JP2001527059A - 経口投与用抗ガン性白金(iv)錯体 - Google Patents
経口投与用抗ガン性白金(iv)錯体Info
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Abstract
Description
で、詳しくは、次の一般式(I)として表示される、経口投与したとき、抗ガン
効果に優れる親油性白金(IV)錯体及びその製造方法に関するものである。
チレンジアミン(NH2CH2CH2NH2)、トランス(±)−1,2−ジアミノ
シクロヘキサン:
H2)、シクロヘキサン−1,1−ジメタンアミン
C2H5CO)、ブチリル(C3H7CO)及びバレリル(C4H9CO)中から選択
される基である。)
ン剤は未だ開発されてない。さらに、このような注射用白金(II)錯体は、抗ガ
ン効果は優れるが、腎臓毒性、神経毒性(F. K. V. Lehら、J. Pharm. Sciences
, 65, 315 (1976))などの副作用が深刻であるため使用が制限されている。さら
に、これらの注射用白金(II)錯体は治療範囲が比較的に狭く、交差耐性を有し
ている。したがって、治療範囲が広く、交差耐性のない第3世代の経口投与用抗
ガン剤を開発しようとする努力が活発に進められている。しかし、今までのとこ
ろ、このような努力は成功していない。
投与は、薬剤の注射により生じる細胞毒性の副作用を低減すると考えられている
という理由で注射よりも好ましいだけでなく、患者を病院に入院させなくても治
療ができるため、治療費を大幅に低減することが可能であると共に、患者の便宜
を保障し得る。このような経口抗ガン剤の必要性にもかかわらず、いくつかの厳
格な要件が満たされなければならないという理由で、開発は成功していない。第
一に、経口抗ガン剤が胃の高酸性(pH=1〜2)環境下で化学的に安定でなけれ
ばならないという点であり、第二に、胃腸でうまく吸収されなければならない点
である。従来の殆どの四配位白金(II)錯体はこれらの要求条件を満足せず、六
配位白金(IV)錯体のみが経口用抗ガン剤として使用できると考えられる(C. M
. Giadomenicoら、Inorg. Chem. 34, 1015 (1995))。第三に、このような経口 用六配位白金(IV)抗ガン剤は、細胞内のデオキシリボ核酸(DNA)と結合す
るために体内で白金(II)錯体に還元される必要があるため、適切な還元性を有
さなければならない点である(L. T. Ellisら、Aust. J. Chem. 48, 793 (1995)
)。よって、上述したような努力にも拘わらず、六配位白金(IV)錯体抗ガン剤
は未だ市販されていない。唯一、英国のJohnson-Matthey社が開発したJM21 6:
日本の木谷グループが開発中のCn−OHP:
活性が期待される四配位白金(II)錯体を合成し、それを過酸化水素又はハロゲ
ン気体により酸化させる。次いで、ヒドロキシル基又はハロゲン基(Cl又はB
r)のような垂直方向の新たに追加されたリガンドに置換反応を施して、例えば
、カルボキレート基のような別のリガンドと置換する(C. M. Giandomenicoら、
Inorg. Chem. 34, 1015 (1995))。
製造方法においては、垂直リガンドのみを変更することができる。更に、八面体
白金(IV)錯体における金属リガンド結合が本質的に不活性であるため、かかる
求核置換が非常に困難であるという不都合な点があった(M. Galanskiら、Inogr
. Chem. 1996, 35, 1709)。
することを目的とする。
を目的とする。
ることである。
の合成スキームを探索する中で、四配位ジアミン白金(II)錯体を過酸化水素に
より酸化させてジアミンテトラヒドロキシ白金(IV)(A2Pt(OH)4)中間 体を得た後、4個のヒドロキシ基に親電子置換反応を施して六配位白金(IV)錯
体を合成し得ることを見出した。
