CN105315386B - 七(6-(异喹啉-3-酰胺基)-6-脱氧)-β-环糊精及其制备方法和应用 - Google Patents
七(6-(异喹啉-3-酰胺基)-6-脱氧)-β-环糊精及其制备方法和应用 Download PDFInfo
- Publication number
- CN105315386B CN105315386B CN201410255238.9A CN201410255238A CN105315386B CN 105315386 B CN105315386 B CN 105315386B CN 201410255238 A CN201410255238 A CN 201410255238A CN 105315386 B CN105315386 B CN 105315386B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- deoxidations
- isoquinolin
- beta
- cyclodextrin
- amide groups
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
- 0 CCCCC(C)(C)C=C(CC(*C)C1C)C(C*)*11c2ccc(C)cc2C=C1C(I)=* Chemical compound CCCCC(C)(C)C=C(CC(*C)C1C)C(C*)*11c2ccc(C)cc2C=C1C(I)=* 0.000 description 2
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
本发明涉及一种具有抗肿瘤活性的化合物七(6‑(异喹啉‑3‑酰胺基)‑6‑脱氧)‑β‑环糊精及其制备方法,本发明还涉及该化合物在制备抗肿瘤药物中的应用。本发明化合物具有体外细胞毒性和体内抗肿瘤活性,涉及对A549、HCT‑8、HeLa、SW480、S180五株肿瘤细胞增殖的细胞毒活性的抑制作用,本发明化合物具有良好的抗肿瘤活性,可在制备抗肿瘤药物上应用,本发明属于生物医药领域。
Description
技术领域
本发明属于生物医药领域。具体而言,本发明涉及一种七(6-(异喹啉-3-酰胺基)-6-脱氧)-β-环糊精及其制备方法,进一步涉及该化合物在制备抗肿瘤药物中的应用。
背景技术
恶性肿瘤是多发性疾病,对人类健康造成了严重危害。发展恶性肿瘤的临床化疗药物一直是肿瘤研究的热点之一。众所周知,异喹啉类生物碱的研究成为抗肿瘤药物研发的热点之一,特别是在新药及其新药先导化合物发现中起着不可替代的作用。其中异喹啉-3-羧酸表现出一定的抗肿瘤活性,但由于溶解度差,生物利用度低,使得其无法很好地发挥抗肿瘤功能。现有的技术,如申请号为200810057121.4的中国专利申请公开了用氨基酸苄酯修饰异喹啉-3-羧酸,但是这样制得的异喹啉-3-羧酸衍生物在相对高的剂量下(89μm/kg)体内抗肿瘤的抑制率并不高。因此,有必要用新的技术进一步改善异喹啉-3-羧酸的抗肿瘤活性。
环糊精是由一类D-吡喃型葡萄糖单元通过1,4糖苷键首尾相连的大分子,具有疏水的空腔和亲水的表面。其亲水外壁的羟基可以被选择性修饰,而环糊精的空腔可用来与各种药物分子通过疏水、范德华力等非共价键的包结配位作用形成超分子体系。环糊精作为药物载体在肿瘤治疗方面起着重要作用(Med.Chem.Commun.2012,3,1059-1061.)。现有的技术,如申请号为201110164556.0和01101936.0的中国专利公开了用环糊精与药物分子或者抗体偶联,可以抑制这种药物与环糊精在到达病变位点前的解离,延缓药物在体内的释放。这种以环糊精为基本建筑块的前药不仅可以适用于肠道运输,同时可以适用于其他位点运输。
