CN1059149A - 新的核苷磷脂衍生物、它们的制法及其作为抗病毒药物的应用 - Google Patents

新的核苷磷脂衍生物、它们的制法及其作为抗病毒药物的应用 Download PDF

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Abstract

本发明提供了新的通式I所示的核苷类磷脂衍 生物、它们的互变异构体以及它们与无机酸、有机酸 和碱形成的各种生理上可接受的盐，本发明还提供了 制备上述通式I化合物的方法，以及含有通式I化合 物的药物。式I中各基团的定义如说明书中所述。

Description

本发明是关于新的核苷磷脂衍生物、它们的制备方法以及它们作为抗病毒药物的应用。
本发明的新的核苷磷脂衍生物是具有下式的化合物，以及它们的互变异构体及其与无机酸和碱、有机酸和碱一起生成的生理上可接受的盐，
其中R1为含有8～15个碳原子的直链或支链、饱和或不饱和的烷基，并且该烷基可任意地由1个或多个选自以下一组的基团取代：苯基、卤素、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷基亚硫酰基或C1-C6烷基磺酰基，
R2为含有8～15个碳原子的直链或支链、饱和或不饱和的烷基，并且该烷基可任意地由1个或多个选自以下一组的基团取代：苯基、卤素、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6烷氧基羰基或C1-C6烷基磺酰基;
R3为氢原子或羟基;
R4和R5在所有的情况下均为氢原子，或者取代基R4和R5之一为卤原子、羟基、氰基或叠氮基，或者
R3和R4可以代表在C-2′和C-3′之间的一个另外的键，
n为0、1或2，
B代表一个下述基团：
1.
Figure 91105815X_IMG13
其中R6为氢或卤原子，或为最多含有4个碳原子的烷基;
2.
Figure 91105815X_IMG14
其中R7为氢或卤原子，或为最多含有4个碳原子的烷基;
3.
Figure 91105815X_IMG15
其中R8为氢或卤原子、羟基或氨基，或为最多含有4个碳原子的烷基基;
4.
Figure 91105815X_IMG16
其中R9为氢原子或氨基;
R10为氢或卤原子、C1-C6烷氧基或C1-C6烷硫基，或者为可由1个或2个C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、羟基C2-C6烷基和/或C2-C6环烷基、芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳基烷基取代的氨基，并且在芳基或杂芳基部分可任意地由1个或多个羟基、甲氧基或烷基或由卤素取代，或者R10为可由一个或两个烷基或烷氧基任意取代的烯丙基;
由于通式（Ⅰ）化合物含有不对称碳原子，因此本发明还包括所有具有旋光性的化合物以及这些化合物的外消旋混合物。
在J.Biol.Chem.，265，6112/1990中叙述了脂核苷酸的制备和作为抗病毒药物的应用。但是，文献中只有用脂肪酸酯与已知核苷类化合物（如AZT和ddC）偶联的二肉豆蔻酰磷脂酰和二棕榈酰磷脂酰类化合物合成和研究的报道。
在J.Med.Chem.，33，1380/1990中叙述了硫醚类脂类与胞苷二磷酸酯的核苷共轭物，该类化合物具有抗肿瘤作用，并可以用于肿瘤学。
