CN100515499C - 一种核苷磷酰化偶联壳聚糖衍生物及其制备方法与应用 - Google Patents
一种核苷磷酰化偶联壳聚糖衍生物及其制备方法与应用 Download PDFInfo
- Publication number
- CN100515499C CN100515499C CNB2007100297380A CN200710029738A CN100515499C CN 100515499 C CN100515499 C CN 100515499C CN B2007100297380 A CNB2007100297380 A CN B2007100297380A CN 200710029738 A CN200710029738 A CN 200710029738A CN 100515499 C CN100515499 C CN 100515499C
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- chitosan
- nucleoside
- derivant
- phosphorus
- etherified
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
Landscapes
- Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
Abstract
本发明涉及一种核苷磷酰化偶联壳聚糖衍生物及其制备方法与应用;所述核苷磷酰化偶联壳聚糖衍生物为通式(I)化合物,其中R1为核苷药物分子,R2为配基,其特点是5’-磷酸化核苷药物分子以磷酰键方式偶联在壳聚糖大分子上;通过在壳聚糖大分子骨架上,以磷酰化方式直接偶联5’-磷酸化核苷制备得到;所述核苷磷酰化偶联壳聚糖衍生物可作为候选大分子前药化合物,用于制备治疗抗艾滋病、抗肿瘤和抗病毒药物。
Description
技术领域
本发明涉及药用高分子材料领域,具体是一种核苷磷酰化偶联壳聚糖衍生物及其制备方法与应用。
背景技术
将药物分子以可水解、酶解断裂的化学键连接在高分子链上,可构成一种特殊的药物控制释放体系:高分子载体药物。通过对载体高分子材料和偶联化学键的选择和控制,可以实现对药物治疗剂量的有效控制,使药物在一定的疗程内以最佳剂量持续释放或控制药物在体内病灶部位选择性释放,以增强药物的有效利用率、降低药物的毒副作用、减少给药频率等。
天然高分子壳聚糖具有良好的生物相容性和生物可降解性,且具有黏膜粘附性和透皮促进作用等多种生物活性,是一种多糖类药用高分子载体。其分子结构中含有游离氨基和羟基,可进一步进行化学修饰,引入多种功能基团并与药物分子偶联,得到高分子载体药物,降低药物的毒副作用,实现控制和靶向释放。通常的偶联方式包括酯键、氨基甲酰基、酰胺键和醚键等。[1.T.Ouchi,T.Banba,M.Fujimoto,et al.,Synthesis and Antitumor Activity of Chitosan Carrying5-fluorouracils,Makromol.Chem.190,1817~1825(1989).2.杨福顺,卓仁禧,侧链含5-氟尿嘧啶甲壳胺的合成及其抗肿瘤活性的研究,高分子学报,3,332~335(1990).3.N.Todorova,M.Krysteva,K.Maneva,et al.,Carminomycin-chitosan:A Conjugated Antitumor Antibiotic,J.Bioact.Compat.Polym.14,178~184(1999).]
