DE10156910A1

DE10156910A1 - Phospholipid-Derivate von Nucleosiden als antitumorale Arzneimittel

Info

Publication number: DE10156910A1
Application number: DE2001156910
Authority: DE
Inventors: Dieter Herrmann
Original assignee: Heidelberg Pharma Holding GmbH
Current assignee: Heidelberg Pharma Holding GmbH
Priority date: 2001-11-21
Filing date: 2001-11-21
Publication date: 2003-06-05
Also published as: ZA200403896B

Abstract

Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Arzneimittel, enthaltend Phospholipid-Derivate vorzugsweise nichtnatürliche Nucleoside, der allgemeinen Formel I: DOLLAR F1 in der DOLLAR A R¶1¶ für eine Alkylkette mit 10-14 Kohlenstoffatomen steht, DOLLAR A R¶2¶ für eine Alkylkette mit 8-12 Kohlenstoffatomen steht, DOLLAR A n einen ganzzahligen Wert von 0 bis 2 darstellt, DOLLAR A R¶3¶, R¶4¶ und R¶5¶ unabhängig voneinander für Wasserstoff oder eine Hydroxygruppe stehen, mit der Maßgabe, daß R¶3¶ und R¶4¶ nicht gleichzeitig Hydroxygruppen sind, und DOLLAR A B eine gegebenenfalls modifizierte oder substituierte Nucleo-Base ist, DOLLAR A als antitumorale bzw. antiproliferative Wirkstoffe zur Prophylaxe und/oder zur kurativen, palliativen oder supportiven Behandlung von Tumorerkrankungen bzw. Neoplasien, wie z. B. Karzinome, Sarkome, Lymphome oder Leukämien, sowohl als Monotherapeutika bzw. -prophylaktika als auch in freier oder fixer Kombination mit anderen Prophylaxe- oder Therapiemodalitäten.

Description

Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Arzneimittel, die Phospholipid- Derivate vorzugsweise nichtnatürlicher Nucleoside der allgemeinen Formel I:

in der
R₁ für eine Alkylkette mit 10-14 Kohlenstoffatomen steht,
R₂ für eine Alkylkette mit 8-12 Kohlenstoffatomen steht,
n einen ganzzahligen Wert von 0 bis 2 darstellt,
R₃, R₄ und R₅ unabhängig voneinander für Wasserstoff oder eine Hydroxygruppe stehen, mit der Maßgabe, daß R₃ und R₄ nicht gleichzeitig Hydroxygruppen sind,
und
B eine gegebenenfalls modifizierte oder substituierte Nucleo-Base ist, als antitumorale bzw. antiproliferative Wirkstoffe zur Prophylaxe und/oder zur kurativen, palliativen oder supportiven Behandlung von Tumorerkrankungen bzw. Neoplasien, wie z. B. Karzinome, Sarkome, Lymphome oder Leukämien enthalten.
Phospholipid-Derivate von Nucleosiden sind aus der Patentschrift EP 545 966 B1 bekannt. Die Verbindungen sind als antiviral wirksame Substanzen beschrieben, die sich insbesondere zur Therapie und Prophylaxe von Infektionen eignen, die durch DNA-Viren, wie z. B. das Herpes-Simplex-Virus, das Zytomegalie-Virus, Papova-Viren, das Varizella-Zoster-Virus oder Epstein-Barr-Virus, oder RNA- Viren, wie z. B. Toga-Viren oder insbesondere Retroviren, wie z. B. die Onkoviren HTLV-I und HTLV-II, sowie die Lentiviren, Visna und Humanes Immunschwäche- Virus HIV-1 und HIV-2, verursacht werden. In der o. g. Patentschrift wird ferner betont, daß sich die Verbindungen der allgemeinen Formel I insbesondere zur Behandlung der klinischen Manifestationen der retroviralen HIV-Infektion beim Menschen, wie der anhaltenden, generalisierten Lymphadenopathie (PGL), dem fortgeschrittenen Stadium des AIDS-verwandten Komplexes (ARC) und dem klinischen Vollbild von AIDS, eignen. Die Verbindungen sollen dabei die Vermehrung von DNA- bzw. RNA-Viren auf der Stufe der virusspezifischen DNA- bzw. RNA- Transkription hemmen. Aus "Proc. Natl. Acad. Sci. USA", 83, 1911, 1986 und "Nature", 325, 773, 1987 ist bekannt, daß die genannten Substanzen über die Inhibierung des Enzyms Reverse-Transkriptase die Vermehrung von Retroviren unterdrücken können. Von besonderem therapeutischem Interesse ist dabei die Hemmwirkung der genannten Verbindungen auf das HIV, dem Verursacher der Immunschwäche- Erkrankung AIDS. In der EP 545 966 wird ausdrücklich darauf hingewiesen, daß die beschriebenen Verbindungen ihre antivirale bzw. antiretrovirale Wirksamkeit entfalten, ohne in pharmakologisch relevanten Dosen zytotoxisch zu sein.