在Chem.Pharm.Bull.，36，209/1988中叙述了具有抗白血病作用的5′-（3-SN-磷脂酰）-核苷类化合物，及其在具有转移酶作用的磷脂酶D存在下从相应核苷和胆碱磷酸的酶合成。
尤其是在Tetrahedron  Lett.，28，199/1987和Chem.Pharm.Bull.，36，5020/1988中还叙述了脂核苷酸的酶合成。
本发明的化合物还具有有价值的药理作用。尤其是本发明化合物适用于治疗和预防由DNA病毒〔例如：单纯疱疹病毒、细胞巨化病毒、乳多空病毒、水痘-带状疱疹病毒和爱泼斯坦-巴尔病毒）和RNA病毒（例如披膜病毒），特别是由反录病毒（例如肿瘤病毒HTLVⅠ和Ⅱ）以及慢病毒维斯那和人免疫缺陷病毒HIV1和2所引起的感染。
通式（Ⅰ）化合物似乎尤其适用于治疗人体中反录病毒HIV感染的临床症状，例如持续性淋巴腺增殖肿大（简称PGL）、艾滋病相关综合症（简称ARC）的早期以及典型的临床爱滋病。
令人惊奇的是，我们现已发现，通式（Ⅰ）化合物在特异病毒DNA和RNA转录的时期可以抑制DNA和RNA病毒的增殖，该类化合物通过抑制逆转录酶而影响反录病毒的增殖（参见Proc.Natl.Acad.Sci.USA，83，1911/1986和Nature，325，773/1987）。尤其具有治疗意义的是它们具有抑制HIV病毒（引起免疫缺陷疾病-艾滋病）的作用。目前，只有3′-叠氮基-3′-脱氧胸苷（见公布的联邦德国专利说明书DE-A-3608606）被允许用于AIDS患者的治疗。但是，在被治疗的患者中大约50%由于3′-叠氮基-3′-脱氧胸苷对骨髓的某些毒副作用而不得不输血。通式（Ⅰ）化合物决没有这些缺点。后者具有抗病毒作用，而在作为药物的剂量下没有细胞毒的副作用。
本发明化合物及其药用制剂还可以与治疗和预防上述感染的其他药物一起应用。这些药物包括用于治疗或预防HIV感染或者伴有相应症候群的疾病的其它药剂，如：3′-叠氮基-3′-脱氧胸苷，2′，3′-二脱氧核苷类，如2′，3′-二脱氧胞苷、2′，3′-二脱氧腺苷和2′，3′-二脱氧肌苷，无环核苷类如无环鸟苷，干扰素类如A-干扰素，肾排泄抑制剂如4-（二丙基氨磺酰基）苯甲酸，核苷运输抑制剂如潘生丁，以及免疫调节剂如白介素Ⅱ，或刺激因子如粒细胞巨噬细胞因子。本发明化合物与所述的其他药物可以以单一制剂或二个独立的制剂服用，或者可以在不同的时间服用，以便获得协同作用。
作为通式（Ⅰ）化合物可能的盐，特别优选的有磷酸酯基团的碱金属盐、碱土金属盐和铵盐。作为碱金属盐，较好的有锂盐、钠盐和钾盐。作为碱土金属盐，特别好的有镁盐和钙盐。本发明的铵盐应理解为含有铵离子的盐，该铵离子可被最多4个含有最多4个碳原子的烷基和/或芳烷基并且最好是苄基取代。取代基可以是相同的，或者是不同的。
通式（Ⅰ）化合物可以含有碱性基团，并且尤其是氨基，应用合适的酸可以将它们转变成酸加成盐。为此目的可以应用的酸有例如盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、富马酸、琥珀酸、酒石酸、柠檬酸、乳酸、马来酸或甲磺酸。
在通式（Ⅰ）中，R1优选为直链的C10-C14烷基，它们还可以由C1-C6烷氧基或C1-C6烷硫基取代。特别是，R1可以为癸基、十一烷基、十二烷基、十三烷基或十四烷基。作为R1的C1-C6烷氧基取代基，较好的是甲氧基、乙氧基、丁氧基和己氧基。如果R1由C1-C6烷硫基取代，那么它们尤其可以是甲硫基、乙硫基、丙硫基、丁硫基或己硫基，n为0、1或2。