核苷类似物作为抗肿瘤和抗病毒药物,往往存在较大的毒副作用。如齐多夫定(叠氮胸苷,Azidodeoxythymidine,AZT),司他夫定(2’,3’-二脱氢-3’-脱氧胸苷,Stavudine,d4T)和拉米夫定(Lamivudine,3TC)等,为合成胸腺嘧啶核苷的类似物,能阻断前病毒DNA合成,是一种逆转录酶抑制剂,可抑制HIV等病毒的复制,但存在骨髓抑制、全血细胞减少而致继发感染加重、易产生耐药性等副作用。为提高核苷药物的利用率和疗效以及降低毒副作用,国内外研究者采用了多种改进方法,如利用核苷类似物的活性往往是由其5′-磷酸化产物表现的原理,设计和制备核苷类药物磷酸化修饰前药[L.I.Wiebe,E.E.Knaus,Concepts for theDesign of Anti-HIV Nucleoside Prodrugs for Treating Cephalic HIV Infection,Adv.Drug Deliv.Rev.39,63~80(1999).],制备高分子载体药物,如丁二酸酐偶联AZT/PHEA的高分子前药[G.Giammona,G.Cavallaro,G.Pitarresi,Studiesof macromolecular prodrugs of zidovudine,Adv.Drug Deliv.Rev.39,153~164(1999).]。
发明内容
本发明的目的在于提供一种核苷磷酰化偶联壳聚糖衍生物,在壳聚糖大分子骨架上,以磷酰化方式直接偶联5’-磷酸化核苷,改善核苷类药物的生物利用度及药代动力学,降低毒副作用,提高抗病毒及抗肿瘤效果,扩大抗病毒谱。
本发明的目的还在于提供所述核苷磷酰化偶联壳聚糖衍生物的制备方法,获得一种具有更好的抗病毒、抗肿瘤、抗艾滋病病毒的候选核苷偶联壳聚糖大分子前药。
本发明的目的还在于提供所述壳聚糖衍生物在制药中的应用。
本发明所提供的核苷磷酰化偶联壳聚糖衍生物,具有通式(I)的结构:
其中:R1为核苷药物分子,R2为配基,其特点是在于5’-磷酸化核苷药物分子以磷酰键方式偶联在壳聚糖大分子上。
对通式(I)壳聚糖衍生物,R1为核苷药物分子,包括但不仅限于:司他夫定(2’,3’-二脱氢-3’-脱氧胸苷,d4T)、齐多夫定(叠氮胸苷,AZT);R2为配基,包括但不仅限于:C1-C18带支链或不带支链或带取代基的烷基或环烷基。
本发明所提供的制备通式(I)壳聚糖衍生物的方法,包括以下步骤:
(1)将壳聚糖改性得到6-O-三苯基甲醚化壳聚糖,溶于反应介质;
(2)按照6-O-三苯基甲醚化壳聚糖中的氨基与膦酸酯的摩尔比1∶1~20的比例,向步骤(1)的混和液中滴加5’-核苷膦酸酯的N,N-二甲基乙酰胺溶液,磷谱检测反应完全为止;
(3)抽滤,将滤液倾入到乙醇中所得沉淀即为核苷磷酰化偶联(6-O-三苯基甲醚化壳聚糖)衍生物。
(4)将核苷磷酰化偶联(6-O-三苯基甲醚化壳聚糖)衍生物溶于甲酸,室温搅拌半小时;
(5)旋干甲酸,用去离子水透析,冷冻干燥得到核苷磷酰化偶联壳聚糖衍生物纯品。
本发明的优选方案如下:
步骤(1)所述壳聚糖优选脱乙酰度为70%~100%、分子量为2000~100万的壳聚糖。
步骤(1)中所述的反应介质优选碱、四氯化碳和N,N-二甲基乙酰胺,其中碱为三乙胺、氢氧化钠或氢氧化钾。
步骤(2)中的反应在冰浴条件下进行,为加快反应,反应过程中可进行搅拌;
步骤(2)中的反应采用磷谱跟踪检测,直至反应完全为止;
步骤(4)中的反应在室温下进行,为加快反应,反应过程中可进行搅拌;
步骤(5)中透析用去离子水,透析3天。
以R1=2’,3’-二脱氢-3’-脱氧胸苷(司他夫定,d4T),R2=异丙基为例,采用本发明方法制备核苷磷酰化偶联壳聚糖衍生物的反应式如下:
