（２．７４mmol）及びイソ酪酸無水物４．１ml（２５．０mmol）を使用し、実施例６と同様の方法を利用して０．７８ｇの白金錯体〔ＮＨ2ＣＨ2Ｃ（ＣＨ3)2ＣＨ2ＮＨ2）〕Ｐｔ（ＯＯＣＣＨ（ＣＨ3)2)4・Ｈ2Ｏを得た。（収率４２．７％）
【００８３】
・溶解点：１９１℃（分解）
・組成式：（Ｃ21Ｈ42Ｎ2Ｏ8）Ｐｔ（Ｈ2Ｏ）
・元素分析値（％）：Ｃ, ３７．８； Ｈ, ６．６５； Ｎ, ４．１６
・理論値（％）：Ｃ, ３８．０； Ｈ, ６．６８； Ｎ, ４．２２
・赤外線吸収帯（ＫＢｒ cm-1）：614(m), 696(m), 1042(m), 1256(m), 1297(m), 1367(m), 1397(s), 1458(m), 1637(s), 2948(m), 3133(m), 3221(m), 3448(m)
【００８４】
〔実施例８〕
〔Ｏ（ＣＨ2ＣＨ2)2Ｃ（ＣＨ2ＮＨ2)2〕Ｐｔ（ＯＯＣＣ2Ｈ5)4の製造
（Ａ−Ａ＝Ｏ（ＣＨ2ＣＨ2)2Ｃ（ＣＨ2ＮＨ2)2；Ｒ＝Ｃ2Ｈ5ＣＯ）
トランス（±）−１，２−ジアミノシクロヘキサンの代わりに同当量のテトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４，４−ジメタンアミンを使用して実施例１と同様な方法を利用して〔Ｏ（ＣＨ2ＣＨ2)2Ｃ（ＣＨ2ＮＨ2)2〕ＰｔＩ2を７．６２ｇ得た。（収率８５．６％）
次いで、〔ｔ（±）−ＮＨ2ＣＨ（ＣＨ2)4ＣＨＮＨ2〕ＰｔＩ2の代わりに同当量の〔Ｏ（ＣＨ2ＣＨ2)2Ｃ（ＣＨ2ＮＨ2)2〕ＰｔＩ2を使用して実施例１と同様な方法を利用して２．５５ｇの白金錯体中間体〔Ｏ（ＣＨ2ＣＨ2)2Ｃ（ＣＨ2ＮＨ2)2〕Ｐｔ（ＯＨ）4を得た。（収率６２．５％）
次いで、前記〔Ｏ（ＣＨ2ＣＨ2)2Ｃ（ＣＨ2ＮＨ2)2〕Ｐｔ（ＯＨ）4 １．００ｇ（２．４５mmol）及びプロピオン酸無水物６．４ml（５０．０mmol）を使用して実施例１と同様な方法を利用して０．８１ｇの白金錯体〔Ｏ（ＣＨ2ＣＨ2)2Ｃ（ＣＨ2ＮＨ2)2〕Ｐｔ（ＯＯＣＣ2Ｈ5)4・Ｈ2Ｏを得た。（収率５０．６％）
【００８５】
・溶解点：１９４℃（分解）
・組成式：（Ｃ19Ｈ36Ｎ2Ｏ9）Ｐｔ（Ｈ2Ｏ）
・元素分析値（％）：Ｃ, ３５．４； Ｈ, ５．９０； Ｎ, ４．３３
・理論値（％）：Ｃ, ３５．１； Ｈ, ５．９０； Ｎ, ４．３１
・赤外線吸収帯（ＫＢｒ cm-1）：603(m), 695(m), 1036(m), 1135(m), 1162(m), 1257(m), 1345(m), 1382(s), 1447(m), 1612(s), 2940(s), 3092(m), 3216(m), 3435(m)
【００８６】
〔実施例９〕
〔Ｏ（ＣＨ2ＣＨ2)2Ｃ（ＣＨ2ＮＨ2)2〕Ｐｔ（ＯＯＣＣ3Ｈ7)4の製造
（Ａ−Ａ＝Ｏ（ＣＨ2ＣＨ2)2Ｃ（ＣＨ2ＮＨ2)2；Ｒ＝Ｃ3Ｈ7ＣＯ）
前記実施例８で得た〔Ｏ（ＣＨ2ＣＨ2)2Ｃ（ＣＨ2ＮＨ2)2〕Ｐｔ（ＯＨ）4 １．００ｇ（２．４５mmol）及び酪酸無水物４．１ml（２５．０mmol）を使用し、実施例８と同様の方法を利用して０．７９ｇの白金錯体〔Ｏ（ＣＨ2ＣＨ2)2Ｃ（ＣＨ2ＮＨ2)2〕Ｐｔ（ＯＯＣＣ3Ｈ7)4を得た。（収率４６．７％）
【００８７】
・溶解点：２０１℃（分解）
・組成式：（Ｃ23Ｈ44Ｎ2Ｏ9）Ｐｔ
・元素分析値（％）：Ｃ, ４０．０； Ｈ, ６．４２； Ｎ, ４．０９
・理論値（％）：Ｃ, ４０．２； Ｈ, ６．４５； Ｎ, ４．０７
・赤外線吸収帯（ＫＢｒ cm-1）：612(m), 752(m), 838(m), 1147(m), 1220(m), 1347(s), 1376(s), 1432(m), 1635(s), 2778(m), 2972(s), 3324(m), 3440(m)
【００８８】
〔実施例１０〕
【００８９】
【化３２】
【００９０】
の製造
【００９１】
【化３３】
【００９２】
トランス（±）−１，２−ジアミノシクロヘキサンの代わりに同当量のシクロヘキサン−１，１−ジメタンアミンを使用して実施例１と同様な方法を利用して
【００９３】
【化３４】
【００９４】
を８．２２ｇ得た。（収率９２．７％）
【００９５】
【化３５】
【００９６】
の代わりに同当量の
【００９７】
【化３６】
【００９８】
を使用して実施例１と同様な方法を利用して２．１４ｇの白金錯体中間体
【００９９】
【化３７】
【０１００】
を得た。（収率５２．８％）
次いで、前記
【０１０１】
【化３８】
【０１０２】