R2优选为直链的C10-C14烷基，它们也可以由C1-C6烷氧基或者由C1-C6烷硫基取代。特别是，R2可以为癸基、十一烷基、十二烷基、十三烷基或十四烷基。作为R2的C1-C6烷氧基取代基，较好的是甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基和己氧基。
如果R2由C1-C6烷硫基取代，那么它们尤其可以是甲硫基、乙硫基、丁硫基或己硫基。
在所有的情况下R4和R5最好为氢原子，或者这两个取代基中之一最好为氰基或叠氮基或者为卤原子，例如氟、氯、溴或碘。
特别优选的化合物是其中R3和R4为氢原子，R5为氰基或叠氮基或氟原子，或者R5为氢原子，而R3和R4代表在C-2′和C-3′之间的另一键的式（Ⅰ）化合物。
在通式（Ⅰ）的碱基B中，取代基R6和R7优选为氢原子或甲基、乙基、丙基或丁基，或者为卤原子，如氟、氯、溴或碘。特别优选的R6或R7是氢、氯或溴原子，或者为甲基或乙基。
取代基R8优选是氢原子、甲基、乙基、丙基或丁基、氨基或卤原子，如氟、氯、溴或碘原子，优选氯或溴原子。
R10优选为氢、氟、氯或溴原子、C1-C6烷氧基（尤其是甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基或己氧基）、C1-C5烷硫基（尤其是甲硫基、乙硫基、丁硫基或己硫基），或者是可以由下述基团一或二取代的氨基：C1-C6烷基（例如甲基、乙基、丁基或己基）、羟基-C2-C5烷基（例如羟乙基、羟丙基、羟丁基或羟己基）、C3-C6环烷基（例如环丙基、环戊基或环己基）、芳基（最好为苯基）或芳烷基（尤其是苄基），其中芳基和芳烷基可任意地由1个或多个下述取代基取代：羟基或甲氧基、C1-C6烷基（例如甲基、乙基、丙基、丁基或己基）或卤原子（例如氟、氯或溴）。上述氨基也可以由杂芳基烷基或杂芳基（例如特别是噻吩基、呋喃基或吡啶基）取代。杂芳基烷基应理解为尤其是噻吩甲基、呋喃甲基和吡啶甲基。
在上述通式（Ⅰ）的脂核苷酸中，优选的偶合核苷类化合物包括：
2′，3′-二脱氧-3′-叠氮尿苷
2′，3′-二脱氧肌苷
2′，3′-二脱氧鸟苷
2′，3′-二脱氧胞苷
2′，3′-二脱氧腺苷
3′-脱氧胸苷
2′，3′-二脱氧-2′，3′-二脱氢-N6-（0-甲基苄基）-腺苷
2′，3′-二脱氧-2′，3′-二脱氢-N6-（2-甲基丙基）-腺苷
2′，3′-二脱氧-3′-叠氮基鸟苷-3′-脱氧-3′-叠氮基胸苷
2′，3′-二脱氧-3′-氟-5-氯尿苷
3′-脱氧-3′-氟胸苷
2′，3′-二脱氧-3′-氟腺苷-2′，3′-二脱氧-3′-氟-2，6-二氨基嘌呤核苷
2′，3′-二脱氧-2′，3′-二脱氢胞苷
3′-脱氧-2′，3′-二脱氢胸苷
3′-脱氧-3′-叠氮基胸苷。
通式（Ⅰ）化合物可以按照下述方法之一进行制备：
1.于惰性溶剂（如甲苯）中，在磷酰氯、磷酸酯和叔氮碱（如吡啶或三乙胺）存在下，使通式（Ⅱ）的化合物与通式（Ⅲ）的化合物反应，
Figure 91105815X_IMG17
其中R1、R2和n的定义同上，
Figure 91105815X_IMG18
其中R3′为氢原子或为用一般的氧保护基保护的羟基，在所有的情况下R4′和R5′均为氢、卤原子、叠氮基或氰基，或者R4′和R5′之一为用一般的氧保护基保护的羟基，或者R3′和R4′代表一个另外的键，B的定义同上，
