JPH04502006A - ヌクレオシド類似体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ヌクレオシド類似体 本発明は、ヌクレオシド類、特にヌクレオシド　ホスフェートトリエステル類お よびこれらの製造方法に関するものである。 一般式（１）で示されるヌクレオシド類似体は、現在、ウィルス感染、特に後天 性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）の処置における治療薬として使用するために格別 に重要視されている。 式中、Ａ＝Ｈまたは−Ｎｇ、そして Ｂ＝塩基、たとえばアデニン、チミン、グアニン、またはシトシン。 特別の例には、２’、３’−ジデオキシシチジン（ｄｄｅ）（Ｂ＝シトシン、Ａ ＝Ｈ）、２’　、３’−ジデオキシアデノシン（ｄｄＡ）（Ｂ＝アデニン、Ａ− Ｈ）および３′−アジドチミジン（ＡＺＴ）（Ｂ＝チミン、Ａ＝Ｎ、）が包含さ れる。ＡＺＴ　（Ｍｉ　ｔ　ｓ　ｕｙａ等、＋９８５）は、ヒト免疫不全ウィル ス（ＨＩＶ）の阻害剤どして、ＡＩＤＳの処置に広範な臨床用途が見い出されて いる。 別種のヌクし・オシド類似体には、多くのウィルス感染の処置における広範な用 途が見い出されており、たとえば９−β−Ｄ−アラビノフラノシルアデニン（ａ ｒａＡ）は、庖疹状脳炎および汎発性帯状ヘルペスの処置に用途が見い出されて いる（Ｎｏｒｔｈ等Ｉ、１９７９）。 ＡＩＤｓは、）９Ｂ１年に、きわ立った臨床上の実体として初めて認識された（ Ｇｏｔｔｌｉｅｂ等、１９８１）。抗−Ａｌｌ）Ｓ処置における主要標的は病原 体、１−Ｉ　Ｎ　Ｖウィルス粒子それ自体であっ１．二。特に、レトロウィルス であるＨ　Ｉ　Ｖの増殖は、独特のウィルス酵素である逆転写酵素（ＲＴ）に依 存する。この酵素はｌノトロウイルスー・、の攻撃に関しζ、注目されるへき標 的であろど、長年考えられてきた（Ｓｍ　ｉ　ｔ　ｈ等、１９７４：Ｃｈ　ａ　 ｎ、　ｄ　ｒ　ａ　％、＋９７７）、。 リンパ球におけるＨ　Ｉ　Ｖｍ阻害剤してのＡＺＴの作用様式（下記スキームＩ ）は詳細に研究されている（　Ｆ　ｕ　ｒ　ｍ　ａ　ｎ等、＋９８６）。池のヌ クレオシド類似体と共通して、Ａ　Ｚ　Ｔは、その５′−トリホスフェートへの 変換を必要とする（Ｗａｒｑａｒ等、１９８４；Ｃｏｏｎｅｙ等、１９８６）。 すなわら、このヌクレオシドは細胞膜を横切る移動に引き続いて、細胞中に存在 するヌクレオシド　キナーゼ酵素により、モノホスホリル化される。キナーゼ酵 素はさらに、このモノホスフェートを相当するトリホスフェート生成物に変える 。このトリホスフェート生成物は生体活性形である。この生体活性形は、ＨＩＶ 逆転写酵素を効果的にかつ選択的に阻害し、ＤＮＡ中に組み込まれることによっ て、　ＤＮＡ合成の停止をもたらす。 しかしながら、ヌクレオシド類似体は、それらの抗ウィルス活性に関して多くの 問題を提供する。第一に、これらの化合物は、急速に脱活性化される。たとえば 、ヌクレオシドの脱活性化は、ホスホリラーゼ酵素によるそのグリコシド結合の 開裂によって生じうる。 ホスホリラーゼ類は、天然ヌクレオシド類中のグリコシド結合を開裂させること は知られている（Ｓｔｒｙｅｒ、１９８１）。さらにまた、ホスホリラーゼ類は 、治療上の用途を有するヌクレオシド類似体の分解と特別に密接なな関係を有す る（Ｂｉｒｎｉｅ等、Ｉ　９６３　；　５ａｆｆｈｉｌ１等、１９８６）、。 さらに、ヌクレオシドの塩基部分（Ｂ）がアデニン、グアニンまたはシトシンで ある場合には、これらのヌクレオシドは、デアミナーゼ酵素によって脱活性化さ れつる。デアミナーゼは、ヌクレオシドの塩基部分（Ｂ）からのアミノ器の消失 を生じさせる。たどえば、アデノシン　デアミナーゼは、ａｒａＡをアラヒポ牛 サンチンに変換することによる、ａｒａＡの脱活性化を媒介する（　Ｂｒｙｓｏ ｎ等、１９７６およびＨａｓｋｅｌｌ、１９７７）。この主要問題を解消するた めの研究において、デアミナーゼ酵素の強力な阻害剤が探究された（Ｃｈａ、１ ９７６；５ｃｈａｅｆｆｅｒ等、１９７４）。しかしながら、ヌクレオシド化合 物の治療効果は、二のデアミナーゼ阻害剤の存在によって改善されうるが（Ａｇ ａｒｗａｌ等、ｌ　９７８　；　５ｌｏａｎ等、＋９７７）、これらの阻害剤自 体が望ましくない、毒性の副作用を有することがある（　Ｎｏｒｔｈ等［１、＋ ９７９）。 デアミナーゼ酵素による脱活性化の問題を解消するための別の手段として、脱ア ミノ化抵抗性化合物が探究された。たとえば、アデノシン　デアミナーゼに必須 の主要基質は遊離の５゛−ヒドロキシル基である（　Ｂｌｏｃｈ等、＋９６７） 。多くの５′−修飾アデノシン　ヌク１ノオシド類か製造されており、これらは 確かに、アデノシンデアＥ　＋−−ゼに対して耐性である（　Ｄｅｃｌｅｒｃｑ 等、１９７７）。 ヌクレオシド類に対し、貧弱な臨床的応答を導く第二の問題は、ヌクレオシドの モノホスホリル化の生起がヌクレオシド　キナーゼに依存することにある。貧弱 な細胞内ホスホリル化は、ヌクしオシドに貧弱な臨床的応答をもたらすことがあ る。ある場合には、ウィルス−コードされたキナーゼは増強された抗ウイルス選 択性を導くことから、このようなキナーゼに依存することは存利である（　Ｆｕ ｒｍａｎ等、１９７９）、しかしながら、大部分の場合には、これは有害である 。キナーゼが存在していないか、低い活性を有するか、または欠落すると、ヌク レオシド類似体に対して、貧弱な臨床的応答が導かれるものとする、多くの報告 が現在存在している（ＲｅｉｃｂａｒｄＰｌ等、１９６２　；　ＭｏｒｓｅＰ、 　Ａ、等、＋９６　５；およびＢａｐａｔ　Ａ、　Ｒ１等、１９８３）。 ヌクレオシド類を臨床で使用することに係るもう一つの問題は、それらの貧弱な 物性、特にそれらの水中における貧弱な溶解性および貧弱な膜透過性である。 前記のヌクレオシド類に関連するＬ記の諸問題は、それらの自己の資質による化 学療法剤としての生体活性なホスホリル化ヌクレオシド類の研究を促進してきた 。しかしながら、あらかじめ生成されたモノホスフェートヌクレオシド化合物の 使用が、相当するヌクレオシド類に比較して、いずれかの臨床的利益をもたらす としても、それは僅かである（Ｈｅｉｄｅｌｂｅｒｇｅｒ　Ｃ，等、ｌ　９６０ ）。 これは、帯電したモノホスフェートの貧弱な膜透過性および相当するヌクレオシ ドへの急速な細胞外分解が共通して原因となっている（　Ｐｏ５ｔｅｒｎａｋ、 １９７４　；Ｌｉｃｈｔｅｎｓｔｅｉｎ　等、１９６０　；　Ｌｉｅｂｍａｎ　 等、１９５５）。 さらに最近、より親油性であり、従ってより膜可溶性のヌクレオシドのブロード ラッグとして、非帯電ホスフェート　トリエステル　ヌクレオシド誘導体（■１ ）の使用が報告されてい４　（Ｆａｒｑｕｈａｒ　Ｄ、等、１９８３および１９ ８５　；　Ｈｕｎｓｔｏｎ　Ｒ，Ｎ、等、１９８４およびＣｈａｗｌａ　Ｒ。 Ｒｏ等、ｌ　９８４　；　Ｄｅｃｌｅｒｃｑ　等、１９８８）、しかしながら、 これらの化合物の治療上の有用性は期待にそむくものである。 トリエステル化合物（ＩＩ）は、デアミナーゼのような酵素による脱活性化に対 して、増大した安定性を示し、また細胞膜を横切ることを促進する、望ましい親 油性を有することが予想されうる。しかしながら、一度、細胞内に入ったならば 、反応スキーム■に従いＨＩＶ阻害剤として機能するためには、これらの化合物 は、２個のＲ−基の加水分解的開裂を必要とする。これらの化合物の期待外れの 生体活性は、細胞がこのような加水分解的開裂を生じさせる能力に欠けている結 果であると見做される。これは、多分、細胞内には一般にトリエステラーゼ活性 が欠落していることによるものである。 従って、酵素による脱活性化に対する改善された抵抗性、減少されたキナーゼ依 存性および改善された物理的特性という、望ましい必須要件を満たす化学化合物 に対する要望が残されている。 従って、本発明の第一の態様は、下記の式で示されるヌクレオシド類似体を提供 することにある：（式中、Ｂ＝有機塩基 Ｘ＝−Ｈまたは−Ｎ３ Ｚ＝−ＮＲ’　Ｒ” Ｙ＝−ＯＲ”または−ＮＲ’　Ｒ’ Ｒ’　、Ｒ”　、Ｒ’　、Ｒ’　およびＲ’　ｌ；！、同一マタハ異なり、−８ １アルキル、アリール、アシル、置換アルキル、置換アリールおよび置換アシル から選ばれる〕。 これらのヌクレオシド類似体において、その塩基部分は、いずれの有機塩基であ ってもよく、たとえばプリンまたはピリミジン塩基であってもよい。しかしなが ら、好ましくは、この塩基はアデニン、チミン、グアニンまたはシトシンである 。最も好ましい塩基はチミンである。 ＹがＺではない場合には、ホスフェート基が不斉キラル中心であることは明らか である。従って、この化合物は、このホスフェート　キラル中心に関連する１種 のジアステレオマーとして、あるいはジアステレオマーの混合物として、存在す ることができる。各ジアステレオマーまたは混合ジアステレオマーの生物学的活 性は、異なることがある。好ましくは、本発明の化合物は単一のジアステレオマ ーである。さらに好ましくは、本発明の化合物は、生物学的に最も活性なジアス テレオマーである。 たとえば、３′−アジドチミジン−５′−（エチルメトキシバリニル）−ホスフ ェートおよび３′−アジドチミジン−５′−（ヘキシルメトキンバリニル）−ホ スフェートのジアステレオマーは分離させることができ、異なる程度の生物学的 活性を有することを証明することができる。 −Ｘは、−Ｈまたは−Ｎ、のどちらかから選択することができる。好ましくは、 Ｘ＝−Ｎ、である。 本発明のヌクレオシド類似体は、ＡＩＤＳの処置に特に育用となりつる。 本発明のヌクレオシド類似体は、インビトロ検定法において、ＨＩＶ増殖の優れ た阻害剤であることが証明された。すなわち、本発明のヌクレオシド類似体、適 当な宿主細胞およびＨＴＶを一緒にインキュベートする検定方法は、これらの化 合物のＩＣ，。（すなわち、ＨＩＶ抗原の生成を５０％減少させるのに要する化 合物濃度）は、代表的に、０．０５〜１００μＭであることを示している。