錯体は、類似する既存の白金(IV)錯体、例えば、A2PtCl2(OR)2系列の 化合物、又は、アシル化されてないA2Pt(OH)4系列の中間体に比べて親油 性に優れるため、優れた抗ガン効果を現すことが分かった(表1参照)。
び特許請求の範囲から明らかとなろう。
応アミンを反応させて次の一般式(II)のジアミンヨード化白金(II)を得、次
いで、公知の文献(R. C. Harrisonら, Inorg. Chimica Acta, 1980, 46, L15)
に記載された方法に従って前記生成物を室温で同一当量の硫酸銀又は硝酸銀と5
時間反応させて、次の一般式(III)又は一般式(IV)の水溶性ジアミン白金(I
I)スルフェート又はニトレートを製造する。
当量の過酸化水素水溶液(30%水溶液)を添加し、反応混合物を常温で2時間
撹拌した。硫酸イオン又は硝酸イオンを陰イオン交換カラムにより除去し、水分
を蒸発させて、一般式(V)の白金(IV)水酸化物を得た。
(OH)2・8H2O)を加え、硫酸バリウム形態のスルフェートイオンを除去す ることによって、一般式(V)の白金(IV)水酸化物の結晶を得ることもできる
。
下の様にして得た。
無水物に直接分散させた後、常温で5〜10時間の間反応させて一般式(I)の
六配位白金(IV)錯体を得る。一般式(I)の六配位白金(IV)錯体を得る他の
方法は、まず、一般式(V)のジアミン白金(IV)水酸化物をジクロロメタン若
しくはアセトンのような極性溶媒に分散させ、この溶液に、前記一般式(V)の
ジアミン白金(IV)水酸化物1モル当たり6〜10当量のカルボン酸無水物(R 2 O)又は塩化アシル(RCl)加え、常温又は60℃以下の温度で5〜10時 間反応させることからなる。一般式(I)の六配位白金(IV)錯体の白色又はク
リーム色の結晶性粉末は、過剰量のジエチルエーテル又はn−ヘキサンのような
非極性有機溶媒を加えた時に得られる。特に、前記一般式(V)のジアミン白金
(IV)水酸化物を塩化アシル(RCl)と反応させる場合は、ピリジン又はトリ
エチルアミンのような塩化水素除去剤の存在下に30〜60℃で反応させるのが
好ましい。
のではない。
院特性分析センターに依頼し、Perkin Elmer C,H,N分析器を利用して遂行した。
一方、赤外線吸収スペクトルはKBrペレット形態に試片を制作し、Perkin Elm
er 16F PC FT-IRにより4000〜400cm-1領域間を測定した。
.45g(75mmol)を加えて30分間掻き混ぜた後、トランス(±)−1,2
−ジアミノシクロヘキサン2.06g(18mmol)を含む20mlの水溶液をゆっ
くり加え、反応混合物を3時間の間掻き混ぜた。生成された黄色の沈殿物を濾過
し、蒸留水で3回(30ml×3)洗浄した後、減圧及び加温(3mmHg、40℃)
して乾燥して、7.47gの
Hg、40℃)して濃縮して、全体積を100mlに低減させた。濃縮された前記水
溶液をガラスカラムに充填された陰イオン樹脂(OH-型、100ml)に通過さ せ、水400mlで溶出した。 次いで、前記陰イオン樹脂を通過した全水溶液500mlを減圧、加温(3mmHg
、40℃)して乾燥して、2.43gの白金錯体中間体〔t(±)−NH2CH (CH2)4CHNH2〕Pt(OH)4を得た。(収率64.3%) 次いで、このように得た
プロピオン酸無水物6.4ml(50.0mmol)を加え、反応混合物を室温で8時
間の間掻き混ぜた。ジエチルエーテルを過剰量(60ml)加えて、生成物を沈澱
させた。得られた沈殿物を濾過して、ジエチルエーテルにより2回(15ml×2
)洗浄した後、室温で減圧(3mmHg)乾燥して、0.89gの白金錯体
(s), 1344(s), 1456(m), 1632(s), 2884(m), 2940(m), 3102(m), 3448(m)
し、実施例1と同様の方法を利用して0.91gの白金錯体