Überraschenderweise wurde nun gefunden, daß einige der Phospholipid-Derivate von Nucleosiden, die aus der EP 545 966 bekannt sind, weitere wertvolle, pharmakologische Eigenschaften aufweisen. Diese Substanzen eignen sich besonders zur Prophylaxe und/oder Therapie von bösartigen Tumoren, wie z. B. Malignome, Neoplasien, Karzinome, Sarkome, oder hämatologischen Tumorerkrankungen, wie z. B. Leukämien. Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung wirken überraschenderweise antitumoral bzw. antiproliferativ, ohne jedoch in pharmakologisch relevanten Dosen unspezifisch-toxische Effekte auf andere Organsysteme, wie z. B. das Knochenmark oder den Gastrointestinaltrakt, auszuüben.
Es handelt sich bei den erfindungsgemäßen Verbindungen um solche der allgemeinen Formel I:

in der
R¹ für eine Alkylkette mit 10-14 Kohlenstoffatomen steht,
R² für eine Alkylkette mit 8-12 Kohlenstoffatomen steht,
n einen ganzzahligen Wert von 0 bis 2 darstellt,
R₃, R₄ und R₅ unabhängig voneinander für Wasserstoff oder eine Hydroxygruppe stehen, mit der Maßgabe, daß R₃ und R₄ nicht gleichzeitig Hydroxygruppen sind und
B eine gegebenenfalls modifizierte oder substituierte Nucleo-Base ist, sowie deren physiologisch verträgliche Salze anorganischer oder organischer Säuren einschließlich der verschiedenen möglichen Enantiomeren, Diastereomeren oder Tautomeren.
Die Nucleo-Base in der allgemeinen Formel I ist bevorzugt Cytosin, Adenin, Thymin, Guanin, 5-Fluoruracil, 5-Bromuracil, 5-Ethinyluracil, 5-Propenyluracil, 5- Trifluormethyluracil, 2-Amino-6-Chlorpurin, 2-Chloradenin, 2-Fluoradenin, 2,6- Diaminopurin, 2-Bromadenin, 6-Mercaptopurin oder 6-Methylmercaptopurin. Nichtnatürlich und insbesondere halogenierte Nucleo-Basen sind bevorzugt. Die Purinbasen sind dabei vorzugsweise über den N₉-Stickstoff mit dem Zucker verknüpft, die Pyrimidinbasen über den N₁-Stickstoff.
Bevorzugte Zucker weisen folgende Kombinationen der Reste R₃, R₄ und R₅ auf:
In der allgemeinen Formel I bedeutet R₁ vorzugsweise eine geradkettige C₁₀- C₁₄-Alkylgruppe. Insbesondere stellt R₁ eine Decyl-, Undecyl-, Dodecyl-, Tridecyl- oder Tetradecylgruppe dar. Besonders bevorzugt für R₁ ist der Undecyl- und der Dodecylrest.
R₂ bedeutet vorzugsweise eine geradkettige C₈-C₁₂-Alkylgruppe, insbesondere eine Octyl-, Nonyl-, Decyl-, Undecyl- oder Dodecylgruppe. Für R₂ ist der Decyl- und der Undecylrest besonders bevorzugt.