在水解之后，如果需要，可以用核苷化学中常用的方法脱去上述氧保护基;或者
2.在惰性溶剂（如氯仿）中，在磷脂酶D和合适的缓冲剂存在下，使通式（Ⅳ）化合物与通式（Ⅲ）化合物反应，
Figure 91105815X_IMG19
其中R1、R2和n的定义同上，在通式（Ⅲ）中R3′、R4′、R5′和B的定义同上，
在反应进行之后，如果需要，可以用核苷化学中常用的方法脱去上述氧保护基。
制备通式（Ⅱ）和（Ⅳ）化合物的方法在Lipids，22，947/1987和公布的联邦德国专利说明书DE-A-3039629中已有叙述。
制备通式（Ⅲ）化合物的方法已有叙述，例如在公布的欧洲专利说明书EP-A-0，286，028和国际专利说明书WO  90/08147中已经叙述。
类似于通式（Ⅰ）化合物的化合物在公布的欧洲专利说明书EP-A-0，350，287中已经叙述。但是，仅叙述了丙三醇的1，2-二酯。
用于治疗病毒感染的含有通式（Ⅰ）化合物的药物可以以液体或固体制剂形式通过经肠或非经胃肠的途径服用。因此，可以应用一般的服用剂型，例如片剂、胶囊剂、糖丸剂、糖浆剂、溶液剂或悬浮剂。作为注射剂介质，最好用水，水中含有在注射溶液剂中常用的添加剂，例如稳定剂、增溶剂和缓冲剂。该类添加剂包括例如酒石酸盐和柠檬酸盐缓冲液、乙醇、配合物形成剂（如乙二胺四乙酸及其无毒的盐）以及调节粘稠度用的高分子量聚合物（如液态聚氧乙烯）。作为注射溶液剂的液体媒介物质必须是无菌的，并且最好是装在安瓿中。固体载体物质包括淀粉，乳糖，甘露糖醇，甲基纤维素，滑石，高度分散的硅酸，高分子量的脂肪酸（如硬脂酸），明胶，琼脂，磷酸钙，硬脂酸镁，动物和植物脂肪，高分子量固体聚合物，如聚乙二醇等。适用于口服给药的组合物，如果需要，可以含有芳香剂和/或甜味剂。
剂量随各种因素而定，如给药的方式、种属、年龄和各人的健康状况。本发明化合物通常服用的剂量为每天每千克体重0.1～100mg，0.2～80mg较好。最好将每天剂量分成2～5次服用，在该情况下每次服用有效物质含量为0.5～500mg的片剂1～2片。该片剂也可以是延效的，在该情况下服用的次数可以减为每天1～3次。延效片剂的有效物质含量可以为2～1000mg。也可以通过连续输注的方式给予有效物质，在该情况下每天5～1000mg的剂量通常是足够的。
除了在下述实施例中提到的化合物和在权利要求书中陈述的所有定义的取代基通过组合得到的化合物之外，在本发明的定义中下述化合物也是优选的。
1.（2′，3′-二脱氧-3′-氟-5-氯尿苷）-5′-磷酸（3-十二烷硫基-2-癸氧基）-丙基酯
2.（3′-脱氧-3′-叠氮基胸苷）-5′-磷酸（3-十二烷基亚硫酰基-2-癸氧基）-丙基酯
3.（3′-脱氧-3′-叠氮基胸苷）-5′-磷酸（3-十二烷基磺酰基-2-癸氧基）-丙基酯
4.（2′，3′-二脱氧胞苷）-5′-磷酸（3-十二烷硫基-2-癸氧基）-丙基酯
5.（2′，3′-二脱氧肌苷）-5′-磷酸（3-十二烷硫基-2-癸氧基）-丙基酯
6.（2′，3′-二脱氧鸟苷）-5′-磷酸（3-十二烷硫基-2-癸氧基）-丙基酯
7.（2′，3′-二脱氧腺苷）-5′-磷酸（3-十二烷硫基-2-癸氧基）-丙基酯
8.（3′-脱氧胸苷）-5′-磷酸（3-十二烷硫基-2-癸氧基）-丙基酯
9.（3′-脱氧-2′，3′-二脱氢胸苷）-5′-磷酸（3-十二烷硫基-2-癸氧基）-丙基酯
10.（3′-脱氧-3′-氟胸苷）-5′-磷酸（3-十二烷硫基-2-癸氧基）-丙基酯