の１．００ｇ（２．４７mmol）及びピリジン１．６２ml（２０．０mmol）を２５mlのアセトンに懸濁し、０．８７ml（１０．０mmol）の塩化プロピオニルを加えて、６０℃で８時間の間掻き混ぜた。
次いで、生成した反応物混合物を室温（２５℃）に冷却し、過剰量（１００ml）のジエチルエーテルを加えて生成物を沈澱させた。沈殿物を濾過し、ジエチルエーテルにより２回（１５ml×２）洗浄し、室温（２５℃）で減圧（３mmHg）下で乾燥して０．８１ｇの白金錯体
【０１０３】
【化３９】
【０１０４】
を得た。（収率４９．４％）
【０１０５】
・溶解点：１８９℃（分解）
・組成式：（Ｃ20Ｈ88Ｎ2Ｏ8）Ｐｔ（２Ｈ2Ｏ）
・元素分析値（％）：Ｃ, ３６．０； Ｈ, ６．３２； Ｎ, ４．２５
・理論値（％）：Ｃ, ３６．１； Ｈ, ６．３６； Ｎ, ４．２１
・赤外線吸収帯（ＫＢｒ cm-1）：597(m), 691(m), 846(m), 1135(m), 1287(s), 1348(s), 1398(m), 1467(m), 1647(s), 2893(m), 2988(s), 3105(m), 3451(m)
【０１０６】
経口抗ガン活性試験
本発明に係る六配位白金（IV）錯体の経口抗ガン活性試験を次のように行った。
先ず、６週齢のＢＤＦ１マウス８匹を１群として、各化合物に試験を行った。ＤＢＡ／２マウスでの腹水流体中の白血病Ｌ１２１０細胞をそれぞれのマウスに１×１０5細胞ずつ腹腔内に移植した後、異なる濃度の白金（IV）錯体を含有する試験溶液を１日１回ずつ５日間連続して経口投与した。
次いで、各群のマウスの生存時間を測定した。対照群に対する投与群の平均生存時間の増加比率（Ｔ／Ｃ（％））を計算して抗ガン効果の指標とした。その結果は次の表１に示した通りである。
平均生存時間増加比（Ｔ／Ｃ）が１２５％以上であると優れた抗ガン剤であると判定される。次表１から分かるように、実施例１の白金（IV）錯体の場合、経口抗ガン効果が非常に優れ、急性毒性を測定した結果、毒性（ＬＤ50＝３００mg/kg）も低いので、実用化の可能性が非常に高いと期待される。
【０１０７】
【表１】
【０１０８】
【発明の効果】
以上説明したように、本発明に係る白金（IV）は経口投与可能であり、経口投与時に親油性に優れるため胃で効果的に吸収され、低毒性を有して抗ガン効果が高い。
【０１０９】
且つ、経口投与することができるため、患者を入院させずに治療することが可能になって、治療費の節減及び患者の便宜増進などを図り得るという効果がある。
【発明の属する技術分野】
本発明は、経口投与用抗ガン性白金（IV）錯体及びその製造方法に関するもので、詳しくは、次の一般式（Ｉ）として表示される、経口投与したとき、抗ガン効果に優れる親油性白金（IV）錯体及びその製造方法に関するものである。
【０００２】
【化７】
（式中、Ａ−Ａは、白金原子にキレーション可能な対称性ジアミンであって、エチレンジアミン（ＮＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＮＨ2）、トランス（±）−１，２−ジアミノシクロヘキサン：
【０００４】
【化８】
２，２−ジメチル−１，３−プロパンジアミン（ＮＨ2ＣＨ2Ｃ（ＣＨ3)2ＣＨ2ＮＨ2）、シクロヘキサン−１，１−ジメタンアミン
【０００６】
【化９】
及びテトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４，４−ジメタンアミン（Ｏ（ＣＨ2ＣＨ2)2Ｃ（ＣＨ2ＮＨ2)2）中から選択される基であり、陰イオン基Ｒはプロピオニル（Ｃ2Ｈ5ＣＯ）、ブチリル（Ｃ3Ｈ7ＣＯ）及びバレリル（Ｃ4Ｈ9ＣＯ）中から選択される基である。）
【０００８】
【従来の技術】
現在、臨床で使用されている白金系列錯体は、シスプラスチン（cis−（ＮＨ3)2ＰｔＣｌ2）及びカルボプラチン：
【０００９】
【化１０】
の２種類だけであり、これらの白金錯体は注射剤であって、経口投与可能な抗ガン剤は未だ開発されてない。さらに、このような注射用白金（II）錯体は、抗ガン効果は優れるが、腎臓毒性、神経毒性（F. K. V. Lehら、J. Pharm. Sciences, 65, 315 (1976)）などの副作用が深刻であるため使用が制限されている。さらに、これらの注射用白金（II）錯体は治療範囲が比較的に狭く、交差耐性を有している。したがって、治療範囲が広く、交差耐性のない第３世代の経口投与用抗ガン剤を開発しようとする努力が活発に進められている。しかし、今までのところ、このような努力は成功していない。
【００１１】