Der durch verschiedene Oxidationsstufen mit n gleich 0,1 oder 2 gekennzeichnete Schwefel ist ein Thioether, ein Sulfoxid oder ein Sulfon. Besonders bevorzugt sind dabei Thioether und Sulfoxide.
Ein Weg zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I ist in der Patentschrift EP 0 545 966 B1 beschrieben.
Im Vergleich zu bisher zur Behandlung von malignen Neoplasien bzw. Tumoren eingesetzten Chemotherapeutika besitzen die erfindungsgemäßen Verbindungen eine höhere pharmakologisch-medizinische Potenz, eine bessere Wirksamkeit und/oder eine signifikant geringere Toxizität und damit eine größere therapeutische Breite in vivo. Die Verbindungen der allgemeinen Formel I zeichnen sich klinisch-praktisch durch den Vorteil aus, daß die Verabreichung von diese Verbindungen enthaltenden Arzneimitteln über einen längeren Zeitraum hinweg kontinuierlich durchgeführt werden kann. Ein Absetzen oder eine intermittierende Verabreichung, was bei den in der derzeitigen medikamentösen Tumortherapie eingesetzten Zytostatika bzw. Chemotherapeutika sehr häufig üblich bzw. aufgrund von erheblichen, unerwünschten Nebenwirkungen oft zwingend erforderlich ist, kann bei Applikation von Arzneimitteln, die Verbindungen der allgemeinen Formel I als antitumorale Wirkstoffe enthalten, vermieden werden. Aufgrund der guten Verträglichkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I wird die kontinuierliche enterale oder parenterale Applikation dieser Substanzen überhaupt erst ermöglicht.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I enthalten asymmetrische Kohlenstoffatome; sämtliche optisch aktiven Formen und racemische Gemische dieser Verbindungen sind ebenfalls Gegenstand der vorliegenden Erfindung. Ferner sind auch die Tautomere der erfindungsgemäßen Verbindungen und deren physiologisch verträgliche Salze anorganischer und organischer Säuren bzw. Basen von der vorliegenden Erfindung mit umfaßt. Auch sie zeigen selektive, antitumorale bzw. antiproliferative Eigenschaften.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung oder ihre pharmazeutischen Zubereitungen können auch in freier oder fixer Kombination mit anderen geeigneten Arzneimitteln bzw. Wirkstoffen zur Prophylaxe und/oder zur kurativen, palliativen oder supportiven Behandlung von Tumorerkrankungen bzw. Neoplasien eingesetzt werden.
Beispiele dieser weiteren Arzneimittel beinhalten z. B. andere Zytostatika bzw. Chemotherapeutika, die zur Prophylaxe und/oder Therapie von Tumorerkrankungen verwendet werden. Zu dieser Gruppe gehören beispielsweise Stickstoff-Lost- Derivate (z. B. Cyclophosphamid, Ifosfamid, Trofosfamid, Mafosfamid, Chlorambucil, Melphalan), Aziridine und Epoxide (z. B. Thiotepa, Triethylenmelamin, Trenimon, Treosulfan), Alkyl-Alkan-Sulfonate (z. B. Busulfan), Nitrosoharnstoffe (z. B. Carmustin, Lomustin, Semustin, Nimustin, Fotemustin, Streptozotocin, Chlorozotocin), monofunktionelle und nichtklassische Alkylantien (z. B. Procarbazin, Dacarbazin, Hexamethylmelamin, Mitozolomid, Temozolamid, Adozelesin und dessen Derivate), Platin-Derivate (z. B. Cisplatin, Carboplatin, Ormaplatin, Oxaliplatin, Tetraplatin, Nedaplatin, CI-973, DWA 2114R, JM 216, JM 335, Bis- und Trans- Platin-Derivate), Folsäure-Antagonisten bzw. Antifolate (z. B. Methotrexat, Trimetrexat, Tomudex, Edatrexat, Lometrexol), Purin- und Purinnucleosid-Analoga (6-Mercaptopurin, 6-Thioguanin, Pentostatin), Pyrimidin- und Pyrimidinnucleosid- Analoga (z. B. 5-Fluorouracil, 5-Fluorouridin, 5-Fluorodesoxyuridin, Ftorafur, Carmofur, Tegafur, Tegafur-Gimestat-Otastat, Capecitabin, Enocitabin, Galocitabin, Doxifluridin, Cytosinarabinosid [Ara-C], Azacitidin [Aza-C], CI-F-AraA, Peldesin, Gemcitabin und dessen Derivate), Anthrazykline und verwandte, interkalierende Verbindungen (z. B. Doxorubicin und seine Morpholino-Derivate, Daunorubicin, Epirubicin, Idarubicin, Pirarubicin, Aclarubicin, Amrubicin, MX-2, Mitoxantron, Losoxantron, Amsacrin und Pyrazoloacridine), antibiotische Zytostatika bzw. Chemotherapeutika (z. B. Bleomycine, Peplomycin, Mitomycin C, Actinomycin D, Mithramycin, Clecarmycin, FK-317), Microtubulus-Inhibitoren wie z. B. Vinca- Alkaloide (z. B. Vincristin[sulfat], Vinblastin[sulfat], Vindesin[sulfat], Vinorelbin), AM-132, KW-2170, Rhizoxin, Palmitoylrhizoxin, Dolostatine (z. B. Dolostatin 10), Phomopsine, Halchondrine, Homohalichondrine, Spongistatine, Combrestatine, Steganacin, Taxane (z. B. Paclitaxel, Docetaxel, Baccatin III und deren Derivate), Topoisomerase-Inhibitoren, wie z. B. Epipodophyllotoxine (z. B. Etoposid, Etoposid-Phosphat, Teniposid) J 1070088, TOP-53 oder Camptothecin und dessen Analoga (z. B. 9-Amino-Camptothecin, Topotecan, Irinotecan, Exatecan, CPT-11), L-Asparaginase, Sparfosat, Hydroxyharnstoff, Mitotan, Epothilone und Desoxyepothilone sowie deren Derivate, Fludarabin, Fludarabinphosphat, 2- Chlorodeoxyadenosin, 2'-Deoxycoformycin, Homoharringtonine, Sumarin, antitumoral-immunsuppressiv wirkende Arzneimittel, wie z. B. Cyclosporine, Rapamycine, Desoxyspergualin sowie Corticoide (z. B. Cortisol, Cortison, Prednison, Prednisolon, Para-, β-, Dexamethason).
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung und ihre pharmazeutischen Zubereitungen können auch in freier oder fixer Kombination mit Tyrosin-Kinase- Inhibitoren (z. B. SU-5416, KT-8391, KT-5555), Farnesyltransferase-Inhibitoren (z. B. BMS-214662, ER-51785, R 115777), Thymidylat-Synthase-Inhibitoren (z. B. 2'- Deoxy-2'-fluoro-4'-thioarabinosylcytosin, Raltitrexed, TK-117, TAS 102, TAS 103), DNA-Polymerase-Inhibitoren (z. B. 1-(2-Deoxy-2-methylen-D-erythropentofuranosyl) cytosin [DMDC, Y-26436], CS-682), Histon-Deacylase-Inhibitoren (z. B. MS-275), Metalloproteinase-Inhibitoren (z. B. Marimastat, Batimastat, CGS- 27023A, MMI-166, S-3304), P-Glycoprotein-Inhibitoren (z. B. Valspodar, MS-209, PAK-104P, LY-335979), Cyclooxygenase-2-Inhibitoren (z. B. R-109339), Phosphatase-, Adenosin-Deami-nase-, RNA-Polymerase-, Proteinkinase-C- Inhibitoren (z. B. Hexadecylphosphocholin, Calphostin, Gossipol, Quercetin, Fisetin, Staurosporine [z. B. Midostaurin, 7-Hydroxystaurosporin, KW-2401]), Antiangiogenese-Agentien