これ らの化合物と宿主細胞とを予めインキュベートし、その後でＨＩＶを添加する検 定方法において、増大された阻害を見い出すことかできる。 特に、本発明のヌクレオシド類似体はインビトロで、ＨＩＶ増殖の優れた阻害剤 であるが、これらのヌクレオシド類似体が非感染細胞に対しては低い毒性を示す ことは注目されることである。 本発明の化合物は、ヌクレオシド類似体の生体活性に関連する前記の諸問題を多 くの点で克服するものであると考えられる。第一に、本発明の化合物は、脱活性 化に対して増強された安定性を有する；第二に、これらの化合物のホスホリル化 構造は、ヌクレオシドをホスホリル化するためのキナーゼ酵素に対する依存性の 減少を導く：そして第三に、これらの化合物の非帯電の性質は、これらの化合物 が親油性の細胞膜を横切ることができるようにする。 特に、これらの非帯電化合物は一度、細胞膜を横切って移入されたならば、その 窒素−リンアミド結合が、多分プロテアーゼ酵素によって、加水分解されるもの と予想される。生成するホスフェート　ジエステルは次いで、たとえばジェステ ラーゼ酵素によって、さらに加水分解され、相当するモノホスフェートを生成さ せる。反応スキームＩに示されているように１、二のモノホスフェートは、ギナ ーゼ酵素による相当するチオホスフェートへの変換のための基質である。従って 、ヌクレオシドの生体活性体が生成される。本願の開示は本発明の化合物の驚く ほど効果的な性質を説明するこの仮説に制限されるものと解釈されるべきではな い。 −Ｙは、−ＯＲ”または−ＮＲ’　Ｒ’であることができる。好ましくは、Ｙニ ーＯＲ３′である。 Ｒ’　、Ｒ”　、Ｒ３，Ｒ’　およびＲｓは、同一マタハ１４　ｆ、にり、水素 、アルギル、アリール、アシル、置換アルキル、置換アリールおよび置換アシル 基から選ばれる。 好ましくは、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５を選ぶことのできるアルキル、 了リール、アシル、置換アルキル、置換アリールおよび置換アシル基は、Ｃ８〜 Ｃ，。 のアルキル、アリール、アシル、置換アルギル、置換アリールおよび置換アシル 基を含む。これらの基は、分枝状または非分岐状であることができる。 Ｒ’、Ｒ’、Ｒ’およびＲ５を選択することかできる基にはまた、アミノ酸類、 。オリゴペプチド類およびポリペプチド類か含まれる。 好ましくは、Ｒ′は、置換アルキル基である。さらに好ましくは、Ｒ２は、２， ２．１−トリハロエチル基、２．２−ジハロエチル基または２−ハロエチル基で ある。 さらに好ましくは、Ｒ３は、２，２．２−）リクロロエチル基であり、この場合 には、本発明の化合物は、２゜２．２−１リクロロエチル　ホスフェート　エス テルである。この種の化合物は、インビトロ検定法において、ＨＩＶ増殖の特に 効果的な阻害剤であることが証明された。 各置換基、−ｘ、−ｙ、−ｚおよび−Ｂをそれぞれ変えることによって、該当ヌ クレオシド類似体の性質を、生物学的活性に係り、最適の組合せにすることかで きることは明らかである。たとえば、その構造の修飾によって、感染細胞におけ る加水分解の選択性を増強することができる；これらの置換基はまた、ヌクレオ シド類似体の物理的特性が高められるように、たとえば親油性が増大され、それ によってその細胞膜を横切る移動性が増大されるように、あるいはヌクレオシド 類似体の溶解性が増加されるように、選択することができる。 好ましくは、Ｒ１は水素であり、そしてＲ２＝−ＣＨＲ′ＣＯ２Ｒ７であり、Ｒ １およびＲ７は、同一または異なり、水素、アルキル基、アリール基、アシル基 、置換アルキル基、置換アリール基および置換アシル基から選ばれる。 Ｒ７を選択することができる基には、アミノ酸類、オリゴペプチド類およびポリ ペプチド類が含まれる。 Ｒｔおよび（または）Ｒ２におけるわずかな構造変化か当該ヌクレオシド類似体 の生物学的活性において、多大の変化を生じさゼることは注目されることである 。 好ましくは、Ｒ′およびＲ７を選択することができる。 アルキル、アリール、アシル、置換アルギル、置換アリールおよび置換アシル基 は、０１〜’Ｃ１０のアルキル１．了り−ル、アシル、置換アルキル、置換アリ ールおよび置換アシル基を含む。これらの基は、分枝状または非分岐状であるこ とかできる。 好ましノくは、Ｒ６はＣＩ〜Ｃ，アルキル基から選択することができる。さらに 好ましくは、Ｒ′は、メチルまたはイソ−・プロピルである。 従−）で、これらの化合物においては、ポスフェ＝１−基に結合し５ているアミ ノ酸部分が存在する（ＺはＮＨＣＨＲ’　ＣＯ２Ｒ’である）。Ｒ′か水素では ない場合には、Ｒ′が結合しでいるα−炭素原子は不斉中心である。 従−２で、α−炭素原Ｆ−１ご係る、Ｄ−およびＬ−アミノ酸に相当するジアス テレオマーか存在しうる。本発明のヌクレオノド類似体は、α−炭素不斉中心に 関し、単一の、゛ジアステレオマーまたはジアステレオマーの混合物であること かできる。好ましくは、本発明のヌクレオシド類似体は、単一のジアステレすマ ・−である。さらに好ましくは、本発明のヌクレオシド類似体は生物学的に最も 活性なジアステレオマーである。 好ましくは、本発明のヌクレオシド類似体は、Ｒ１＝　Ｈ Ｒ’　＝　ＣＨＲ’　ＣＯ２Ｍｅ （式中、Ｒ’＝−ＣＨＭｅ２ ＣＨ２ＣＨＭ　ｅ　２ ＣＨＭｅＣＨ２Ｍｅ）　、そして Ｒ３＝Ｍｅ、Ｅｔ、Ｐｒ、Ｂｕ、Ｈｅｘ、２．　２．　２−トリクロロエチル を有する。 さらに好ましくは、本発明のヌクレオシド類似体は、下記の化合物から選ばれる ： ３′−アジドチミジン−５′−（メチルメトキシバリニル）−ホスフェート： ３′−アジドチミジン−５’　”−（エチルメトキシバリニル）−ホスフェート ： ３′−アジドチミジン−５′＝（プロビルメトギシバリニル）−ホスフェート。 ３′−アジドチミジン−５′　−（ブグールメトキシバリニル）−ホスフェ−１ ・； ３′−アジドチミジン−５′−（ヘキシルメトキシバリニル）−ホスフェ−ト； ３′−アジドチミジン−５′−（エチルメトキシフェニルアラニニル）−ホスフ ェ−Ｉ・。 ３′−アジドチミジン−５′−（エチルメトキシアラニニル）−ホスフェート。 ３′−アジドチミジン−５′−（エチルメトキシロインニル）−ホスフェート； ３′−アジドチミジン−５′−（エチルメトキシイソロインニル）−ホスフェー ト； ３′−アジドチミジン−５’　−（２，２，２−）リクロロエチルメトキシアラ ニニル）ホスフェート。 さらに好ましくは、本発明のヌクレオシド類似体は、３′−アジドチミジン−５ ’　−（２，２，２−トリクロロエチルメトキシアラニニル）ホスフェートであ る。 本発明の第二の態様は、本発明の第一の態様に係るヌクレオシド類似体の製造方 法を提供することにある。 本発明の第一の態様に係るヌクレオシド類似体は、反応スキーム１■に既述され ているスキームに従い、製造することができる。 （ｖｌ） 反応スキームＩＩ ホスホロジクロリデート（ＩＩＩ）とアミンＨＮＲ’　Ｒ”とを反応させると、 アミノホスホロクロリゾ−）（ｍが生成される。このアミノホスホロクロリデー ト（［Ｖ）をヌクレオシドと反応させると、本発明のヌクレオシド　モノホスフ ェート　トリエステル（ＶＤが生成される。 ホスホロジクロリデート（ＩＩＩ）は、慣用の手段によって製造することができ る。 アミノホスホロクロリデート（ｍの製造は、ホスホロジクロリデート（ＩＩＩ） およびアミン（ＨＮＲ’　Ｒ”　）を、標準的条件の下に（Ｖａｎ　Ｂｏｏｍ等 、１９７５；Ｍｉｃｈａｅｌｉｓ　、１９０３）　、反応させることによって行 なうことができる。−例として、ホスホロジクロリデート（ＩＩＩ）のエーテル 溶液に、−４０℃でアミン（Ｒ’　Ｒ″ＮＨ）を滴下して加え、次いで室温まで 温める。 別法として、Ｙ＝ＯＲ’であるアミノアルコキシ　ホスホロクロリデート（ｍは 、アルコール（Ｒ”　ＯＨ）をアミノホスホロジクロリデート （Ｒ’　Ｒ”　ＮＰＯＣＩ！　）と反応させることによって製造することができ る（Ｗｏｌｆｆ等、１９５７）。 （ｍを生成させる、（１■）と（Ｖ）との反応は、溶媒として、ピリジンの存在 の下に行なうことができる。しかしながら、この反応は遅い。好ましくは、この 反応は、Ｎ−メチルイミダゾールの存在の下に、ＴＨＦ中で行なう。 代表的には、ヌクレオシド（Ｖ）と２当量のアミノホスホロクロリデート（１ｖ ）とを−緒に、４当量のＮ−メチルイミダゾールの存在の下に、ＴＨＦ溶液中で （５ｍｌ／ミリモル）、室温において１６時間攪拌する。ヌクレオシド　モノホ スフェート　トリエステル（Ｖｌ）は、慣用の抽出による仕上げ処理およびクロ マトグラフィによる精製によって単離することができる。 ヌクレオシド　モノホスフェート　トリエステル（ｖｌ）の生成に導く反応は、 ＹがＺではない場合には、ホスフェート不斉中心に係るジアステレオマーの混合 物の生成を導く。このジアステレオマーは、それらのｌｌｐＮＭＲスペクトルで 容易に区別することができる。 本発明の第三の態様は、下記の式で示される化学化合物よりなる： Ｒ’　＝−ＣＨＲ＠ＣＯ２Ｒ７ Ｒ２、Ｒ＠　、Ｒ’ｌは、同一または異なり、−Ｈ、アルキル、アリール、アシ ル、置換アルキル、置換アシルおよび置換アリール基から選ばれる〕。 好ましくは、Ｒ２，Ｒ＠およびＲ７を選択することができるアルキル、アリール 、置換アルキルおよび置換アリール基は、Ｃ，−Ｃ，。のアルキル、アリール、 置換アルキルおよび置換アリール基を含む。これらの基は、分枝鎖状または非分 枝鎖状であることができる。 さらに好ましくは、本発明の第三の態様は、次の化合物を提供する： メチルメトキシバリニル　ホスホロクロリデートエチルメトキシバリニル　ホス ホロクロリデートプロピルメトキシバリニル　ホスホロクロリデートブチルメト キシバリニル　ホスホロクロリデートヘキシルメトキシバリニル　ホスホロクロ リデートエチルメトキシアラニニル　ホスホロクロリデートエチルメトキシフェ ニルアラニニル　ホスホロクロリデート エチルメトキシロインニル　ホスホロクロリデートエチルメトキシイソロインニ ル　ホスホロクロリデート ２．２．