最近、経口活性のある白金（IV）抗ガン剤の発見が盛ん試みられている。経口投与は、薬剤の注射により生じる細胞毒性の副作用を低減すると考えられているという理由で注射よりも好ましいだけでなく、患者を病院に入院させなくても治療ができるため、治療費を大幅に低減することが可能であると共に、患者の便宜を保障し得る。このような経口抗ガン剤の必要性にもかかわらず、いくつかの厳格な要件が満たされなければならないという理由で、開発は成功していない。第一に、経口抗ガン剤が胃の高酸性（pH＝１〜２）環境下で化学的に安定でなければならないという点であり、第二に、胃腸でうまく吸収されなければならない点である。従来の殆どの四配位白金（II）錯体はこれらの要求条件を満足せず、六配位白金（IV）錯体のみが経口用抗ガン剤として使用できると考えられる（C. M. Giadomenicoら、Inorg. Chem. 34, 1015 (1995)）。第三に、このような経口用六配位白金（IV）抗ガン剤は、細胞内のデオキシリボ核酸（ＤＮＡ）と結合するために体内で白金（II）錯体に還元される必要があるため、適切な還元性を有さなければならない点である（L. T. Ellisら、Aust. J. Chem. 48, 793 (1995)）。よって、上述したような努力にも拘わらず、六配位白金（IV）錯体抗ガン剤は未だ市販されていない。唯一、英国のJohnson-Matthey社が開発したＪＭ２１６：
【００１２】
【化１１】
（M.Abrans，ヨーロッパ特許出願第89300787.2）が第２床臨床実験段階にあり、日本の木谷グループが開発中のＣｎ−ＯＨＰ：
【００１４】
【化１２】
（Y.Kidani，ヨーロッパ特許出願第94202874.7）が臨床実験を準備中である。
【００１６】
このような従来の六配位白金（IV）錯体の製造方法においては、まず、抗ガン活性が期待される四配位白金（II）錯体を合成し、それを過酸化水素又はハロゲン気体により酸化させる。次いで、ヒドロキシル基又はハロゲン基（Ｃｌ又はＢｒ）のような垂直方向の新たに追加されたリガンドに置換反応を施して、例えば、カルボキレート基のような別のリガンドと置換する（C. M. Giandomenicoら、Inorg. Chem. 34, 1015 (1995)）。
【００１７】
【発明が解決しようとする課題】
然るに、このような従来の酸化的付加反応を利用した六配位白金（IV）錯体の製造方法においては、垂直リガンドのみを変更することができる。更に、八面体白金（IV）錯体における金属リガンド結合が本質的に不活性であるため、かかる求核置換が非常に困難であるという不都合な点があった（M. Galanskiら、Inogr. Chem. 1996, 35, 1709）。
【００１８】
本発明は、経口投与時に優れた抗ガン効果を発揮し得る新しい白金錯体を提供することを目的とする。
【００１９】
より詳しくは、本発明は、経口投与用抗ガン性白金（IV）錯体を提供することを目的とする。
【００２０】
本発明の他の目的は、経口投与用抗ガン性白金（IV）錯体の製造方法を提供することである。
【００２１】
【課題を解決するための手段】
このような目的を達成するため、本発明者等は、種々の六配位白金（IV）錯体の合成スキームを探索する中で、四配位ジアミン白金（II）錯体を過酸化水素により酸化させてジアミンテトラヒドロキシ白金（IV）（Ａ2Ｐｔ（ＯＨ)4）中間体を得た後、４個のヒドロキシ基に親電子置換反応を施して六配位白金（IV）錯体を合成し得ることを見出した。
【００２２】
特に、４個のヒドロキシ基がアシル基に置換された一般式（Ｉ）の白金（IV）錯体は、類似する既存の白金（IV）錯体、例えば、Ａ2ＰｔＣｌ2(ＯＲ)2系列の化合物、又は、アシル化されてないＡ2Ｐｔ（ＯＨ)4系列の中間体に比べて親油性に優れるため、優れた抗ガン効果を現すことが分かった（表１参照）。
【００２３】
【発明の実施の形態】
以下、本発明の前述の又は他の目的を達成する方法は、実施例を含む明細書及び特許請求の範囲から明らかとなろう。
【００２４】
一般式（Ｉ）の白金（IV）錯体の製造方法は以下の通りである。
【００２５】
先ず、四塩化白金カリウム（Ｋ2ＰｔＣｌ4）、ヨー化カリウム（ＫＩ）及び対応アミンを反応させて次の一般式（II）のジアミンヨード化白金（II）を得、次いで、公知の文献（R. C. Harrisonら, Inorg. Chimica Acta, 1980, 46, L15）に記載された方法に従って前記生成物を室温で同一当量の硫酸銀又は硝酸銀と５時間反応させて、次の一般式（III）又は一般式（IV）の水溶性ジアミン白金（II）スルフェート又はニトレートを製造する。
