CN102952207A - 6-(1-甲基-β-咔啉-3-羧酸乙酰基)-6-脱氧-β-环糊精及其与阿霉素超分子包结配合物的制备和应用 - Google Patents
6-(1-甲基-β-咔啉-3-羧酸乙酰基)-6-脱氧-β-环糊精及其与阿霉素超分子包结配合物的制备和应用 Download PDFInfo
- Publication number
- CN102952207A CN102952207A CN2011102370565A CN201110237056A CN102952207A CN 102952207 A CN102952207 A CN 102952207A CN 2011102370565 A CN2011102370565 A CN 2011102370565A CN 201110237056 A CN201110237056 A CN 201110237056A CN 102952207 A CN102952207 A CN 102952207A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- beta
- cyclodextrin
- carboline
- methyl
- carboxylic acid
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Images
Landscapes
- Medicinal Preparation (AREA)
- Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Description
技术领域
本发明涉及一种人工合成的化合物及其制备方法和应用,特别是涉及一种对β-环糊精进行修饰而得到的化合物及其与阿霉素形成的超分子包结配合物,本发明还涉及该化合物和该超分子包结配合物的制备方法以及该超分子包结配合物在制备作为抗肿瘤药物中的应用。
背景技术
阿霉素(英文名adriamycin,ADR)结构如图1所示,是从松链丝菌浅灰色变株(Str.peucetius-var.caseus)提取的蒽环类化合物,是一种高效的广谱抗肿瘤抗生素,包括对乳腺癌,卵巢癌,膀胱癌,肺癌以及非霍金奇淋巴瘤、霍金奇病和肉瘤都有良好的治疗活性。阿霉素能够嵌入DNA碱基对之间,与DNA紧密结合并阻止DNA依赖性RNA多聚酶的作用,干扰转录作用,抑制RNA的合成,也能阻止DNA的复制。阿霉素作为一种抗癌药物,自从上市以来其研究方兴未艾。剂量依赖性心脏毒性是阿霉素临床应用的主要副作用之一。目前,临床上降低阿霉素毒性的最好方法就是减少阿霉素的用量。
环糊精是D-型吡喃葡萄糖以1,4-苷键首尾相连的环状分子,具有疏水的内腔和亲水的外壁。其亲水外壁的羟基可以被选择性修饰,而环糊精的空腔可用来与各种有机和无机药物分子通过疏水、范德华力等非共价键的包结配位作用形成超分子体系。形成的这种超分子体系不仅可以改善药物分子的物理化学性质提高药物分子的生物利用度,而且可以形成对药物分子的‘包裹’。这种包裹可以使药物分子在达到病变位点之前较少地暴露于正常组织,减少药物对正常组织的毒副作用。天然环糊精与阿霉素的包结能力弱,这种超分子复合物在还没有到达病变位点之前就有可能在体液环境中解离。因此用适当的官能团对环糊精的边臂进行修饰,不仅可以拓展环糊精空腔的疏水空腔,提高对阿霉素的键合能力,同时被引入的官能团可以作为靶分子引导环糊精携带阿霉素到达病变组织。
发明内容
本发明要解决的第一个技术问题是,提供一种化学名称为6-(1-甲基-β-咔啉-3-羧酸乙酰基)-6-脱氧-β-环糊精的化合物,其结构式如下:
式中,β-CD为β-环糊精。
本发明的所要解决的第二个技术问题是,提供一种上述化合物即6-(1-甲基-β-咔啉-3-羧酸乙酰基)-6-脱氧-β-环糊精与阿霉素形成的超分子包结配合物。
本发明所要解决的第三个技术问题是,提供6-(1-甲基-β-咔啉-3-羧酸乙酰基)-6-脱氧-β-环糊精的制备方法,该方法包括:
1)在蒸馏水与浓硫酸存在下,L-色氨酸与乙醛在室温下反应成为1-甲基-1,2,3,4-四氢-β-咔啉-3-羧酸;
2)在甲醇存在下,步骤1所得的产物与二氯亚砜在室温下反应,转化成为1-甲基-1,2,3,4-四氢-β-咔啉-3-羧酸甲酯;
3)在N,N-二甲基甲酰胺(DMF)存在下,步骤2所得产物与高锰酸钾在室温下反应,成为1-甲基-β-咔啉-3-羧酸甲酯;
4)在氢氧化钠溶液中,步骤3所得的产物水解为1-甲基-β-咔啉-3-羧酸;
5)在蒸馏水中,用Ts2O将β-环糊精的单个6位羟基对甲苯磺酰化成为6-O-(p-甲苯磺酰基)-β-环糊精;