２−トリクロロエチルメトキシアラニニルホスホロクロリデート。 本発明の第三の態様の化合物は、アルコキシ　ホスホロジクロリゾ−）Ｒ’　Ｏ Ｐ　（０）ＣＬをアミノ酸エステルＨ２ＮＣＨＲ＠Ｃｏ！Ｒ７と反応させること によりて、たとえばアルコキシ　ホスホロジクロリデートのエーテル溶液に、− ４０℃でアミノ酸エステルを滴下添加し、引続いて室温まで温めることによって 製造することかできる。 本発明の第三の態様の化合物は、本発明の第一の態様に係るヌクレオシド類似体 の製造に使用することができる。 本発明の第四の態様は、本発明の第一の態様に係るヌクレオシド類似体を、医薬 的に許容される賦形剤とともに含む医薬組成物を提供することにある。 本発明の第五の態様は、非経Ｌ】投、りまたは経口投与に適する形態で、本発明 の第一の態様に係るヌクレオシド類似体を提供することにある。 本発明の第六の態様は、医薬として使用するための本発明の第一の態様に係るヌ クレオシド類似体を提供することにある。 本発明の第七の態様は、医薬組成物の調製方法を提供することにあり、この方法 は、本発明の第一の態様のヌク１．・オーノド類似体を、医薬的に許容される賦 形剤と一緒に合せることを含む。 本発明の第への態様は、処置を必要とするヒトまたは動物に、本発明の第一の態 様に係るヌクレオシド類似体の有効量を投与することを含む処置方法を提供する ことにある。 好ま（７くは、本発明の第への態様は、ウィルス感染の処置方法を提供すること にある。さらに好ましくは、このウィルス感染は、ヒト免疫不全ウィルスである 。 本発明の第九の態様は、ウィルス感染の処置用の医薬の製造に１本発明の第一・ の態様に係るヌクレオシド類似体を使用することを提供する。 好ましくは、このウィルス感染は、ヒト免疫不全ウィルスである。 本発明の弟子の態様は、本発明の第一の態様に係るヌクレオシド類似体の医薬と して許容される塩または付加化合物を提供することにある。 本発明を、具体的な態様により、以下に説明する。 メチルメトキシバリニル　ホスホロクロリデートの製造無水ジエチル　エーテル （５ｍｌ）中のし一バリン　メチル　エステル（１，５０ｇ、１１．４ミリモル ）を、−４０°Ｃで激しく攪拌しながら、ジエチル　エーテル（１０ｍｌ）中の メチル　ホスホロジクロリデート（０，８３ｇ、５．５７ミリモル）の溶液に滴 下して加えた。反応を１７時間、攪拌しながら、室温まで温まるままにおき、次 いて濾過した。この濾液を減圧で濃縮し、生成物を淡黄色油状物として得た（０ ．９６ｇ、７１％）。 ”　Ｐ　ｎｍｒδ（ＣＤＣＩｓ）＋Ｉ６．１２．＋１５．６６゜’Ｈｎｍｒδ（ ＣＤＣ１＊　）４．Ｉ　Ｏ（ｍ、ＩＨ，ＮＨ）。 ３．７８　（ｄ、３Ｈ，ＣＨｓ　ＯＰ）、３．６０　（ｍ。 ４Ｈ，ＣＨ’、バリニル　ＯＣＨ＊　）、２．００　（ｍ。 ＩＨ，ｉＰｒ　ＣＨ）、　０．９０　（ｄ、　３Ｈ，バリンＣＨ！　）、０．７ ５　（ｄ、３Ｈ，バリ：）　ＣＨ３）。 エチル、メトキシバリニル　ホスホロクロリデートの製造無水ジエチル　エーテ ル（５ｍｌ）中のし一バリン　メチル　エステル（１，ＯＯｇ、７６３ミリモル ）を、＝４０°Ｃで激しく攪拌しなから、ジエチル　エーテル（１０ｍｌ）中の メチル　ホスホロジクロリデート（０，５９ｇ、３．６３ミリモル）の溶液に滴 下して加えた。この反応を、２時間、攪拌しながら室温まで温めておき、次いて 濾過した。この濾液を減圧て濃縮し、生成物を無色ガム状物として得ｌ、：（０ ，７５ｇ、８５％）。 ３’　Ｐ　ｎｍｒδ（ＣＤＣＩｓ　）＋１４．０６．＋＋　３．６２゜’　Ｈｎ ｍｒδ（ＣＤＣＩｓ　）４．２０　（ｍ、２Ｈ。 ＣＨ２０Ｐ）　、　３．　８０　（ｍ、　ＣＨ”　）、　３．　７０　（ｓ。 ３Ｈ，０ＣＨａ　）、２．００　（ｍ、２Ｈ，ＮＨ，ｉ　ＰｒＣＨ）、１．３０ 　（ｔ、３Ｈ，エチル　ＣＨ，’）。 ０、９０　（ｄ、　３Ｈ，バリン　ＣＨＩ）、０．７０（ｄ、　３Ｈ，バリン　 ＣＨ３）。 無水ジエチル　エーテル（５ｍｌ）中のし一バリン　メチル　ニスゾール（０， ９３ｇ、７．１２ミリモル）を、＝４０°Ｃて激しく攪拌しなから、ジエチル　 エーテル（１０ｍｌ）中のプロピル　ポスホロジクロリゾート（０，６０ｇ、３ ３９ミリモル）の溶液に滴下して加えた。この反応を、１６時間攪拌しながら、 室温まで温めておき、次いて濾過した。この濾液を減圧で濃縮し、生成物を淡黄 色油状物として得た（０．９０ｇ、９８％）。 ”　’　Ｐ　ｎｍｒ　δ　（ＣＤＣＩｓ　）＋＋　３．　７５゜’Ｈｎｍｒ　δ 　（ＣＤＣＩｓ　）４．　００　（ｍ、３Ｈ。 ＣＨ２０Ｐ、ＮＨ）、３．　６５　（ｍ、４　Ｈ，ＣＨ”　。 ０ＣＨｘ）、２．　００　（ｍ、ＩＨ，１ＰｒＣＨ）。 １、　６５　（ｍ、２Ｈ，ＣＨ２、ＣＨ２）　。 ０、７５−０．９０　（ｍ、９Ｈ，バリン　ＣＨ，。 無水ジエチル　エーテル（５ｍｌ）中のし一バリン　メチル　エステル（０，８ ６ｇ、６．５９ミリモル）を、−４０°Ｃで激しく攪拌しながら、ジエチル　エ ーテル（ｌｏｍｌ）中のブチル　ホスホロジクロリデート（０，６０ｇ、３．１ ４ミリモル）の溶液に滴下して加えた。この反応を、１６時間攪拌しながら、室 温まで温めておき、次いで濾過した。この濾液を減圧で濃縮し、生成物を淡黄色 油状物として得た（０．８８ｇ、９８％）。 ”　Ｐ　ｎｍｒδ（ＣＤＣｌ２　）＋１４．２８．＋１３．７５゜’　Ｈｎｍｒ δ（ＣＤＣ］　３　）４．Ｉ　Ｏ（ｍ、２Ｈ。 ＣＨ２０Ｐ）、３．７５　（ｍ、４Ｈ，ＣＨ”　。 ＯＣＨ＊　）、３．５０　（ｍ、ＩＨ，ＮＨ）、２．００（ｍ、ＩＨ，ｉＰｒ　 ＣＨ）、１．７０　（ｍ、２Ｈ。 ヘキシルメトキシバリニル　ホスホロクロリデートの製造 無水ジエチル　エーテル（５ｍｌ）中のし一バリン　メチル　エステル（１，１ ４ｇ、８，６９ミリモル）を、−４０°Ｃで激しく攪拌しながら、ジエチル　エ ーテル（１０ミリ）中のへキシル　ホスホロジクロリデート（０，８６ｇ、４． １４ミリモル）の溶液に滴下して加えた。この反応を、１６時間攪拌しながら、 室温まで温めておき、次い・で濾過した。この濾液を減圧で濃縮し、生成物を淡 黄色油状物として得た（１．２５ｇ、９６％）。 ”　’　Ｐ　ｎｍｒδ（ＣＤＣ１，’）＋１４．４０．＋１３．６７゜’　Ｈｎ ｍｒδ（ＣＤＣＩｓ　）４．３０　（ｍ、Ｉ　Ｈ，ＮＨ）。 ４．１０　（ｍ、２Ｈ，ＣＨｔ　ＯＰ）、３．６０　（ｍ、４Ｈ，ＣＨ”、０Ｃ Ｈｓ）、２．００　（ｍ、ＩＨ，１ＰｒＣＨ）、１．６０　（ｍ、２Ｈ，ＣＨｔ 　ＣＨ２０Ｐ）。 １．２０　（ｍ、６Ｈ，ＣＨｔ　ＣＨｔ　ＣＨｔ　ＣＨ２）。 ０、８０−０．９０　（ｍ、　９Ｈ，バリン　ＣＨｓ。 ＣＨ，ＣＨ，）。 エチルメトキシアラニニル　ホスホロクロリデートの製造 無水ジエチル　エーテル（５ｍｌ）中のし一アラニンメチル　エステル（２，４ ２ｇ、２３．５ミリモル）を、−４０°Ｃで激しく攪拌しながら、ジエチル　エ ーテル（１０ミリ）中のエチル　ホスホロジクロリデートＨ，８２ｇ、１１．２ ミリモル）の溶液に滴下して加えた。この反応を、３時間攪拌しながら、室温ま で温めておき、次いで濾過した。この濾液を減圧で濃縮し、生成物を淡黄色油状 物として得た（１．９５ｇ、７８％）。 ”　Ｐ　ｎｍｒδ（ＣＤＣＩＩ）＋１０．９７．＋１０．８５゜’　Ｈｎｍｒδ （ＣＤＣＩ　ｓ　）３．９０　（ｍ、２Ｈ９ＣＨｔ　ＯＰ）　、３．７５　３． ８０　（ｍ、４Ｈ。 ＯＣＨｓ　、ＣＨ”　）　＋　３　、　６０　（ｍ、Ｉ　ＨｌＮＨ）　。 １．８０　（ｄ、３Ｈ，アラニン　ＣＨ，）、１．３０（ｔ、３Ｈ，エチル　Ｃ Ｈ，’）。 エチルメトキシフェニルアラニニル　ホスホロクロリデートの製造 無水ジエチル　エーテル（５ｍｌ）中のＬ−フェニルアラニン　メチル　エステ ル（０，３６ｇ、２．００ミリモル）を、−４０℃で激しく攪拌しながら、ジエ チルエーテル（１０ミリ）中のエチル　ホスホロジクロリデート（０，１５ｇ、 ０．９１ミリモル）の溶液に滴下して加えた。この反応を、４時間攪拌しながら 、室温まで温めておき、次いで濾過した。この濾液を減圧で濃縮し、生成物を無 色の油状物として得た（０．２７ｇ、９６％）。 ”　’　Ｐ　ｎｍｒδ（ＣＤＣＩ、）＋１０．９７．＋ｌＯ，８９゜’Ｈｎｍｒ δ（ＣＤＣＬ　）７．Ｉ　５　（ｓ、５Ｈ，Ｐｈ）　。 ５、Ｉ　Ｏ（ｄ、２Ｈ，ＰｈＣＨｚ　）、３．８５　（ｍ。 ２Ｈ，ＣＨｔ　ＯＰ）、３．６０　（ｍ、４Ｈ，ＯＣＨ＊　。 ＣＨ”）、３．　４０　（ｍ、ＩＨ，ＮＨ）、１．　４０　（ｔ。 ３Ｈ，エチル　ＣＨ，）。 エチルメトキシバリニル　ホスホロクロリデートの製造 無水ジエチル　エーテル（５ｉｆ）中のし一ロイシンメチル　エステル（２，０ ０ｇ、１３．８ミリモル）を、−４０℃で激しく攪拌しながら、ジエチル　エー テル（１０ミリ）中のエチル　ホスホロジクロリデート（１，０７ｇ、６．５６ ミリモル）の溶液に滴下して加えた。この反応を、３時ｒＦＩＩＷｌ拌しながら 、室温まで温めておき、次いで濾過した。この濾液を減圧で濃縮し、生成物を淡 黄色油状物として得た（１．７１ｇ、９６％）。 ３璽Ｐ　ｎｍｒ　δ　（ＣＤＣＩｓ　）　＋１　１．　２７．　＋１０．　８５ 　。 ’Ｈｎｍｒδ（ＣＤＣＩ　！　）４．２０　（ｍ、２Ｈ。 ＣＨｔ　ＯＰ）、３．８５　（ｍ、ＩＨｌＣＨ”　）　。 ３．７０　（ｓ、３Ｈ，０ＣＨｓ　）、３．４０　（ｍ、ＩＨ。 ＮＨ）、１．７０　（ｍ、ＩＨ，１−Ｐｒ　ＣＨ）。 １．５〜１．６　（ｍ、２Ｈ，ロイシン　ＣＨｔ）。 １．３５　（ｔ、３Ｈ，エチル　ＣＨａ　）、０．９５　（ｄ。 ６Ｈ，ロイシン　ＣＨｓ）。 エチルメトキシイソロイシニル　ホスホロクロリデートの製造 無水ジエチル　エーテル（５ｍｌ）中のし一イソロイシン　メチル　エステル（ １，７２ｇ、１１．９ミリモル）を、−４０°Ｃて激しく攪拌しながら、ジエチ ル　エーテル（１０ミリ）中のエチル　ホスホロジクロリデート（０，９２ｇ、 ５．６４ミリモル）の溶液に滴下して加えた。この反応を３時面、攪拌しながら 室温まで温めておき、次いで濾過した。この濾液を減圧で濃縮し、生成物を淡黄 色油状物として得た（１．５１ｇ、９８％）。 ”　Ｐ　ｎｍｒδ（ＣＤＣＩり＋１１．８６．＋１１．４１０’　Ｈｎｍｒδ（ ＣＤＣＩｇ　）４．