【００２６】
【化１３】
（上式中、Ａ−Ａは一般式（Ｉ）のＡ−Ａと同様である。）
【００２８】
次いで、前記一般式（III）又は一般式（IV）のジアミン白金（II）スルフェート又はニトレートに、必要な量の５０〜１００％過剰量である１．５〜２．０当量の過酸化水素水溶液（３０％水溶液）を添加し、反応混合物を常温で２時間撹拌した。硫酸イオン又は硝酸イオンを陰イオン交換カラムにより除去し、水分を蒸発させて、一般式（Ｖ）の白金（IV）水酸化物を得た。
【００２９】
また、一般式（III）のジアミン白金（II）スルフェートの場合は、陰イオン交換カラムを使う代わりに、正確に白金（II）と同当量の水酸化バリウム（Ｂａ（ＯＨ)2・８Ｈ2Ｏ）を加え、硫酸バリウム形態のスルフェートイオンを除去することによって、一般式（Ｖ）の白金（IV）水酸化物の結晶を得ることもできる。
【００３０】
【化１４】
（上式中、Ａ−Ａは一般式（Ｉ）のＡ−Ａと同様である。）
【００３２】
一般式（Ｉ）の六配位白金（IV）錯体の白色又はクリーム色の結晶生成物を以下の様にして得た。
【００３３】
中間体である一般式（Ｖ）のジアミン白金（IV）水酸化物をニートカルボン酸無水物に直接分散させた後、常温で５〜１０時間の間反応させて一般式（Ｉ）の六配位白金（IV）錯体を得る。一般式（Ｉ）の六配位白金（IV）錯体を得る他の方法は、まず、一般式（Ｖ）のジアミン白金（IV）水酸化物をジクロロメタン若しくはアセトンのような極性溶媒に分散させ、この溶液に、前記一般式（Ｖ）のジアミン白金（IV）水酸化物１モル当たり６〜１０当量のカルボン酸無水物（Ｒ2Ｏ）又は塩化アシル（ＲＣｌ）加え、常温又は６０℃以下の温度で５〜１０時間反応させることからなる。一般式（Ｉ）の六配位白金（IV）錯体の白色又はクリーム色の結晶性粉末は、過剰量のジエチルエーテル又はｎ−ヘキサンのような非極性有機溶媒を加えた時に得られる。特に、前記一般式（Ｖ）のジアミン白金（IV）水酸化物を塩化アシル（ＲＣｌ）と反応させる場合は、ピリジン又はトリエチルアミンのような塩化水素除去剤の存在下に３０〜６０℃で反応させるのが好ましい。
【００３４】
上述した本発明の製造工程を反応式として表すと次のようである。
【００３５】
【化１５】
以下、各実施例を用いて本発明をより詳しく説明するが、これに限定されるものではない。
【００３７】
本発明の各実施例で得られた白金錯体に対する元素分析は、韓国科学技術研究院特性分析センターに依頼し、Perkin Elmer C,H,N分析器を利用して遂行した。一方、赤外線吸収スペクトルはＫＢｒペレット形態に試片を制作し、Perkin Elmer 16F PC FT-IRにより４０００〜４００cm-1領域間を測定した。
【００３８】
〔実施例１〕
【００３９】
【化１６】
の製造
【００４１】
【化１７】
Ｋ2ＰｔＣｌ4 ６．２３ｇ（１５．０mmol）が溶解された水溶液にＫＩ １２．４５ｇ（７５mmol）を加えて３０分間掻き混ぜた後、トランス（±）−１，２−ジアミノシクロヘキサン２．０６ｇ（１８mmol）を含む２０mlの水溶液をゆっくり加え、反応混合物を３時間の間掻き混ぜた。生成された黄色の沈殿物を濾過し、蒸留水で３回（３０ml×３）洗浄した後、減圧及び加温（３mmHg、４０℃）して乾燥して、７．４７ｇの
【００４３】
【化１８】
を得た。（収率８８．５％）
次いで、前記
【００４５】
【化１９】
を５．６３ｇ（１０．０mmol）とＡｇＮＯ3 ３．４０ｇ（２０．０mmol）とを２００mlの蒸留水中で５時間反応させた後、生成したＡｇＩ沈澱を濾過して
【００４７】
【化２０】
の水溶液を得た。過剰量の３０％Ｈ2Ｏ2水溶液を
【００４９】
【化２１】
に加えて５時間の間掻き混ぜた。
次いで、生成し微量の沈殿物を濾過、除去した後、濾過液を減圧、加温（３mmHg、４０℃）して濃縮して、全体積を１００mlに低減させた。濃縮された前記水溶液をガラスカラムに充填された陰イオン樹脂（ＯＨ-型、１００ml）に通過させ、水４００mlで溶出した。
次いで、前記陰イオン樹脂を通過した全水溶液５００mlを減圧、加温（３mmHg、４０℃）して乾燥して、２．４３ｇの白金錯体中間体〔ｔ（±）−ＮＨ2ＣＨ（ＣＨ2)4ＣＨＮＨ2〕Ｐｔ（ＯＨ)4を得た。（収率６４．３％）
次いで、このように得た
【００５１】
【化２２】
の１．００ｇ（２．６５mmol）を２５mlのジクロロメタンに懸濁させた溶液に、プロピオン酸無水物６．４ml（５０．０mmol）を加え、反応混合物を室温で８時間の間掻き混ぜた。ジエチルエーテルを過剰量（６０ml）加えて、生成物を沈澱させた。得られた沈殿物を濾過して、ジエチルエーテルにより２回（１５ml×２）洗浄した後、室温で減圧（３mmHg）乾燥して、０．８９ｇの白金錯体