生物体内糖配体与蛋白之间可以通过多价效应的协同作用增强它们之间的亲和性、特异性。许多生物系统的多价分子相互作用都是类似的,例如申请号为CN200910310366的中国专利公开了多价性质使得细胞表面受体介导纳米载体内吞的效率显著提高。多价效应的这一概念为设计新型药物分子提出了新方案。环糊精的主面(C-6)和次面(C-2,C-3)的多个羟基可以作为功能修饰的位点,因此环糊精可以作为分子脚手架将多个功能基团通过环糊精这个建筑块偶联生成具有多价团簇结构的环糊精衍生物。现有技术,如申请号为201210058813.7的中国专利公开了以β-环糊精为脚手架与七个有抗血栓活性的四氢异喹啉羧酸偶联得到优秀的抗血栓剂。但是,现有技术并未教导该化合物具有抗肿瘤活性。发明人经过反复的实验发现,七个异喹啉-3-羧酸通过共价键偶联到β-环糊精主面边臂上形成的七(6-(异喹啉-3-酰胺基)-6-脱氧)-β-环糊精显示出了良好的抗肿瘤活性。本发明采取独特的方法制备得到七(6-(异喹啉-3-酰胺基)-6-脱氧)-β-环糊精,该化合物不仅可以通过药物载体上多个药效团对病变位点的多价协同作用提高药效,而且团簇的多个药效团之间以及药效团与环糊精空腔的之间可以通过自组装形成具有纳米结构的药物载体,从而在肿瘤治疗领域展现出潜在的应用前景。
发明内容
本发明的主要目的是提供一种新型抗肿瘤化合物及其制备方法和用途。该新型抗肿瘤化合物是七(6-(异喹啉-3-酰胺基)-6-脱氧)-β-环糊精,具有良好的抗肿瘤活性。
本发明要解决的第一个技术问题是,提供一种化学名称为七(6-(异喹啉-3-酰胺基)-6-脱氧)-β-环糊精的化合物,其结构式如下:
本发明的第二个内容是,提供化合物七(6-(异喹啉-3-酰胺基)-6-脱氧)-β-环糊精的制备方法,包括制备(3S)-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-羧酸(1)、制备(3S)-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-羧酸甲酯(2)、制备异喹啉-3-羧酸甲酯(3)、制备异喹啉-3-羧酸(4)、制备七(6-碘代-6-脱氧)-β-环糊精(5)、制备七(6-叠氮基-6-脱氧)-β-环糊精(6)、制备七(6-氨基-6-脱氧)-β-环糊精(7)、然后通过接肽方法将4与7偶联,得到化合物七(6-(异喹啉-3-酰胺基)-6-脱氧)-β-环糊精(8)。该制备方法可以用附录图1的合成路线概括。
具体而言:L-苯丙氨酸与甲醛反应制备(3S)-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-羧酸(1),(3S)-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-羧酸(1)酯化得到(3S)-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-羧酸甲酯(2),(3S)-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-羧酸甲酯(2)氧化得到异喹啉-3-羧酸甲酯(3),然后水解得到异喹啉-3-羧酸(4);β-环糊精进行碘代反应制备七(6-碘代-6-脱氧)-β-环糊精(5),七(6-碘代-6-脱氧)-β-环糊精(5)与叠氮化物反应制备七(6-叠氮基-6-脱氧)-β-环糊精(6),七(6-叠氮基-6-脱氧)-β-环糊精(6)经还原反应制备七(6-氨基-6-脱氧)-β-环糊精(7);在有机溶剂中,异喹啉-3-羧酸与七(6-氨基-6-脱氧)-β-环糊精(7)缩合反应,制备七(6-(异喹啉-3-酰胺基)-6-脱氧)-β-环糊精(8)。其中,碘代试剂优选碘,叠氮化物优选叠氮化钠,还原剂优选三苯基磷,有机溶剂优选N,N-二甲基甲酰胺,缩合剂优选1-羟基苯并三唑(HOBT)或N,N’-二环己基碳二亚胺(DCC)中的一种或其组合