１５　（ｍ、２Ｈ。 ＣＨｚ　ＯＰ）、３．８０　（ｍ、ｔｔ−ｔ、ＣＨ”　）　。 ３．７０　（ｓ、３Ｈ，０ＣＨｚ　）、３．４０　（ｍ、ＩＨ。 ＮＨ）、１．８０　（ｍ、ＩＨ，イソロイシン　ＣＨ）。 １．４０　（ｔ、３Ｈ，エチル　ＣＨ＊　）　、１　、　３０　（ｍ　＋２８、 イソロイシン　ＣＨｘ　）　、０．　９５　（２ｘ　ｔ、６Ｈ，イソロイシン　 ＣＨ富）。 ル）−ホスフェート（ＵＣＬ　１１）の製造３′−アジドチミジン（０，２５ｇ 、０．９４ミリモル）およびエチルメトキシバリニル　ホスホロクロリデート（ ０，９２ｇ、３．７４ミリモル、４．０当量）を、無水テトラヒドロフラン（５ ｍｌ）中でＮ−メチルイミダゾール（０，６ｍｌ、７．４８ミリモル、８．０当 量）の存在の下に、室温で１６時間、−緒に攪拌した。Ｔ、Ｌ。 Ｃ，（クロロホルム／メタノール　９　：　１　ｖ／ｖ）で、反応が約８０％完 了したことを示したならば、次いで溶媒を減圧で除去し、この白色のガム状残留 物をクロロホルム（３０ｍｌ）中に溶解した。この有機溶媒を飽和重炭酸ナトリ ウム溶液（ｌｏｎ＋Ｉ）、次いで水（３ＸＩＯｍｌ）で洗浄し、次いで乾燥させ （ＭｇＳＯ４）　、白色ガム状残留物にまで、減圧で濃縮した。この後の方の残 留物をクロロホルム（１０ｉ＋１）中に溶解し、次いで軽油（４００ｍｌ）中で 沈殿させた。この白色ガラス状沈殿を、シリカゲル（３０ｇ）でクロマトグラフ ィ処理し、白色ガラス状の生成物をクロロホルム／メタノール　９５：５ｖ／’ ｖで溶出した。収量：０．１３ｇ、３０％。 ”　Ｐ　ｎｍｒδ（ＣＤＣ１，）　＋８．２２および＋８．１１ｐｐｍ（３：２ 比）　ａ　’　Ｈｎｍｒδ（ＣＤＣＩ２　）８．９０（ダブＩ／ツＩ−，ｌ　ｌ −１，Ｎ５−Ｈ）、７．４０および７．３０（シングレット、ＩＨ，Ｈ−６）、 ６．２０および６．０（）リブ【、・ット、３：２比、ｌ−Ｈ，Ｈ−１’）、４ ．３５および４．２５（マルチブレット。 １−Ｈ，Ｈ−４”）、４．２０　（マルチブレット。 ２−Ｈ，Ｈ−５’）、３．９５　（マルチブレット。 １−Ｈ，Ｈ−３’）、３　６０−３．７０　（シングレット−底部でブロード、 ７ｉ（、ＣＨ，Ｏ，バリ：１０ＣＨ２およびバリン’Ｃ−Ｈ）、３．３０−３． ４０（カルチット、！−Ｈ，バリン　Ｎ−Ｈ）、２．４０および２．２０（マル チブしノット、各ＩＨ，Ｈ−２’）。 ２．００（マルチブレット、ｌ−Ｈ，バリンＰｒ’−Ｈ）、０．８０および０． ９０（ダブレット、各３−〇、バリンＣＨ，）。 目Ｃｎｍｒδ（ＣＤＣＩ３）１７３．５５および１７３．４３（バリン　Ｃ＝０ ）、（ジアステレオマー。 ３：２比、Ｊ＝３．０　Ｈｚ）、１６３．５９　（シングレット、Ｃ−２）、１ ５０．１７および１５０．１２（ジアステレオマー、Ｃ−４，３：２比）。 １３５．２４および１３５．２０　（ジアステレオマー。 Ｃ−６，３：２比）、Ｉｌｌ、８４および１１１．３１（ジアステレオマー、Ｃ −５，３：２比）、８４．９４および８４．６９（ジアステレオマー、Ｃ−１’ 、２：３比）、８２．３８および８２．２８（ジアステレオマ＋、Ｃ−４’、３ ：２比、Ｊ＝７．０　Ｈｚ）。 ６５．３８および６５．０９（ジアステレオマー、Ｃ−５’、２：３比、Ｊ＝４ ．７　Ｈｚ）、６０．３２および６０．１６（ジアステレオマー、Ｃ−３’、２ ：３比）、５９．８４および５９．７３（ジアステレオマー。 バリン不斉　Ｃ，２：３比）、５３．５４および５３．４５（ジアステレオマー 、ＣＨｓ　０，３　：　２比。 Ｊ＝４．３　Ｈｚ）、　５２．２９（シングレット、バリ゛／　０ＣＨｊ）、３ ７．４７および３７．４３（ジアステレオマー、Ｃ−２’、３：２比）、３１． ９５および３１．８６（ジアステレオマー、バリン　イソプロピルＣ，３：２比 、Ｊ＝６．７Ｈ２）、１９．ＩＩ　（シングレット、バリン　ＣＨＩ）、１７． ２１および１７．１５（ジアステレオマー、バリン　ＣＨ，，２・３比）、１２ ．４４および１２．３３（ジアステレオマー、Ｃ−５−ＣＨ，，２：　３比）。 Ｃ，７Ｈ２−ｒＮｓ　Ｏ＊　Ｐｏ　（Ｈｔ　Ｏ）　。。 要求値Ｃ４２，２４，Ｉ５．８４．Ｎ＋７．３８；実測値Ｃ４２，４３，Ｈ５， ７８，ＮＩ７．１４ｃ。 ３′−アジドチミジン（０，２６ｇ、０．９７ミリモル）およびエチルノドキシ バリニル　ホスホロクロリゾ−１（０，５ｇ、１．９４ミリモル、２．０当量） を、無水テ１−ラヒトロフラン（５ｍｌ）中で、Ｎ−メチル、イミダゾール（０ ，３１ｍ１．３．８８ミリモル、４．０当ｉ）の存在の′Ｆ′（ご、室温で１６ 時間、−緒に攪拌した。 Ｔ、Ｌ、Ｃ，（クロロホルム／メタノール　９・ＩＶ　／　Ｖ　）が反応の約９ ５％の完了を示したならば、溶媒を減圧で除去し、この白色のガム状残留物をク ロロホルム（３０ｍｌ）中に溶解した。この有機溶液を飽和重炭酸上トリウム溶 液（１０ｍり、次いで水（３ＸＩＯｍｌ）で洗浄し、次いで乾燥させ（ＭｇＳＯ ４）、次いて減圧で濃縮させ、白色がＩ、状残留物にした。これをクロロホルム （１０ｍｌ）中に溶解し、次いて軽油（４００ｍｌ）で沈殿させた。白色ガラス 状沈殿をシリカゲル（３０ｇ）上でクロマトグラフィ処理し、白色ガラ状の生成 物をクロロホルム／メタノール　９４：６ｖ／ｖで溶出した。 収量：０．３２ｇ、６７％。 ２ＩＰ　ｎｍｒδ（ＣＤＣＩ３　’）＋６．７２６および＋６．８７２ｐｐｏ＋ 　；比３：２゜ ’Ｈｎｍｒδ（ＣＤＣ１ｇ）８．５０　（ダブレット、ＩＨ。 Ｎ５−Ｈ）、７．４５および７．３５（シングレット。 ３：２比、ＩＨ，Ｈ−６）、６．２６および６．＋５（トリブレット、３・２比 、ＩＨ，Ｈ−１’）。 ４．３０〜４．４０（マルチブレラ）、、３：２比、ＩＨ。 Ｈ−４’　）、４．２５　（マルチブレット、２Ｈ，Ｈ−５’）、４．１０　（ マルチブレット、２Ｈ，エチルＣＨ２）、４．００　（マルチブレット、ＩＨ， Ｈ−３’）、３．７０（シングレット、底部でブロード。 ４■］、バリニル　ＯＣＨ、および”Ｃ−Ｈ）、３．２０〜３．３０（カルチッ ト、ＩＨ，バリニル　Ｎ−Ｈ）。 ２．４０および２．２０（マルチブレット、各ＩＨ，Ｈ−２’）、２．１０　（ マルチブレット、ＩＨ，バリンＰｒ’−Ｈ）、１．９０　（シングレット、３Ｈ ，５−ＣＨｓ　）、１．３０　（マルチブレット、３Ｈ，エチルＣＨＩ）、ｏ、 ｇｏおよび０．９０（ダブレフ１−９各３８、バリンｃｉ＋ｔ）。 ”　Ｃｎｍｒδ（ＣＤＣＩ３）１７３．５４および１７３．４４（バリン　Ｃ＝ ０，３：２比、ｄ、Ｊ＝３．０　Ｈｚ）、１６３．７０　（シングレットＣ２） 、Ｉ５０．２８および１５０．２３　（Ｃ４，３：２比）、１３５．１４および １３５．１１　（Ｃ６，３：２比）、ＩＩＩ、４６および１１１．３１　（Ｃ５ ，３：２比）、８４．９０および８４．６４　（Ｃ−１’、２：３比）、８２． ４４，８２．３６　（Ｃ−４’、２：３比。 Ｊ＝７．２　Ｈｚ）、６５．４５および６５．１９（Ｃ−５’、２：３比、Ｊ＝ ５．０　Ｈｚ）、６３．１５および６３．１０（エチル　ＣＨｓ　、３　：　２ 比、ｄ、Ｊ＝５．０　Ｈｚ）、ｓｏ、３８および６０．３４　（Ｃ−３′、２二 ３比）、５９．８１および５９．７７（バリン不斉　Ｃ，２：３比）、５２．１ ７　（シンブレラ［・。 バリン　０ＣＨｓ　）　、　３７．４４および３７．３８（Ｃ−２’、３：２） 、３１．９３および３１．８６（バリン　イソプロピル　Ｃ，３：２比、ｄ、Ｊ ＝７．０Ｈｚ）、１９．０６および１８．９９（バリン　ＣＨｓ。 ３：２比）、１７．２６および１７．２３（バリンＣＨり、２：３比）、１６． １６および　１６．１０（エチル　ＣＨｓ　、３　：　２比）、１２．４５およ び１２．３７　（５−ＣＨｓ、２：３比）。 Ｃ，、Ｈ，、Ｎ、Ｏ，Ｐ　：要求値Ｃ４４，２４，Ｈ５，９８Ｎ！７．２１．Ｐ ６．３４．実測値Ｃ４４，２３゜Ｈ６，１７，Ｎ＋６．８４．Ｐ６．３３゜この ジアステレオマーの混合物（ＵＣＬ　ｌ　２）を部分的に分離し、急速に流出す る留分とゆっくり流出する留分とを得た（それぞれ、ＵＣＬ　１９およびＵＣＬ ２０）。この部分的分離は、２５ｃｍＸ４．６ｍｍＰａｒｔｉｓｉｌ　５シリカ カラムおよび９０％酢酸エチル／１０％酢酸エチル／１０％石油スピリットの移 動相を使用するＷａｔｅｒｓ系を用い、２．０ｃｍ”７分の流速によるＨＰＬＣ によって行なった。検出はＵＶにより、２５４ｎｍ３′−アジドチミジン（０， ４ｇ、１．５０ミリモル）およびプロピルメトキシバリニルホスホロクロリデー ト（０，８２，３，０２ミリモル、２．０当量）を−緒に、無水テトラヒドロフ ラン（５ｍｌ）中で、Ｎ−メチルイミダゾール（０，４８ｎ＋１．６．００ミリ モル、４．０当量）の存在の下に、室温で１６時間攪拌した。 Ｔ、Ｌ、Ｃ，（クロロホルム／メタノール　９：ＩＶ　／　Ｖ　）が、反応の約 ９０％の完了を示したならば、溶媒を減圧で除去し、白色ガム状残留物をクロロ ホルム（３０ｍｌ）中に溶解した。この有機溶液を飽和重炭酸ナトリウム溶液（ １０ａｌｌ）、次いで水（３Ｘ１０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳ０４）、 次いで白色ガム状残留物にまで、減圧で濃縮した。この後の方の残留物をクロロ ホルム（１０ｍｌ）中に溶解し、次いで軽油（５００ｍｌ）中に沈殿させた。こ の白色沈殿を次いでシリカゲル（３０ｇ）上でクロマトグラフィ処理し、白色ガ ラス状の生成物をクロロホルム／メタノール９６：４ｖ／ｖで溶出した。 収量：０．３９ｇ、５２％。”　’　Ｐ　ｎｍｒδ（ＣＤＣ１，）＋６．９４お よび＋６．　７４ｐＨｍ　（３：　２比）。 ’　Ｈｎｍｒδ（ＣＤＣ１＊　）８．５０　（ダブレット、ｌＨ。 Ｈ５−Ｈ）、７．４０および７．３０（シングレット３：２比、ＩＨ，Ｈ−６） 、６．２０および６．１０（トリブレット　３：２比、ＩＨ，Ｈ−１’）＋４． ３５および４．２５（マルチブレット、３：２比。 ＩＨ，Ｈ−４’）、４．２０および４．１０（マルチブレット、３：２比、２Ｈ ，Ｈ−５’）、３．８５〜４．００（マルチブレット、３Ｈ，プロピル　ＣＨ， ０およびＨ−３’）、３．６５（シングレット、４Ｈ，バリン　ＯＣＨ，および ”Ｃ−Ｈ）、３．