【００５３】
【化２３】
を得た。（収率５５．８％）
【００５５】
・溶解点：１６９℃（分解）
・組成式：（Ｃ18Ｈ34Ｎ2Ｏ8）Ｐｔ
・元素分析値（％）：Ｃ, ３６．２； Ｈ, ５．７３； Ｎ, ４．５４
・理論値（％）：Ｃ, ３５．９； Ｈ, ５．７０； Ｎ, ４．６６
・赤外線吸収帯（ＫＢｒ cm-1）：642(m), 700(m), 1032(m), 1152(m), 1273(s), 1344(s), 1456(m), 1632(s), 2884(m), 2940(m), 3102(m), 3448(m)
【００５６】
〔実施例２〕
【００５７】
【化２４】
の製造
【００５９】
【化２５】
前記実施例１と同様な方法により得た
【００６１】
【化２６】
の１．００ｇ（２．６５mmol）及び酪酸無水物４．１ml（２５．０mmol）を使用し、実施例１と同様の方法を利用して０．９１ｇの白金錯体
【００６３】
【化２７】
を得た。（収率４９．３％）
【００６５】
・溶解点：１７４℃（分解）
・組成式：（Ｃ22Ｈ42Ｎ2Ｏ8）Ｐｔ（２Ｈ2Ｏ）
・元素分析値（％）：Ｃ, ３８．３； Ｈ, ６．６５； Ｎ, ４．０１
・理論値（％）：Ｃ, ３８．１； Ｈ, ６．６８； Ｎ, ４．０４
・赤外線吸収帯（ＫＢｒ cm-1）：636(m), 696(m), 1048(m), 1156(m), 1297(s), 1366(m), 1392(s), 1481(m), 1627(s), 2848(m), 2987(s), 3127(m), 3452(m)
【００６６】
〔実施例３〕
【００６７】
【化２８】
の製造
【００６９】
【化２９】
前記実施例１と同様な方法により得た
【００７１】
【化３０】
の１．００ｇ（２．６５mmol）及び吉草酸無水物４．９ml（２５．０mmol）を使用し、実施例１と同様の方法を利用して１．１１ｇの白金錯体
【００７３】
【化３１】
を得た。（収率５７．２％）
【００７５】
・溶解点：１８３℃（分解）
・組成式：（Ｃ26Ｈ50Ｎ2Ｏ8）Ｐｔ（Ｈ2Ｏ）
・元素分析値（％）：Ｃ, ４２．５； Ｈ, ７．１８； Ｎ, ３．８１
・理論値（％）：Ｃ, ４２．７； Ｈ, ７．１６； Ｎ, ３．８３
・赤外線吸収帯（ＫＢｒ cm-1）：574(m), 702(m), 1062(m), 1086(m), 1143(m), 1282(s), 1396(s), 1447(m), 1492(m), 1622(s), 2836(m), 2976(s), 3224(m), 3446(m)
【００７６】
〔実施例４〕
（ＮＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＮＨ2）Ｐｔ（ＯＯＣＣ3Ｈ7)4の製造
（Ａ−Ａ＝ＮＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＮＨ2；Ｒ＝Ｃ3Ｈ7ＣＯ）
トランス（±）−１，２−ジアミノシクロヘキサンの代わりに、同当量のエチレンジアミンを使用して実施例１と同様な方法により（ＮＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＮＨ2）ＰｔＩ2を６．９６ｇ得た。（収率９１．２％）
次いで、前記（ＮＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＮＨ2）ＰｔＩ2 ５．０９ｇ（１０．０mmol）とＡｇ2ＳＯ4 ３．１２ｇ（１０．０mmol）とを蒸留水中で５時間反応させた後、生成したＡｇＩ沈澱を濾過して得た（ＮＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＮＨ2）Ｐｔ（ＳＯ4）水溶液に過剰量の３０％Ｈ2Ｏ2水溶液（５ml）を加えて４時間の間掻き混ぜた。
次いで、生成した微量の沈殿物を濾過、除去し、濾過液を減圧、加温（３mmHg、４０℃）した後、濃縮して、全体積を５０mlに低減させた。
次いで、濃縮された前記水溶液に３．１５ｇ（１０．０mmol）の水酸化バリウム（Ｂａ（ＯＨ2）・８Ｈ2Ｏ）が懸濁された２０mlの水溶液を加えた後、更に反応混合物を３時間の間掻き混ぜた。
次いで、生成した沈殿物（ＢａＳＯ4）を濾過して除去した後、濾過液を減圧、加温（３mmHg、４０℃）して蒸発させて、１．５７ｇの白金錯体中間体（ＮＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＮＨ2）Ｐｔ（ＯＨ)4を得た。（収率４８．６％）