6)在乙二胺中,6-O-(p-甲苯磺酰基)-β-环糊精反应成为乙二胺修饰的β-环糊精;
7)在无水DMF存在下,1-甲基-β-咔啉-3-羧酸与乙二胺修饰的β-环糊精缩合成为6-(1-甲基-β-咔啉-3-羧酸乙酰基)-6-脱氧-β-环糊精,即得。
该制备方法可以用图2的合成路线概括。
本发明所要解决的第四个技术问题是,提供了所述的超分子包结配合物在制 备抗肿瘤药物中的应用。
本发明所要解决的第五个技术问题是,在S180小鼠模型上评价本发明超分子包结配合物的抗肿瘤活性及存活率。
本发明选用骆驼蓬碱修饰的β-环糊精做为主体分子,使之与阿霉素之间通过主-客体相互作用形成超分子包结配合物,利用环糊精空腔边壁上的骆驼蓬碱引导环糊精携带阿霉素到达病变位点发挥其药效。由于阿霉素在运输过程中被环糊精的空腔所保护,所以阿霉素的毒性被降低。
附图说明
图1为阿霉素的结构式;
图2为本发明驼蓬碱修饰的β-环糊精的合成路线;
图3为本发明骆驼蓬碱修饰β-环糊精与阿霉素形成的超分子包结配合物的1HNMR谱图。
具体实施方式
以下结合附图、实施例和试验数据,对本发明上述的和另外的技术特征和优点作更详细的说明。
实施例1制备1-甲基-1,2,3,4-四氢-β-咔啉-3-羧酸(1)
在80ml水中加入0.2ml浓硫酸,加入2.0g(9.9mmol)L-色氨酸,溶解后加入2ml乙醛溶液(40%),反应室温搅拌6h。中止反应时加入氨水调pH6-7,混合液于4℃静置过夜,减压过滤得到无色固体1.8g(产率80%)。ESI-MS(m/z):231[M+H]+。
实施例2制备1-甲基-1,2,3,4-四氢-β-咔啉-3-羧酸甲酯(2)
冰浴下往10ml甲醇中逐滴加入1ml二氯亚砜,搅拌15分钟后,加入2.0g(8.2mmol)1-甲基-1,2,3,4-四氢-β-咔啉-3-羧酸,室温下反应48小时。反应混合物用10%碳酸钠溶液中和到pH7,过滤收集沉淀,得到无色粉末1.9g(产率95%)。ESI-MS(m/z):245[M+H]+。
实施例3制备1-甲基-β-咔啉-3-羧酸甲酯(3)
冰浴下往50mlDMF溶液中加入5.0g(21.8mmol)1-甲基-1,2,3,4-四氢-β-咔啉-3-羧酸甲酯,搅拌并加入4.5g高锰酸钾固体,室温下反应48小时。反应混合物吹 干,将残余物溶于30ml甲醇中,常压过滤得到滤液。滤液减压浓缩至干得4.5g深色固体。通过硅胶柱分离纯化得到2.6g(产率50%)目标物,为淡黄色固体。
实施例4制备1-甲基-β-咔啉-3-羧酸(4)
将500mg(2.1mmol)1-甲基-β-咔啉-3-羧酸甲酯溶于12ml氢氧化钠(2N)溶液中,60℃搅拌4h,用浓盐酸中止反应并调pH 2。减压过滤收集沉淀,得到386mg(产率81.3%)目标化合物,为黄色粉末。ESI-MS(m/z):227[M+H]+。
实施例5制备单(6-氧-6-对甲苯磺酰基)-β-环糊精(5)
10gβ-环糊精(88mmol)溶解在220ml水中,加入碾细的Ts2O 4.261g(13mmol)结晶在低温下搅拌反应2h。向反应液中滴加10%NaOH水溶液,搅拌20min后过滤。用NH4Cl调滤液pH值到中性,析出大量白色固体,冰箱中冷藏过夜,过滤得到白色固体2.9693g,产率26.1%。ESI/MS(m/z):1290[M+H]+。
实施例6制备乙二胺修饰的β-环糊精(6)
在100ml干燥的圆底烧瓶中加入2.3g 6-OTs-β-CD和10ml乙二胺,氮气保护下搅拌10min,使固体溶解,然后升温至70~80℃,反应7小时。减压蒸除部分乙二胺,残余物滴用乙醇洗涤,得到白色粉末,产率95%,ESI/MS(m/z):1177[M+H]+。
实施例7制备6-(1-甲基-β-咔啉-3-羧酸乙酰基)-6-脱氧-β-环糊精(7)
在冰浴下,将137mg 1-甲基-β-咔啉-3-羧酸(4)溶于8ml DMF中,加入99mgHOBt和150mg DCC,冰浴搅拌30min,加入706mg乙二胺修饰的β-环糊精(6),室温反应2天。常压过滤除去沉淀,产品经葡聚糖凝胶G-25纯化后得到白色粉末化合物7(收率15%)。ESI/MS:1385.8[M+H]+。1H-NMR(D2O)δ=8.10(s,1H),7.92(d,J=3.8Hz 1H),7.41(t,2H),7.14(t,J=6.5Hz 1H),4.96(s,7H),3.3-3.9(m,42H),3.26(t,J=5.5Hz 2H),3.02(t,J=5.5Hz 2H),2.48(s,3H).13C-NMR(75MHz D2O)δ=168.60,141.89,140.60,137.01,135.80,128.56,127.13,121.34,121.07,120.31,112.62,112.05,101.89,81.07,73.11,71.97,71.69,60.19,48.60,48.18,19.43.元素分析C57H84N4O359H2O.3NH3:C 42.83,H 7.00,N 6.13%.Found:C 42.29,H 6.78,N5.71%。