本发明所制备的核苷磷酰化偶联壳聚糖衍生物是在壳聚糖大分子骨架上,以磷酰化方式直接偶联5’-磷酸化核苷药物,既具有壳聚糖的黏膜粘附性和透皮促进作用等多种生物活性和药物缓释作用,又改进了核苷药物的生物利用度及药代动力学,降低毒副作用,提高抗病毒及抗肿瘤效果,扩大抗病毒谱,因而可能具有更好的抗艾滋病病毒活性和抗肿瘤活性,是具有抗病毒、抗肿瘤、抗艾滋病病毒的候选大分子前药。
具体实施方式
实施例1
(1)将0.0005mol的脱乙酰度100%、分子量5000壳聚糖改性得到6-O-三苯基甲醚化壳聚糖,将其溶于10ml的N,N-二甲基乙酰胺,3ml的三乙胺和2ml的四氯化碳的混合溶液中。
(2)冰浴条件下,向上述混和液中缓慢滴加含0.0025mol的2’,3’-二脱氢-3’-脱氧胸苷膦酸异丙酯的N,N-二甲基乙酰胺溶液,并继续搅拌24小时,磷谱跟踪监测,直至反应完全为止;
(3)抽滤,将滤液倾入到无水乙醇中,所得沉淀即为2’,3’-二脱氢-3’-脱氧胸苷-5’-磷酰化(6-O-三苯基甲醚化壳聚糖)异丙酯;
(4)将2’,3’-二脱氢-3’-脱氧胸苷-5’-磷酰化(6-O-三苯基甲醚化壳聚糖)异丙酯溶于10ml甲酸,室温搅拌半小时;
(5)旋干甲酸,用去离子水透析3天,冷冻干燥即得到2’,3’-二脱氢-3’-脱氧胸苷-5’-磷酰化偶联壳聚糖异丙酯衍生物,得率为67%,取代度为16%。
其结构式如下:
核磁共振波谱数据如下:31P NMR(200MHz):δ10.4ppm;1H NMR(600MHz,2%CD3DOOD/D2O):δ1.01-1.12(m,2×CH3),1.94(d,3H,5-CH3),δ3.03(br,H-2of GlcN),3.39-3.86(m,H-3,4,5,6 of GlcN),4.14(m,2H,5’-H),4.67(br,H-1 of GlcN),4.73(m,1H,CH(CH3)2),7.46(s,1H,1’-H),7.75-7.80(m,3×H,2’-H,3’-H,4’-H),8.11(s,1H,6-H).
实施例2
(1)将0.0005mol的脱乙酰度80%、分子量86000的壳聚糖改性得到6-O-三苯基甲醚化壳聚糖,将其溶于10ml的N,N-二甲基乙酰胺,3ml的三乙胺和2ml的四氯化碳的混合溶液中。
(2)冰浴条件下,向上述混和液中缓慢滴加含0.005mol的2’,3’-二脱氢-3’-脱氧胸苷膦酸乙酯的N,N-二甲基乙酰胺溶液,并继续搅拌24小时,磷谱跟踪监测,直至反应完全为止;
(3)抽滤,将滤液倾入到无水乙醇中,所得沉淀即为2’,3’-二脱氢-3’-脱氧胸苷-5’-磷酰化(6-O-三苯基甲醚化壳聚糖)乙酯;
(4)将2’,3’-二脱氢-3’-脱氧胸苷-5’-磷酰化(6-O-三苯基甲醚化壳聚糖)乙酯溶于10ml甲酸,室温搅拌半小时;
(5)旋干甲酸,用去离子水透析3天,冷冻干燥即得到2’,3’-二脱氢-3’-脱氧胸苷-5’-磷酰化偶联壳聚糖乙酯衍生物,得率为62%,取代度为15%。
其结构式如下:
核磁共振波谱数据如下:31P NMR(200MHz):δ10.5ppm;1H NMR(600MHz,2%CD3DOOD/D2O):δ1.12(m,3×H,CH3),1.94(d,3H,5-CH3),3.03(br,H-2of GlcN),3.39-3.86(m,H-3,4,5,6 of GlcN),4.03(d,2H,CH2CH3),4.14(m,2H,5’-H),4.67(br,H-1 of GlcN),7.46(s,1H,1’-H),7.75-7.80(m,3×H,2’-H,3’-H,4’-H),8.11(s,1H,6-H).