２５　（カルテラ）、ＩＨ，バリン　Ｎ−Ｈ）、２．４０およ び２．２０および（マルチブレット、各ＩＨ，Ｈ−２’）。 ２．００（マルチブレット、ＩＨ，バリン　イソプロピルＣ−Ｈ）、１．９０　 （シングレット、３８．５−ＣＨｓ）、１．６０　（マルチブレット、２Ｈ，プ ロピルｃＨｚ　）　、１．　９ｏ　（ｍ＋　３Ｈ！　プロピル　ＣＨｆｆ　）　 。 １、８０　（ｍ、　６Ｈ，バリン　ＣＨ，）。 目Ｃδ（ＣＤＣＩＩ）、１７３．５４および１７３．４４（ジアステレオマー、 バリン　Ｃ＝０゜３：２比、Ｊ＝３．０　Ｈｚ）、１６３．６７　（シングレッ ト、Ｃ−２）、１５０．２５および１５０．２０（ジアステレオマー、Ｃ−４， ３：２比）。 １３５．１７および１３５．１４（ジアステレオマー。 Ｃ−６，３：２比）、１１１．４８および１１１．３５（ジアステレオマー、Ｃ −５，３：２比）、８４．９０および８４．６４（ジアステレオマー、Ｃ−１’ 、２：３比）、８２．４２および８２．３１（ジアステレオマー、　Ｃ−４’　 、　３　：　２　比）、　Ｊ＝６．　８　Ｈｚ）。 ６８．５８および６８．５１（ジアステレオマー、プロピル　ＣＨ２Ｏ，２：３ 比、Ｊ＝５．１　Ｈｚ）。 ６５．２９および６５．１８（ジアステレオマー。 Ｃ−５’、２：３比、Ｊ＝５．１　Ｈｚ）、６０．４３（シングレット、Ｃ−３ ’）、５９．８１および５９．７５（ジアステレオマー、バリン不斉　Ｃ９２： ３比）、５２．１８　（シングレット、バリン０ＣＨｓ　）、３７．４４および ３７．３７（ジアステレオマー、Ｃ−２’、３：２比）、３２．０１および３１ ．９５（ジアステレオマー、バリン　イソプロピルＣ，２二３比、Ｊ＝６．５　 Ｈｚ）、２３．６５および２３．５８（ジアステレオマー、プロピル　ＣＨ，。 ２：３比）、１９．０９および１９．０２（ジアステレオマー、バリン　ＣＨ， ，３：２比）、１７．２８および１７．２１（ジアステレオマー、バリン　ＣＨ ，。 ２：３比）、１２．４８および１２．４０（ジアステレオマー、Ｃ−５−ＣＨ， ，２：　３比）、９．９７（シングレット、プロピル　ＣＨｓ　）。Ｃ＋＊Ｈｚ ＋Ｎｓ　Ｏ□Ｐ０（Ｈｚ　ｏ）。、！６　要求値Ｃ４５，０１，Ｈ６，６２゜Ｎ １６．５８．Ｐ６．１１０実測値Ｃ４４，９４゜Ｈ６，１９，Ｎ１６、５１．　 Ｐ６．　２１゜例４ ３′−アジドチミジン（ブチルメトキシバリニル）ホスフェート（ＵＣＬ　１４ ）の製造 ３′−アジドチミジン（０，３４ｇ、１．２８ミリモル）およびブチルメトキシ バリニル　ホスホロクロリデート（０，７３，２，５６ミリモル、２．０当量） を−緒に、無水テトラヒドロフラン（５ｍｌ）中で、Ｎ−メチルイミダゾール（ ０，４ｍｌ、５．０８ミリモル、４．　０当量）の存在の下に、室温で１６時間 攪拌した。Ｔ、Ｌ。 Ｃ，（クロロホルム／メタノール　９：ｌｖ／ｖ）が反応の約９５％の完了を示 したならば、溶媒を減圧で除去し、白色ガム状残留物をクロロホルム（３０ミリ ）中に溶解した。この有機溶液を飽和重炭酸ナトリウム溶液（ｌＯｍｌ）で、次 いで水（３ＸｌＯ）ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳ０４）、次いで白色ガム 状残留物にまで、減圧で濃縮した。この後の方の残留物をクロロホルム（ｌＯｍ り中に溶解し、次いで軽油　（５（ＬＯａ＋ｌ）中で沈殿させた。この白色ガラ ス状沈殿を次いでシリカゲル（３０ｇ）上でクロマトグラフィ処理し、白色ガラ ス状の生成物をクロロホルム／メタノール９６：４ｖ／ｖで溶出した。 収ＩＬ：０．４０ｇ、６１％。”　Ｐ　ｎｍｒδ（ＣＤＣ１，：）＋６．９６お よび＋６．７７（３・２比）。 ’　Ｈｎｍｒ　δ（ＣＤＣ１２）８．７０　（ダブレット　ＩＨ。 Ｎ５−Ｈ）、７．４０および７．３０（シングレット。 ３：２比、ＩＨ，Ｈ−６）、６．２５および６．１５（トリブレット、３：２比 、ＩＨ，Ｈ−１’）。 ４．３０〜４．４０（マルチブレット、３：２比、ｌＨ。 Ｈ−４’）、４．２０　（マルチブレット、２Ｈ，Ｈ−５’）、４．００　（マ ルチブレット、３Ｈ，ブチルＣＨ２ＯおよびＨ−３’　）、３．７０　＜’Ｊシ ングレット４Ｈ，バリン　０ＣＨｔおよび”Ｃ−Ｈ）、３．３０（マルチブレッ ト、ＩＨ，バリン　Ｎ−Ｈ）、２．４０および２．２０（マルチブレッｌ〜、各 ＩＨ，Ｈ−２’　）。 ２．００（マルチブレット、ＩＨ，バリン　Ｐｒ’−Ｈ）、１．９０　（シング レット、３Ｈ，５−ＣＨＩ）。 ｌ　６０（マルチブレット、２Ｈ，ブチル　ＣＨ，）。 １．３５（マルチブレット、２Ｈ，ブチル　ＣＨＩ　’）。 ０．８０〜１．００（マルヂーブレット、９Ｈ，ブチルおよびバリニル　ＣＨｚ 　）　ｏ　”Ｃｎｍｒ　δ（ＣＤＣＩ＊）。 １７３．５４および１７３．４４（ジアステレオマー。 バリン　Ｃ＝０．３：２比、Ｊ＝３．０　Ｈｚ）。 １６３．６８（シングルレット、Ｃ−２）。 １５０．２６および１５０．２１（ジアステレオマー。 Ｃ−４，３：２比）、１３５．１６（シングレット。 Ｃ−６，Ｉｌｌ、４８および１１１．３４（ジアステレオマー、Ｃ−５＋３：２ 比）、８４．９０および８４．６４（ジアステレオマー、Ｃ−１’、２：３比） 。 ８２．４０および８２．３１（ジアステレオマー、Ｃ−４′、３・２．比、Ｊ＝ ７．０　Ｈｚ）、６６．８９および６６．８４（ジアステレオマー、ブチル　Ｃ Ｈ，０゜３．２比、Ｊ＝５．２　Ｈｚ）、６５．２９および６５．２０（ジアス テレオマー、Ｃ−５’、２：３比。 Ｊ＝５．２　Ｈｚ）、６０．４　（シングレット、Ｃ−３’）、５９．８１およ び５９．７５（ジアステレオマー、バリン不斉　Ｃ，２：３比）、５２．　１８ 　（シングレット、バリン　０ＣＨ３）、３７．４３および３７．３６（ジアス テレオマー、Ｃ２’、３：２比）。 ３２．２５および３２．０３（ジアステレオマー、ブチルＣＨｔ、３：２比、Ｊ ＝７．Ｉ　Ｈｚ）、３１．９５および３１．８７（ジアステレオマー、バリン　 イソプロピル　Ｃ，３・２比、Ｊ＝６．７　Ｈｚ）。 １９゜０５および１９．０１（ジアステレオマー、バリン　ＣＨ，，３：２比） 、１８．６６（ラング１ノツト。 ブチル　ＣＨｚ）、１７．２８および１７．２２（ジアステレオマー、バリン　 ＣＨｚ、２：３Ｊｔ）。 １３．５６（ソングレット、ブチル　ＣＨｓ）、１２゜４７および１２．３９（ ジアステレオマー、５−ＣＨ，。 ２・３比）。 ＣｘｏＨ＊ｓＮｅ　Ｏｓ　Ｐｏ　（Ｈｚ　Ｏ）ｏ、＋ｓ要求値Ｃ４６，２７，Ｈ ６，４７，Ｎ１６．１９．　Ｐ５．９７゜実測値Ｃ４６，２９，Ｈ６，４６゜Ｎ １３．８６．Ｐ６．．２０゜ ３′−アジドチミジン−５′＝（ヘキシルメトキシバリ３′−アジドチミジン（ ０，４４ｇ、１．３４ミリモル）およびヘキシルメトキシバリニル　ホスホロク ロリデート（１，２２ｇ、４．０３ミリモル、３．０当量）を−緒に、無水テト ラヒドロフラン（５ｍｌ）中で、Ｎ−メチルイミダゾール（０，６４ｍ１．８． ０６ミリモル、６．０当量）の存在の下に、室温で１６時間攪拌した。 Ｔ、Ｌ、Ｃ，（クロロホルム／メタノール　９：ｌＶ／Ｖ）が、反応の完了を示 したならば、溶媒を減圧で除去し、白色ガム状残留物をクロロホルｌ、（３０ミ リ）中に溶解した。この有機溶液を飽和重炭酸ナトリウム溶液（１０ミリ）で、 次いて水（３ＸｌＯｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（Ｍｇ　Ｓ　０４　）　、次いで 白色ガム状残留物にまで、減圧で濃縮した。この後の方の残留物をクロロポルム （１０ミリ）中に溶解し、次いて軽油（５００ｍｌ）中で沈殿させた。白色ガラ ス状沈殿を次いで、シリカゲル（４０ｇ）上でクロマトグラフィ処理し、生成物 をクロロホルム／メタノール９５：５ｖ／ｖで溶出した。 所望の留分を３つのバッチに、すなわち初めの５つ（ＵＣＬ　１５）、真中の３ つ（ＵＣＬ　ｌ　６）および最後の４つ（ＵＣＬ、＋７）に分け、これらのバッ チをそれぞれ、白色ガラス状残留物にまで、減圧で濃縮した、（０，５ｇ、７５ ％）ｏ”Ｐｎｍｒ第一のバッチ（ＣＤＣＩｉ　）　十ｓ、５ｏおよび＋８．８０ 比１：５゜真中のバッチ＋’８．５０および＋８．８ｏ比約２：３゜最後のバッ チ＋８．５０および＋８．８０比約３＝２゜’Ｈｎｍｒδ（ＣＤＣ１，）８．５ ５　（ダブレットＩＨＮ３−Ｈ）、７．４５および７．３５（シングレット。 Ｉ：Ｉ比、ＩＨ，Ｈ−６）、６．２５および６゜１５（トリブレット、ＩＨ，Ｈ −１’）、４．３０〜４．４０（マルチブレット、ＩＨ，Ｈ−４’）。 ４．２０（マルチブレット、２Ｈ，Ｈ−５’）。 ４．００（マルチブレット、２Ｈ９ＨｅｘＣＨｔ　ＯおよびＨ−３’）、３．７ ０　（”ングレット、４Ｈ，バリンＯＣＨ，および”Ｃ−Ｈ）、３．３０　（マ ルチブレット。 ＩＨ，バリン　Ｎ−Ｈ）、２．４０　（マルチブレット。 ＩＨ，Ｈ−２’　）、２．３０　（マルチブレット、ＩＨ１Ｈ−２’）、２．１ ０　（マルチブレット、ＩＨ，バリンＰｒ’−Ｈ）、１．９０　（シングレット 、３Ｈ，５−ＣＨ，）、１．６５　（マルチブレット、４Ｈ，ヘキシルＣＨ２） 、１．３０　（マルチブレット、６Ｈ，ヘキシルＣＨｚ　）、１．００　（トリ ブレット、３Ｈ，ヘキシルＣＨｓ）、０．９０　（ダブレット、６Ｈ，バリンＣ Ｈ２）　ｏ　”Ｃｎｍｒ　δ（ＣＤＣ１２）１７３．４６および１７３．３８（ ジアステレオマー＋’　１　：　Ｉ比、バリン　Ｃ＝Ｏ，Ｊ＝３．１　Ｈｚ）、 ２６３．８０　（シングレット、Ｃ−２）、１５０．３７および１５０．３２（ ジアステレオマー、１：１比、Ｃ−４）。 １３５．１０（シングレット、Ｃ−６）、１１１．４および１１１．２８（ジア ステレオマー、１：１比、Ｃ−５）、８４．９１および８４．６５（ジアステレ オマー。 １：ｌ比、Ｃ−１’）、８２．４１および８２．３４（ジアステレオマー、１： ！比、（Ｃ−４’、Ｊ＝５．０　Ｈｚ）、６７．１９および６７．０９（ジアス テレオマー、１：１比、ヘキシル　ＣＨｔ、Ｊ＝４．１Ｈｚ）、６５．３０およ び６５．１６（ジアステレオマー、１：Ｉ比、Ｃ−５’、Ｊ＝５．１　Ｈｚ）。 ６０．４４（シングレット、Ｃ−３’）、５９．８２および５９．