本发明所要解决的第三个技术问题是,在细胞模型上评价该化合物体外对肿瘤细胞的细胞毒性。
本发明所要解决的第四个技术问题是,在小鼠移植性肿瘤模型上评价该化合物的体内抗肿瘤活性。
本发明选用β-环糊精为建筑块,将七个异喹啉3-羧酸与之偶联,形成抗肿瘤剂,通过环糊精空腔的团簇效应,显著提高了异喹啉3-羧酸的体外对A549,HeLa,S180肿瘤细胞的细胞毒活性和体内对荷S180小鼠的抗肿瘤活性。
为了进一步阐述本发明,下面给出一系列实施例。这些实施例完全是例证性的,它们仅用来对本发明进行具体描述,不应当理解为对本发明的限制。
附图说明
图1为本发明七(6-(异喹啉-3-酰胺基)-6-脱氧)-β-环糊精的合成路线。
图2为本发明七(6-(异喹啉-3-酰胺基)-6-脱氧)-β-环糊精的体内肿瘤量效关系。
具体实施方式
以下结合附图、实施例和试验数据,对本发明上述的和另外的技术特征和优点做更详细的说明。
实施例1 制备(3S)-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-羧酸(1)
将HCl(320ml)和HCHO(160ml)置于500ml茄瓶中,混合后加入L-Phe(30.10g,182.45mmol),于油浴95℃反应24h后终止反应,冷却至室温。冰浴下用饱和NaOH调节pH至6~7,有大量白色固体析出。过滤得白色固体(21.80g,67.54%)。ESI-MS(m/z):178.1[M+H]+。
实施例2 制备(3S)-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-羧酸甲酯(2)
在250ml茄瓶中加入甲醇(100ml),冰盐浴下逐滴滴加二氯亚砜(15ml),搅拌30min后,缓慢加入(3S)-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-羧酸(1)(10.00g,56.50mmol),反应9-10h,将反应液抽干,得到白色固体(8.46g,78.40%)。ESI-MS(m/z):192.0[M+H]+。
实施例3 制备异喹啉-3-羧酸甲酯(3)
在250ml茄瓶中加入(3S)-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-羧酸甲酯(2)(4.23g,22.15mmol),冰盐浴下加入N,N-二甲基甲酰胺(50ml)将其溶解,加入高锰酸钾2.97g(18.79mmol),反应6h后加入乙醇(50ml)搅拌30min,移除溶剂,加入甲醇(30ml)复溶。柱层析分离纯化得到无色固体(858mg,24.56%)。ESI-MS(m/z):188.0[M+H]+。
实施例4 制备异喹啉-3-羧酸(4)
在100ml茄瓶中加入异喹啉-3-羧酸甲酯(3)(858mg,4.59mmol),用少量甲醇溶解,冰盐浴下用2N NaOH调节pH=12,出现白色沉淀;待反应结束后,冰盐浴下用饱和KHSO4调节pH=7,旋除所有溶剂。用二氯甲烷和甲醇的混合溶液溶解,过滤,收集滤液。将滤液旋除后,得白色固体(481.7mg,60.69%)。ESI-MS(m/z):171.9[M-H]-。
实施例5 制备七(6-碘代-6-脱氧)-β-环糊精(5)
在100ml茄瓶中加入三苯基膦(12.00g,45.80mmol),用N,N-二甲基甲酰胺(26ml)将其溶解。加入碘(10.00g,39.37mmol),搅拌半小时后向反应瓶中加入β-环糊精(2.5g,2.20mmol)。加热至80℃反应18h。反应结束后,将反应瓶冷却至室温。用甲醇钠调节pH值至9-10,此时有沉淀析出。过滤,得到白色固体(1.42g,34.03%)。ESI-MS(m/z):1905.2[M+H]+。