次いで、このように得た（ＮＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＮＨ2）Ｐｔ（ＯＨ)4 １．００ｇ（３．１mmol）を過剰量の酪酸無水物１０ml（６１．０mmol）に分散させた後、混合物を室温で８時間の間掻き混ぜ、固形反応体を完全に溶解した。
次いで、カルボキシル化生成物を、過剰量（１００ml）のジエチルエーテルを加えて沈澱させ、得られた沈殿物を濾過して、ジエチルエーテルにより２回（１５ml×２）洗浄した後、室温（２５℃）で減圧（３mmHg）乾燥して、０．８６ｇの白金錯体（ＮＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＮＨ2）Ｐｔ（ＯＯＣＣ3Ｈ7)4を得た。（収率４６．０％）
【００７７】
・溶解点：１８２℃（分解）
・組成式：（Ｃ18Ｈ36Ｎ2Ｏ8）Ｐｔ
・元素分析値（％）：Ｃ, ３５．５； Ｈ, ５．９７； Ｎ, ４．６２
・理論値（％）：Ｃ, ３５．８； Ｈ, ６．０１； Ｎ, ４．６４
・赤外線吸収帯（ＫＢｒ cm-1）：582(m), 670(m), 1062(m), 1176(m), 1212(s), 1288(s), 1360(s), 1452(m), 1638(m), 2878(m), 2964(m), 3230(m), 3448(m)
【００７８】
〔実施例５〕
（ＮＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＮＨ2）Ｐｔ（ＯＯＣＣ4Ｈ9)4の製造
（Ａ−Ａ＝ＮＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＮＨ2；Ｒ＝Ｃ4Ｈ9ＣＯ）
前記実施例４で得た（ＮＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＮＨ2）Ｐｔ（ＯＨ)4 １．００ｇ（３．１mmol）及び吉草酸無水物４．９ml（２５．０mmol）を使用し、実施例４と同様の方法を利用して１．０７ｇの白金錯体（ＮＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＮＨ2）Ｐｔ（ＯＯＣＣ4Ｈ9)4を得た。（収率５２．５％）
【００７９】
・溶解点：１９４℃（分解）
・組成式：（Ｃ22Ｈ44Ｎ2Ｏ8）Ｐｔ
・元素分析値（％）：Ｃ, ４０．０； Ｈ, ６．７５； Ｎ, ４．２８
・理論値（％）：Ｃ, ４０．１； Ｈ, ６．７２； Ｎ, ４．２５
・赤外線吸収帯（ＫＢｒ cm-1）：614(m), 712(m), 934(m), 1018(m), 1180(m), 1282(s), 1347(s), 1364(s), 1648(s), 2880(m), 2971(s), 3223(m), 3442(m)
【００８０】
〔実施例６〕
〔ＮＨ2ＣＨ2Ｃ（ＣＨ3)2ＣＨ2ＮＨ2〕Ｐｔ（ＯＯＣＣ2Ｈ5)4の製造
（Ａ−Ａ＝ＮＨ2ＣＨ2Ｃ（ＣＨ3)2ＣＨ2ＮＨ2；Ｒ＝Ｃ2Ｈ5ＣＯ）
Ｋ2ＰｔＣｌ4 ６．２３ｇ（１５．０mmol）が溶解された水溶液１５０mlにＫＩ １２．４５ｇ（７５mmol）を加えて３０分間掻き混ぜた後、２，２−ジメチル−１，３−プロパンジアミン１．８４ｇ（１８mmol）をゆっくり加えて、反応混合物を３時間の間掻き混ぜた。
次いで、生成された黄色の沈殿物を濾過し、蒸留水により３回（３０ml×３）洗浄した後、減圧及び加温（３mmHg、４０℃）下で乾燥させて、〔ＮＨ2ＣＨ2Ｃ（ＣＨ3)2ＣＨ2ＮＨ2〕ＰｔＩ2を７．５０ｇ得た。（収率９０．７％）
次いで、前記（ＮＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＮＨ2〕ＰｔＩ2の代わりに同当量の〔ＮＨ2ＣＨ2Ｃ（ＣＨ3)2ＣＨ2ＮＨ2〕ＰｔＩ2を使用して実施例４と同様な方法により２．１０ｇの白金錯体中間体〔ＮＨ2ＣＨ2Ｃ（ＣＨ3)2ＣＨ2ＮＨ2〕Ｐｔ（ＯＨ)4 を得た。（収率５７．５％）
次いで、前記〔ＮＨ2ＣＨ2Ｃ（ＣＨ3)2ＣＨ2ＮＨ2〕Ｐｔ（ＯＨ)4 １．００ｇ（２．７４mmol）及びプロピオン酸無水物６．４ml（５０．０mmol）を使用して実施例４と同様な方法により１．００ｇの〔ＮＨ2ＣＨ2Ｃ（ＣＨ3)2ＣＨ2ＮＨ2〕Ｐｔ（ＯＯＣＣ2Ｈ5)4を得た。（収率６２．１％）
【００８１】
・溶解点：１８７℃（分解）
・組成式：（Ｃ17Ｈ34Ｎ2Ｏ8）Ｐｔ
・元素分析値（％）：Ｃ, ３４．８； Ｈ, ５．８０； Ｎ, ４．７７