７８（ジアス テレオマー、１：ｌ比、バリン”　Ｃ，Ｊ＝４．７　Ｈｚ）、５２．０３　（シ ンクＬ／　ット。 バリン　０ＣＨ２）、３７．３５および３７．２８（ジアステレオマー、］：］ １比、Ｃ−２’、３１．９９および３１．９１（ジアステレオマー、１：１比、 バリンイソプロピル　Ｃ，Ｊ＝６．４　Ｈｚ）、３１．２０（シングレット、ヘ キシル　ＣＨ２）、３０．２１および３０．１５（ジアステレオマー、１：１比 、ヘキシルＣＨＩ）、２５．０４　（シングレット、ヘキシルＣＨ，）、２２． ３７　（シングレット、ヘキシルＣＨ，）、ｔｓ、９６および１８．８９（ジア ステレオマー、１：１比、バリン　ＣＨ８）、１７．３１および１７．２５（ジ アステレオマー、ｌ：１比、バリンＣＨ，）、１３．８１　（シングレット、ヘ キシルＣＨＩ）、Ｊ２．３５および１２．２９（ジアステレオマー、１：１比、 Ｃ３−ＣＨＩ　）。 Ｃ１２Ｈ！　７　Ｎ　ｓ　Ｏ＊　Ｐ　０（Ｈ２０）　。。 要求値Ｃ４７，７４，Ｈ６，９２，Ｎ＋５．１８゜Ｐ５．６０；実測値Ｃ４８， ０４，Ｈ６，６５゜Ｎ１４．　８５．　Ｐ５．　８３゜ ３′−アジドチミジン（０，１ｇ、０．３７ミリモル）およびエチルメトキシフ ェニル　アラニニル　ホスホロクロリゾ−）　（０，２７ｇ、０．８８ミリモル 、２．３５当量）を−緒に、無水テトラヒドロフラン（５ｍｌ）中で、Ｎ−メチ ルイミダゾール（０，１４ｍ１．１、フロミリモル、４．７０当量）の存在の下 に、室温で４８時間攪拌した。Ｔ、Ｌ、Ｃ，（クロロホルム／メタノール　９　 ：　Ｉ　ｖ／ｖ）が反応の約９０％の完了を示したならば、減圧で濃縮し、次い でこのガム状残留物をクロロホルム（３０ｍｌ）中に溶解した。この有機溶液を 飽和重炭酸ナトリウム溶液（１０ｍｌ）で、次いで水（３ＸＩＯｍｌ）で洗浄し 、次いて乾燥させ（ＭｇＳＯ，）　、次いてガム状物にまで、減圧で濃縮した。 この後の方の残留物を軽油（４００ｍｌ）中でクロロホルム（］００ｍ１から沈 殿させた。このガム状沈殿を次いて、シリカゲル（１５，０ｇ）てクロマトグラ フィ処理し、所望の白色ガラス状生成物をクロロホルム／メタノール９６：４ｖ ／ｖで溶出した。収量０．１１ｇ。 （５５％）ｏ”Ｐｎｍｒδ（ＣＤＣＩｓ　）＋８．６５゜’Ｈｎｍｒδ（ＣＤＣ Ｉ、’）９．７０　（ダブレット、ＩＨ。 Ｈ５−Ｈ）、７．４０および７．３０（シングレット。 ３：２比、ｌＨ，Ｈ−６）、７．１０〜％７．３５（マルチブレット、５Ｈ，フ ェニル）、６．２５および６゜＋５　（トリブレット、ＩＨ，Ｈ−１’）、４． ３０　（マルチブレット、ＩＨ，Ｈ−４’）、３．８０〜４．ｌＯ（マルチブレ ット　４Ｈ，Ｈ−５’およびエトキシＣＨ２０）、３．６０〜３．８０（鋭いシ ングレットおよびマルチブレット、５Ｈ，フェニルアラニンＯＣＲ，，不斉Ｃ− ＨおよびＮ−Ｈ）、３．１０　（ダブレット、ＩＨ，フェニルアラニン　ＣＨ２ ）　、２．　９０（マルチブレット、ＩＨ，フェニルアラニン　ＣＨ７）。 ２．４０（マルチブレット、ＩＨ，Ｈ−２’）。 ２．２０（マルチブレット、１．Ｈ，Ｈ−２”）。 １．９０（シングレット、３Ｈ１Ｃ５ＣＨｓ　）　。 １．２０（）リブレット、３Ｈ，エトキシ　ＣＨｊ　’）。 Ｃ２ｔＨｔ＊Ｎ＊　Ｏ−ＰＯＨ２０要求値Ｃ４７，６５゜Ｈ５，６４，Ｎ１５． １６゜　実測値Ｃ４８，ＩＩ。 Ｈ５，３５，Ｎ＋４．７３゜ ル）およびエチルメトキシアラニニル　ホスポロクロリデート（０，６０ｇ、２ ．６２ミリモル、３．５当量）を−緒に、無水テトラヒドロフラン（５ｍｌ）中 で、Ｎ−メチルイミダゾール（０，４２ｍ１．５２４ミリモル、７．０当量）の 存在の下に、４８時間攪拌した。Ｔ、Ｌ。 Ｃ，（クロロホルム／メタノール　９　：　Ｉ　ｖ／ｖ）は反応の完了を示した 。これを減圧で濃縮し、ガム状残留物をクロロホルム（３０ｍｌ）中に溶解した 。この有機溶液を飽和重炭酸ナトリウム溶液（ＩＯｍｌ）で、次いで水（３Ｘ１ ０ｍｌ）で洗浄し、次いで乾燥させ（ＭｇＳＯ，）　、次いで白色ガム状残留物 にまで、減圧で濃縮した。この残留物をで次いで、クロロホルム（１グラフイ処 理し、白色ガラス状生成物、をクロロホルム／メタノール９６：４ｖ／ｖて溶出 した。収量０．３２ｇ＋　（９３％）。　”Ｐ　ｎｍｒ　δ（ＣＤＣ１，）＋５ ．７３および＋５．８１（比４：３）ｏ’Ｈｎｍｒδ（ＣＤＣ１，’）９．４０ 　（ダブレット、ＩＨ，Ｎ５−）（）、７．４０および７．３０（シンブレラＩ −，ＩＨ。 Ｈ−６）、６．２０および６．１０（１−リブレット３：２比、ＩＨ，Ｈ−１’ ）、４．４０および４．３０（マルチブレット、３．２比、ＩＨ，Ｈ−４’）。 ４．１０〜４２５（マルチブレット　２Ｈ，Ｈ−５′）、４．００　（マルチブ レット、２Ｈ，エトキシＣＨ２）　、３．９０　（マルチブレット、ＩＨ，Ｈ− ３’）、３．８５　（マルチブレット、ＩＨ，アラニンｒｌ−Ｈ）、３．５０〜 ３．７０（シングレッｌ−、４Ｈアラニン　”　Ｃ−Ｈおよび０ＣＨｓ）、２． ４０　（マルチブレット、ＩＨ，１ｔ−２’）、２．２０　（マルチブレット、 ＩＨ，Ｈ−２’）、！、８５　（シングレット。 ３Ｈ，５ＣＨｓ　）、１．４０　（ダブレット、３Ｈ，アラニン　ＣＨ３）。　 ”Ｃｎｍｒ　δ（ＣＤＣＩｓ）１７４．３０および１７４．２４　（ジアステレ オマー。 ４：３比、アラニン　Ｃ＝０．Ｊ＝６．０　Ｈｚ）。 １６３．７７（シングレット、（、−２）、１５０．２５および１５０．３０（ ジアステレオマー、３：４Ｊ七、Ｃ−４）、１３５．４１および１３５．０９（ ジアステレオマー、４：３比、Ｃ−６）、１１１．４４および１１１．３１（ジ アステレオマー、４：３比、Ｃ−５）。 ８４．９０および８４．６０（ジアステレオマー、４：３比、Ｃ−１’）、８２ ．４０および８２．３２（ジアステレオマー、３：４比、（Ｃ−４’、Ｊ＝７． ６Ｈｚ）、６５．１９および６５．０１（ジアステレオマー、３：４比、（ニー 　５’、Ｊ＝５．０　Ｈｚ）。 ６３．１１および６２．９８（ジアステレオマー、４：３比、エチル　ＣＨｚ　 Ｊ＝５．０　Ｈｚ）　。 ６０．３７および６０．２９（ジアステレオマー、３：４比、Ｃ−３’）、５２ ：４８　（シングレット、アラニン　０ＣＨｓ　）　、５０．０９および４９． ９５（シアステ１）オマー、４：３比、アラニン不斉　Ｃ）＋３７．３６および ３７．３９（ジアステレオマー、４：３比、Ｃ−２’）２１．０７および２０． ９３（ジアステレオマー、３・４比、アラニン　ＣＨｉ）、１６．１２および１ ６．０６（ジアステレオマー、４：３比、エチルＣＨ２、Ｊ＝５．４　Ｈｚ）１ ２．３９および１２．３４（ジアステレオマー、３４比、５−ＣＨＩ）。ＣＣ１ ５ＨｚｓＮ　Ｏｓ　ＰＯＮ２０　要求値Ｃ４０，１７，Ｎ５．６９．　Ｎ１７． ５７゜Ｐ６．４７ｏ実測値Ｃ４０，１３，Ｎ５．５６゜Ｎ１７．７２．Ｐ６．７ ５゜ ３′−アジドチミジン（０，２ｇ、０．７５ミリモル）およびエチルメ１〜キシ ロイシニル　ホスホロクロリゾ−１−（０，７２ｇ、２．２６ミリモル、３．５ 当量）を−緒に、無水テトうしドロフラン（ＩＯｍｌ）中で、Ｎ−メチルイミダ ゾール（０，４２ｍ１．５２４ミリモル、７．０当足）の存在の下に、室温で２ ４時間攪拌した。 Ｔ、Ｌ、Ｃ，（クロロホル１．７′メタノール　９−１ｖ　／　ｖ　）は反応の 約９０％の完γを示したならば、溶媒を減圧て除去し、次いてこの白色ガム状残 留物をクロロホルム（３０ｍｌ）中に畠、イした。この有機溶液を飽和重炭酸す ｌ・リウノ、溶液（２０ｍｌ）で、次いて水（３Ｘｉ５１）で洗浄し、次いて乾 燥させ（ＭｇＳＯ４）　、次いで白色ガム状残留物にまで、減圧で濃縮し、この 残留物を軽油（４００ｍｌ）中で、クロロホルム（ＩＯｍｌ）から沈殿させた。 このガス状沈殿をシルカゲル（４０ｇ）でクロマトグラフィ処理し、所望の生成 物をクロロホルム／メタノール９６：４ｖ／ｖで溶出し、白色ガラス状物として 単離した。 収量０．１８ｇ、（５２％）。　”Ｐ　ｎｍｒδ（ＣＤＣＩｓ　）　＋８．　６ ５　’　Ｈｎｍｒδ（ＣＤＣＩ、）９．４０　（ダブレット、１．Ｈ，Ｎ５−Ｈ ）、７．５０および７．４０（シングレット、３・ｌ比、ＩＨ，Ｈ−６）、６． ３０および６．２００リブレツト、ＩＨ，Ｈ−１’）、４．３０および４２０（ マルチブレット、ＩＨ，Ｈ−４’）、４．２５　（マルチブレット、ＩＨ，Ｈ− ３’）、４．１０〜４．２０（マルチブレラｌ−，３Ｈ，Ｈ−３’およびエトキ シＣＨ２）、４．０５　（マルチブレット、２Ｈ，Ｈ−５’）、３．９０　（マ ルチブレット、ｌＨ，”　Ｃ−Ｈ）。 ３．７０（シングレット　３Ｈ，ロイシン　ＯＣＨ，）。 ３．５０（マルチブッｌ−，ＩＨ，ロイシン　Ｎ−Ｈ）。 ２．４０（マルチブレラｌ−，ＩＩＬ　Ｔ（−２’　）２．３０（マルチブレッ ト、ｌＨ，Ｈ−２’）、１．９０　＜シングレット、３ｏ、ｓ　ＣＨｓ　）　、 ！。７５（マルチブレラ）−、ＩＨ，ロイシン　ＣＨ，）、１．６０　（マルチ ブレット　ＩＨ，ロイノン　Ｃ）１２）、！、５０　（マルチブレット、ＩＨ， ロイシン　Ｐｒ’−Ｈ）、１．３０（マルチブレット　３Ｈ，エトキシ　ＣＨ， ）。 ０．９０（ダブレット、６Ｈ，ロイシン　ＣＨ，）。 目Ｃｎｍｒ　δ（ＣＤＣ１，）、１７４．５４および１７４．４３（ジアステレ オマー、６：４比ロイシンＣ＝０．Ｊ＝３．０　Ｈｚ）、１６３．９９　（シン グレット、Ｃ−２）、１５０．４２および１５０．３７（ジアステレオ？−、６ ：４比、Ｃ−４）、１３５．０９（シングレット−、Ｃ−６）、１１１．３０お よび８２．２６および８２．１６（ジアステレオマー、４：６比、Ｃ−４’　Ｊ ＝７．０　Ｈｚ）、６５．０９および６４．９９（ジアステレオマー、４：６比 、Ｃ−５’。 Ｊ＝５．４　Ｈｚ）、６２．９０　（シングレット、エチル　ＣＨｔＯ）、６ｏ 、２９および６０．２４（ジアステレオマー、４：６比、Ｃ−３’）、５２．７ ４　（シングレット、ＯＭｅ）、５２．７２および５２．１２（ジアステレオマ ー、６：４比、ロイシン　Ｃ−Ｈ，Ｊ＝３、ＯＨｚ）、４３．４２および４３． ２８（ジアステレオマー、４：６比、ロイシン　ＣＨ２，Ｊ＝９．　１Ｈｚ）、 ３７．２３および３７．