实施例6 制备七(6-叠氮基-6-脱氧)-β-环糊精(6)
将七(6-碘代-6-脱氧)-β-环糊精(5)(1.40g,0.736mmol)用N,N-二甲基甲酰胺(25ml)溶解于100ml茄瓶中,再加入叠氮钠(0.96g,14.72mmol)。60℃反应20h。反应结束后,冷却至室温。将反应液倒入蒸馏水中,此时有沉淀析出。搅拌30min后过滤浑浊液,得到白色固体(0.44g,46.30%)。ESI-MS(m/z):1310.0[M+H]+。
实施例7 制备七(6-氨基-6-脱氧)-β-环糊精(7)
将制备七(6-叠氮基-6-脱氧)-β-环糊精(6)(0.175g,0.13mmol)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(5ml)中。加入三苯基膦(0.55g,2.1mmol)搅拌,搅拌一小时后逐滴加入浓氨水(0.5ml),此时有咖啡色沉淀生成,搅拌18h。反应结束后,将反应液逐滴加入甲醇(60ml)中,搅拌15min后过滤,得到白色固体(0.143g,94.7%)。ESI-MS(m/z):1128.9[M+H]+。
实施例8 制备七(6-(异喹啉-3-酰胺基)-6-脱氧)-β-环糊精(8)
将异喹啉-3-羧酸(4)(0.50g,2.89mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(20ml)中。在冰盐浴下,加入1-羟基苯并三唑(387mg,2.89mmol),N,N’-二环己基碳二亚胺(592mg,2.89mmol),并搅拌1h。撤除冰盐浴,室温下搅拌1h。向反应瓶中加入七(6-氨基-6-脱氧)-β-环糊精(7)(163mg,0.14mmol),并用N-甲基吗啉调节pH至8。室温下搅拌三天。待反应结束后,过滤除去白色固体后。分离纯化得到白色固体(46mg,14.42%)。
QTOF-MS(m/z):1118.8703,1/2[M+Na]2+;1HNMR(500MHz,DMSO-d6):δ=8.760(s,7H),8.353(s,7H),8.037(s,7H),7.525(dd,J1=28.0Hz,J2=8.0Hz,14H),7.383(t,J=7.5Hz,7H),7.272(t,J=7.5Hz,7H),5.943(s,7H),5.896(s,7H),5.052(s,7H),4.554(s,7H),4.016-3.370(m,14H),3.663-3.621(m,7H);13CNMR(300MHz,DMSO-d6)δ/ppm=164.21,151.31,143.66,135.25,130.91,129.00,128.60,127.60,119.57,102.53,84.66,73.25,72.89,70.44,46.54。
实施例9 体外细胞毒实验
本发明的化合物均用含0.5%DMSO的培养基配制。共使用了A549(人肺腺癌细胞)、HeLa(人宫颈癌细胞)、HCT-8(人结肠癌细胞)、SW480(人结肠癌细胞)、S180(小鼠腹水瘤细胞),五株肿瘤细胞。分别将生长状态良好、处于对数生长期的A549、Hela、HCT-8、SW480、S180、细胞按照3×104个/mL的密度接种于96孔板,每孔100μl。在37℃、5%CO2培养箱中培养4h,按预设的浓度梯度加入经灭菌处理的本发明的化合物,对照组加入等体积溶解样品的溶液。继续培养48h后,每孔加25μl浓度为5mg/mL的MTT溶液,置于37℃孵育4h,小心除去上清液(悬浮细胞经离心后除去上清液)后每孔加入100μl DMSO(二甲基亚砜),振荡约15min溶解沉淀。立即于酶标仪上570nm波长下测定O.D.(吸光度)值。计算抑瘤率及IC50。结果列入表1。
表1 抗肿瘤细胞增殖活性(IC50±SDμM)a
阿霉素用Dox表示,a∶n=6.