实施例8制备骆驼蓬碱修饰环糊精与阿霉素超分子包结配合物
将200mg的6-(1-甲基-β-咔啉-3-羧酸乙酰基)-6-脱氧-β-环糊精(7)溶于20ml去离子水中。称取84mg的盐酸阿霉素溶于上述溶液中,室温搅拌3天过夜。滤去不溶物后冻干即可得到骆驼蓬碱修饰环糊精与阿霉素超分子包结配合物,收率85%。该配合物的1H-NMR谱图如图4所示。由图所知,与包结配合物的谱图相比,主体骆驼蓬碱修饰环糊精与阿霉素的芳香质子均发生的位移。同时环糊精空腔的3位和5位的质子也发生了位移。这一结果表明所得的复合物不是简单的二者的混合物,而是通过主-客体相互作用形成的超分子包结配合物。
试验例1评价骆驼蓬碱修饰环糊精与阿霉素超分子包结配合物体内抗肿瘤活性
测定前将本发明的化合物(6-(1-甲基-β-咔啉-3-羧酸乙酰基)-6-脱氧-β-环糊精、阿霉素、6-(1-甲基-β-咔啉-3-羧酸乙酰基)-6-脱氧-β-环糊精与阿霉素形成的超分子配合物)溶于生理盐水。无菌条件下取接种于ICR小鼠7天的S180肉瘤,加入适量生理盐水配制成瘤细胞悬液,细胞数为1×107/mL,接种于健康雄性ICR小鼠前肢腋皮下,每只小鼠注射0.2ml。肿瘤接种24h后,治疗组小鼠每日腹腔注射0.2ml本发明化合物的水溶液,连续给药7天,剂量分别为2μmol/kg、4μmol/kg、5μmol/kg和6μmol/kg。空白组小鼠每日腹腔注射0.2ml生理盐水。实验进行至第8天,称小鼠体重,并剖取各组小鼠的肿瘤称重,最后统计各组动物的抑瘤率。实体瘤的疗效以瘤重抑制百分率表示,计算如下:瘤重抑制率%=(1-给药组瘤重/空白组瘤重)×100%。给药期内观察小鼠的死亡时间,最后统计存活率,存活率计算如下:存活率=(1-死亡只数/受试只数)×100%,结果列入表1。表1的数据表明超分子配合物在同样剂量下表现出与阿霉素相当的抑瘤率,但在2μmol/kg、4μmol/kg、5μmol/kg剂量下存活率明显高于阿霉素。
注:n=13,瘤重表示为均值±SD。
以上所述的实施例仅仅是对本发明的优选实施方式进行描述,并非对本发明的范围进行限定,在不脱离本发明设计精神的前提下,本领域普通技术人员对本发明的技术方案作出的各种变形和改进,均应落入本发明权利要求书确定的保护范围内。
Claims (5)
1.一种化合物,其结构式为:
式中,β-CD为β-环糊精。
2.一种权利要求1所述的化合物与阿霉素形成的超分子包结配合物。
3.一种制备权利要求1所述化合物的方法,其特征在于包括以下步骤:
1)在蒸馏水与浓硫酸存在下,L-色氨酸与乙醛在室温下反应成为1-甲基-1,2,3,4-四氢-β-咔啉-3-羧酸;
2)在甲醇存在下,步骤1所得的产物与二氯亚砜在室温下反应,转化成为1-甲基-1,2,3,4-四氢-β-咔啉-3-羧酸甲酯;
3)在N,N-二甲基甲酰胺(DMF)存在下,步骤2所得产物与高锰酸钾在室温下反应,成为1-甲基-β-咔啉-3-羧酸甲酯;
4)在氢氧化钠溶液中,步骤3所得的产物水解为1-甲基-β-咔啉-3-羧酸;
5)在蒸馏水中,用Ts2O将β-环糊精的单个6位羟基对甲苯磺酰化成为6-O-(p-甲苯磺酰基)-β-环糊精;
6)在乙二胺中,6-O-(p-甲苯磺酰基)-β-环糊精反应成为乙二胺修饰的β-环糊精;
7)在无水DMF存在下,1-甲基-β-咔啉-3-羧酸与乙二胺修饰的β-环糊精缩合成为6-(1-甲基-β-咔啉-3-羧酸乙酰基)-6-脱氧-β-环糊精,即得。
4.一种制备权利要求2所述超分子包结配合物的方法,其特征在于包括以下步骤:
将权利要求1所述化合物溶于离子水中,称取盐酸阿霉素溶于上述溶液中,室温搅拌3天过夜;滤去不溶物后冻干即可得到骆驼蓬碱修饰环糊精与阿霉素超分子包结配合物。