１５（ジアステレオマー、６：４比、Ｃ−２’）、２４ ．３３および２４．２８（ジアステレオマー、６：４比、ロイシンＰｒ’−Ｈ） 、２２．５３　（シングレットロイシンＣＨｓ）、２１．５１および２１．４８ （ジアステレオマー、４：６比、ロイシン　ＣＨ，）、１５．９９および１５． ９３（ジアステレオマー、４：６比、エチルＣＨコ）、１２．３１およびｉ２． ２３（ジアステレオマー、４：６比、５ＣＨｓ）。Ｃ＋　＊　Ｈ−＋　Ｎ　ｓ　 Ｏ＊　Ｐ　０（Ｈｚ　Ｏ）　＋、ｚｓ　要求値Ｃ４３，４７，Ｈ６，４３゜Ｎ１ ６．０１．Ｐ５．９０゜　実測値Ｃ４３，１２゜Ｈ６，０３，Ｎ１３．７２．Ｐ ５．４５゜例９ ３′−アジドチミジン−５′−（エチルメトキシイソロイシニル）−ホスフェー ト（ＵＣＬ　２４）の製造３′−アジドチミジン（０，１５ｇ、０．５６ミリモ ル）およびエチルメトキシイソロイシニル　ホスホロクロリデート（０，６８ｇ 、２．５０ミリモル、４．４７当量）を−緒に、無水テトラヒドロフラン（５ｍ ｌ）中で、Ｔ、Ｌ、Ｃ，（クロロホルム／メタノール　９：ｌＶ　／　Ｖ　）が 、反応の完了を示したならば、溶媒を減圧で除去し、この残留物をクロロホルム （３０ｍｌ）中に溶解した。この有機溶液を飽和重炭酸ナトリウム溶液（２０ｍ ｌ）で、次いで水（３Ｘ１０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（Ｍｇ　Ｓ　０４　）　 、次いで黄色ガム状残留物にまで、減圧で濃縮した。この後の方の残留物を軽油 （４００ｍｌ）中で、クロロホルム（１０ｍｌ）から沈殿させた。このガム状沈 殿をシリカゲル（３０ｇ）でクロマトグラフィ処理し、所望の白色ガラス状生成 物、をクロロホルム／メタノール９４．６ｖ／ｖで溶出した。収ｊｌＯ，１８ｇ 。 （６４％）　ｏ　”Ｐ　ｎｍｒ　δ（ＣＤ（１，）＋９．６８および＋９．　５ ５　（３：　２）ｏ　’　Ｈｎｍｒ　δ（ＣＤＣＩＩ）８．９０（ダブレット、 ＩＨ，Ｈ５−Ｈ）、７．５０および７．４０（シングレット、３：２比、ＩＨ， Ｈ−６）、６．３０および６．２０（１−リブレット、ＩＨｌＨ−１’）、４． ４０および４．３０（マルチブレット。 ＩＨ，Ｈ−４’　）、４．２５　（マルチブレット、ＩＨ。 Ｈ−５’）、４．１０〜４．２０（マルチブレット、３Ｈ，エトキシＣＨ，およ びＨ−３’　）、４．０５　（マルチブレット、ＩＨ，Ｈ−５’　）、３．８０ 　（シングレット、４Ｈ，イソロイシニル　Ｃ−ＨおよびｏＣＨｓ　）。 ３．４０（マルチブレット、ＩＨ，イソロイシニル　Ｎ−Ｈ）、２．４５　（マ ルチブレット、ＩＨ，Ｈ−２’　）。 ２．２５（マルチブレット　ＩＨ，Ｈ−２’）。 ２．００（シングレット、３Ｈ，５−ＣＨａ）。 １．８０（ブロード　マルチブレット、２Ｈ，イソロイシン−ＣＨｌ、１．４０ 　＜マルチブレット、ＩＨ，イソロイシニル　Ｐｒ’−Ｈ）、１．３０　（）リ プレット３Ｈ，エトキシ　ＣＨａ）、０．９０　（マルチブレット。 ６Ｈ，イソロイシニル　ＣＨｓ）。 目Ｃｎｍｒ　δ（ＣＤＣ１＄　）１７３．５１および１７３．４１（ジアステレ オ？−、４：３比、１ｌｅｕＣ＝Ｏ，Ｊ＝３．０　Ｈｚ）、１６３．８９　（シ ングレット、Ｃ−２）、１５０．３７および１５０．３３（ジアステレオマー、 ４：３比、Ｃ−４）、１３５．１６および１３５．１４（ジアステレオマー、４ ：３比、Ｃ−６，比Ｃ−６）、１１１．４２および１１１．２８（ジアステレオ マー、４：３比、Ｃ−５）、８４．８２および８４．５５（ジアステレオマー、 ３：４比、Ｃ−１’）８２．３５および８２．２５（ジアステレオマー。 ４：３比、Ｃ−４’、Ｊ＝５．８　Ｈｚ）、６５．２２および６５．０５（ジア ステレオマー、３：４比、Ｃ−５’、Ｊ＝５．１　Ｈｚ）、ｅａ、０９および６ ３，０４（ジアステレオマー、エチル　ＣＨ，Ｏ，Ｊ＝５．２　Ｈｚ）、６０． ３４および６０゜２９（ジアステレオマー、３：４比、Ｃ−３’）、５８．９３ および５８．９０（ジアステレオマー、４：３比、１ｌｅｕＣ’、Ｊ＝３．６　 Ｈｚ）、５２．０８　（シングレット。 １１ｅｕ　０ＣＨｓ）、３８．９２および３８．８３（ジアステレオ？−＋３： ４比、１ｌｅｕ　Ｃ−Ｈ）。 ３７．３７および３７．３１（ジアステレオマー、４：３比、Ｃ−２’）、２４ ．５５　（シングレット。 １１ｅｕ　ＣＨｘ）、１６．０８および１６．０４（ジアステレオマー、４：３ 比、エチル　ＣＨ，、Ｊ＝４．５　Ｈｚ）、１５．４６　（シングレット、１ｌ ｅｕＣＨｘ）、１５．３８　（シングレット、１ｌｅｕＣＨ２）、１２．４１お よび１２．３４（ジアステレオマー３：４比、Ｃ５−ＣＨ，）。 Ｃ、、Ｈ□ＮＩ　Ｏｓ　ｐ、（Ｈｚ　Ｏ）ｌ　。 要求値Ｃ４３，３２，Ｈ６，４５，ＮＨ５，９５゜実測値Ｃ４３，１０，Ｈ６， ２７，Ｎ１６．２３゜モル）を含有する無水ＴＨＦ　（５ｍｌ）中のＡＺＴ（０ ，１０ｇ、０．３７ミリモル）の溶液に、２，２゜２１−リクロロエチルメトキ シアラニニル　ホスボロクロリゾ−１（０，３７ｇ、１．１２ミリモル）を加え 、この混合物を、室温で１６時間攪拌した。溶媒を減圧の■Ｊに除去し、残留物 をクロロホルム（３０ｍｌ）中に溶解し、次いで飽和重炭酸すｔ・リウム溶液（ １５ｍｌ）で、次いて水（２Ｘ１５ｍｌ）で抽出しｌ：。この有機相を硫酸マグ ネシウム上で乾燥させ、次いて減圧の下に濃縮した。 この残留物をクロロホルム（ＩＯｍｌ）から、石油エーテル（４００ｍｌ＋沸点 ３０〜４０°Ｃ）の添加により沈殿させた。この生成物を次いて、シリカゲル上 で、溶出剤としてクロロポルム中の４％メタノールを使用するフラッシュカラム 　クロマトグラフィによって精製した。相当する留分を集め、次いて濃縮し、生 成物を得た（０．２１ｇ、９９％）。 ”Ｐ　ｎｍｒ　δ　（ＣＤＣＩｓ　）＋４．　７３．　＋４．　５６’　Ｈｎｍ ｒ　δ　（ＣＤＣ１，）９．　００’（ＩＨ，ｄ。 ＮＨ）、７．　３１　（ＩＨ，ｓ、Ｈ６）、７．　３０／７、　２０　（ＩＨ， ｄ、Ｈ６）、６．　１５／６．　０５　（］Ｈ，ｍ、Ｈ１’）、４．　５０　（ ２Ｈ，ｍ、Ｈ５’）。 ４、　３５　（ＩＨ，ｍ、Ｈ３’　）、４．　２５　（２Ｈ，ｍ。 ＣＨ２０Ｐ）、３．　９０　４．　００　（２Ｈ，ｍ、Ｈ４’　。 ａ、］ａ　ＣＨ”）、３．　８０　（ＩＨ，ｍ、ａｌａＮＨ）、３．　６０　（ ３Ｈ，ｓ、０ＣＨｓ　）、２．　４０（ＩＨ，ｍ、Ｈ２’　）、２．　２０　（ ＩＨ，ｍ、Ｈ２’　）１、　９０　（３Ｈ，ｓ、ＣＨｓ　）　、　１．　４０　 （３Ｈ，ｄ。 ａｈａ　ＣＨｓ　）ｏ　”Ｃｎｍｒ　δ（ＣＤＣＩｓ）１　７４、　０５／Ｉ　 ７４．　０　１　（３：　４．　ａ　！ａＣ＝Ｏ。 ｄ、Ｊ＝７．　０　Ｈｚ）、１６３．　８５　（Ｃ２）。 １５０、　３８／１５０．　３２　（３：４．　Ｃ４）。 １３５、　６１／１３５．　４５　（４：３．　Ｃ６）。 １１１、　６３／Ｉ　Ｉ＋、５１　（３：４．　Ｃ５）。 ９５、　３０　（ＣＣ１＊　、　ｍ）、８５．　６０／８５．　１４（４：３． 　ＣＩ’）８２．　２５／８２．　１８　（３：４゜Ｃ４’、ｄ、Ｊ＝３．　０ 　Ｈｚ）、７６、　３５／７６、　２０　（４：　３．　ＣＨ２０Ｐ、ｄ、Ｊ＝ ３．　３Ｈｚ）、６６、　０９／６５．　９０　（３：４．Ｃ５’、ｄ。 Ｊ＝６．　７　Ｈｚ）、６０．　５４／６０．　３９　（３：４゜Ｃ３’）、５ ２．　７７　（ＯＣＨ，）、５０．　ｔ９１５０、　０９　（４：３．　ａｌａ 　ＣＨ”）、３７．　２５（Ｃ２’　）、２０．　８９／２０．　８４　（４： ３．　ａｌａＭｅ＋　ｄ、Ｊ＝３．　２　Ｈｚ）、１２．　５７　（５−ＣＨ， ）、。 ＨＰＬＣ：　５０＋２５０ｘ４゜６　ｍｍ　５ｐｈｅｒｉｓｏｒｂ　ＯＤ５２（ ５μｍ）カラムを使用し、およびまた水（Ａ）およびアセトニトリル中５％の水 （Ｂ）の移動相を、０〜１０分ては８０％（Ａ）で、次いて３０分では２０％（ Ａ）までの線状勾配で使用し、１．Ｏｃｍ’／分の流速による。検出は、２５４ ｎｍてＵＶにより、２５．３６分の保留時間で行なった。ＡＺＴは見い出されな がった。 モル）を含有する無水ＴＨＦ（５ｍｌ）中のＡＺＴ（０，２０ｇ、０．７４ミリ モル、）の溶液に、エチルプロピルアミノ　ホスホロクロリデート（０，３５ｇ 、１．８７ミリモル、）を加え、この混合物を室温で１６時間攪拌した。溶媒を 減圧の下に除去し、残留物をクロロホルム（３０ｍｆ）中に溶解し、次いで飽和 重炭酸すトリウム溶液（１５ｍｌ）、次いて水（２ｘ１５ｍｌ）で抽出ｉ−だ。 この有機相を硫酸マグネシウム」二で乾燥させ、次いて減圧の下に濃縮した。こ の残留物をクロロホルム（ｉｏｍｌ）から、石油」・−チル（４００ｍｌ：沸点 ３０〜４０）の添加により沈殿させた。この生成物を次いてシリカゲルで、溶出 剤としてクロロホルム中の４％メタノールを使用するフラッシュカラム　クロマ トグラフィに（星印を付けたピークは、ジアステレオマーにより重複している） ９．１０°　（Ｉ　Ｈｌｓ　、Ｎ２Ｈ）＋７．３５°　（ＩＨ，ｓ、Ｈ６）、６ ．１５”　（ＩＨ，ｔ。 Ｈｌ、）、４．３５　（ＩＨ，ｍ、Ｈ３’　）、４．２０　（２Ｈ，ｍ、Ｈ５’ 　）、４．００−４．１０　（３Ｈ，ｍ。 ＰＯＣＨ２，Ｈ４’　）、３．４０　（１，Ｈ，ｍ、ＮＨ）、２．８０　（２Ｈ ，ｍ、ＮＨ’ＣＨ２：）、２．４０　（ＩＨ。 ｍ、Ｈ２’）、２．３０　（ＩＨ，ｍ、Ｈ２’）。 １．９０　（３Ｈ，ｓ、５−Ｍｅ）、１．５０　（２Ｈ，ｍ。 ＮＨＣＨ２ＣＨ２）１．４０　（３Ｈ，ｔ、ＣＨ＊ＣＨ２）０．８０　（３Ｈ， ｔ、ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨｓ　）。 化合物ＵＣＬ　１１〜ＵＣＬ　Ｉ　７．　ＵＣＬ　Ｉ　９〜ＵＣＬ２４．ＵＣＬ ３８およびＵＣＬ８９を、下記のインビトロ検定法て抗−ＨＩ　Ｖ活性に関して 評価した。 −次試験 １、　必要総数（１０７へ−１０８）の細胞に、ｌ０ＴＣＤ５０ＨＴＬ〜７　Ｉ ［１（ＲＦ）を加え、３９°Ｃて９０分間細胞に吸着させる。 ２、　細胞をＰＢＳＡ中で３回洗浄し、未吸着ウィルスを除去し、次いて細胞を 、必要容積の増殖培地に再懸濁す３、コれらの細胞（２ＸＩ　Ｏ’　／１．