11.（2′，3′-二脱氧-3′-叠氮基鸟苷）-5′-磷酸（3-十二烷硫基-2-癸氧基）-丙基酯
12.（2′，3′-二脱氧-3′-氟-2，6-二氨基嘌呤-核苷）-5′-磷酸（3-十二烷硫基-2-癸氧基）-丙基酯
13.〔2′，3′-二脱氧-2′，3′-二脱氢-N6-（2-甲基丙基）腺苷〕-5′-磷酸（3-十二烷硫基-2-癸氧基）-丙基酯
14.〔2′，3′-二脱氧-2′，3′-二脱氢-N6-（0-甲氧苄基）-腺苷〕-5′-磷酸（3-十二烷硫基-2-癸氧基）-丙基酯
15.（2′，3′-二脱氧-2′，3′-二脱氢胞苷）-5′-磷酸（3-癸硫基-2-十二烷氧基）-丙基酯
16.（2′，3′-二脱氧-3′-氟腺苷）-5′-磷酸（3-十一烷硫基-2-十二烷氧基）-丙基酯
17.（2′，3′-二脱氧-3′-叠氮基尿基）-5′-磷酸（3-癸基磺酰基-2-十二烷氧基）-丙基酯
18.（2′，3′-二脱氧胞苷）-5′-磷酸（3-癸硫基-2-癸氧基）-丙基酯
19.（2′，3′-二脱氧肌苷）-5′-磷酸（3-十二烷硫基-2-十二烷氧基）-丙基酯
20.（3′-脱氧-3′-叠氮基胸苷）-5′-磷酸（3-十四烷硫基-2-癸氧基）-丙基酯
21.（3′-脱氧-3′-叠氮基胸苷）-5′-磷酸（3-十五烷硫基-2-癸氧基）-丙基酯
22.（2′，3′-二脱氧肌苷）-5′-磷酸（3-十三烷硫基-2-癸氧基）-丙基酯
23.（2′，3′-二脱氧肌苷）-5′-磷酸（3-十二烷硫基-2-辛氧基）-丙基酯
为了详细说明本发明，给出以下实施例。
实施例1a
（3′-脱氧-3′-叠氮基胸苷）-5′-磷酸（3-十二烷硫基-2-癸氧基）-丙基酯
于0℃在氮气氛下，向1.25g（3mmole）3-十二烷硫基-2-癸氧基丙-1-醇和1.2ml（8.6mmole）三乙胺的40ml无水乙醚溶液中滴加0.42ml（4.5mmole）磷酰氯，随后搅拌45min。将反应混合物温热至环境温度，再滴加800mg（3mmole）3′-脱氧-3′-叠氮基胸苷（AZT）在15ml无水乙醚和20ml无水甲苯混合液中的溶液，接着搅拌回流6h（TLC监测）。
冷却后向反应混合物中加入50ml水，将混合物剧烈搅拌2h，然后分出有机相，用无水硫酸钠干燥，于旋转蒸发器上蒸发。用二氯甲烷/甲醇（9∶1 V/V）为洗脱剂，将残余物经硅胶60制备柱层析纯化。得540mg（为理论值的24%）;mp.187℃（熔结），220～223℃（分解，变成棕色）;31P-NMR＝0.59ppm。
实施例1b
（3′-脱氧-3′-叠氮基胸苷）-5′-磷酸（3-十二烷硫基-2-癸氧基）-丙基酯
按与Chem.Pharm.Bull.，36，5020/1988所述类似的方法，将2mmole AZT和5000U磷脂酶D悬浮于4ml乙酸钠缓冲液/氯化钙中，并与6mmole 3-十二烷硫基-2-癸氧基丙基-1-磷酸单胆碱酯的160ml氯仿溶液混合，加热至45℃并保持8h。然后反应混合物用无水硫酸钠干燥，于真空下除去溶剂。残余物与实施例1a一样经柱层析纯化。产率为理论值的51%。所得产物与实施例1a相同（具有相同的mp.，TLC，1H-和31P-NMR）。
实施例2
（3′-脱氧-3′-叠氮基胸苷）-5′-磷酸（3-十一烷硫基-2-十一烷氧基）-丙基酯
按与实施例1a类似的方法制备;产率为理论值的27%;mp.218～222℃（分解）。
实施例3