结果表明,本发明的化合物较母核异喹啉-3-羧酸对肿瘤细胞的细胞毒作用有明显提高,化合物除外对HCT-8,SW480抑制作用不显著(IC50大于100μmol/L)外,均对以上肿瘤细胞系具有细胞毒活性,表明本发明的化合物对肿瘤细胞具有选择性的细胞毒作用。
实施例10 荷S180小鼠移植性肿瘤模型评价化合物8体内抗肿瘤活性
无菌条件下取接种于ICR小鼠7-10天的S180肉瘤细胞,加入适量生理盐水配制成瘤细胞悬液,细胞数为1.2×107个/ml,接种于健康雄性ICR小鼠前肢腋皮下,每只小鼠注射0.2ml瘤液。肿瘤接种24h后,实验组小鼠每日灌胃给药0.2ml本发明化合物的水溶液(2μmol/kg)。空白组小鼠每日灌胃给药0.2ml生理盐水。对照组小鼠每日腹腔注射0.2ml阿霉素水溶液(2μmol/kg)。实验进行至第8天,称小鼠体重,并剖取各组小鼠的肿瘤称重,最后统计化合物的抑瘤率。化合物的疗效以瘤重抑制百分率表示,计算如下:瘤重抑制率%=(1-给药组瘤重/空白组瘤重)×100%。结果列入表2。
表2 体内抗肿瘤增殖活性
瘤重用表示,n=12;阿霉素用Dox表示;生理盐水用NS表示;a)与NS组相比,p<0.01;b)与NS相比,p>0.05;c)与NS组相比,p<0.01;与A相比,p<0.05。
在体内小鼠移植性肿瘤模型中,分别对母核异喹啉-3-羧酸(4)、本发明化合物8、阿霉素(Dox)进行抗肿瘤评价。抑瘤率按公式计算:抑瘤率=(生理盐水组平均瘤重-实验组平均瘤重)/生理盐水组平均瘤重;统计方法采用独立样本T检验。得出以下结果:①阿霉素(Dox)在2μmol/kg给药剂量下,抑瘤率为60.17%,与生理盐水组瘤重相比p<0.01,具有显著性差异,说明小鼠S180移植性肿瘤模型建立成功。②异喹啉-3-羧酸(4)在2μmol/kg给药剂量下,抑瘤率为13.09%,与生理盐水组瘤重p>0.05,说明化合物异喹啉-3-羧酸(4)母核具有较低的抗肿瘤活性,与文献报道相符。③本发明全取代化合物8在2μmol/kg给药剂量下,抑瘤率为37.76%;与生理盐水组瘤重相比p<0.01,具有极显著性差异,说明本发明全取代化合物8具有优秀的抗肿瘤活性。
通过分析结果可知,本发明全取代化合物8较母核异喹啉-3-羧酸具有优秀的抗肿瘤活性,因此进一步研究该化合物的剂量依赖性。结果列入表3。
表3 不同剂量化合物8对ICR雄性小鼠肿瘤形成的影响的抗肿瘤活性
瘤重用表示,n=12;阿霉素用Dox表示;a)与NS组相比,p<0.01;b)与2μmol/kg组相比,p<0.05;c)与4μmol/kg组相比,p<0.05;与Dox组相比,p>0.05。
化合物8在不同剂量下,各组瘤重之间相比,p值均小于0.05,并且通过绘制线性图2发现瘤重与给药浓度之间存在线性关系。说明本发明的化合物8的抗肿瘤活性具有量效关系。且在8μmol/kg剂量下与2μmol/kg Dox抗肿瘤活性相当,表明是个优秀的抗肿瘤候选化合物。
综上所述,本发明的新型抗肿瘤化合物七(6-(异喹啉-3-酰胺基)-6-脱氧)-β-环糊精具有优秀的抗肿瘤活性,为新型抗肿瘤化合物的研究提供良好的基础,在肿瘤治疗领域展现出潜在的应用前景。
以上所述的实施例仅仅是对本发明的优选实施方式进行描述,并非本发明的范围进行限定,在不脱离本发明设计精神的前提下,本领域普通技术人员对本发明的技术方法做出的各种变形和改进,均应落入本发明权利要求书确定的保护范围内。
Claims (9)
1.具有式(I)所示结构的七(6-(异喹啉-3-酰胺基)-6-脱氧)-β-环糊精
2.一种制备权利要求1所述的七(6-(异喹啉-3-酰胺基)-6-脱氧)-β-环糊精的方法,包括:在有机溶剂中,异喹啉-3-羧酸与七(6-氨基-6-脱氧)-β-环糊精缩合反应,制备七(6-(异喹啉-3-酰胺基)-6-脱氧)-β-环糊精。
3.根据权利要求2所述的制备权利要求1所述的七(6-(异喹啉-3-酰胺基)-6-脱氧)-β-环糊精的方法,其中所述的有机溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺。
4.根据权利要求2所述的制备权利要求1所述的七(6-(异喹啉-3-酰胺基)-6-脱氧)-β-环糊精的方法,其中缩合反应在缩合剂存在下进行,所述的缩合剂选自1-羟基苯并三唑(HOBT)或N,N’-二环己基碳二亚胺(DCC)中的一种或其组合。
5.根据权利要求2所述的制备权利要求1所述的七(6-(异喹啉-3-酰胺基)-6-脱氧)-β-环糊精的方法,其中还包括:七(6-叠氮基-6-脱氧)-β-环糊精经还原反应制备七(6-氨基-6-脱氧)-β-环糊精。
6.根据权利要求5所述的制备权利要求1所述的七(6-(异喹啉-3-酰胺基)-6-脱氧)-β-环糊精的方法,其中还包括:七(6-碘代-6-脱氧)-β-环糊精与叠氮化物反应制备七(6-叠氮基-6-脱氧)-β-环糊精。