实施例3
(1)将0.0005mol的脱乙酰度91%、分子量28000的壳聚糖改性得到6-O-三苯基甲醚化壳聚糖,将其溶于10ml的N,N-二甲基乙酰胺,3ml的三乙胺和2ml的四氯化碳的混合溶液中。
(2)冰浴条件下,向上述混和液中缓慢滴加含0.0025mol的2’,3’-二脱氢-3’-脱氧胸苷膦酸异丙酯的N,N-二甲基乙酰胺溶液,并继续搅拌24小时,磷谱跟踪监测,直至反应完全为止;
(3)抽滤,将滤液倾入到无水乙醇中,所得沉淀即为2’,3’-二脱氢-3’-脱氧胸苷-5’-磷酰化(6-O-三苯基甲醚化壳聚糖)异丙酯;
(4)将2’,3’-二脱氢-3’-脱氧胸苷-5’-磷酰化(6-O-三苯基甲醚化壳聚糖)异丙酯溶于10ml甲酸,室温搅拌半小时;
(5)旋干甲酸,用去离子水透析3天,冷冻干燥即得到2’,3’-二脱氢-3’-脱氧胸苷-5’-磷酰化偶联壳聚糖异丙酯衍生物,得率为57%,取代度为12%。
其结构式如下:
核磁共振波谱数据如下:31P NMR(200MHz):δ10.4ppm;1H NMR(600MHz,2%CD3DOOD/D2O):δ1.01-1.12(m,2×CH3),1.94(d,3H,5-CH3),3.03(br,H-2of GlcN),3.39-3.86(m,H-3,4,5,6 of GlcN),4.14(m,2H,5’-H),4.67(br,H-1 of GlcN),4.73(m,1H,CH(CH3)2),7.46(s,1H,1’-H),7.75-7.80(m,3×H,2’-H,3’-H,4’-H),8.11(s,1H,6-H).
实施例4
(1)将0.0005mol的脱乙酰度91%、分子量28000的壳聚糖改性得到6-O-三苯基甲醚化壳聚糖,将其溶于10ml的N,N-二甲基乙酰胺,3ml的三乙胺和2ml的四氯化碳的混合溶液中。
(2)冰浴条件下,向上述混和液中缓慢滴加含0.005mol的2’,3’-二脱氢-3’-脱氧胸苷膦酸辛酯的N,N-二甲基乙酰胺溶液,并继续搅拌24小时,磷谱跟踪监测,直至反应完全为止;
(3)抽滤,将滤液倾入到无水乙醇中,所得沉淀即为2’,3’-二脱氢-3’-脱氧胸苷-5’-磷酰化(6-O-三苯基甲醚化壳聚糖)辛酯;
(4)将2’,3’-二脱氢-3’-脱氧胸苷-5’-磷酰化(6-O-三苯基甲醚化壳聚糖)辛酯溶于10ml甲酸,室温搅拌半小时;
(5)旋干甲酸,用去离子水透析3天,冷冻干燥即得到2’,3’-二脱氢-3’-脱氧胸苷-5’-磷酰化偶联壳聚糖辛酯衍生物,得率为59%,取代度为11%。
其结构式如下:
核磁共振波谱数据如下:31P NMR(200MHz):δ10.6ppm;1H NMR(600MHz,2%CD3DOOD/D2O):1.13(m,3×H,CH3),1.33(m,12×H,(CH2)6CH3),1.94(d,3H,5-CH3),3.03(br,H-2 of GlcN),3.39-3.86(m,H-3,4,5,6 of GlcN),4.14(m,2×H,5’-H),4.67(br,H-1 of GlcN),4.73(m,2×H,CH2(CH2)6CH3),7.46(s,1H,1’-H),7.75-7.80(m,3×H,2’-H,3’-H,4’-H),8.11(s,1H,6-H).