〔2′，3′-二脱氧-2′，3′-二脱氢-N6-（0-甲基苄基）-腺苷〕-5′-磷酸（3-十二烷硫基-2-癸氧基）-丙基酯
将680mg（1.37mmole）磷酸（3-十二烷硫基-2-癸基）-丙基酯置于20ml无水吡啶中，并与337mg（1mmole）2′，3′-二脱氧-2′，3′-二脱氢-N6-（0-甲基苄基）-腺苷混合，加入1.37g（6.7mmole）DCC后在环境温度下搅拌24h（TLC监测）。然后在真空下除去吡啶，将残余物悬浮于乙醚中，过滤出不溶解的尿素。从滤液中蒸除溶剂，用二氯甲烷/甲醇（95∶5 V/V）为洗脱剂，经硅胶60柱层析纯化残余物。得220mg（为理论值的26%）;Rf＝0.68（二氯甲烷/甲醇/水 13∶5∶0.8 V/V/V）。
实施例4
（3′-脱氧-3′-叠氮基胸苷）-5′-磷酸（3-十二烷硫基-2-癸氧基）-丙基酯
按与实施例3类似的方法，将13.5g磷酸（3-十二烷硫基-2-癸氧基）-丙基酯、5.4g  AZT和27g  DCC置于350ml无水吡啶中，在室温下搅拌30h，用上述方法纯化，得到相应的脂核苷酸，产率为理论值的62%（分析数据与实施例1相同）。
实施例5
（3′-脱氧胸苷）-5′-磷酸（3-十二烷硫基-2-癸氧基）-丙基酯
按类似于实施例3的方法，将1.3g磷酸（3-十二烷硫基-2-癸氧基）-丙基酯、500mg 3′-脱氧胸苷和2.6g DCC置于40ml无水吡啶中，在环境温度下搅拌24h，并经层析纯化，得到相应的脂核苷酸，产率为理论值的51%;Rf＝0.45（二氯甲烷/甲醇/水 12∶5∶0.8 V/V/V）。
实施例6
（2′，3′-二脱氧肌苷）-5′-磷酸（3-十二烷硫基-2-癸氧基）-丙基酯
按类似于实施例3的方法，将1.3g磷酸（3-十二烷硫基-2-癸氧基）-丙基酯、500mg 2′，3′-二脱氧肌苷和2.6g DCC置于40ml无水吡啶中，在环境温度下搅拌40h，并经层析纯化，得到相应的脂核苷酸，产率为理论值的61%;Rf＝0.38（二氯甲烷/甲醇/水 13∶5∶0.8 V/V/V）。

Claims (11)

1、具有通式(Ⅰ)的化合物、它们的互变异构体以及它们与无机酸、有机酸和碱形成的各种生理上可接受的盐，
Figure 91105815X_IMG2
其中R1为含有8～15个碳原子的直链或支链、饱和或不饱和的烷基，并且该烷基可以任意地由1个或多个选自以下一组的基团取代：
苯基、卤素、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷基磺酰基或C1-C5烷基磺酰基，
R2为含有8～15个碳原子的直链或支链、饱和或不饱和的烷基，并且该烷基可以任意地由1个或多个选自以下一组的基团取代：苯基、卤素、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6烷氧基羰基或C1-C6烷基磺酰基；
R3为氢原子或羟基，
R4和R5各自为氢原子，或者取代基R4和R5之一为卤原子、羟基、氰基或叠氮基，或者R3和R4可以代表在C-2′和C-3′之间一个另外的键，
n为0、1或2，
B代表一个下述基团：
1.)
Figure 91105815X_IMG3
其中R6为氢或卤原子，或为含有最多4个碳原子的烷基，
2.)
Figure 91105815X_IMG4
其中R7为氢或卤原子，或为含有最多4个碳原子的烷基，
3.)
其中R8为氢或卤原子、羟基或氨基，或为含有最多4个碳原子的烷基，
4.)