7.根据权利要求6所述的制备权利要求1所述的七(6-(异喹啉-3-酰胺基)-6-脱氧)-β-环糊精的方法,其中还包括:β-环糊精进行碘代反应制备七(6-碘代-6-脱氧)-β-环糊精。
8.根据权利要求1所述的七(6-(异喹啉-3-酰胺基)-6-脱氧)-β-环糊精在制备抗肿瘤疾病药物中的应用。
9.根据权利要求8所述的七(6-(异喹啉-3-酰胺基)-6-脱氧)-β-环糊精在制备抗肿瘤药物中的应用,其中所述的肿瘤疾病选自肺癌、宫颈癌、结肠癌、腹水瘤。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN201410255238.9A CN105315386B (zh) | 2014-06-11 | 2014-06-11 | 七(6-(异喹啉-3-酰胺基)-6-脱氧)-β-环糊精及其制备方法和应用 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN201410255238.9A CN105315386B (zh) | 2014-06-11 | 2014-06-11 | 七(6-(异喹啉-3-酰胺基)-6-脱氧)-β-环糊精及其制备方法和应用 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN105315386A CN105315386A (zh) | 2016-02-10 |
CN105315386B true CN105315386B (zh) | 2018-07-27 |
Family
ID=55243770
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN201410255238.9A Expired - Fee Related CN105315386B (zh) | 2014-06-11 | 2014-06-11 | 七(6-(异喹啉-3-酰胺基)-6-脱氧)-β-环糊精及其制备方法和应用 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
CN (1) | CN105315386B (zh) |
Families Citing this family (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN106986825A (zh) * | 2016-01-20 | 2017-07-28 | 首都医科大学 | 环境响应型多价态异喹啉-3-羧酸偶联物及其制备方法和应用 |
CN108997514B (zh) * | 2017-06-06 | 2021-06-08 | 首都医科大学 | 单-6-(苯达莫司汀酰胺基)-6-脱氧-β-环糊精的制备和应用 |
Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN101497584A (zh) * | 2008-01-29 | 2009-08-05 | 首都医科大学 | 异喹啉-3-甲酰氨基酸苄酯及其制备和应用 |
CN102827307A (zh) * | 2011-06-17 | 2012-12-19 | 首都医科大学 | β-环糊精修饰的四氢-β-咔啉羧酸衍生物及其制备方法和应用 |
CN102952207A (zh) * | 2011-08-17 | 2013-03-06 | 首都医科大学 | 6-(1-甲基-β-咔啉-3-羧酸乙酰基)-6-脱氧-β-环糊精及其与阿霉素超分子包结配合物的制备和应用 |
CN103304687A (zh) * | 2012-03-08 | 2013-09-18 | 首都医科大学 | 全-6-(3’S-四氢异喹啉-3’-甲酰氨基)-6-脱氧-β-环糊精的制备及应用 |
CN103450371A (zh) * | 2012-06-01 | 2013-12-18 | 首都医科大学 | 四氢-β-咔啉-3-甲酰基-二乙烯三胺-β-环糊精,其制备,抗血栓活性和应用 |
Family Cites Families (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2707526B2 (ja) * | 1989-02-03 | 1998-01-28 | 工業技術院長 | 5,6,7,8―テトラヒドロイソキノリンの濃縮分離法 |
-
2014
- 2014-06-11 CN CN201410255238.9A patent/CN105315386B/zh not_active Expired - Fee Related
Patent Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN101497584A (zh) * | 2008-01-29 | 2009-08-05 | 首都医科大学 | 异喹啉-3-甲酰氨基酸苄酯及其制备和应用 |