bzw. Angiogenese-Inhibitoren (z. B. FMPA, TNP-470, Anti- VEGF/VPF-Monoklonaler Antikörper) oder mit Apoptose-Agonisten/Induktoren (z. B. AOP 99.0001, Irofulven, NCO-700, T 215, TAC-101) zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Tumorerkrankungen bzw. Neoplasien eingesetzt werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I können ferner auch in freier oder fixer Kombination zur Prophylaxe und/oder Therapie von Tumorerkrankungen bzw. Neoplasien verwendet werden zusammen mit in der onkologischen Prophylaxe und/oder Therapie verwandten Hormonen bzw. Antihormonen. Hierzu zählen beispielsweise Androgene, Östrogene, Gestagene, Antiandrogene, Antiöstrogene und Antigestagene sowie Hemmstoffe der Releasing-Hormone, wie z. B. LHRH (luteinisierendes Hormon-Releasing-Hormon), deren Analoga, Antagonisten und Superagonisten. Beispiele für letztere Verbindungen sind u. a. Buserelin(acetat), Goserelin(acetat), Leuprorelin(acetat), Triptorelin(acetat). Beispiele für LHRH- Antagonisten sind Antide, Ramorelix, Cetrorelix, Teverelix, Abarelix sowie ORG 30850.
Beispiele für Hormon-Agonisten, die mit den erfindungsgemäßen Verbindungen kombiniert werden können, sind z. B. die Östrogenderivate Fosfestrol, Chlorotrianisen, Ethinylöstradiol, Diethylstilböstrol, Polyöstradiolphosphat sowie die Gestagen-Analoga Medroxyprogesteronacetat, Megestrolacetat und Fluoxymesteron.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I können ebenfalls in freier oder fixer Kombination zur Prophylaxe und/oder Therapie von Tumorerkrankungen bzw. Neoplasien eingesetzt werden zusammen mit 5α-Reduktasehemmern (z. B. Epristeride, Finasteride, Turosteride, LV 654066), steroidalen und nichtsteroidalen Antiandrogenen (z. B. Cyproteronacetat, Flutamid, BMOT, Anandron [RU 23908], Faslodex, Casodex [ICI 176334], WIN 49596), nichtsteroidalen Antiöstrogenen (z. B. Tamoxifen, Diethylstilböstrol, Clomiphen, Nafoxidin, MER-25, Droloxifen, Toremifen, Zindoxifen, Tetramethyl-HES, LY 117018) sowie zusammen mit Antiöstrogenen, wie z. B. ICI 164384, ZK 119010, ICI 182780, RU 58668. Beispiele für antigestagene Kombinationspartner sind Mifepriston (RU 486) und Onapriston (ZK 98.299).
Als weitere Kombinationspartner der erfindungsgemäßen Verbindungen eignen sich Aromatasehemmer, wie z. B. Aminoglutethimid, Rogletimid, Letrozol, ferner steroidale Aromatasehemmer, wie z. B. Exemestan, Formestan, Minamestan, Atamestan, MDL 18962, ORG 30958, sowie nichtsteroidale Aromatasehemmer, wie z. B. Fadrozol, Vorozol, Anastrozol, CGS-20267.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I können insbesondere in freier oder fixer Kombination mit Uracil, Eniluracil, 3'-Ethynyluridin, 3'-Ethynylcytidin, Fluoropyrimidinen (z. B. (E)-2'-Desoxy-2'-(fluoromethylen)cytidin, MDL-101731) und/oder Dihydropyrimidin-Dehydrogenase(DPD)-Inhibitoren zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Tumorerkrankungen bzw. Neoplasien, wie z. B. Colorektales-, Mamma-, Ovarial-, Prostata-, Pankreas- oder Lungenkarzinom, eingesetzt werden.
Als Kombinationspartner der erfindungsgemäßen Verbindungen kommen dabei insbesondere die folgenden Fluoropyrimidine bzw. Fluoropyrimidin- Formulierungen, einzeln oder in freier oder fixer Kombination, in Frage:

- UFT, eine Kombination aus Uracil und Tegafur (1-[2-Tetrahydrofuranyl]-5- Fluorouracil) in einem fixen, molaren Verhältnis von 4 : 1,
- S-1 (BMS 247617), eine Kombination, bestehend aus Tegafur und zwei 5- Fluorouracil-Modulatoren, nämlich CDHP (Chloro-2,4-Dihydroxypyrimidin, einem potenten DPD-Inhibitor) und Kalium-Oxonat,
- BOF-A2 (Emitefur), ein Arzneimittel, bestehend aus 1-Ethoxymethyl-5- Fluorouracil (EM-FU) und 3-Cyano-2,6-Dihydroxypyridin (CNDP), einem potenten DPD-Inhibitor,
- Eniluracil (5-Ethynyl-2,4(1H, 3H)-Pyrimidindion), ein potenter und irreversibler DPD-Inhibitor.

Durch Kombination der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I mit Uracil, Eniluracil, 3'-Ethynyluridin, 3'-Ethynylcytidin, Fluoropyrimidinen oder DPD- Inhibitoren bzw. -modulatoren, wie z. B. UFT, CDHP, CNDP etc., wird ein weiterer therapeutischer Vorteil dahingehend erzielt, daß durch Hemmung der DPD die antitumorale Potenz, die Verträglichkeit und die Stabilität der erfindungsgemäßen Verbindungen signifikant erhöht werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I können ferner in freier oder fixer Kombination zusammen mit Zytokinen oder Zytokin-Rezeptor-Agonisten oder -antagonisten in der Prophylaxe und/oder Therapie von Tumorerkrankungen bzw. Neoplasien verwendet werden. Als Zytokin-Kombinationspartner kommen dabei beispielsweise Interleukine (z. B. Interleukine [IL] 1-18 [Edodekin], insbesondere IL 1, 2, 3, 6, 10, 11, 12), Interferone (z. B. Interferon α, β, γ), Tumornekrosefaktoren (z. B. TNF α, β), TNF-Agonisten (z. B. Sonermin) sowie transformierende Wachstumsfaktoren (z. B. TGF α, β) in Frage.
Zur Kombinationstherapie mit den erfindungsgemäßen Verbindungen eignen sich ferner hämatopoetische Wachstumsfaktoren. Beispiele hierfür sind z. B. Erythropoietin, Thrombopoietin, Granulozyten-Kolonien-stimulierender Faktor (G-CSF), Granulozyten-Makrophagen-Kolonien-stimulierender Faktor (GM-CSF) und Makrophagen-Kolonien-stimulierender Faktor (M-CSF).
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I eignen sich aufgrund ihrer hohen antitumoralen Potenz bei gleichzeitig sehr guter Verträglichkeit zur Prophylaxe und/oder Therapie von Tumorerkrankungen bzw. Neoplasien in Kombination mit spezifischen oder unspezifischen, aktiven bzw. mit humoralen oder zellulären passiven Immuntherapie-Modalitäten.
Beispiele für spezifische, aktive Immuntherapien sind z. B. die Injektion bzw. Applikation bestrahlter Tumorzellen oder tumorassoziierter Antigene oder die Immunisierung mit genetisch veränderten Tumorzellen, z. B. mit Zytokin-Gen- Transfektanten, oder mit virusinfizierten Tumorzellen. Unspezifische, aktive Immuntherapien umfassen in diesem Zusammenhang beispielsweise die Applikation von immunstimulierenden bzw. -modulierenden Substanzen, wie z. B. BCG, Iscador, Ok-432, Levamisol, Ubenimex, Lentinam, Bestatin, MER, MTP-PE.
Passive, humorale Immuntherapien, bei denen die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I in der Prophylaxe und/oder Therapie von Tumorerkrankungen bzw. Neoplasien verwendet werden können, sind beispielsweise die Injektion bzw. Applikation von murinen, humanen oder humanisierten, monoklonalen Antikörpern oder von Immunkonjugaten, z. B. Radioisotop-, Zytostatika- oder Toxin- gekoppelte (Immunotoxine) monoklonale Antikörper (z. B. Gentuzumab, Edrecolomab, Trastuzumab, Rituximab, Lintuzumab, ACA-11, V-10500, Anti-HM1.24 MAB). Weitere Beispiele für passive, humorale Immuntherapien sind genetisch veränderte, monoklonale Antikörper, bispezifische Antikörper oder Immunglobulin- T-Zell-Rezeptor-Chimären. Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I können ferner in Kombination mit passiven, zellulären Immuntherapien in der Prophylaxe und/oder Therapie von Tumorerkrankungen bzw. Neoplasien eingesetzt werden. Beispiele für derartige Therapiemodalitäten sind z. B. adoptive Immuntherapien mit zytotoxischen Effektorzellen, wie z. B. lymphokinaktivierte Killerzellen (LAK), adhärente LAK, large granular lymphocytes (LGL), natürliche Killerzellen (NK), tumorinfiltrierende Lymphozyten (TIL), dendritische Zellen oder zytotoxische T-Lymphozyten (CTL), sowie der Transfer von genetisch veränderten Effektorzellen (Gentherapie, z. B. Adenoviral-p53).
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I zeigen auch in Kombination mit Radiotherapie wertvolle, pharmakologische Eigenschaften. Aufgrund ihrer hohen antitumoralen Potenz kommt es bei Kombination mit Radiotherapie in der Behandlung von Tumorerkrankungen bzw. Neoplasien zu synergistischen antitumoralen bzw. antiproliferativen Effekten. Andererseits werden die bekannten, unspezifisch-zytotoxischen Nebenwirkungen der Radiotherapie auf schnellproliferierende Zellen, wie z. B. Knochenmarkzellen oder Mukosazellen des Gastrointestinaltraktes, aufgrund der hervorragenden Organ/Gewebeverträglichkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I bei Kombination dieser Substanzen mit Radiotherapie nicht verstärkt und somit die therapeutische Breite der Kombinationstherapie wesentlich vergrößert.
Die erfindungsgemäßen Arzneimittel, enthaltend erfindungsgemäße Verbindungen der Formel I zur Prophylaxe und/oder Therapie von Tumorerkrankungen bzw. Neoplasien, können in flüssiger oder fester Form enteral oder parenteral appliziert werden. Hierbei kommen die üblichen Applikationsformen in Frage, wie beispielsweise Tabletten, Kapseln, Dragees, Sirupe, Lösungen, Sprays oder Suspensionen. Als Injektionsmedium kommt vorzugsweise Wasser zur Anwendung, das die bei Injektionslösungen üblichen Zusätze, wie Stabilisierungsmittel, Lösungsvermittler und Puffer enthält. Derartige Zusätze sind z. B. Tartrat- und Zitratpuffer, Ethanol, Komplexbildner, wie Ethylendiamintetraessigsäure und deren nichttoxischen Salze, hochmolekulare Polymere, wie flüssiges Polyethylenoxid zur Viskositätsregulierung. Flüssige Trägerstoffe für Injektionslösungen müssen steril sein und werden vorzugsweise in Ampullen abgefüllt. Feste Trägerstoffe sind beispielsweise Stärke, Laktose, Manuit, Methylzellulose, Talkum, hochdisperse Kieselsäuren, höher molekulare Fettsäuren, wie z. B. Stearinsäure, Gelatine, Agar-Agar, Calciumphosphat, Magnesiumstearat, tierische und pflanzliche Fette, feste hochmolekulare Polymere, wie Polyethylenglykole etc. Für orale Applikationen geeignete Zubereitungen können gewünschtenfalls Geschmacks- oder Süßstoffe enthalten.