５ｍ １）を次イテ、６ｍｌ管内で、２種の濃度（１００および１μＭ）の医薬ととも に、７２時間培養する。 ４、　各試料からの組織培養懸濁液２００μＩを、市販のＥＬＩＳＡを用いてＨ ＩＶ抗原について検査する。 ５、対照：（１）未処理感染細胞： （２）ＡＺＴ／ｄｄＣなどて処理した感染細胞。 二次評価（力価測定） ｌ、および２．（吸着および洗浄） ３、細胞（２Ｘ１０５／１．５ｍ１）を次いで６ｍｌ管内で、片対数希釈濃度（ １０−０，００３μＭ）の医薬とともに７２時、間培養する。 ４、ＥＬＩＳＡによって、ＨＩＶについて評価する。 毒性試験 この方法は、活性化合物の二次評価と同時に行なう。 １、　細胞（２ｘ　Ｉ　０５／　１．　５ｍ１）を、６ｍｌ管内で、片対数希釈 濃度（１００〜０．０１８Ｍ）の医薬とともに、７２時、間培養する。 ２、　これらの細胞をＰＢＳＡで洗浄し、１００μｍ中に１４ｃｍタンパク質加 水分解物とともに再懸濁し、−夜にわたりインキュベートする。 ３、　これらの細胞を採取し、洗浄し、次いで”Ｃ取り込みを測定する。 これらの試験結果を表１にまとめて示す。この表において、各化合物に係るＩＣ ，。（μＭ）は、ＨＩＶ抗原の生成を５０％阻害するのに要する化合物のミクロ モル濃度である。これらの結果は、化合物ＵＣＬＩＩ〜ＵＣＬＩ７、ＵＣＬＩ９ からＵＣＬ２４およびＵＣＬ８９が、１００μＭよりも低い濃度においてさえも 、ＨＩＶの効果的なインビトロ阻害剤であることを明白に示している。 １００μＩより高い化合物濃度では、ＨＩＶ抗原生成の阻害評価は行なわなかっ た。 表　１ ＵＣＬ　Ｎｏ、　Ｙ　Ｚ　Ｘ　ｘｃｓｏ（μＭ）ＵＣＬ　８９　ＴＣＥＯＭｅＡ ＩａＮＨＮ３　０．０９ＵＣＬ　１１　ＭｅＯＭｅＶａｌＮＨＮ３　３ＬＪＣＬ 　１４　Ｂｕｎ　ＭｅＶａｌＮＨＮ３　３［ＪＣＬ　１９　ＥｔＯ（Ｆ）　Ｍｅ ＶａｌＮＨＮ３　３ｔＪｃＬ　２２　ＥｔＯＭｅＡｌａＮＨＮ３　３ＵＣＬ　１ ２　ＥｔＯＭｅＶａｌＮＨＮ３　３ＵＣＬ　１３　Ｐｒｏ　ＭｅＶａｌＮＨＮ３ 　１０ＵＣＬ　１６　ＨｅｘＯ（Ｍ）　ＭｅＶａｌＮＨＮ３　１０ＩＪＣＬ　１ ７　ＨｅｘＯ（Ｓ）　ＭｅＶａｌＮＨＮ３　１０ＵＣＬ　２１　ＥｔＯＭｅＰｈ ｅＮＨＮ３　１０ＵＣＬ　１５　ＨｅｘＯ（Ｆ）　ＭｅＶａｌＮＨＮ３　３０υ ＣＬ　２０　ＥｔＯ（Ｓ）　ＭｅＶａｌＮＨＮ３　３０ＵＣＬ　２３　ＥｔＯＭ ｅＬｕｅＮＨＮ３　３０ＵＣＬ　２４　ＥｔＯＭｅｌｌｅＮＨＮ３　１００ＬＩ ＣＬ　３８　ＥｔＯＰｒＮ）ｌ　Ｎ３　＞１００（ＴＣＥＯは２，２．２−１− リクロロエトキソである）本発明は、例示する目的のためだけに、前記記載によ って説明されている。細部における、多くの修正を、本発明の範囲から逸脱する ことなくなしうろことは、当業者にとって明白である。 参考文献 Ａｒｇａｒｂａ１等″Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　ａｎｄ　Ｂｉｏｌｏｇｙ　ｏｆ　Ｎ ｕｃｌｅｏｓｉｄｅｓａｎｄ　ＮｕｃｌｅＯｖｉｄｅｓ　’　、　Ｈａｒｍｏｎ 　等編、Ａｃａｄｅｍｉｃ　Ｐｒｅｓｓ。 ＮＹ　Ｌｏｎｄｏｎ、　Ｉ　９７８゜ Ｂａｐａ（等Ｊ、　Ｂｉｏｌ、　Ｃｈｅｍ、、１９８３．　２５８．　４１３０ ゜Ｂｉｒｎｉｃ　Ｇ、　Ｄ、等Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、　Ｉ　９６３．　２ ．　５６６゜Ｂｌｏｃｈ等Ｊ、　Ｍｅｄ、　Ｃｈｅｍ、、　１９６７．１０，９ ０８゜Ｂｒｙｓｏｎ等Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ、　Ａｇｅｎｔｓ　Ｃｈｅｍｏｔｈ ｅｒ、、　１９７６゜９．５４０゜ ＣｈａＢｉｏｃｈｅｍ、　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、、１９７６、　２５．　２６９ ５゜Ｃｈａｎｄｒａ等Ｐｈａｒａｃｏ１．　Ｔｈｅｒ、　Ａ、　１９７７　１． ２３１゜Ｃｈａｗｌａ等Ｊ、　Ｍｅｄ、　Ｃｈｅｍ、１９８４．２７．１７３３ ゜Ｃｏｏｎｅｙ等Ｂｉｏｃｈｅｍ、　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、、　１９８６．３５ ゜２０６５゜ Ｄｅｃｌｅｒｃｑ等Ｂｊｏｃｈｅｍ、　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、、　Ｉ　９７７． ２６゜７９４゜ Ｄｅｃｌｅｒｃｑ　等　Ｊ、Ｍｅｄ、Ｃｈｅｍ、　Ｉ　９８８．　３±、１８９ ７゜Ｆａｒｑｕｈａｒ等Ｊ、　Ｍｅｄ、　Ｃｈｅｍ、１９８３．２６．１１５３ ゜Ｐａｒｑｕｈａｒ等Ｊ、　Ｍｅｄ、　Ｃｈｅｍ、　Ｉ　９８５　、２８　、　 Ｉ　３５８゜Ｆｕｒｍａｎ等Ｊ、　Ｖｉｒｏｌ、、　ｌ　９７９．３２．７２゜ Ｆｕｒｍａｎ等Ｐｒｏｃ、　Ｎａｔｌ、　Ａｃａｄ、　Ｓｃｉ、、　１９８６． ８３゜８３３３゜ ８１゜ Ｈｅｉｄｅｌｂｅｒｇｅｒ等Ｐｒｏｃ、　Ｓｏｃ、　Ｅｘｐ、　Ｂｉｏｌ、　Ｍ ｅｄ、。 Ｍｉｔｓｕｙａ等Ｐｒｏｃ、　Ｎａｔｌ、　Ａｃａｄ　Ｓｃｉ、　ＬＩＳＡ、　 Ｉ　９８５　。 ８１゜ Ｐｏ５ｔｅｒｎａｋ　Ａｎｎ、Ｒｅｖ、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、、Ｉ　９　７　４ 　、　ｌ　４　。 ２３゜ ５ａｆｆｈｉｌｌ　Ｒ，等Ｃｈｅｍ　−Ｂｉｏｌ、Ｉｎｔｅｒａｃｔ、、　Ｉ　 ９８６　。 ６０゜ Ｓｍ１ｔｈ等ＬｉｆｅＳｃｉ、、　１９７４．１５．１７１１゜５ｔｒｙｅｒ　 Ｌ、”Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ″　、２ｎｄ　ｅｄ、、Ｆｒｅｅｍａｎ、５ａ ｎＦｒａｎｃｉｓｏ、ｌ　９　８　１゜ ｌ　９７０゜ 補正書の翻訳文提出書　（曲誌１８４条＋７）ＨＲＩ組

Claims (14)

【特許請求の範囲】
1. １．式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｂ＝有機塩基 Ｘ＝−Ｈまたは−Ｎ３ Ｚ＝−ＮＲ１Ｒ２、そして Ｙ＝−ＯＲ３または−ＮＲ４Ｒ５ ここで、Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３，Ｒ４およびＲ５は、同一または異なり、−Ｈ、アル キル、アリール、アシル、置換アルキル、置換アリールおよび置換アシル基から 選ばれる〕 で示されるヌクレオシド類似体。
2. ２．Ｙ＝−ＯＲ３である、請求項１に記載のヌクレオシド類似体。
3. ３．Ｒ１＝−Ｈ Ｒ２＝−ＣＨＲ６ＣＯ２Ｒ７（ここでＲ６およびＲ７は、同一または異なり、Ｈ 、アルキル、アリール、アシル、置換アルキル、置換アリールおよび置換アシル 基から選ばれる） である、請求項１または２に記載のヌクレオシド類似体。
4. ４．Ｒ１＝−Ｈ， Ｒ２＝−ＣＨＲ６ＣＯ２Ｍｅ， Ｙ＝ＯＲ３， Ｒ６＝−ＣＨＭｅ２，−ＣＨ２ｐｈ，−Ｍｅ，−ＣＨ２ＣＨＭｅ２，−ＣＨＭｅ ＣＨ２Ｍｅ、そして Ｒ３＝Ｍｅ，Ｅｔ，Ｐｒ，Ｂｕ，Ｈｅｘ，２，２，２−トリクロロエチル である、請求項１〜３のいづれか一項に記載のヌクレオシド類似体。
5. ５．当該化合物が、 ３′−アジドチミジン−５′−（メチルメトキシバリニル）−ホスフェート； ３′−アジドチミジン−５′−（エチルメトキシバリニル）−ホスフェート； ３′−アジドチミジン−５′−（プロピルメトキシバリニル）−ホスフェート； ３′−アジドチミジン−５′−（ブチルメトキシバリニル）−ホスフェート； ３′−アジドチミジン−５′−（ヘキシルメトキシバリニル）−ホスフェート； ３′−アジドチミジン−５′−（エチルメトキシアラニニル）−ホスフェート； ３′−アジドチミジン−５′−（エチルメトキシフェニルアラニニル）−ホスフ ェート； ３′−アジドチミジン−５′−（エチルメトキシロイシェル）−ホスフェート； ３′−アジドチミジン−５′−（エチルメトキシイソロイシニル）−ホスフェー ト；または ３′−アジドチミジン−５′−（２，２，２−トリクロロエチルメトキシアラニ ニル）−ホスフェート；である、請求項４に記載のヌクレオシド類似体。
6. ６．式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ１＝−Ｈ Ｒ２＝−ＣＨ６ＣＯ２Ｒ７ Ｒ３，Ｒ６およびＲ７は同一または異なり、−Ｈ、アルキル、アリール、アシル 、置換アルキル、置換アリールおよび置換アシル基から選ばれる〕で示される化 学化合物。
7. ７．当該化合物が、 メチルメトキシバリニル　ホスホロクロリデート，エチルメトキシバリニル　ホ スホロクロリデート，プロピルメトキシバリニル　ホスホロクロリデート，ブチ ルメトキシバリニル　ホスホロクロリデート，ヘキシルメトキシバリニル　ホス ホロクロリデート，エチルメトキシアラニニル　ホスホロクロリデート，エチル メトキシフェニルアラニニル　ホスホロクロリデート， エチルメトキシロイシェル　ホスホロクロリデート，エチルメトキシイソロイシ ニル　ホスホロクロリデート， ２，２，２−トリクロロエチルメトキシアラニニルホスホロクロリデート、 である、請求項６に記載の化学化合物。
8. ８．請求項１〜５のいずれか一項に記載のヌクレオシド類似体を、医薬的に許容 される賦形剤とともに含む医薬組成物。
9. ９．非経口投与に適する形態である、請求項１〜５のいづれか一項に記載のヌク レオシド類似体。
10. １０．医薬として使用するための、請求項１〜５のいづれか一項に記載のヌクレ オシド類似体。
11. １１．請求項１〜５のいづれか一項に記載のヌクレオシド類似体を医薬的に許容 される賦形剤と一緒に合せることを含む、医薬組成物の調製方法。
12. １２．当該処置を必要とするヒトまたは動物に、請求項１〜５のいづれか一項に 記載のヌクレオシド類似体の有効量を投与することを含む、処置方法。
13. １３．ウィルス感染の処置用の医薬の製造における、請求項１〜５のいづれか一 項に記載のヌクレオシド類似体の使用。
14. １４．請求項１〜５のいづれか一項に記載のヌクレオシド類似体の医薬として許 容される塩または付加化合物。