・理論値（％）：Ｃ, ３４．６； Ｈ, ５．８１； Ｎ, ４．７５
・赤外線吸収帯（ＫＢｒ cm-1）：632(m), 700(m), 802(m), 1047(m), 1138(m), 1237(m), 1382(s), 1467(m), 1618(s), 1632(s), 2893(m), 2944(s), 3135(m), 3407(m)
【００８２】
〔実施例７〕
〔ＮＨ2ＣＨ2Ｃ（ＣＨ3)2ＣＨ2ＮＨ2〕Ｐｔ（ＯＯＣＣＨ（ＣＨ3)2)4の製造
（Ａ−Ａ＝ＮＨ2ＣＨ2Ｃ（ＣＨ3)2ＣＨ2ＮＨ2；Ｒ＝（ＣＨ3)2ＣＨＣＯ）
前記実施例６で得た〔ＮＨ2ＣＨ2Ｃ（ＣＨ3)2ＣＨ2ＮＨ2〕Ｐｔ（ＯＨ)4 １．００ｇ（２．７４mmol）及びイソ酪酸無水物４．１ml（２５．０mmol）を使用し、実施例６と同様の方法を利用して０．７８ｇの白金錯体〔ＮＨ2ＣＨ2Ｃ（ＣＨ3)2ＣＨ2ＮＨ2）〕Ｐｔ（ＯＯＣＣＨ（ＣＨ3)2)4・Ｈ2Ｏを得た。（収率４２．７％）
【００８３】
・溶解点：１９１℃（分解）
・組成式：（Ｃ21Ｈ42Ｎ2Ｏ8）Ｐｔ（Ｈ2Ｏ）
・元素分析値（％）：Ｃ, ３７．８； Ｈ, ６．６５； Ｎ, ４．１６
・理論値（％）：Ｃ, ３８．０； Ｈ, ６．６８； Ｎ, ４．２２
・赤外線吸収帯（ＫＢｒ cm-1）：614(m), 696(m), 1042(m), 1256(m), 1297(m), 1367(m), 1397(s), 1458(m), 1637(s), 2948(m), 3133(m), 3221(m), 3448(m)
【００８４】
〔実施例８〕
〔Ｏ（ＣＨ2ＣＨ2)2Ｃ（ＣＨ2ＮＨ2)2〕Ｐｔ（ＯＯＣＣ2Ｈ5)4の製造
（Ａ−Ａ＝Ｏ（ＣＨ2ＣＨ2)2Ｃ（ＣＨ2ＮＨ2)2；Ｒ＝Ｃ2Ｈ5ＣＯ）
トランス（±）−１，２−ジアミノシクロヘキサンの代わりに同当量のテトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４，４−ジメタンアミンを使用して実施例１と同様な方法を利用して〔Ｏ（ＣＨ2ＣＨ2)2Ｃ（ＣＨ2ＮＨ2)2〕ＰｔＩ2を７．６２ｇ得た。（収率８５．６％）
次いで、〔ｔ（±）−ＮＨ2ＣＨ（ＣＨ2)4ＣＨＮＨ2〕ＰｔＩ2の代わりに同当量の〔Ｏ（ＣＨ2ＣＨ2)2Ｃ（ＣＨ2ＮＨ2)2〕ＰｔＩ2を使用して実施例１と同様な方法を利用して２．５５ｇの白金錯体中間体〔Ｏ（ＣＨ2ＣＨ2)2Ｃ（ＣＨ2ＮＨ2)2〕Ｐｔ（ＯＨ）4を得た。（収率６２．５％）
次いで、前記〔Ｏ（ＣＨ2ＣＨ2)2Ｃ（ＣＨ2ＮＨ2)2〕Ｐｔ（ＯＨ）4 １．００ｇ（２．４５mmol）及びプロピオン酸無水物６．４ml（５０．０mmol）を使用して実施例１と同様な方法を利用して０．８１ｇの白金錯体〔Ｏ（ＣＨ2ＣＨ2)2Ｃ（ＣＨ2ＮＨ2)2〕Ｐｔ（ＯＯＣＣ2Ｈ5)4・Ｈ2Ｏを得た。（収率５０．６％）
【００８５】
・溶解点：１９４℃（分解）
・組成式：（Ｃ19Ｈ36Ｎ2Ｏ9）Ｐｔ（Ｈ2Ｏ）
・元素分析値（％）：Ｃ, ３５．４； Ｈ, ５．９０； Ｎ, ４．３３
・理論値（％）：Ｃ, ３５．１； Ｈ, ５．９０； Ｎ, ４．３１
・赤外線吸収帯（ＫＢｒ cm-1）：603(m), 695(m), 1036(m), 1135(m), 1162(m), 1257(m), 1345(m), 1382(s), 1447(m), 1612(s), 2940(s), 3092(m), 3216(m), 3435(m)
【００８６】
〔実施例９〕
〔Ｏ（ＣＨ2ＣＨ2)2Ｃ（ＣＨ2ＮＨ2)2〕Ｐｔ（ＯＯＣＣ3Ｈ7)4の製造
（Ａ−Ａ＝Ｏ（ＣＨ2ＣＨ2)2Ｃ（ＣＨ2ＮＨ2)2；Ｒ＝Ｃ3Ｈ7ＣＯ）
前記実施例８で得た〔Ｏ（ＣＨ2ＣＨ2)2Ｃ（ＣＨ2ＮＨ2)2〕Ｐｔ（ＯＨ）4 １．００ｇ（２．４５mmol）及び酪酸無水物４．１ml（２５．０mmol）を使用し、実施例８と同様の方法を利用して０．７９ｇの白金錯体〔Ｏ（ＣＨ2ＣＨ2)2Ｃ（ＣＨ2ＮＨ2)2〕Ｐｔ（ＯＯＣＣ3Ｈ7)4を得た。（収率４６．７％）
【００８７】
・溶解点：２０１℃（分解）
・組成式：（Ｃ23Ｈ44Ｎ2Ｏ9）Ｐｔ
・元素分析値（％）：Ｃ, ４０．０； Ｈ, ６．４２； Ｎ, ４．０９
・理論値（％）：Ｃ, ４０．２； Ｈ, ６．４５； Ｎ, ４．０７
・赤外線吸収帯（ＫＢｒ cm-1）：612(m), 752(m), 838(m), 1147(m), 1220(m), 1347(s), 1376(s), 1432(m), 1635(s), 2778(m), 2972(s), 3324(m), 3440(m)
【００８８】
〔実施例１０〕
【００８９】
【化３２】
の製造