(s), 1366(m), 1392(s), 1481(m), 1627(s), 2848(m), 2987(s), 3127(m), 3452
(m)
用し、実施例1と同様の方法を利用して1.11gの白金錯体
(m), 1282(s), 1396(s), 1447(m), 1492(m), 1622(s), 2836(m), 2976(s), 3224
(m), 3446(m)
レンジアミンを使用して実施例1と同様な方法により(NH2CH2CH2NH2)
PtI2を6.96g得た。(収率91.2%) 次いで、前記(NH2CH2CH2NH2)PtI2 5.09g(10.0mmol )とAg2SO4 3.12g(10.0mmol)とを蒸留水中で5時間反応させた
後、生成したAgI沈澱を濾過して得た(NH2CH2CH2NH2)Pt(SO4 )水溶液に過剰量の30%H2O2水溶液(5ml)を加えて4時間の間掻き混ぜた
。 次いで、生成した微量の沈殿物を濾過、除去し、濾過液を減圧、加温(3mmHg
、40℃)した後、濃縮して、全体積を50mlに低減させた。 次いで、濃縮された前記水溶液に3.15g(10.0mmol)の水酸化バリウ
ム(Ba(OH2)・8H2O)が懸濁された20mlの水溶液を加えた後、更に反
応混合物を3時間の間掻き混ぜた。 次いで、生成した沈殿物(BaSO4)を濾過して除去した後、濾過液を減圧 、加温(3mmHg、40℃)して蒸発させて、1.57gの白金錯体中間体(NH 2 CH2CH2NH2)Pt(OH)4を得た。(収率48.6%) 次いで、このように得た(NH2CH2CH2NH2)Pt(OH)4 1.00g
(3.1mmol)を過剰量の酪酸無水物10ml(61.0mmol)に分散させた後、
混合物を室温で8時間の間掻き混ぜ、固形反応体を完全に溶解した。 次いで、カルボキシル化生成物を、過剰量(100ml)のジエチルエーテルを
加えて沈澱させ、得られた沈殿物を濾過して、ジエチルエーテルにより2回(1
5ml×2)洗浄した後、室温(25℃)で減圧(3mmHg)乾燥して、0.86g
の白金錯体(NH2CH2CH2NH2)Pt(OOCC3H7)4を得た。(収率46
.0%)
(s), 1288(s), 1360(s), 1452(m), 1638(m), 2878(m), 2964(m), 3230(m), 3448
(m)
.1mmol)及び吉草酸無水物4.9ml(25.0mmol)を使用し、実施例4と同
様の方法を利用して1.07gの白金錯体(NH2CH2CH2NH2)Pt(OO
CC4H9)4を得た。(収率52.5%)
m), 1282(s), 1347(s), 1364(s), 1648(s), 2880(m), 2971(s), 3223(m), 3442(
m)
I 12.45g(75mmol)を加えて30分間掻き混ぜた後、2,2−ジメチ
ル−1,3−プロパンジアミン1.84g(18mmol)をゆっくり加えて、反応
混合物を3時間の間掻き混ぜた。 次いで、生成された黄色の沈殿物を濾過し、蒸留水により3回(30ml×3)
洗浄した後、減圧及び加温(3mmHg、40℃)下で乾燥させて、〔NH2CH2C
(CH3)2CH2NH2〕PtI2を7.50g得た。(収率90.7%) 次いで、前記(NH2CH2CH2NH2〕PtI2の代わりに同当量の〔NH2C
H2C(CH3)2CH2NH2〕PtI2を使用して実施例4と同様な方法により2 .10gの白金錯体中間体〔NH2CH2C(CH3)2CH2NH2〕Pt(OH)4 を得た。(収率57.5%) 次いで、前記〔NH2CH2C(CH3)2CH2NH2〕Pt(OH)4 1.00 g(2.74mmol)及びプロピオン酸無水物6.4ml(50.0mmol)を使用し
て実施例4と同様な方法により1.00gの〔NH2CH2C(CH3)2CH2NH 2 〕Pt(OOCC2H5)4を得た。(収率62.1%)
m), 1237(m), 1382(s), 1467(m), 1618(s), 1632(s), 2893(m), 2944(s), 3135(