5.权利要求2所述的超分子包结配合物在制备抗肿瘤药物中的应用。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN201110237056.5A CN102952207B (zh) | 2011-08-17 | 2011-08-17 | 6-(1-甲基-β-咔啉-3-羧酸乙酰基)-6-脱氧-β-环糊精及其与阿霉素超分子包结配合物的制备和应用 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN201110237056.5A CN102952207B (zh) | 2011-08-17 | 2011-08-17 | 6-(1-甲基-β-咔啉-3-羧酸乙酰基)-6-脱氧-β-环糊精及其与阿霉素超分子包结配合物的制备和应用 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN102952207A true CN102952207A (zh) | 2013-03-06 |
CN102952207B CN102952207B (zh) | 2014-12-03 |
Family
ID=47761640
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN201110237056.5A Expired - Fee Related CN102952207B (zh) | 2011-08-17 | 2011-08-17 | 6-(1-甲基-β-咔啉-3-羧酸乙酰基)-6-脱氧-β-环糊精及其与阿霉素超分子包结配合物的制备和应用 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
CN (1) | CN102952207B (zh) |
Cited By (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN104211836A (zh) * | 2013-06-05 | 2014-12-17 | 首都医科大学 | β-环糊精衍生物,其制备,纳米结构,排铅活性和应用 |
CN105315386A (zh) * | 2014-06-11 | 2016-02-10 | 首都医科大学 | 七(6-(异喹啉-3-酰胺基)-6-脱氧)-β-环糊精及其制备方法和应用 |
CN107488241A (zh) * | 2016-06-08 | 2017-12-19 | 首都医科大学 | 氧化还原响应型的环糊精修饰的1-甲基-β-咔啉-3-羧酸偶联物及其制备方法和应用 |
Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN101991862A (zh) * | 2010-11-23 | 2011-03-30 | 浙江大学 | 环糊精-聚乙烯亚胺介导的超分子运载系统及制备方法 |
-
2011
- 2011-08-17 CN CN201110237056.5A patent/CN102952207B/zh not_active Expired - Fee Related
Patent Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN101991862A (zh) * | 2010-11-23 | 2011-03-30 | 浙江大学 | 环糊精-聚乙烯亚胺介导的超分子运载系统及制备方法 |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
LI LI ET AL: "Assembly of β-Cyclodextrin with 3S-Tetrahydro-β-carboline-3-carboxylic Acid and self-assembly of 6-3"S-Carboline-3-carboxylaminoethylamino)-6-deoxy-β-cyclodextrin:Approaches to enhance anti-oxidation stability and anti-thrombotic potency", 《J.PHYS.CHEM.B》 * |
Cited By (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN104211836A (zh) * | 2013-06-05 | 2014-12-17 | 首都医科大学 | β-环糊精衍生物,其制备,纳米结构,排铅活性和应用 |
CN104211836B (zh) * | 2013-06-05 | 2017-02-08 | 首都医科大学 | β‑环糊精衍生物,其制备,纳米结构,排铅活性和应用 |
CN105315386A (zh) * | 2014-06-11 | 2016-02-10 | 首都医科大学 | 七(6-(异喹啉-3-酰胺基)-6-脱氧)-β-环糊精及其制备方法和应用 |