实施例5
(1)将0.0005mol的脱乙酰度91%、分子量28000的壳聚糖改性得到6-O-三苯基甲醚化壳聚糖,将其溶于10ml的N,N-二甲基乙酰胺,3ml的三乙胺和2ml的四氯化碳的混合溶液中。
(2)冰浴条件下,向上述混和液中缓慢滴加含0.0025mol的2’,3’-二脱氢-3’-脱氧胸苷膦酸环己酯的N,N-二甲基乙酰胺溶液,并继续搅拌24小时,磷谱跟踪监测,直至反应完全为止;
(3)抽滤,将滤液倾入到无水乙醇中,所得沉淀即为2’,3’-二脱氢-3’-脱氧胸苷-5’-磷酰化(6-O-三苯基甲醚化壳聚糖)环己酯;
(4)将2’,3’-二脱氢-3’-脱氧胸苷-5’-磷酰化(6-O-三苯基甲醚化壳聚糖)环己酯溶于10ml甲酸,室温搅拌半小时;
(5)旋干甲酸,用去离子水透析3天,冷冻干燥即得到2’,3’-二脱氢-3’-脱氧胸苷-5’-磷酰化偶联壳聚糖环己酯衍生物,得率为52%,取代度为14%。
其结构式如下:
核磁共振波谱数据如下:31P NMR(200MHz):δ10.5ppm;1H NMR(600MHz,2%CD3DOOD/D2O):δ1.01(m,3H,CH3 of hexecycle),1.15(m,4H,3,5-Hhexecycle),1.55(m,4H,2,6-Hhexecycle),1.94(d,3H,5-CH3),3.03(br,H-2 of GlcN),3.39-3.86(m,H-3,4,5,6 of GlcN),4.14(m,2H,5’-H),4.30(m,1H,-O-CH-(CH2)2),4.67(br,H-1 of GlcN),7.46(s,1H,1’-H),7.75-7.80(m,3×H,2’-H,3’-H,4’-H),8.11(s,1H,6-H).
Claims (4)
2、权利要求1所述的核苷磷酰化偶联壳聚糖衍生物的合成方法,其特征在于包括如下步骤:
(1)将壳聚糖改性得到6-O-三苯基甲醚化壳聚糖,溶于反应介质;所述的反应介质选用碱、四氯化碳和N,N-二甲基乙酰胺混合液,其中碱为三乙胺、氢氧化钠或氢氧化钾;
(2)按照6-O-三苯基甲醚化壳聚糖中的氨基与膦酸酯的摩尔比1∶1~20的比例,向步骤(1)的混和液中滴加5’-核苷膦酸酯的N,N-二甲基乙酰胺溶液,磷谱跟踪检测,至反应完全为止;
(3)抽滤,将滤液倾入到乙醇中所得沉淀即为核苷磷酰化偶联(6-O-三苯基甲醚化壳聚糖)衍生物;
(4)将核苷磷酰化偶联壳聚糖衍生物溶于甲酸,室温搅拌;
(5)旋干甲酸,用去离子水透析,冷冻干燥得到核苷磷酰化偶联壳聚糖衍生物纯品。
3、根据权利要求2所述的方法,其特征在于步骤(1)所述壳聚糖选用脱乙酰度为70%~100%、分子量为2000~100万的壳聚糖。
4、根据权利要求2所述的方法,其特征在于步骤(2)所述的反应在冰浴条件下搅拌进行;所述的反应采用磷谱跟踪检测,直至反应完全为止。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CNB2007100297380A CN100515499C (zh) | 2007-08-16 | 2007-08-16 | 一种核苷磷酰化偶联壳聚糖衍生物及其制备方法与应用 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CNB2007100297380A CN100515499C (zh) | 2007-08-16 | 2007-08-16 | 一种核苷磷酰化偶联壳聚糖衍生物及其制备方法与应用 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN101130089A CN101130089A (zh) | 2008-02-27 |
CN100515499C true CN100515499C (zh) | 2009-07-22 |
Family
ID=39127595
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CNB2007100297380A Expired - Fee Related CN100515499C (zh) | 2007-08-16 | 2007-08-16 | 一种核苷磷酰化偶联壳聚糖衍生物及其制备方法与应用 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
CN (1) | CN100515499C (zh) |
Families Citing this family (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN101703782B (zh) * | 2009-11-10 | 2012-06-06 | 暨南大学 | 核苷磷酰化偶联壳聚糖衍生物纳米前药的制备方法和应用 |
CN109125707B (zh) * | 2018-10-19 | 2022-01-04 | 艾伟伦 | GnRH类似物缓释组合物及其制备方法 |
TWI708636B (zh) * | 2019-06-27 | 2020-11-01 | 萬能學校財團法人萬能科技大學 | 幾丁聚醣-胺基酸型界面活性劑、其製備方法與應用 |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2003030941A1 (en) * | 2001-10-09 | 2003-04-17 | The University Of British Columbia | Controlled release drug delivery composition comprising polycationic polymer and negatively charged pharmacologically active compound |
CN1800408A (zh) * | 2004-12-31 | 2006-07-12 | 华中科技大学同济医学院 | 一种核酸转运载体和核酸转运系统及其应用 |
CN1879889A (zh) * | 2006-05-10 | 2006-12-20 | 四川大学 | 一种肾靶向药物载体及与其形成的前药、制法和应用 |
-
2007