m), 3407(m)
し、実施例6と同様の方法を利用して0.78gの白金錯体〔NH2CH2C(C
H3)2CH2NH2)〕Pt(OOCCH(CH3)2)4・H2Oを得た。(収率42 .7%)
(m), 1367(m), 1397(s), 1458(m), 1637(s), 2948(m), 3133(m), 3221(m), 3448
(m)
ヒドロ−4H−ピラン−4,4−ジメタンアミンを使用して実施例1と同様な方
法を利用して〔O(CH2CH2)2C(CH2NH2)2〕PtI2を7.62g得た 。(収率85.6%) 次いで、〔t(±)−NH2CH(CH2)4CHNH2〕PtI2の代わりに同当
量の〔O(CH2CH2)2C(CH2NH2)2〕PtI2を使用して実施例1と同様 な方法を利用して2.55gの白金錯体中間体〔O(CH2CH2)2C(CH2N H2)2〕Pt(OH)4を得た。(収率62.5%) 次いで、前記〔O(CH2CH2)2C(CH2NH2)2〕Pt(OH)4 1.0 0g(2.45mmol)及びプロピオン酸無水物6.4ml(50.0mmol)を使用
して実施例1と同様な方法を利用して0.81gの白金錯体〔O(CH2CH2)2 C(CH2NH2)2〕Pt(OOCC2H5)4・H2Oを得た。(収率50.6%)
(m), 1257(m), 1345(m), 1382(s), 1447(m), 1612(s), 2940(s), 3092(m), 3216
(m), 3435(m)
、実施例8と同様の方法を利用して0.79gの白金錯体〔O(CH2CH2)2C
(CH2NH2)2〕Pt(OOCC3H7)4を得た。(収率46.7%)
m), 1347(s), 1376(s), 1432(m), 1635(s), 2778(m), 2972(s), 3324(m), 3440(
m)
ヘキサン−1,1−ジメタンアミンを使用して実施例1と同様な方法を利用して
mlのアセトンに懸濁し、0.87ml(10.0mmol)の塩化プロピオニルを加え
て、60℃で8時間の間掻き混ぜた。 次いで、生成した反応物混合物を室温(25℃)に冷却し、過剰量(100ml
)のジエチルエーテルを加えて生成物を沈澱させた。沈殿物を濾過し、ジエチル
エーテルにより2回(15ml×2)洗浄し、室温(25℃)で減圧(3mmHg)下
で乾燥して0.81gの白金錯体
s), 1348(s), 1398(m), 1467(m), 1647(s), 2893(m), 2988(s), 3105(m), 3451(
m)
。 先ず、6週齢のBDF1マウス8匹を1群として、各化合物に試験を行った。
DBA/2マウスでの腹水流体中の白血病L1210細胞をそれぞれのマウスに
1×105細胞ずつ腹腔内に移植した後、異なる濃度の白金(IV)錯体を含有す る試験溶液を1日1回ずつ5日間連続して経口投与した。 次いで、各群のマウスの生存時間を測定した。対照群に対する投与群の平均生
存時間の増加比率(T/C(%))を計算して抗ガン効果の指標とした。その結
果は次の表1に示した通りである。 平均生存時間増加比(T/C)が125%以上であると優れた抗ガン剤である
と判定される。次表1から分かるように、実施例1の白金(IV)錯体の場合、経
口抗ガン効果が非常に優れ、急性毒性を測定した結果、毒性(LD50=300mg
/kg)も低いので、実用化の可能性が非常に高いと期待される。
与時に親油性に優れるため胃で効果的に吸収され、低毒性を有して抗ガン効果が
高い。
能になって、治療費の節減及び患者の便宜増進などを図り得るという効果がある
。
Claims (7)
- 【請求項1】 次の一般式(I)として表示される白金(IV)錯体: 【化1】 (式中、A−Aは、白金原子にキレーション可能な対称性ジアミンであって、エ
チレンジアミン、トランス(±)−1,2−ジアミノシクロヘキサン、2,2−
ジメチル−1,3−プロパンジアミン、シクロヘキサン−1,1−ジメタンアミ