【００９１】
【化３３】
トランス（±）−１，２−ジアミノシクロヘキサンの代わりに同当量のシクロヘキサン−１，１−ジメタンアミンを使用して実施例１と同様な方法を利用して
【００９３】
【化３４】
を８．２２ｇ得た。（収率９２．７％）
【００９５】
【化３５】
の代わりに同当量の
【００９７】
【化３６】
を使用して実施例１と同様な方法を利用して２．１４ｇの白金錯体中間体
【００９９】
【化３７】
を得た。（収率５２．８％）
次いで、前記
【０１０１】
【化３８】
の１．００ｇ（２．４７mmol）及びピリジン１．６２ml（２０．０mmol）を２５mlのアセトンに懸濁し、０．８７ml（１０．０mmol）の塩化プロピオニルを加えて、６０℃で８時間の間掻き混ぜた。
次いで、生成した反応物混合物を室温（２５℃）に冷却し、過剰量（１００ml）のジエチルエーテルを加えて生成物を沈澱させた。沈殿物を濾過し、ジエチルエーテルにより２回（１５ml×２）洗浄し、室温（２５℃）で減圧（３mmHg）下で乾燥して０．８１ｇの白金錯体
【０１０３】
【化３９】
を得た。（収率４９．４％）
【０１０５】
・溶解点：１８９℃（分解）
・組成式：（Ｃ20Ｈ88Ｎ2Ｏ8）Ｐｔ（２Ｈ2Ｏ）
・元素分析値（％）：Ｃ, ３６．０； Ｈ, ６．３２； Ｎ, ４．２５
・理論値（％）：Ｃ, ３６．１； Ｈ, ６．３６； Ｎ, ４．２１
・赤外線吸収帯（ＫＢｒ cm-1）：597(m), 691(m), 846(m), 1135(m), 1287(s), 1348(s), 1398(m), 1467(m), 1647(s), 2893(m), 2988(s), 3105(m), 3451(m)
【０１０６】
経口抗ガン活性試験
本発明に係る六配位白金（IV）錯体の経口抗ガン活性試験を次のように行った。
先ず、６週齢のＢＤＦ１マウス８匹を１群として、各化合物に試験を行った。ＤＢＡ／２マウスでの腹水流体中の白血病Ｌ１２１０細胞をそれぞれのマウスに１×１０5細胞ずつ腹腔内に移植した後、異なる濃度の白金（IV）錯体を含有する試験溶液を１日１回ずつ５日間連続して経口投与した。
次いで、各群のマウスの生存時間を測定した。対照群に対する投与群の平均生存時間の増加比率（Ｔ／Ｃ（％））を計算して抗ガン効果の指標とした。その結果は次の表１に示した通りである。
平均生存時間増加比（Ｔ／Ｃ）が１２５％以上であると優れた抗ガン剤であると判定される。次表１から分かるように、実施例１の白金（IV）錯体の場合、経口抗ガン効果が非常に優れ、急性毒性を測定した結果、毒性（ＬＤ50＝３００mg/kg）も低いので、実用化の可能性が非常に高いと期待される。
【０１０７】
【表１】
【発明の効果】
以上説明したように、本発明に係る白金（IV）は経口投与可能であり、経口投与時に親油性に優れるため胃で効果的に吸収され、低毒性を有して抗ガン効果が高い。
【０１０９】
且つ、経口投与することができるため、患者を入院させずに治療することが可能になって、治療費の節減及び患者の便宜増進などを図り得るという効果がある。
Claims (6)
- 次の一般式（Ｉ）として表示される白金（IV）錯体：
- 次の一般式（III）のジアミン−白金（II）スルフェート、又は、一般式（IV）のジアミン−白金（II）ニトレート：
を過酸化水素により直接酸化させて、次の一般式（Ｖ）のジアミン−白金（IV）四水酸化物：
を得る工程、及び
式（Ｖ）のジアミン−白金（IV）四水酸化物を親電子試薬であるＲ2Ｏ又はＲＣｌと反応させて式（Ｉ）の六配位白金（IV）錯体を生成する工程を含む、次の一般式（Ｉ）として表示される六配位白金（IV）錯体の製造方法：
- 前記一般式（Ｖ）のジアミン−白金（IV）四水酸化物を過剰量のカルボン酸無水物に分散させた後、ジエチルエーテルを加えて沈澱させることを特徴とする請求項２記載の製造方法。
- 前記一般式（Ｖ）のジアミン−白金（IV）四水酸化物をジクロロメタン又はアセトン溶媒に分散させ、カルボン酸無水物と反応させた後、ジエチルエーテルを加えて沈澱させることを特徴とする請求項２記載の製造方法。
- 前記ジアミン−白金（IV）四水酸化物をジクロロメタン又はアセトン溶媒に分散させ、塩化水素除去剤の存在下に塩化アシルと反応させた後、ジエチルエーテルを加えて沈澱させることを特徴とする請求項２記載の製造方法。
- 前記塩化水素除去剤としてピリジンを使用して、３０〜６０℃の反応温度下で５〜１０時間の間反応させることを特徴とする請求項４記載の製造方法。
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