CN102827307A (zh) * | 2011-06-17 | 2012-12-19 | 首都医科大学 | β-环糊精修饰的四氢-β-咔啉羧酸衍生物及其制备方法和应用 |
CN102952207A (zh) * | 2011-08-17 | 2013-03-06 | 首都医科大学 | 6-(1-甲基-β-咔啉-3-羧酸乙酰基)-6-脱氧-β-环糊精及其与阿霉素超分子包结配合物的制备和应用 |
CN103304687A (zh) * | 2012-03-08 | 2013-09-18 | 首都医科大学 | 全-6-(3’S-四氢异喹啉-3’-甲酰氨基)-6-脱氧-β-环糊精的制备及应用 |
CN103450371A (zh) * | 2012-06-01 | 2013-12-18 | 首都医科大学 | 四氢-β-咔啉-3-甲酰基-二乙烯三胺-β-环糊精,其制备,抗血栓活性和应用 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CN105315386A (zh) | 2016-02-10 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN105753922B (zh) | 用于肿瘤治疗四价铂糖基配合物及其制备方法 | |
CN103751795B (zh) | 透明质酸‑抗肿瘤药偶联物及复合纳米粒组合物的制备和应用 | |
CN106177977B (zh) | 一种抗肿瘤药物三元偶联物及合成和应用 | |
CN103705940B (zh) | 一种天然活性药物-多糖靶向复合物的制备及其抗肿瘤的应用 | |
CN104447777B (zh) | 一种辣椒碱-喜树碱类抗癌药物偶联物及其制备方法和应用 | |
CN103705939B (zh) | 两亲性熊果酸-多糖偶联物的制备及其在肿瘤治疗中的应用 | |
CN101791411A (zh) | 两亲性多糖偶联物及其药物组合物的制备和应用 | |
CN104436203A (zh) | 一种维生素e琥珀酸酯修饰的透明质酸的制备方法及其应用 | |
CN105622673A (zh) | 具有抗癌活性的糖基化四价铂类化合物、制备方法及应用 | |
CN108358973A (zh) | 萘酰亚胺四价铂类化合物、制备方法及其在制备抗肿瘤药物中的应用 | |
CN101948507B (zh) | 一类以ngr(no2)为靶向载体的新型抗癌药物、制备及其用途 | |
CN105924492A (zh) | 靶向线粒体的抗肿瘤五环三萜衍生物及其制备方法与应用 | |
KR20170015507A (ko) | 암을 치료하는 조성물 및 방법 | |
CN110339181A (zh) | 一种基于点击反应的pH响应型纳米制剂及其制法和应用 | |
JP6509969B2 (ja) | シクロデキストリンキャリアベースのアルテアンヌイン化合物複合体及びその調製方法 | |
CN105315386B (zh) | 七(6-(异喹啉-3-酰胺基)-6-脱氧)-β-环糊精及其制备方法和应用 | |
CN106420664A (zh) | 一种具有抗癌活性的阿司匹林偶联物作为药物载体或者分子探针载体的应用 | |
CN104367584A (zh) | 多西环素在制备抗肿瘤药物中的应用 | |
CN110665009B (zh) | 一种促肿瘤血管正常化纳米化吉西他滨及其应用 | |
CN107216362A (zh) | 一种阿糖胞苷两亲性小分子前药及其制备方法和应用 | |
CN101422613A (zh) | 一种具有低抗血凝性肝素-紫杉醇抗癌药物 | |
CN105412011A (zh) | 一种载体本身具有抗肿瘤和抗转移活性的两亲性胶束 | |
CN101402667B (zh) | 糖基化修饰的一氧化氮供体型齐墩果酸类化合物、其制备方法及用途 | |
CN106631957A (zh) | 一种靶向FAP‑alpha酶的抗肿瘤化合物及其制备方法与应用 | |
CN110437285A (zh) | 青蒿素钌金属配合物及其制备方法和医药用途 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
GR01 | Patent grant | ||
GR01 | Patent grant | ||
CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee | ||
CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |
Granted publication date: 20180727 |