ン及びテトラヒドロ−4H−ピラン−4,4−ジメタンアミン中から選択される
基であり、陰イオン性基Rはプロピオニル、ブチリル及びバレリル中から選択さ
れる基である)。 - 【請求項2】 次の一般式(III)のジアミン−白金(II)スルフェート、 又は、一般式(IV)のジアミン−白金(II)ニトレート: 【化2】 (式中、A−Aは、白金原子にキレーション可能な対称性ジアミンであって、エ
チレンジアミン、トランス(±)−1,2−ジアミノシクロヘキサン、2,2−
ジメチル−1,3−プロパンジアミン、シクロヘキサン−1,1−ジメタンアミ
ン及びテトラヒドロ−4H−ピラン−4,4−ジメタンアミン中から選択される
基である) を過酸化水素により直接酸化させて、次の一般式(V)のジアミン−白金(IV)
四水酸化物: 【化3】 (式中、A−Aは、白金原子にキレーション可能な対称性ジアミンであって、エ
チレンジアミン、トランス(±)−1,2−ジアミノシクロヘキサン、2,2−
ジメチル−1,3−プロパンジアミン、シクロヘキサン−1,1−ジメタンアミ
ン及びテトラヒドロ−4H−ピラン−4,4−ジメタンアミン中から選択される
基である) を得る工程、及び 式(V)のジアミン−白金(IV)四水酸化物を親電子試薬であるR2O又はRC lと反応させて式(I)の六配位白金(IV)錯体を生成する工程を含む、次の一
般式(I)として表示される六配位白金(IV)錯体の製造方法: 【化4】 (式中、A−Aは、白金原子にキレーション可能な対称性ジアミンであって、エ
チレンジアミン、トランス(±)−1,2−ジアミノシクロヘキサン、2,2−
ジメチル−1,3−プロパンジアミン、シクロヘキサン−1,1−ジメタンアミ
ン及びテトラヒドロ−4H−ピラン−4,4−ジメタンアミン中から選択される
基であり、陰イオン性基Rはプロピオニル、ブチリル及びバレリル中から選択さ
れる基である)。 - 【請求項3】 前記一般式(V)のジアミン−白金(IV)四水酸化物を過剰
量のカルボン酸無水物に分散させた後、ジエチルエーテルを加えて沈澱させるこ
とを特徴とする請求項2記載の製造方法。 - 【請求項4】 前記一般式(V)のジアミン−白金(IV)四水酸化物をジク
ロロメタン又はアセトン溶媒に分散させ、カルボン酸無水物と反応させた後、ジ
エチルエーテルを加えて沈澱させることを特徴とする請求項2記載の製造方法。 - 【請求項5】 前記ジアミン−白金(IV)四水酸化物をジクロロメタン又は
アセトン溶媒に分散させ、塩化水素除去剤の存在下に塩化アシルと反応させた後
、ジエチルエーテルを加えて沈澱させることを特徴とする請求項2記載の製造方
法。 - 【請求項6】 前記塩化水素除去剤としてピリジンを使用して、30〜60
℃の反応温度下で5〜10時間の間反応させることを特徴とする請求項4記載の
製造方法。 - 【請求項7】 次の一般式(III)のジアミン−白金(II)スルフェート: 【化5】 (式中、A−Aは、白金原子にキレーション可能な対称性ジアミンであって、エ
チレンジアミン、トランス(±)−1,2−ジアミノシクロヘキサン、2,2−
ジメチル−1,3−プロパンジアミン、シクロヘキサン−1,1−ジメタンアミ
ン及びテトラヒドロ−4H−ピラン−4,4−ジメタンアミン中から選択される
基である) を過酸化水素により酸化させる工程、これを同一当量の水酸化バリウムと反応さ
せる工程、硫酸バリウムを除去した後、溶液を濃縮する工程を含む、次の一般式
(V)の純粋なジアミン−白金(IV)四水酸化物を製造する方法: 【化6】 (式中、A−Aは、白金原子にキレーション可能な対称性ジアミンであって、エ
チレンジアミン、トランス(±)−1,2−ジアミノシクロヘキサン、2,2−
ジメチル−1,3−プロパンジアミン、シクロヘキサン−1,1−ジメタンアミ
ン及びテトラヒドロ−4H−ピラン−4,4−ジメタンアミン中から選択される
基である)。
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