CN105315386B (zh) * | 2014-06-11 | 2018-07-27 | 首都医科大学 | 七(6-(异喹啉-3-酰胺基)-6-脱氧)-β-环糊精及其制备方法和应用 |
CN107488241A (zh) * | 2016-06-08 | 2017-12-19 | 首都医科大学 | 氧化还原响应型的环糊精修饰的1-甲基-β-咔啉-3-羧酸偶联物及其制备方法和应用 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CN102952207B (zh) | 2014-12-03 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN102300870B (zh) | 低分子量多硫酸化透明质酸衍生物和含有它的医药 | |
US7968116B2 (en) | Antitumor agent | |
CN104370862B (zh) | 水溶性抗肿瘤化合物 | |
US8492352B2 (en) | Polysaccharides with antithrombotic activity, including a covalent bond and an amino chain | |
CN102952207B (zh) | 6-(1-甲基-β-咔啉-3-羧酸乙酰基)-6-脱氧-β-环糊精及其与阿霉素超分子包结配合物的制备和应用 | |
US20070021380A1 (en) | Novel drug delivery compositions | |
CN104004039A (zh) | 6,11-桥联的联芳大环内酯类 | |
EP2974743B1 (en) | Cyclodextrin carrier-based arteannuin compound conjugate and preparing method thereof | |
CN108976318B (zh) | 单-6-(生物素酰胺基)-6-脱氧-β-环糊精及其制备方法和应用 | |
CN101402667B (zh) | 糖基化修饰的一氧化氮供体型齐墩果酸类化合物、其制备方法及用途 | |
CN110548151A (zh) | 一种共价药物的设计方法 | |
CN104666247A (zh) | 肝素修饰的可断键阿霉素脂质体制剂及其制备方法 | |
CN106236733A (zh) | 一种靶向传递喜树碱的超分子纳米粒子及其制备方法 | |
CN110279869A (zh) | 一种葡聚糖-槲皮素前药聚合物的制备方法 | |
CN113713117B (zh) | 一种白蛋白结合型肿瘤环境响应型抗肿瘤前体药物及其制备方法和应用 | |
CN115487308A (zh) | 反义核酸糖基缀合物及其制备方法和在肝癌治疗中的应用 | |
CN103183722B (zh) | 一种乙二醛酶i抑制剂及其制备方法和医药用途 | |
CN112891552B (zh) | 一种靶向肝细胞癌的紫杉醇半乳糖胺缀合物、纳米粒及其制备方法和应用 | |
CN105315386B (zh) | 七(6-(异喹啉-3-酰胺基)-6-脱氧)-β-环糊精及其制备方法和应用 | |
CN100515499C (zh) | 一种核苷磷酰化偶联壳聚糖衍生物及其制备方法与应用 | |
CN114306340A (zh) | 胆酸-季铵化壳寡糖-es2肽/喜树碱结合物的制备方法及应用 | |
CN109761915B (zh) | 靶向mct1转运体的5-氟尿嘧啶成酯前药 | |
CN108997514B (zh) | 单-6-(苯达莫司汀酰胺基)-6-脱氧-β-环糊精的制备和应用 | |
KR20130035540A (ko) | 탁셀 화합물 당화 유도체 | |
CN107619428B (zh) | 鸟氨酸与门冬氨酸二肽化合物的酰化衍生物及其应用 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
C14 | Grant of patent or utility model | ||
GR01 | Patent grant | ||
CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |
Granted publication date: 20141203 Termination date: 20210817 |
|
CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |