FI104176B - Menetelmä nukleosidien uusien antiviraalisten forfolipidijohdannaisten valmistamiseksi - Google Patents
Menetelmä nukleosidien uusien antiviraalisten forfolipidijohdannaisten valmistamiseksi Download PDFInfo
- Publication number
- FI104176B FI104176B FI930753A FI930753A FI104176B FI 104176 B FI104176 B FI 104176B FI 930753 A FI930753 A FI 930753A FI 930753 A FI930753 A FI 930753A FI 104176 B FI104176 B FI 104176B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- group
- didesoxy
- phosphoric acid
- propyl ester
- decyloxy
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 6
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 title claims abstract description 5
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract 8
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 33
- 239000002777 nucleoside Substances 0.000 claims abstract description 12
- 150000003833 nucleoside derivatives Chemical class 0.000 claims abstract description 7
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N phosphoric acid Substances OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 39
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 claims description 36
- -1 hydroxy, methoxy Chemical group 0.000 claims description 23
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 20
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 20
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 18
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 13
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 13
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- QOSMNYMQXIVWKY-UHFFFAOYSA-N Propyl levulinate Chemical compound CCCOC(=O)CCC(C)=O QOSMNYMQXIVWKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- HBOMLICNUCNMMY-XLPZGREQSA-N zidovudine Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](N=[N+]=[N-])C1 HBOMLICNUCNMMY-XLPZGREQSA-N 0.000 claims description 11
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 10
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 10
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 9
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 8
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 7
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- BXZVVICBKDXVGW-NKWVEPMBSA-N Didanosine Chemical group O1[C@H](CO)CC[C@@H]1N1C(NC=NC2=O)=C2N=C1 BXZVVICBKDXVGW-NKWVEPMBSA-N 0.000 claims description 6
- 125000000852 azido group Chemical group *N=[N+]=[N-] 0.000 claims description 6
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 6
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 5
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 5
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 102000011420 Phospholipase D Human genes 0.000 claims description 4
- 108090000553 Phospholipase D Proteins 0.000 claims description 4
- OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N adenosine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N 0.000 claims description 4
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 claims description 4
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000002126 C01EB10 - Adenosine Substances 0.000 claims description 3
- 229960005305 adenosine Drugs 0.000 claims description 3
- 239000000872 buffer Substances 0.000 claims description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 3
- 125000002704 decyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 125000003438 dodecyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 claims description 2
- UXCAQJAQSWSNPQ-XLPZGREQSA-N Alovudine Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](F)C1 UXCAQJAQSWSNPQ-XLPZGREQSA-N 0.000 claims description 2
- SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N Dodecane Natural products CCCCCCCCCCCC SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000006612 decyloxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 claims description 2
- 150000003014 phosphoric acid esters Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 claims 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 claims 1
- 125000006178 methyl benzyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 6
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 7
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 6
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 5
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 5
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 5
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 5
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 5
- 229960002555 zidovudine Drugs 0.000 description 5
- YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N Fluorine atom Chemical compound [F] YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 4
- 229960003786 inosine Drugs 0.000 description 4
- 125000003835 nucleoside group Chemical group 0.000 description 4
- XKKCQTLDIPIRQD-JGVFFNPUSA-N 1-[(2r,5s)-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-5-methylpyrimidine-2,4-dione Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)CC1 XKKCQTLDIPIRQD-JGVFFNPUSA-N 0.000 description 3
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- 244000309464 bull Species 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 3
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 3
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 3
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004209 (C1-C8) alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 1-[6-[4-(5-chloro-6-methyl-1H-indazol-4-yl)-5-methyl-3-(1-methylindazol-5-yl)pyrazol-1-yl]-2-azaspiro[3.3]heptan-2-yl]prop-2-en-1-one Chemical compound ClC=1C(=C2C=NNC2=CC=1C)C=1C(=NN(C=1C)C1CC2(CN(C2)C(C=C)=O)C1)C=1C=C2C=NN(C2=CC=1)C AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WVXRAFOPTSTNLL-NKWVEPMBSA-N 2',3'-dideoxyadenosine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@H]1CC[C@@H](CO)O1 WVXRAFOPTSTNLL-NKWVEPMBSA-N 0.000 description 2
- ORCOSNHPHKSKLF-UHFFFAOYSA-N 3-dodecylsulfanyldecan-2-yloxy propyl hydrogen phosphate Chemical compound CCCCCCCCCCCCSC(CCCCCCC)C(C)OOP(O)(=O)OCCC ORCOSNHPHKSKLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010001513 AIDS related complex Diseases 0.000 description 2
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000450599 DNA viruses Species 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- 208000031886 HIV Infections Diseases 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 2
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WREGKURFCTUGRC-POYBYMJQSA-N Zalcitabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)CC1 WREGKURFCTUGRC-POYBYMJQSA-N 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 2
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- 241001493065 dsRNA viruses Species 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Chemical compound C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002948 undecyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 241001430294 unidentified retrovirus Species 0.000 description 2
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- QWZNMUPRNVZTEK-XVKPBYJWSA-N 1-[(2R,5S)-2-azido-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-5-methylpyrimidine-2,4-dione Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@]1(N=[N+]=[N-])O[C@H](CO)CC1 QWZNMUPRNVZTEK-XVKPBYJWSA-N 0.000 description 1
- UHDGCWIWMRVCDJ-UHFFFAOYSA-N 1-beta-D-Xylofuranosyl-NH-Cytosine Natural products O=C1N=C(N)C=CN1C1C(O)C(O)C(CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GJXHLNYMQXVBDM-UHFFFAOYSA-N 1-decoxypropan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCOC(O)CC GJXHLNYMQXVBDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- ZDTFMPXQUSBYRL-UUOKFMHZSA-N 2-Aminoadenosine Chemical compound C12=NC(N)=NC(N)=C2N=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O ZDTFMPXQUSBYRL-UUOKFMHZSA-N 0.000 description 1
- HETOJIJPBJGZFJ-KVQBGUIXSA-N 2-amino-9-[(2r,4s,5s)-4-azido-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-3h-purin-6-one Chemical compound C1=2NC(N)=NC(=O)C=2N=CN1[C@H]1C[C@H](N=[N+]=[N-])[C@@H](CO)O1 HETOJIJPBJGZFJ-KVQBGUIXSA-N 0.000 description 1
- OCLZPNCLRLDXJC-NTSWFWBYSA-N 2-amino-9-[(2r,5s)-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-3h-purin-6-one Chemical compound C1=2NC(N)=NC(=O)C=2N=CN1[C@H]1CC[C@@H](CO)O1 OCLZPNCLRLDXJC-NTSWFWBYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004679 31P NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 6-(4-aminophenyl)sulfonylpyridin-3-amine Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=N1 XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- UHDGCWIWMRVCDJ-PSQAKQOGSA-N Cytidine Natural products O=C1N=C(N)C=CN1[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-PSQAKQOGSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 241000206672 Gelidium Species 0.000 description 1
- 208000037357 HIV infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 206010020460 Human T-cell lymphotropic virus type I infection Diseases 0.000 description 1
- 241000714260 Human T-lymphotropic virus 1 Species 0.000 description 1
- 241000714259 Human T-lymphotropic virus 2 Species 0.000 description 1
- 241000701085 Human alphaherpesvirus 3 Species 0.000 description 1
- 241000701044 Human gammaherpesvirus 4 Species 0.000 description 1
- 241000725303 Human immunodeficiency virus Species 0.000 description 1
- 241000713772 Human immunodeficiency virus 1 Species 0.000 description 1
- 241000713340 Human immunodeficiency virus 2 Species 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 229930010555 Inosine Natural products 0.000 description 1
- UGQMRVRMYYASKQ-KQYNXXCUSA-N Inosine Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C2=NC=NC(O)=C2N=C1 UGQMRVRMYYASKQ-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 1
- 102100034343 Integrase Human genes 0.000 description 1
- 102000000588 Interleukin-2 Human genes 0.000 description 1
- 108010002350 Interleukin-2 Proteins 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 241000713666 Lentivirus Species 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229910019213 POCl3 Inorganic materials 0.000 description 1
- 241001674048 Phthiraptera Species 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010092799 RNA-directed DNA polymerase Proteins 0.000 description 1
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700584 Simplexvirus Species 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004357 Transferases Human genes 0.000 description 1
- 108090000992 Transferases Proteins 0.000 description 1
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 1
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 1
- 208000010094 Visna Diseases 0.000 description 1
- CTDUJDNZPPZTAV-RRKCRQDMSA-N [(2r,3s,5r)-5-(6-aminopurin-9-yl)-3-fluorooxolan-2-yl]methanol Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@H]1C[C@H](F)[C@@H](CO)O1 CTDUJDNZPPZTAV-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 1
- SIEKCVXSESMBGY-LSDHHAIUSA-N [(2s,5r)-5-[6-[(2-methylphenyl)methylamino]purin-9-yl]-2,5-dihydrofuran-2-yl]methanol Chemical compound CC1=CC=CC=C1CNC1=NC=NC2=C1N=CN2[C@H]1C=C[C@@H](CO)O1 SIEKCVXSESMBGY-LSDHHAIUSA-N 0.000 description 1
- KPBYZDRYGZZKIG-UHFFFAOYSA-N [hexadecanoyloxy(hydroxy)phosphoryl] hexadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OP(O)(=O)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC KPBYZDRYGZZKIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004150 aciclovir Drugs 0.000 description 1
- MKUXAQIIEYXACX-UHFFFAOYSA-N aciclovir Chemical compound N1C(N)=NC(=O)C2=C1N(COCCO)C=N2 MKUXAQIIEYXACX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 1
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000000719 anti-leukaemic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000007979 citrate buffer Substances 0.000 description 1
- 239000008139 complexing agent Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- UHDGCWIWMRVCDJ-ZAKLUEHWSA-N cytidine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-ZAKLUEHWSA-N 0.000 description 1
- IERHLVCPSMICTF-XVFCMESISA-N cytidine 5'-monophosphate Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](COP(O)(O)=O)O1 IERHLVCPSMICTF-XVFCMESISA-N 0.000 description 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- IZEKFCXSFNUWAM-UHFFFAOYSA-N dipyridamole Chemical compound C=12N=C(N(CCO)CCO)N=C(N3CCCCC3)C2=NC(N(CCO)CCO)=NC=1N1CCCCC1 IZEKFCXSFNUWAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002768 dipyridamole Drugs 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 125000003707 hexyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 229920006158 high molecular weight polymer Polymers 0.000 description 1
- 208000033519 human immunodeficiency virus infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 229940079322 interferon Drugs 0.000 description 1
- 229940047124 interferons Drugs 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000010949 lymph node disease Diseases 0.000 description 1
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 125000001421 myristyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000002467 phosphate group Chemical group [H]OP(=O)(O[H])O[*] 0.000 description 1
- 125000001095 phosphatidyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002525 phosphocholine group Chemical class OP(=O)(OCC[N+](C)(C)C)O* 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000000039 preparative column chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- DBABZHXKTCFAPX-UHFFFAOYSA-N probenecid Chemical compound CCCN(CCC)S(=O)(=O)C1=CC=C(C(O)=O)C=C1 DBABZHXKTCFAPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003081 probenecid Drugs 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 239000003223 protective agent Substances 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005344 pyridylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C(=N1)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 230000001177 retroviral effect Effects 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007974 sodium acetate buffer Substances 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000007939 sustained release tablet Substances 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005301 thienylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(S1)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 229940104230 thymidine Drugs 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 1
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 1
- 230000032258 transport Effects 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 125000002889 tridecyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 1
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
- C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
- C07H19/06—Pyrimidine radicals
- C07H19/10—Pyrimidine radicals with the saccharide radical esterified by phosphoric or polyphosphoric acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
- C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
- C07H19/16—Purine radicals
- C07H19/20—Purine radicals with the saccharide radical esterified by phosphoric or polyphosphoric acids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
- C12P19/00—Preparation of compounds containing saccharide radicals
- C12P19/26—Preparation of nitrogen-containing carbohydrates
- C12P19/28—N-glycosides
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Virology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Description
104176
Menetelmä nukleosidien uusien antiviraalisten fosfolipidijohdannaisten valmistamiseksi - Förfarande för framställning av nya antivirala fosfolipidderivat av nukleosider 5 Keksintö koskee menetelmää yleisen kaavan I mukaisen uuden antiviraalisen nukleosidien fosfolipidijohdannaisen valmistamiseksi <o>„ CH2-S-R.| CH-0-R2
0 II
ch2-o-p-o-ch2 1 \ J5
OH
R5 I
« · : ·' 10 jossa
Ri on C10_i4-alkyyli, • * * r2 on C3 _ 12 -alkyyli, • » · • · R3 on vety tai hydroksiryhmä, R4, R5 ovat kulloinkin vety tai toinen ryhmistä R4 ja R5 on « 1 1 'V 15 halogeeni, hydroksi-, syaani- tai atsidoryhmä tai R3 ja R4 ’·* * voivat olla lisäsidos C-2':n ja C-3':n välissä, *" · • · · n on 0, 1 tai 2 ja • · • · 2 104176 B on yksi seuraavista yhdisteistä: 1.)
O
hn^Vr6 O N
jolloin Rg voi olla vety, alkyyliketju, jossa on 1 - 4 hii-5 liatomia, tai halogeeni, 2.) NH2 N/VR7
O N
jolloin R7 voi olla vety, alkyyliket ju, jossa on 1-4 hii-,, liatomia, tai halogeeni, 10 3->
: O
:···: hn^\^-N,
rv L O
:T: rA^| • · ·.·,· jolloin Rq voi olla vety, alkyyliket ju, jossa on 1-4 hii- »»1 ί,·* · liatomia, halogeeni, tai hydroksi- tai aminoryhmä, ···· 4 . ) ··· R10 l L /
Rs, V
15 ' 3 104176 jolloin Rg voi olla vety tai aminoryhmä, ja R^q voi olla vety, halogeeni, C^.g-alkoksi-, Cj__g-alkyylimerkapto- tai aminoryhmä, joka voi olla mono- tai disubstituoitu C^.g-alkyy-li-, Ci_g-alkoksi-, hydroksi-C2-6-alkyyli- ja/tai C3_g-syklo-5 alkyyli-, aryyli-, hetaryyli-, aralkyyli- tai hetaryylialkyy-liryhmillä, jotka voivat vielä mahdollisesti olla substituoi-tuja aryyli- tai hetaryyliryhmään yhdellä tai usealla hydrok-si-, metoksi- tai alkyyliryhmällä tai halogeenilla, tai al-lyyli, joka voi mahdollisesti olla substituoitu mono- tai di-10 alkyyli- tai alkoksiryhmillä, tai sen tautomeerien tai epäorgaanisten tai orgaanisten happojen tai emästen kanssa muodostettujen, fysiologisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi.
Koska yleisen kaavan I mukaiset yhdisteet sisältävät asym-15 metrisiä hiiliatomeja, keksinnön kohteena ovat myös näiden yhdisteiden kaikki optisesti aktiiviset muodot ja raseemiset seokset.
Julkaisussa J. Biol. Chem. 265 (1990) 6112 on kuvattu lipo- nukleotidien valmistus ja käyttö antiviraalisinä lääkkeinä.
| 20 Mutta tässä tutkittiin ja syntetisoitiin vain tunnettuihin ' nukleosideihin, kuten esimerkiksi AZTrhen ja ddC:hen, kyt- kettyjä dimyristoyylifosfatidyyli- ja dipalmitoyylifosfati-*·'’ dyyliryhmiin rasvahappoesterirakenteineen.
• #
Julkaisussa J. Med Chem. 33 (1990) 1380 kuvataan tioeetteri- 25 lipidien nukleosidikonjugaatit sytidiinifosfaatin kanssa, joilla nukleosidikonjugaateilla on kasvaimenvastaista vaiku- • · · M tusta ja joilla voi olla käyttöä kasvainopissa.
• · ·
Julkaisussa Chem. Pharm. Bull. 36 (1988) 209 kuvataan 5'-(3- • « · · SN-fosfatidyyli) nukleosidit, joilla on antileukeemista aktii- « · *’ 30 visuutta, samoin kuin niiden entsymaattinen synteesi vastaa- « · ::: vista nukleosideista ja fosfokoliineista transferaasiaktiivi- suutta omaavan fosfolipaasi D:n läsnä ollessa.
4 104176
Samoin liponukleotidien entsymaattinen synteesi kuvataan mm. julkaisuissa Tetrahedron Lett. 28 (1987) 199 ja Chem. Pharm.
Bull. 36 (1988) 5020.
Samoin keksinnön mukaisilla yhdisteillä on arvokkaita far-5 makologisia ominaisuuksia. Erityisesti ne soveltuvat hoitamaan ja estämään ennalta infektioita, joita aiheuttavat DNA-virukset kuten esimerkiksi Herpes simplex -virus, sytomegalo-virus, papovavirukset, Varicella zoster -virus tai Epstein-Barr -virus tai RNA-virukset kuten togavirukset tai erityi-10 sesti retrovirukset kuten onkovirukset HTLV-I ja II, samoin kuin lentivirukset visna ja ihmisen immuunikatovirus HIV-l ja 2 .
Erityisen sopivilta tuntuvat kaavan I mukaiset yhdisteet hoidettaessa ihmisellä retroviraalisen HIV-infektion kliinisiä 15 oireita, kuten pysyvää yleistynyttä imusolmukkeiden sairautta (PGL), ARC:n (AIDS - Related Complex) pitkälle kehittynyttä vaihetta ja AIDS:n kliinistä kokonaiskuvaa.
Nyt on yllättävällä tavalla keksitty, että yleisen kaavan I
.·.·. mukaiset yhdisteet estävät DNA- tai RNA-virusten lisääntymi- • · : 20 sen virusspesifisen DNA- tai RNA-transkription vaiheessa. Ai- neet voivat vaikuttaa retrovirusten lisääntymiseen käänteis-transkriptaasientsyymin estolla (katso Proc. Natl. Acad. Sei.
« f j;·;' USA 83 (1986) 1911, tai Nature 325 (1987) 773) . Erityisen te- : .* rapeuttisen kiinnostavaa on estovaikutus HIV-virukseen, im- • · · ·.· · 25 muunikatosairaus AIDS:n aiheuttajaan. AIDSin hoitoon on AIDS- potilailla nykyisin hyväksytty vain 31-atsido-31-desoksi- tymidiini (DE-patenttijulkaisu A3608606) . 3'-atsido-3'-desok- ;*·*: sitymidiinin toksiset sivuvaikutukset luuytimeen noin *. 50 %:lla käsitellyistä potilaista tekevät verensiirrot tar- • « · 'V.l 30 peellisiksi. Yleisen kaavan I mukaisilla yhdisteillä ei ole • · *···’ näitä haittoja. Ne vaikuttavat antiviraalisesti ilman, että : ne ovat farmakologisesti merkittävillä annoksilla sytotoksi- ; siä.
Keksinnön mukaisia yhdisteitä ja niiden farmaseuttisia val-35 misteita voidaan myös käyttää yhdistelmänä muiden lääkkeiden 5 104176 kanssa edellä mainittujen infektioiden hoitoon ja ennalta-estoon. Esimerkit näistä muista lääkkeistä käsittävät aineita, joita voidaan käyttää HIV-infektioiden tai tätä sairautta seuraavien sairausten hoitoon ja ennaltaestoon, kuten 3'-5 atsido-3'-desoksitymidiini, 2',3'-didesoksinukleosidit kuten esimerkiksi 2',3'-didesoksisytidiini, 2',3'-didesoksiadeno- siini ja 2',31-didesoksi-inosiini, asykliset nukleosidit (esimerkiksi asikloviiri), interferonit kuten esimerkiksi A-interferoni, munuaisten kautta tapahtuvan erittymisen estäjät 10 kuten esimerkiksi probenisidi, nukleosidin kuljetuksen estäjät kuten esimekriksi dipyridamoli, samoin kuin immuunimodu-laattorit kuten esimerkiksi interleukiini II tai stimulointi-tekijät kuten esimerkiksi granylosyytti-makrofagi-koloniate-kijä. Keksinnön mukaiset yhdisteet ja muu lääke voidaan kul-15 loinkin antaa erikseen, samanaikaisesti mahdollisesti yhdessä ainoassa tai kahdessa erillisessä formulaatiossa tai eri aikoina niin, että saavutetaan synergistinen vaikutus.
Kaavan I mukaisten yhdisteiden mahdollisina suoloina tulevat kyseeseen ennen kaikkea fosfaattiryhmän alkali-, maa-alkali-20 ja ammoniumsuolat. Alkalisuoloina ovat edullisia litium-, ' ' natrium- ja kaliumsuolat. Maa-alkalisuoloina tulevat kysee-
I I
:.: : seen erityisesti magnesium- ja kalsiumsuolat. Ammoniumsuo- : loilla ymmärretään keksinnön mukaisesti suolat, jotka sisäl- tävät ammoniumionin, joka voi olla jopa nelinkertaisesti ;'· ; 25 substituoitu alkyy li ryhmillä, joissa on 1-4 hiiliatomia ja/tai aralkyyliryhmillä, edullisesti bentsyyliryhmillä. Substituentit voivat tällöin olla samoja tai erilaisia.
• · • · ·
Yleisen kaavan I mukaiset yhdisteet voivat sisältää emäksisiä • · · V : ryhmiä, erityisesti aminoryhmiä, jotka voidaan muuttaa sopi- * 30 villa hapoilla happoadditiosuoloiksi. Happoina tulevat täi- t · · · .*··. löin kyseeseen esimerkiksi: suolahappo, bromivetyhappo, rik- t « ’·' kihappo, fosforihappo, fumaarihappo, meripihkahappo, viini- • · ::: happo, sitruunahappo, maitohappo, maleiinihappo tai metaani - '·”· sulfonihappo.
6 104176
Yleisessä kaavassa I Rj merkitsee erikoisesti suoraketjuista Cio-14-alkyyliryhmää ja R]_ on erityisesti dekyyli-, undekyy-li-, dodekyyli-, tridekyyli- tai tetradekyyliryhmä.
R2 on erikoisesti suoraketjuinen Cg_i2~alk:yyliryhmä ja R2 on 5 erityisesti dekyyli-, undekyyli- tai dodekyyliryhmä.
R4 ja R5 ovat erikoisesti kulloinkin vety tai toinen molemmista ryhmistä on edullisesti syaani- tai atsidoryhmä tai ha-logeeniatomi kuten fluori, kloori, bromi tai jodi.
Erityisen edullisia ovat yhdisteet, joissa R3 ja R4 ovat vety 10 ja R5 on samalla syaani, atsido tai fluori, tai R5 on samalla vety, ja R3/R4 on lisäsidos C-2':n ja C-3':n välissä.
Yleisen kaavan I emäksissä B ryhmät Rg tai R7 ovat edullisesti vetyatomi, metyyli-, etyyli-, propyyli- tai butyyli-ryhmä, tai halogeeniatomi kuten fluori, kloori, bromi tai jo-15 di. Erityisen edullinen Rg:lle tai Ry:lle on vetyatomi, metyyli- tai etyyliryhmä ja kloori- tai bromiatomi.
Ryhmä Rg on edullisesti vetyatomi, metyyli-, etyyli-, pro-I pyyli- tai butyyliryhmä, aminoryhmä tai halogeeniatomi kuten • fluori, kloori, bromi tai jodi, edullisesti kloori tai bromi.
I I I
20 Rio on edullisesti vety-, fluori-, kloori- tai bromiatomi, « · "·;* Ci_g-alkoksiryhmä, erityisesti metoksi-, etoksi-, propoksi-, • # · : .* butoksi- tai heksyylioksiryhmä, Ci_g-alkyylimerkaptoryhmä, • · · ·,· · erityisesti metyylimerkapto-, etyylimerkapto-, butyylimer- kapto- tai heksyylimerkaptoryhmä, tai aminoryhmä, joka voi :Y: 25 olla mono- tai disubstituoitu Ct_g-alkyyliryhmällä, kuten esimerkiksi metyyli-, etyyli-, butyyli- tai heksyyliryhmällä, hydroksi-C2-g-alkyyliryhmällä kuten esimerkiksi hydroksi- • · · •”j etyyli-, hydroksipropyyli-, hydroksibutyyli- tai hydroksi- 9 m *···' heksyyliryhmällä, Cg.g-sykloalkyyliryhmällä kuten esimerkiksi : 30 syklopropyyli-, syklopentyyli- tai sykloheksyyliryhmällä, * * * aryylillä, edullisesti fenyylillä, aralkyyliryhmällä, kuten erityisesti bentsyylillä, joka voi mahdollisesti vielä olla substituoitu yhdellä tai usealla hydroksi- tai metok-siryhmällä, Ci_g-alkyyliryhmällä kuten esimerkiksi metyyli-, 7 104176 etyyli-, propyyli-, butyyli- tai heksyyliryhmällä tai ha-logeeniatomilla kuten fluorilla, kloorilla tai bromilla. Ami-noryhmä voi myös olla substituoitu hetaryylialkyyli- tai het-aryyliryhmällä, kuten erityisesti esimerkiksi tienyyli-, fur-5 yyli- tai pyridyyliryhmällä. Hetaryylialkyyliryhmällä ymmärretään edullisesti tienyylimetyyli-, furyylimetyyli- tai py-ridyylimetyyliryhmä.
Edullisia kytkettyjä nukleosideja vaadituissa yleisen kaavan I mukaisissa liponukleotideissa ovat: 10 -2',3'-didesoksi-3'-atsidouridiini -2',3'-didesoksi-inosiini -2',3'-didesoksiguanosiini -2',3'-didesoksisytidiini -2 ',3'-didesoksiadenosiini 15 -31-desoksitymidiini -2',3'-didesoksi-2',3'-didehydro-N6-(o-metyylibentsyyli)-adenosiini -21,3'-didesoksi-2',3'-didehydro-N6-(2-metyylipropyyli)adenosiini • * j 20 -21,3'-didesoksi-31-atsidoguanosiini : -2 ', 3 '-didesoksi-3 '-fluori-5-klooriuridiini -3 ' -desoksi-3 ' - fluori tymidiini *. -2 ', 3 ' -didesoksi-3 ' - f luoriadenosiini • > -2 ' , 3 ' -didesoksi-2 ' , 3 ' -didehydrosytidiini 25 -3 1 -desoksi-2 ' , 3 '-didehydrotymidiini • · · -3'-desoksi-3'-atsidotymidiini -21,31-didesoksi-3'-fluori-2,6-diaminopuriiniribosidi • · · i · · • · • * · V Σ Yleisen kaavan I mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa siten, ·♦· 30 että ψ M·· ··· • ♦ • · • » 9 • · » * · • » ♦ « » · » » · · i » 9 9 3 104176 1. yleisen kaavan II mukainen yhdiste, CHo-S-Ri ch-o-r2 ch2-oh τι jossa Ri, R2 ja n ovat edellä määritellyt, saatetaan rea-5 goimaan yleisen kaavan III mukaisen yhdisteen kanssa HO-CH2
R5 XXX
jossa j . R3' on vetyatomi tai ammattimiehen tuntemalla hapen suoja-
• I I
;,' ’ 10 ryhmällä suojattu hydroksiryhmä ja a t R4’ ja R51 ovat kulloinkin vety, halogeeni, atsido-, syaani-tai toinen ryhmistä R4' ja R5' on ammattimiehen tuntemalla hapen suojaryhmällä suojattu hydroksi ryhmä, tai R3' ja R4' ovat lisäsidos ja • · \V 15 B on edellä määritelty, • · · • · · f · · fosforioksitrikloridin ja fosforihappoesterin ja tertiäärisen • · # • typpiemäksen, esimerkiksi pyridiinin tai trietyyliamiinin • · ·...* läsnä ollessa inertissä liuottimessa kuten esimerkiksi tolu- * { eenissa, ja suoritetun hydrolyysin jälkeen hapen suojaryhmät 20 mahdollisesti lohkaistaan nukleosidikemiassa tavallisten menetelmien mukaan, tai 3 104176 2. yleisen kaavan IV mukainen yhdiste, Ψ CHo-S-Ri CH-0-R2 o Λ ΡΗ3
Il ©/ CH2-0-P-0-CH2-CH2-N-CH3 (θ)Θ \h3
un3 IV
jossa Ri, R2 ja n ovat edellä määritellyt, saatetaan rea-5 goimaan yleisen kaavan III mukaisen yhdisteen kanssa, jossa R3' , R4' , R5' ja B ovat edellä määritellyt, fosfolipaasi D:n läsnä ollessa inertissä liuottimessa kuten esimerkiksi kloroformissa, sopivan puskurin läsnä ollessa, ja suoritetun reaktion jälkeen hapen suojaryhmä mahdollisesti lohkaistaan nu-10 kleosidikemiassa tavallisten menetelmien mukaan, ja saadut yhdisteet muutetaan haluttaessa seuraavaksi fysiologisesti hyväksyttäviksi suoloiksi.
« * : ' ; Yleisen kaavan II ja IV mukaisten yhdisteiden valmistus on : ·.. kuvattu julkaisussa Lipids 22 (1987) 947 ja DE-patenttijul- 15 kaisussa A3039629.
• 1 · · · :if·' Yleisen kaavan III mukaisten yhdisteiden valmistus on kuvattu · · ’* * esimerkiksi EP-patenttijulkaisussa A0286028 ja kansain välisessä PCT-patenttijulkaisussa W090/08147.
• · • « · • · · • ·
Yleisen kaavan I kaltaiset yhdisteet on kuvattu EP-patentti- • 20 julkaisussa A0350287. Siinä kuvataan kuitenkin vain gly- « · » ··.: seriinin 1,2-diesteri.
• · · • · · • · · . Virusinfektioiden hoitoon tarkoitetut, kaavan I mukaisia yh-
• · I
** ; disteitä sisältävät lääkkeet voidaan antaa nestemäisessä tai kiinteässä muodossa enteraalisesti tai parenteraalisesti. 25 Tällöin tulevat kyseeseen tavalliset antomuodot, kuten esimerkiksi tabletit, kapselit, rakeet, siirapit, liuokset tai suspensiot. Injektiovällaineena käytetään erikoisesti vettä, 10 104176 joka sisältää injektioliuoksille tavallisia lisäaineita kuten stabilointiaineita, liuoksen välittäjiä ja puskureita. Tällaisia lisäaineita ovat esimerkiksi tartraatti- ja sitraatti-puskuri, etanoli, kompleksinmuodostajat kuten etyleenidiamii-5 nitetraetikkahappo ja sen ei-toksiset suolat, suurimolekyyli-painoiset polymeerit, kuten nestemäinen polyetyleenioksidi viskositeetin säätöön. Injektioliuoksiin tarkoitettujen nestemäisten väliaineiden on oltava steriilejä, ja ne täytetään erikoisesti ampulleihin. Kiinteitä väliaineita ovat esimer-10 kiksi tärkkelys, laktoosi, mannitoli, metyyliselluloosa, talkki, hyvin dispergoidut piihapot, suurimolekyylipainoiset rasvahapot kuten steariinihappo, gelatiini, agaragar, kal-siumfosfaatti, magnesiumstearaatti, eläin- ja kasvisrasvat, kiinteät suurimolekyylipainoiset polymeerit kuten polyetylee-15 niglykoli, ja vastaavat. Oraaliseen antoon sopivat valmisteet voivat toivottaessa sisältää maku- tai makeutusaineita.
Annostelu voi riippua erilaisista tekijöistä, kuten antotavasta, lajista, iästä tai yksilöllisestä tilasta. Keksinnön mukaisia yhdisteitä annetaan tavallisesti määriä 0,1-100 mg, 20 erikoisesti 0,2-80 mg/kg kehonpainoa/päivä. Päivittäisannos • on edullista jakaa 2-5 antoon, jolloin jokaisessa annossa an-netaan 1-2 tablettia, joiden vaikuttavan aineen pitoisuus on 0. 5-500 mg. Tabletit voivat olla myös hitaasti vapauttavia, • · minkä kautta antojen lukumäärä päivää kohden vähenee 1-3 ker-25 taan. Hitaasti vapauttavien tablettien vaikuttavan aineen pi- · · *·’ 1 toisuus voi olla 2-1 000 mg. Vaikuttava aine voidaan antaa myös kestoinfuusiolla, jolloin normaalisti riittävät määrät • · \V 5-1 000 mg/päivä.
• » · • · · • · · \ Tämän keksinnön mielessä tulevat esimerkeissä mainittujen yh- 30 disteiden ja patenttivaatimuksissa mainittujen substituent- • · tien kaikkien merkitysten yhdistelmän lisäksi kyseeseen seu- raavat kaavan I mukaiset yhdisteet: I ' · · 1. (21,31-didesoksi-31 - fluori-5-klooriuridiini)-5'-fosfo-rihappo-(3-dodekyylimerkapto-2-dekyylioksi)propyyliesteri „ 104176 2 . (3'-desoksi- 3'-atsidotymidiini)- 51 - fosforihappo-(3-dode- kyyli-sulfinyyli-2-dekyylioksi)propyyliesteri 3. (31-desoksi-3'-atsidotymidiini)-5'-fosforihappo-(3-dode- kyyli-sulfonyyli-2-dekyylioksi)propyyliesteri 5 4. (23'-didesoksisytidiini)- 5'-fosforihappo-(3-dodekyyli- merkapto-2-dekyylioksi)propyyliesteri 5. (2',3'-didesoksi-inosiini)- 5'-fosforihappo-(3-dodekyyli-merkapto-2-dekyylioksi)propyyliesteri 6. (2',3'-didesoksiguanosiini)-5'-fosforihappo-(3-dodekyy-10 limerkapto-2-dekyylioksi)propyyliesteri 7. (2',3'-didesoksiadenosiini)-5'-fosforihappo-(3-dodekyy-limerkapto-2-dekyylioksi)propyyliesteri 8. (3'-desoksitymidiini)-5'-fosforihappo-(3-dodekyylimerkap-to-2-dekyylioksi)propyyliesteri 15 9. (3'-desoksi-23'-didehydrotymidiini)-5'-fosforihappo-(3- dodekyylimerkapto-2 -dekyylioksi) propyyliesteri
* · I
;,’ · 10. (3'-desoksi- 3'- fluoritymidiini)-5'-fosforihappo-(3-dode- ·’ " kyyl imerkapt o - 2 - dekyy 1 ioks i) propyyliesteri • · i · t 11. (2 ' , 3 ' - didesoksi - 3 ' -atsidoguanosiini) - 5 ' - fosforihappo- (3 - f · 20 dodekyylimerkapto-2-dekyylioksi) propyyliesteri * 12. (2',3'-didesoksi-3'-fluori-2,6-diaminopuriiniribosidi)- • · ·.·.· 5 ' -fosforihappo- (3-dodekyylimerkapto-2-dekyylioksi) propyyli- • · »
• · · , I
·.· · esteri « 13. [2 ' , 3 '-didesoksi-2 ' , 3 '-didehydro-N6-(2-metyylipropyyli) - • · · ·...· 25 adenosiini] -5 ' -fosforihappo- (3-dodekyylimerkapto-2-dekyyli- • oksi) propyyliesteri 14. [2',3'-didesoksi-2',3'-didehydro-N6-(o-metyylibentsyyli)-adenosiini]-5'-fosforihappo-(3-dodekyylimerkapto-2-dekyylioksi) propyyliesteri 12 104176 15. (2',3'-didesoksi-21,3'-didehydrosytidiini)-5'-fosfori-happo -(3-dekyy1imerkapto- 2 -dodekyylioksi)propyyliesteri 16. (2',3'-didesoksi-3'-fluoriadenosiini)-5'-fosforihappo-(3-undekyylimerkapto-2 -dodekyylioksi)propyyliesteri 5 17. (21,3'-didesoksi-3'-atsidouridiini)-5'-fosforihappo-(3- dekyylisulfonyyli-2-dodekyylioksi)propyyliesteri 18. (21,3'-didesoksisytidiini)- 5'-fosforihappo-(3 -dekyyli-merkapto- 2 -dekyy1ioks i)propyyliesteri 19. (21,3'-didesoksi-inosiini)-5'-fosforihappo-(3-dodekyyli-10 merkapto-2-dodekyylioksi)propyyliesteri 20. (3'-desoksi-3'-atsidotymidiini)-5'-fosforihappo-(3-tetra-dekyylimerkapto-2-dekyylioksi)propyyliesteri 21. (3'-desoksi-3'-atsidotymidiini)-5'-fosforihappo-(3-penta-dekyylimerkapto-2-dekyylioksi)propyyliesteri 15 22. (2',3'-didesoksi-inosiini)-5'-fosforihappo-(3-tridekyyli- : ’ : merkapto-2-dekyylioksi)propyyliesteri 23. (2 1 , 3 '-didesoksi-inosiini)-5 1 - fosf orihappo- (3 - dodekyyl i- •>t" merkapto-2 -oktyylioksi) propyyliesteri
Esimerkki 1 a • « • · · • · · * 20 (31-desoksi-31-atsidotymidiini)-5'-fosforihappo-(3-dodekyyli- merkapto-2-dekyylioksi)propyyliesteri • · • · · · · ·
Liuokseen, jossa oli 1,25 g (3 mmol) 3 - dodekyyl imerkapto-2 - ·. dekyylioksi-1-propanolia ja 1,2 ml (8,6 mmol) trietyyliamii- ♦ · · •”j nia 40 ml:ssa absoluuttista eetteriä, lisättiin typen alla 25 tipoittain 0 °C:ssa 0,42 ml (4,5 mmol) P0Cl3:a, ja sekoitet- tiin sen jälkeen 45 min. Annettiin sitten lämmetä huoneenläm- « · potilaan, lisättiin siihen tipoittain liuos, jossa oli 800 mg (3 mmol) 3'-desoksi-3'-atsidotymidiiniä (AZT) seoksessa, jossa oli 15 ml absoluuttista eetteriä ja 20 ml absoluuttista 13 104176 tolueenia, ja sekoitettiin 6 tuntia refluksoiden (TLC-kontrolli).
Jäähdyttämisen jälkeen lisättiin 50 ml vettä, seosta sekoitettiin 2 tunnin ajan voimakkaasti, tämän jälkeen orgaaninen 5 faasi erotettiin, kuivattiin Na2SC>4:llä ja konsentroitiin kiertohaihiduttimessa. Jäännös puhdistettiin preparatiivisella pylväskromatografiällä Kieselgel 60:llä dikloorimetaani/-metanoli 9:l:llä eluenttina. Saanto 540 mg (24 % teoreettisesta) . Sp. 187 °C sintteröityy, 220-223 °C hajoaa muuttuen 10 ruskeaksi, 31P-NMR: = 0,59 ppm.
Esimerkki 1 b (31-desoksi-3'-atsidotymidiini)-5'- fosforihappo-(3-dodekyyli-merkapto-2 -dekyy1ioksi)propyy1ies teri
Julkaisun Chem. Pharm. Bull 36 (1988) 5020 ohjeelle analo- 15 gisesti suspendoitiin 2 mmol AZTrtä ja 5 000 U fosfolipaasi D:tä 4 ml:aan natriumasetaattipuskuri/CaCl2:ta, lisättiin liuos, jossa oli 6 mmol 3-dodelyylimerkapto-2-dekyylioksipro-: pyyli-l-fosforihappomonokoliiniesteriä 160 ml:ssa klorofor- : mia, ja kuumennettiin 8 tuntia 45 °C:seen. Sitten kuivattiin • ’•<f 20 Na2S04:n alla ja liuotin poistettiin tyhjössä. Jäännös puh- distettiin pylväskromatografiällä kuten esimerkissä 1. Saanto • i « 51 %. Tuote osoittautui identtiseksi esimerkin 1 a tuotteen kanssa (sp., TLC, 1H- ja 31P-NMR).
* · »
Esimerkki 2 • ·
• · I
• » I
25 (3 ' -desoksi-3 ' -atsidotymidiini) -5 ' - f osf orihappo- (3-undekyyli- • · · merkapto-2-undekyylioksi)propyyliesteri valmistettiin esimer-kille la analogisesti. Saanto 27 %, sp. 218-222 °C (hajoaa) M» • · » · ’·* Esimerkki 3 * · « • · « (2 ' , 3 ' -didesoksi-2 ' , 3 1 -didehydro-N®- (o-metyylibentsyyli) ade-30 nosiini) - 5' - f osf orihappo - (3-dodekyylimerkapto-2-dekyylioksi) -propyyliesteri 14 104176
680 mg:aan (1,37 mmol) fosforihappo-(3-dodekyylimerkapto-2-dekyylioksi)propyyliesteriä 20 ml:ssa absoluuttisessa pyri-diinissä lisättiin 337 mg (1 mmol) 2',3'-didesoksi-2',3'-di-dehydro-N6-(o-metyylibentsyyli)adenosiinia, ja kun oli lisät-5 ty 1,37 g (6,7 mmol) DCC:tä, sekoitettiin 24 tuntia huoneenlämpötilassa (TLC-kontrolli). Sitten pyridiini poistettiin tyhjössä, 'jäännös suspendoitiin eetteriin ja suodatettiin liukenemattomasta ureasta. Suodos puhdistettiin liuottimen pois haihduttamisen jälkeen pylväskromatografiällä Kieselgel 10 60:llä dikloorimetaani/metanoli 95/5:llä eluenttina. Saanto 220 mg (26 % teoreettisesta). Rf = 0,68 (CH2CI2/CH3OH/H2O
13/5/0,8) .
Esimerkki 4 (3'-desoksi-3'-atsidotymidiini)-51 -fosforihappo-(3-dodekyyli-15 merkapto-2-dekyylioksi)propyyliesteri
Esimerkille 3 analogisesti 13,5 g:sta fosforihappo-(3-dode-kyylimerkapto-2-dekyylioksi)propyyliesteriä, 5,4 g:sta AZTrtä ja 27 g:sta DCC:tä 350 ml:ssa absoluuttista pyridiiniä val-: ' luistettiin vastaava liponukleotidi 62 %:n saannolla sekoitta- : 20 maila 30 tuntia huoneenlämpötilassa ja puhdistamalla edellä : kuvatulla tavalla (analyyttiset tiedot identtiset esimerkin 1 :fii tietojen kanssa) .
... Esimerkki 5 • · • · · (3'-desoksitymidiini)-5'-fosforihappo-(3-dodekyylimerkapto-2-25 dekyylioksi) propyyliesteri « f a a a a r
Esimerkille 3 analogisesti 1,3 g:sta fosforihappo-(3-dode-kyylimerkapto-2-dekyylioksi) propyyliesteriä, 500 mg:sta 3’-desoksitymidiiniä ja 2,6 g:sta DCC:tä 40 ml:ssa absoluuttista ; ’·, pyridiiniä valmistettiin vastaava liponukleotidi 51 %:n saan-
30 nolla sekoittamalla 24 tuntia huoneenlämpötilassa ja puhdistamalla kromatografisesti. Rf = 0,45 (CH2CI2/CH3OH/H2O
12/5/0,8).
15 104176
Esimerkki 6 (2',3'-didesoksi-inosiini)-5'-fosforihappo-(3-dodekyylimer-kapto-2-dekyylioksi)propyyliesteri
Esimerkille 3 analogisesti 1,3 g:sta fosforihappo-(3-dode-5 kyylimerkapto-2-dekyylioksi)propyyliesteriä, 500 mg:sta 2',3'-didesoksi-inosiinia ja 2,6 g:sta DCC:tä 40 ml:ssa absoluuttista pyridiiniä valmistettiin mainittu liponukleotidi 61 %:n saannolla sekoittamalla 40 tuntia huoneenlämpötilassa ja puhdistamalla kromatografisesti. Rf = 0,38 10 (CH2C12/CH30H/H20 13/5/0,8).
• t
I I I
ft· • f · • · · • · · · • f · • » • · · I t f • · ·
Claims (5)
1. Menetelmä yleisen kaavan I mukaisen antiviraalisen yhdisteen valmistamiseksi (θ)„ CHz-S-Ri CH-0-R2
0 II CH2-0-P-0-ch2 1 \ /B OH Vj
5 R5 I jossa R]_ on Cio-14‘al,cyyli, R2 on C8.12-alkyyli, : R3 on vety tai hydroksiryhmä, , 10 R4, R5 ovat kulloinkin vety tai toinen ryhmistä R4 ja R5 on : halogeeni, hydroksi-, syaani- tai atsidoryhmä tai R3 ja R4 ... voivat olla lisäsidos C-2':n ja C-3':n välissä, * · · « · · n on 0, l tai 2 ja • · • « · • · · B on yksi seuraavista yhdisteistä: • » · 9 15 1.) ··»· 9 » · s : O ·" U HN^|rR6 O N 17 104176 jolloin Rg voi olla vety, alkyyliketju, jossa on 1 - 4 hiiliatomia, tai halogeeni, 2.) NH2 N^v|''R7 O N 5 jolloin R7 voi olla vety, alkyyliketju, jossa on 1-4 hiili-atomia, tai halogeeni, 3.) O T IL > jolloin Rq voi olla vety, alkyyliket ju, jossa on 1-4 hiili-: 10 atomia, halogeeni, tai hydroksi- tai aminoryhmä, : *·· 4 . ) :!·. f?10 'Φ i T\ R9 I · · · · • · · L. jolloin R9 voi olla vety tai aminoryhmä, ja Rio voi olla ve- 0 ty, halogeeni, Ci_g-alkoksi-, Ci-g-alkyylimerkapto- tai ami- t · *;* 15 noryhmä, joka voi olla mono- tai disubstituoitu Ci_g-al- • · : kyyli-, Ci.g-alkoksi-, hydroksi-C2-6-alkyyli- ja/tai C3_g- ·:··: sykloalkyyli-, aryyli-, hetaryyli-, aralkyyli- tai hetaryyli- alkyyliryhmillä, jotka voivat vielä mahdollisesti olla substituoituja aryyli- tai hetaryyliryhmään yhdellä tai use-20 alla hydroksi-, metoksi- tai alkyyliryhmällä tai halogeenil- 104176 la, tai allyyli, joka voi mahdollisesti olla substituoitu mono- tai dialkyyli- tai alkoksiryhmillä, tai sen tautomeerien tai epäorgaanisten tai orgaanisten happojen tai emästen kanssa muodostettujen, fysiologisesti hy-5 väksyttävien suolojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että sinänsä tunnetulla tavalla 1. yleisen kaavan II mukainen yhdiste, Ψ ch2-s-r·, CH-0-R2
10 CH2-0H II jossa R]_, R2 ja n ovat edellä määritellyt, saatetaan reagoimaan yleisen kaavan III mukaisen yhdisteen kanssa » I • I ;'1. ho-ch2 o Γ\ \R4 R3/ • · · \ / • · · \ / • · · > V
15 Rs' III * * • » · • · · • · jossa • · · * ^j* R3' on vetyatomi tai ammattimiehen tuntemalla hapen suoja- :***: ryhmällä suojattu hydroksiryhmä ja • φ · • 1 ::: R4' ja R5' ovat kulloinkin vety, halogeeni, atsido-, syaani- 20 tai toinen ryhmistä R4' ja R5' on ammattimiehen tuntemalla hapen suojaryhmällä suojattu hydroksiryhmä, tai R31 ja R41 ovat lisäsidos ja 19 104176 B on edellä määritelty, fosforioksitrikloridin ja fosforihappoesterin ja tertiäärisen typpiemäksen, esimerkiksi pyridiinin tai trietyyliamiinin läsnä ollessa inertissä liuottimessa kuten esimerkiksi tolu-5 eenissa, ja suoritetun hydrolyysin jälkeen hapen suojaryhmät mahdollisesti lohkaistaan nukleosidikemiassa tavallisten menetelmien mukaan, tai 2. yleisen kaavan IV mukainen yhdiste, <o>„ CH2-S-R1 ch-o-r2 o ch3 Il ©/ CH2-0-P-0-CH2-CH2-N-CH3 (ό)Θ \H
10 Chl3 IV . , jossa R1; R2 ja n ovat edellä määritellyt, saatetaan rea- ; )' goimaan yleisen kaavan III mukaisen yhdisteen kanssa, jossa I I r : '· R3' , R4' , R5' ja B ovat edellä määritellyt, fosfolipaasi D:n • · : ' läsnä ollessa inertissä liuottimessa kuten esimerkiksi kloro- « · · :I1,· 15 formissa, sopivan puskurin läsnä ollessa, ja suoritetun reak- f » I j tion jälkeen hapen suojaryhmä mahdollisesti lohkaistaan nu- kleosidikemiassa tavallisten menetelmien mukaan, . , ja saadut yhdisteet muutetaan haluttaessa seuraavaksi fy- • » · ’·*·* siologisesti hyväksyttäviksi suoloiksi. • I I • · ·
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, • ·« ' ' ”” että ryhmä • · • · • · · I.·': V" 0 Rs 20 104176 on ryhmä: -2',3'-didesoksi-3'-atsidouridiini -2',3'-didesoksi-inosiini -2',3'-didesoksiguanosiini 5 -2',3'-didesoksisytidiini - 2',3'-didesoks iadenos i ini - 3'-desoksitymidiini -21,3'-didesoksi-2',3'-didehydro-N6-(o-metyylibentsyyli)ade-nosiini 10 -2',3'-didesoksi-21,3'-didehydro-N6-(2-metyylipropyyli)ade-nosiini -2',3'-didesoksi-3'-atsidoguanosiini -2',3 '-didesoksi-3'-fluori-5-klooriuridiini - 3'-desoksi-3'-fluoritymidiini 15 -2',3'-didesoksi- 3'-fluoriadenosiini -2',3'-didesoksi-2' , 3 1-didehydrosytidiini - 31-desoksi- 21,3'-didehydrotymidiini -3'-desoksi-3'-atsidotymidiini -2',3'-didesoksi-3'-fluori-2,6-diaminopuriiniribosidi. : 20
::: 3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että Ri on dodekyyli, R2 on dekyyli ja ryhmä « 1 f · • 1 • *·· \ _ • · · \ B V- ° V • I Ml : R5 « * « *"* 25 on 2',3'-didesoksi-21,3'-didehydro-N^-(o-metyylibentsyyli)- • m *·;·’ adenosiini-, 3 '-desoksi-3 ' -atsidotymidiini-, 3 '-desoksitymi- : diini- tai 21,31-didesoksi-inosiiniryhmä.
4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan yhdiste, joka on 104176 (3'-desoksi-3'-atsidotymidiini)-5'- fosforihappo-(3-dodekyyli-merkapto-2-dekyylioksi)propyyliesteri, (3'-desoksi-3'-atsidotymidiini)-5'-fosforihappo-(3-undekyy1i-merkapto-2-undekyylioksi)propyyliesteri, 5 (21,3'-didesoksi-2',3'-didehydro-N^-(o-metyylibentsyyli)ade- nosiini)-5'-fosforihappo-(3-dodekyylimerkapto-2-dekyylioksi)-propyyliesteri, (3'-desoksitymidiini)-5'-fosforihappo-(3-dodekyylimerkapto-2-dekyylioksi)propyyliesteri, 10 (21,3'-didesoksi-inosiini)-5'-fosforihappo-(3-dodekyylimer kapto- 2 -dekyylioksi) propyyliesteri , (3'-desoksi-2',3'-didehydrotymidiini)- 51-fosforihappo-(3-dodekyylimerkapto-2 -dekyylioksi) propyyliesteri, (3'-desoksi-3'- fluoritymidiini)-5'-fosforihappo-(3-dodekyyli-15 merkapto-2-dekyylioksi)propyyliesteri. • Patentkrav » I •41
Applications Claiming Priority (6)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE4026265A DE4026265A1 (de) | 1990-08-20 | 1990-08-20 | Neue phospholipid-derivate von nucleosiden, deren herstellung sowie deren verwendung als antivirale arzneimittel |
| DE4026265 | 1990-08-20 | ||
| PCT/EP1991/001541 WO1992003462A1 (de) | 1990-08-20 | 1991-08-14 | Neue phospholipid-derivate von nucleosiden, deren herstellung sowie deren verwendung als antivirale arzneimittel |
| EP9101541 | 1991-08-14 | ||
| US66103896 | 1996-06-10 | ||
| US08/661,038 US5756711A (en) | 1990-08-20 | 1996-06-10 | Phospholipid derivatives of nucleosides and their use as anti-viral medicaments |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI930753A0 FI930753A0 (fi) | 1993-02-19 |
| FI930753L FI930753L (fi) | 1993-02-19 |
| FI104176B1 FI104176B1 (fi) | 1999-11-30 |
| FI104176B true FI104176B (fi) | 1999-11-30 |
Family
ID=25896049
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI930753A FI104176B (fi) | 1990-08-20 | 1993-02-19 | Menetelmä nukleosidien uusien antiviraalisten forfolipidijohdannaisten valmistamiseksi |
Country Status (15)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5756711A (fi) |
| EP (1) | EP0545966B1 (fi) |
| CN (1) | CN1032258C (fi) |
| AT (1) | ATE114316T1 (fi) |
| CA (1) | CA2090024C (fi) |
| DE (2) | DE4026265A1 (fi) |
| DK (1) | DK0545966T3 (fi) |
| ES (1) | ES2066461T3 (fi) |
| FI (1) | FI104176B (fi) |
| HK (1) | HK35597A (fi) |
| IE (1) | IE64374B1 (fi) |
| NO (1) | NO179710C (fi) |
| PT (1) | PT98720B (fi) |
| SK (1) | SK281826B6 (fi) |
| WO (1) | WO1992003462A1 (fi) |
Families Citing this family (81)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6599887B2 (en) | 1988-07-07 | 2003-07-29 | Chimerix, Inc. | Methods of treating viral infections using antiviral liponucleotides |
| US5817638A (en) * | 1988-07-07 | 1998-10-06 | Nexstar Pharmaceuticals, Inc. | Antiviral liponucleosides: treatment of hepatitis B |
| US6252060B1 (en) | 1988-07-07 | 2001-06-26 | Nexstar Pharmaceuticals, Inc. | Antiviral liponucleosides: treatment of hepatitis B |
| CA2001401A1 (en) * | 1988-10-25 | 1990-04-25 | Claude Piantadosi | Quaternary amine containing ether or ester lipid derivatives and therapeutic compositions |
| DE4204031A1 (de) * | 1992-02-12 | 1993-08-19 | Boehringer Mannheim Gmbh | Neue lipidphosphonsaeure-nucleosid-konjugate sowie deren verwendung als antivirale arzneimittel |
| DE4204032A1 (de) * | 1992-02-12 | 1993-08-19 | Boehringer Mannheim Gmbh | Neue liponucleotide, deren herstellunmg sowie deren verwendung als antivirale arzneimittel |
| US6080734A (en) * | 1992-08-08 | 2000-06-27 | Roche Diagnostic Gmbh | Liponucleotides of seco-nucleosides, their production as well as their use as antiviral pharmaceutical agents |
| DE4226279A1 (de) * | 1992-08-08 | 1994-02-10 | Boehringer Mannheim Gmbh | Liponucleotide von Seco-Nucleosiden, deren Herstellung sowie deren Verwendung als antivirale Arzneimittel |
| ATE226437T1 (de) * | 1993-06-10 | 2002-11-15 | Univ Wake Forest | (phospho)lipide zum bekämpfen einer hepatitis b- infektion |
| KR0125779B1 (ko) * | 1993-12-04 | 1997-12-19 | 김승호 | 뉴클레오시드 화합물 및 이의 제조방법 |
| DE4418690A1 (de) * | 1994-05-28 | 1996-01-11 | Boehringer Mannheim Gmbh | Neue Lipidester von Nucleosid-Monophosphaten und deren Verwendung als immunsuppressive Arzneimittel |
| EP0781138B1 (en) | 1994-08-29 | 2008-05-21 | Wake Forest University | Lipid analogs for treating viral infections |
| US7135584B2 (en) | 1995-08-07 | 2006-11-14 | Wake Forest University | Lipid analogs for treating viral infections |
| JP3681005B2 (ja) * | 1994-11-12 | 2005-08-10 | ハイデルベルク ファーマ ホールディング ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | 脂質切断酵素 |
| DE19505168A1 (de) * | 1995-02-16 | 1996-08-22 | Boehringer Mannheim Gmbh | Spezifische Lipidkonjugate von Nucleosid-Diphosphonaten und deren Verwendung als Arzneimittel |
| DE19547022A1 (de) * | 1995-12-15 | 1997-06-19 | Boehringer Mannheim Gmbh | Kovalente Lipid-Phosphonocarbonsäure-Konjugate, deren Herstellung sowie deren Verwendung als antivirale Arzneimittel |
| TW343975B (en) * | 1995-12-15 | 1998-11-01 | Boehringer Mannheim Gmbh | New phospholipid derivatives of phosphonocarboxylic acids, the production thereof as well as their use as antiviral pharmaceutical agents |
| DE19602757A1 (de) | 1996-01-26 | 1997-07-31 | Boehringer Mannheim Gmbh | Feste Instant-Release-Darreichungsformen und Verfahren zu ihrer Herstellung |
| US7026469B2 (en) | 2000-10-19 | 2006-04-11 | Wake Forest University School Of Medicine | Compositions and methods of double-targeting virus infections and cancer cells |
| AU2001291173A1 (en) | 2000-09-22 | 2002-04-02 | Orphan Medical, Inc. | Gamma-hydroxybutyrate compositions containing carbohydrate, lipid or amino acid carriers |
| US7309696B2 (en) | 2000-10-19 | 2007-12-18 | Wake Forest University | Compositions and methods for targeting cancer cells |
| MXPA04001917A (es) | 2001-08-31 | 2004-06-15 | Thomson Licensing Sa | Contador de secuencia para una corriente audio-visual. |
| US7045543B2 (en) | 2001-11-05 | 2006-05-16 | Enzrel Inc. | Covalent conjugates of biologically-active compounds with amino acids and amino acid derivatives for targeting to physiologically-protected sites |
| CN1615314A (zh) * | 2001-11-21 | 2005-05-11 | 海德堡医药有限责任公司 | 用作抗肿瘤药的核苷的磷脂衍生物 |
| DE10156910A1 (de) * | 2001-11-21 | 2003-06-05 | Heidelberg Pharma Holding Gmbh | Phospholipid-Derivate von Nucleosiden als antitumorale Arzneimittel |
| EP1460082A1 (en) | 2003-03-19 | 2004-09-22 | Heidelberg Pharma Holding GmbH | Phospholipid esters of clofarabine derivatives |
| JP2008520744A (ja) * | 2004-11-19 | 2008-06-19 | ザ・レジェンツ・オブ・ザ・ユニバーシティ・オブ・カリフォルニア | 抗炎症性ピラゾロピリミジン |
| US8101745B2 (en) | 2004-12-16 | 2012-01-24 | The Regents Of The University Of California | Lung-targeted drugs |
| EA011039B1 (ru) | 2004-12-30 | 2008-12-30 | Медивир Аб | Приемлемые для лечения вич соединения |
| WO2006110655A2 (en) | 2005-04-08 | 2006-10-19 | Chimerix, Inc. | Compounds, compositions and methods for the treatment of poxvirus infections |
| US20070003608A1 (en) * | 2005-04-08 | 2007-01-04 | Almond Merrick R | Compounds, compositions and methods for the treatment of viral infections and other medical disorders |
| NO324263B1 (no) | 2005-12-08 | 2007-09-17 | Clavis Pharma Asa | Kjemiske forbindelser, anvendelse derav ved behandling av kreft, samt farmasoytiske preparater som omfatter slike forbindelser |
| AU2007347115A1 (en) | 2006-04-04 | 2008-10-23 | The Regents Of The University Of California | PI3 kinase antagonists |
| GB0608876D0 (en) * | 2006-05-05 | 2006-06-14 | Medivir Ab | Combination therapy |
| US7378401B2 (en) | 2006-07-14 | 2008-05-27 | Heidelberg Pharma Gmbh | Use of Fosfluridine Tidoxil (FT) for the treatment of intraepithelial proliferative diseases |
| US8399420B2 (en) | 2007-09-26 | 2013-03-19 | Mount Sanai School of Medicine | Azacytidine analogues and uses thereof |
| GB2467670B (en) * | 2007-10-04 | 2012-08-01 | Intellikine Inc | Chemical entities and therapeutic uses thereof |
| EP2070938A1 (en) | 2007-12-13 | 2009-06-17 | Heidelberg Pharma AG | Clofarabine dietherphospholipid derivatives |
| DK2240451T3 (da) * | 2008-01-04 | 2017-11-20 | Intellikine Llc | Isoquinolinonderivater substitueret med en purin, der er anvendelig som pi3k-inhibitorer |
| US8193182B2 (en) * | 2008-01-04 | 2012-06-05 | Intellikine, Inc. | Substituted isoquinolin-1(2H)-ones, and methods of use thereof |
| CN105055432A (zh) * | 2008-01-25 | 2015-11-18 | 奇默里克斯公司 | 治疗病毒感染的方法 |
| US8637542B2 (en) * | 2008-03-14 | 2014-01-28 | Intellikine, Inc. | Kinase inhibitors and methods of use |
| US8993580B2 (en) | 2008-03-14 | 2015-03-31 | Intellikine Llc | Benzothiazole kinase inhibitors and methods of use |
| US20110224223A1 (en) | 2008-07-08 | 2011-09-15 | The Regents Of The University Of California, A California Corporation | MTOR Modulators and Uses Thereof |
| BRPI0915231A2 (pt) | 2008-07-08 | 2018-06-12 | Intellikine Inc | compostos inibidores de quinase e métodos de uso |
| CA2738429C (en) | 2008-09-26 | 2016-10-25 | Intellikine, Inc. | Heterocyclic kinase inhibitors |
| CA2740885C (en) | 2008-10-16 | 2018-04-03 | The Regents Of The University Of California | Fused ring heteroaryl kinase inhibitors |
| US8476282B2 (en) * | 2008-11-03 | 2013-07-02 | Intellikine Llc | Benzoxazole kinase inhibitors and methods of use |
| EP2427195B1 (en) | 2009-05-07 | 2019-05-01 | Intellikine, LLC | Heterocyclic compounds and uses thereof |
| WO2011011519A1 (en) | 2009-07-21 | 2011-01-27 | Chimerix, Inc. | Compounds, compositions and methods for treating ocular conditions |
| WO2011047384A2 (en) | 2009-10-16 | 2011-04-21 | The Regents Of The University Of California | Methods of inhibiting ire1 |
| ES2629165T3 (es) | 2010-02-12 | 2017-08-07 | Chimerix, Inc. | Métodos de tratamiento de una infección vírica |
| CA2797601A1 (en) | 2010-04-26 | 2011-11-10 | Chimerix, Inc. | Methods of treating retroviral infections and related dosage regimes |
| AU2011255218B2 (en) | 2010-05-21 | 2015-03-12 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Chemical compounds, compositions and methods for kinase modulation |
| AU2011326427B2 (en) | 2010-11-10 | 2016-01-07 | Infinity Pharmaceuticals Inc. | Heterocyclic compounds and uses thereof |
| PE20180318A1 (es) | 2011-01-10 | 2018-02-09 | Infinity Pharmaceuticals Inc | Procedimiento para preparar isoquinolinonas y formas solidas de isoquinolinonas |
| JP6130305B2 (ja) | 2011-02-23 | 2017-05-17 | インテリカイン， エルエルシー | キナーゼ阻害剤の組み合わせおよびそれらの使用 |
| WO2013012915A1 (en) | 2011-07-19 | 2013-01-24 | Infinity Pharmaceuticals Inc. | Heterocyclic compounds and uses thereof |
| WO2013012918A1 (en) | 2011-07-19 | 2013-01-24 | Infinity Pharmaceuticals Inc. | Heterocyclic compounds and uses thereof |
| AR091790A1 (es) | 2011-08-29 | 2015-03-04 | Infinity Pharmaceuticals Inc | Derivados de isoquinolin-1-ona y sus usos |
| JP6342805B2 (ja) | 2011-09-02 | 2018-06-13 | ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ カリフォルニア | 置換ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジンおよびその用途 |
| US8940742B2 (en) | 2012-04-10 | 2015-01-27 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Heterocyclic compounds and uses thereof |
| US8828998B2 (en) | 2012-06-25 | 2014-09-09 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Treatment of lupus, fibrotic conditions, and inflammatory myopathies and other disorders using PI3 kinase inhibitors |
| KR20150061651A (ko) | 2012-09-26 | 2015-06-04 | 더 리젠츠 오브 더 유니버시티 오브 캘리포니아 | Ire1의 조절 |
| LT2914296T (lt) | 2012-11-01 | 2018-09-25 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Vėžio gydymas, panaudojant p13 kinazės izoformos moduliatorius |
| KR20150130355A (ko) | 2013-03-15 | 2015-11-23 | 더 리전트 오브 더 유니버시티 오브 캘리포니아 | 비환식 뉴클레오사이드 포스포네이트 디에스테르 |
| US9481667B2 (en) | 2013-03-15 | 2016-11-01 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Salts and solid forms of isoquinolinones and composition comprising and methods of using the same |
| WO2015051244A1 (en) | 2013-10-04 | 2015-04-09 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Heterocyclic compounds and uses thereof |
| US9751888B2 (en) | 2013-10-04 | 2017-09-05 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Heterocyclic compounds and uses thereof |
| EP3119397B1 (en) | 2014-03-19 | 2022-03-09 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Heterocyclic compounds for use in the treatment of pi3k-gamma mediated disorders |
| US20150320755A1 (en) | 2014-04-16 | 2015-11-12 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Combination therapies |
| SG11201701957XA (en) | 2014-09-15 | 2017-04-27 | Univ California | Nucleotide analogs |
| WO2016054491A1 (en) | 2014-10-03 | 2016-04-07 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Heterocyclic compounds and uses thereof |
| CN114230571B (zh) | 2015-09-14 | 2025-07-08 | 无限药品股份有限公司 | 异喹啉酮的固体形式、其制备方法、包含其的组合物及其使用方法 |
| US10377782B2 (en) | 2015-09-15 | 2019-08-13 | The Regents Of The University Of California | Nucleotide analogs |
| CN105288648B (zh) * | 2015-10-14 | 2018-11-06 | 东南大学 | 一种亲水性药物的磷脂化合物、其药物组合物及应用 |
| US10759806B2 (en) | 2016-03-17 | 2020-09-01 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Isotopologues of isoquinolinone and quinazolinone compounds and uses thereof as PI3K kinase inhibitors |
| US10919914B2 (en) | 2016-06-08 | 2021-02-16 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Heterocyclic compounds and uses thereof |
| UA125216C2 (uk) | 2016-06-24 | 2022-02-02 | Інфініті Фармасьютікалз, Інк. | Комбінована терапія |
| DE112020006626A5 (de) | 2020-03-30 | 2022-12-08 | Chiracon Gmbh | Fosalvudin und Fozivudintidoxil zur Anwendung bei der Behandlung der Krankheit Covid-19 und die Verwendung von deren strukturvereinfachten Derivaten |
| KR20250052378A (ko) | 2022-07-21 | 2025-04-18 | 안티바 바이오사이언시즈, 인크. | Hpv 감염 및 hpv-유도 신생물의 치료를 위한 조성물 및 투여 형태 |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4291024A (en) * | 1978-04-10 | 1981-09-22 | Turcotte Joseph G | Cytotoxic liponucleotide analogs |
| US4283394A (en) * | 1979-08-06 | 1981-08-11 | Research Corporation | Cytotoxic nucleoside-corticosteroid phosphodiesters |
| US4622392A (en) * | 1984-06-21 | 1986-11-11 | Health Research Inc. (Roswell Park Division) | Thiophospholipid conjugates of antitumor agents |
| US5223263A (en) * | 1988-07-07 | 1993-06-29 | Vical, Inc. | Liponucleotide-containing liposomes |
| EP0262876B1 (en) * | 1986-09-27 | 1992-04-29 | Toyo Jozo Kabushiki Kaisha | Nucleoside-phospholipid conjugate |
| US5194654A (en) * | 1989-11-22 | 1993-03-16 | Vical, Inc. | Lipid derivatives of phosphonoacids for liposomal incorporation and method of use |
-
1990
- 1990-08-20 DE DE4026265A patent/DE4026265A1/de not_active Withdrawn
-
1991
- 1991-08-14 EP EP91914553A patent/EP0545966B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1991-08-14 CA CA002090024A patent/CA2090024C/en not_active Expired - Fee Related
- 1991-08-14 AT AT91914553T patent/ATE114316T1/de not_active IP Right Cessation
- 1991-08-14 ES ES91914553T patent/ES2066461T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1991-08-14 SK SK92-93A patent/SK281826B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1991-08-14 DK DK91914553.2T patent/DK0545966T3/da active
- 1991-08-14 WO PCT/EP1991/001541 patent/WO1992003462A1/de not_active Ceased
- 1991-08-14 DE DE59103595T patent/DE59103595D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1991-08-20 CN CN91105815A patent/CN1032258C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1991-08-20 PT PT98720A patent/PT98720B/pt not_active IP Right Cessation
-
1993
- 1993-02-19 IE IE293091A patent/IE64374B1/en not_active IP Right Cessation
- 1993-02-19 FI FI930753A patent/FI104176B/fi active
- 1993-02-19 NO NO930587A patent/NO179710C/no not_active IP Right Cessation
-
1996
- 1996-06-10 US US08/661,038 patent/US5756711A/en not_active Expired - Lifetime
-
1997
- 1997-03-20 HK HK35597A patent/HK35597A/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CA2090024C (en) | 2000-05-02 |
| CA2090024A1 (en) | 1992-02-21 |
| SK9293A3 (en) | 1993-07-07 |
| FI104176B1 (fi) | 1999-11-30 |
| CN1059149A (zh) | 1992-03-04 |
| DE4026265A1 (de) | 1992-02-27 |
| US5756711A (en) | 1998-05-26 |
| EP0545966A1 (de) | 1993-06-16 |
| FI930753A0 (fi) | 1993-02-19 |
| IE912930A1 (en) | 1992-02-26 |
| NO930587L (no) | 1993-02-19 |
| PT98720A (pt) | 1992-07-31 |
| NO179710C (no) | 1996-12-04 |
| NO930587D0 (no) | 1993-02-19 |
| WO1992003462A1 (de) | 1992-03-05 |
| FI930753L (fi) | 1993-02-19 |
| SK281826B6 (sk) | 2001-08-06 |
| PT98720B (pt) | 1999-02-26 |
| ATE114316T1 (de) | 1994-12-15 |
| CN1032258C (zh) | 1996-07-10 |
| DK0545966T3 (da) | 1995-05-08 |
| AU654670B2 (en) | 1994-11-17 |
| DE59103595D1 (de) | 1995-01-05 |
| EP0545966B1 (de) | 1994-11-23 |
| HK35597A (en) | 1997-03-27 |
| NO179710B (no) | 1996-08-26 |
| IE64374B1 (en) | 1995-07-26 |
| AU8325191A (en) | 1992-03-17 |
| ES2066461T3 (es) | 1995-03-01 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI104176B (fi) | Menetelmä nukleosidien uusien antiviraalisten forfolipidijohdannaisten valmistamiseksi | |
| US5563257A (en) | Phospholipid derivatives of nucleosides | |
| AU2012223012B2 (en) | Phosphoramidate derivatives of 5 - fluoro - 2 ' - deoxyuridine for use in the treatment of cancer | |
| FI106461B (fi) | Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten enantiomeeristen yhdisteiden valmistamiseksi sekä menetelmässä käyttökelpoinen välituote | |
| JP4923216B2 (ja) | 化合物 | |
| CZ291846B6 (cs) | Derivát nukleosidmonofosfátu, způsob jeho přípravy a protinádorový prostředek, který ho obsahuje | |
| US6686462B2 (en) | Antiviral compounds and methods of administration | |
| US11306399B2 (en) | Nanoparticle compositions | |
| US6372725B1 (en) | Specific lipid conjugates to nucleoside diphosphates and their use as drugs | |
| JP2006520359A (ja) | ヌクレオチド脂質エステル誘導体 | |
| JP3479299B2 (ja) | セコ‐ヌクレオシドのリポヌクレオチド、その製法及びその抗ウィルス製剤としての使用 | |
| EP0788507B1 (en) | L-pyranosyl nucleosides | |
| RU2104282C1 (ru) | Фосфолипидные производные нуклеозидов и фармацевтическая композиция | |
| EP2630152B1 (en) | Nucleotide analogue, method of synthesis of nucleotide analogue, use of nucleotide analogue, antiviral pro-nucleotide, pharmaceutical composition | |
| JPH08512040A (ja) | デオキシヌクレオシドのリポヌクレオチド、それらの製造方法および抗ウイルス薬としてのそれらの用途 | |
| US6080734A (en) | Liponucleotides of seco-nucleosides, their production as well as their use as antiviral pharmaceutical agents | |
| FI90664B (fi) | Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 3'-atsido nukleosidien valmistamiseksi | |
| EP0657465B1 (en) | Liponucleotide compounds |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HC | Name/ company changed in application |
Owner name: ROCHE DIAGNOSTICS GMBH |