- 2007-08-16 CN CNB2007100297380A patent/CN100515499C/zh not_active Expired - Fee Related
Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2003030941A1 (en) * | 2001-10-09 | 2003-04-17 | The University Of British Columbia | Controlled release drug delivery composition comprising polycationic polymer and negatively charged pharmacologically active compound |
CN1800408A (zh) * | 2004-12-31 | 2006-07-12 | 华中科技大学同济医学院 | 一种核酸转运载体和核酸转运系统及其应用 |
CN1879889A (zh) * | 2006-05-10 | 2006-12-20 | 四川大学 | 一种肾靶向药物载体及与其形成的前药、制法和应用 |
Non-Patent Citations (2)
Title |
---|
大分子前药. 张娟等.化学通报,第9期. 2005 |
大分子前药. 张娟等.化学通报,第9期. 2005 * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CN101130089A (zh) | 2008-02-27 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US5637683A (en) | Nucleic acid analog with amide linkage and method of making that analog | |
EP1646639B1 (en) | Nucleotide phosphoramidates as anticancer agents | |
CA2295515C (en) | Method for large-scale production of di(uridine 5'-tetraphosphate) and salts thereof | |
WO1991006629A1 (en) | Oligonucleotide analogs with novel linkages | |
CN102260356B (zh) | 一种用作基因载体的壳聚糖衍生物及其制备方法和用途 | |
CN100515499C (zh) | 一种核苷磷酰化偶联壳聚糖衍生物及其制备方法与应用 | |
CN103159819A (zh) | 一种胆固醇衍生物的合成及其在基因转染中的应用 | |
Rodríguez-Pérez et al. | Chemoenzymatic Syntheses and Anti-HIV-1 Activity of Glucose− Nucleoside Conjugates as Prodrugs | |
JP2947580B2 (ja) | 2′,5′―オリゴアデニレート誘導体の治療的使用 | |
Yang et al. | Novel synthesis and in vitro drug release of polymeric prodrug: Chitosan–O-isopropyl-5′-O-d4T monophosphate conjugate | |
JP4879398B2 (ja) | グリセリルヌクレオチド、それらの製造法および使用 | |
EP0739900B1 (en) | Novel oligoribonucleotide derivatives and application thereof to antiviral agents | |
CN110279869A (zh) | 一种葡聚糖-槲皮素前药聚合物的制备方法 | |
JPH04502006A (ja) | ヌクレオシド類似体 | |
CN102952207B (zh) | 6-(1-甲基-β-咔啉-3-羧酸乙酰基)-6-脱氧-β-环糊精及其与阿霉素超分子包结配合物的制备和应用 | |
CN112940152B (zh) | 5-氟尿嘧啶-1-甲氧羧烷基型环糊精衍生物及其制备方法 | |
CN1634943A (zh) | 一组非环核苷酸类似物及其合成方法和在抗病毒中的应用 | |
JPH0129800B2 (zh) | ||
US6812365B2 (en) | Disulfone reagents and methods of preparing and using same | |
CN101891772B (zh) | 一种5’-核苷酸二钠的制备方法 | |
Tsou et al. | Synthesis of 5-fluoro-2'-deoxyuridine-5'-carboxylic acid and its derivatives | |
CN103435586B (zh) | 含黄酮结构的多胺衍生物及其制备方法和应用 | |
CN112010791B (zh) | 含苯磺酰胺结构单元的新型苯乙酸紫草宁酯类衍生物及其合成方法和应用 | |
CN114480401B (zh) | 一种氯法拉滨修饰的寡聚核苷酸 | |
EP4151646A1 (en) | 5-fluorouracil derivatives as prodrugs for cancer treatment |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
C14 | Grant of patent or utility model | ||
GR01 | Patent grant | ||
C17 | Cessation of patent right | ||
CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |
Granted publication date: 20090722 Termination date: 20120816 |