Figure 91105815X_IMG6
其中R9为氢原子或氨基，
R10为氢或卤原子、C1-C6烷氧基或C1-C6烷硫基，或者为由1个或2个C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、羟基-C2-C6烷基和/或C3-C6环烷基、芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳基烷基取代的氨基，其中在芳基和杂芳基部分可以任意地由1个或多个羟基、甲氧基或烷基或卤原子取代，或者R10为可任意地被1个或2个烷基或烷氧基取代的烯丙基。
2、按照权利要求1所述的化合物，其中R1为C10-C14烷基。
3、按照权利要求1或2所述的化合物，其中R2为C8-C12烷基。
4、按照上述权利要求中任意一项所述化合物，其中下式基团
Figure 91105815X_IMG7
系选自以下一组基团中的一个：2′，3′-二脱氧-3′-叠氮基尿苷，2′，3′-二脱氧肌苷，2′，3′-二脱氧鸟苷，2′，3′-二脱氧胞苷，2′，3′-二脱氧腺苷，3′-脱氧胸苷，2′，3′-二脱氧-2′，3′-二脱氢-N6-（0-甲基苄基）-腺苷，2′，3′-二脱氧-2′，3′-二脱氢-N6-（2-甲基丙基）-腺苷，2′，3′-二脱氧-3′-叠氮基鸟苷-3′-脱氧-3′-叠氮基胸苷，2′，3′-二脱氧-3′-氟-5-氯尿苷，3′-脱氧-3′-氟胸苷，2′，3′-二脱氧-3′-氟腺苷-2′，3′-二脱氧-3′-氟-2，6-二氨基嘌呤-核苷，2′，3′-二脱氧-2′，3′-二脱氢胞苷，3′-脱氧-2′，3′-二脱氢胸苷和3′-脱氧-3′-叠氮基胸苷。
5、按照权利要求1～3中任意一项所述的化合物，其中R2为癸基，R1为十二烷基，下式基团
Figure 91105815X_IMG8
系选自以下一组基团中的一个：2′，3′-二脱氧-2′，3′-二脱氢-N6-（0-甲基苄基）-腺苷，3′-脱氧-3′-叠氮基胸苷，3′-脱氧胸苷和2′，3′-二脱氧肌苷。
6、按照权利要求1所述的上面已具体举例说明的化合物。
7、以本身已知的方法制备权利要求1所述通式（Ⅰ）化合物的方法，其中
（1）于惰性溶剂中，在磷酰氯和磷酸酯及叔氮碱存在下，使通式（Ⅱ）化合物与通式（Ⅲ）化合物反应，在水解进行后，如果需要，用核苷化学中常用的方法将氧保护基脱去，
Figure 91105815X_IMG9
其中R1、R2和n的定义同权利要求1，
其中R3′为氢原子或用已知的氧保护基保护的羟基，R4′和R5′各自为氢、卤原子、叠氮基或氰基，或者取代基R4′和R5′之一为用已知氧保护基保护的羟基，或者R3′和R4′代表一个另外的键，B的定义同权利要求1，或者
（2）于惰性溶剂中，在磷脂酶D和合适的缓冲剂存在下，使通式（Ⅳ）化合物与通式（Ⅲ）化合物反应，在反应进行之后，如果需要，可以用核苷化学中常用的方法将氧保护基脱去，并且如果需要，将得到的化合物转变成生理上可接受的盐，
Figure 91105815X_IMG11
其中R1、R2和n与权利要求1中的定义相同，在通式（Ⅲ）中的R3′、R4′和R5′具有上述给定的意义，B与权利要求1中的定义相同。
8、制备权利要求1所述通式（Ⅰ）化合物的方法，该方法基本上如上文所述和举例说明。
9、按照权利要求7或8制备的权利要求1所述的通式（Ⅰ）化合物。
10、含有至少一种权利要求1～6中任意一项所述化合物和常用载体及辅助物质的药物。
11、权利要求1～6中任何一项所述化合物在生产用于治疗病毒感染的药物中的应用。
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