Die Dosierung kann von verschiedenen Faktoren, wie Applikationsweise, Spezies, Alter oder individuellem Zustand abhängen. Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden üblicherweise in Dosen von 0.1-100 mg pro kg Körpergewicht pro Tag, vorzugsweise 0.2-80 mg pro kg Körpergewicht pro Tag, appliziert. Bevorzugt ist es, die Tagesdosis auf 2-5 Applikationen zu verteilen, wobei bei jeder Applikation 1-2 Tabletten bzw. Ampullen mit einem Wirkstoffgehalt von 0.5-500 mg verabreicht werden. Die Tabletten können auch retardiert sein, wodurch sich die Anzahl der Applikationen pro Tag auf 1-3 vermindert. Der Wirkstoffgehalt der retardierten Tabletten kann 2-1000 mg betragen. Der Wirkstoff kann auch durch 1-3 parenterale Applikationen oder durch Dauerinfusion verabreicht werden, wobei die Mengen von 5-1000 mg pro Tag normalerweise ausreichen.
Bei der Kombination von Verbindungen der Formel I mit einem oder mehreren weiteren Wirkstoffen können die Wirkstoffe entweder in fixer Kombination in derselben Applikationsform, z. B. Tablette oder Ampulle, oder in ein oder mehreren verschiedenen Applikationsformen bereitgestellt werden. Letzteres ist notwendig, wenn die zu kombinierenden Wirkstoffe z. B. nicht miteinander kompatibel sind, z. B. weil es bei der Lagerung zu Reaktionen kommt. Selbstverständlich können auch bei Kombination von drei und mehr Wirkstoffen diese alle in fixer Kombination in einer Applikationsform oder aber in zwei oder mehreren Applikationsformen hergestellt und in freier Kombination appliziert werden.
Die folgenden Beispiel sollen die Erfindung veranschaulichen, ohne diese jedoch in ihrem Umfang zu beschränken.

Beispiel 1

Antitumoraktivität von 5-Fluor-2'-desoxyuridin-5'-phosphorsäure-(3-dodecylmercapto-2-decyloxy)propylester (Substanz A) und 3'-Azido-3'-desoxythymidin-5'-phosphorsäure-(3-dodecylmercapto-2-decyloxy)propylester (Substanz B) im MethA-Fibrosarkommodell

Die Substanzen 5-Fluor-2'-desoxyuridin-5-phosphorsäure-(3-dodecyl-mercapto-2- decyloxy)propylester (Substanz A) und 3'-Azido-3'-desoxythymidin-5'-phosphorsäure-(3-dodecylmercapto-2-decyloxy)propylester (Substanz B) wurden u. a. im murinen MethA-Fibrosarkommodell in vivo auf ihre antitumorale bzw. antiproliferative Potenz und Wirksamkeit untersucht.
MethA-Fibrosarkomzellen wurden intraperitoneal (i. p.) als Aszitestumor in weiblichen CB6F₁-Mäusen (Charles River Laboratories, Sulzfeld, Deutschland) propagiert. Die Tiere wurden während der gesamten Versuche in Macrolon-Käfigen unter Laminar-Flow-Bedingungen bei 23 ± 1°C Raumtemperatur, 55 ± 15% relative Luftfeuchtigkeit und einem 12-h-Hell-Dunkel-Rhythmus gehalten. Die Mäuse wurden mit einer Standard-Diät (Ssniff-Spezialdiäten GmbH, Soest/Westfalen, Deutschland) gefüttert und hatten freien Zugang zum Trinkwasser. Vor Aufnahme in das jeweilige Experiment, wurden die Tiere mindestens 14 Tage akklimatisiert. Sie wurden routinemäßig auf Infektionen durch murine Viren untersucht.
Zur Testung der Wirksubstanz wurden 1 × 10⁵ MethA-Fibrosarkomzellen pro Maus subcutan (s. c.) in weibliche CB6F₁-Mäuse, 6-8 Wochen alt, inokuliert. Das Tumorwachstum in Mäusen der Kontrollgruppe sowie in Tieren der substanzbehandelten Gruppen wurde regelmäßig in wöchentlichem Abstand durch Messung der beiden senkrecht aufeinander stehenden Tumordurchmesser, wie bei Hermann D. B. J., Pahlke W., Opitz H.-G. and Bicker U., "Cancer Treatment Reviews", 17, 247-252, 1990 beschrieben, bestimmt. Die Testsubstanzen wurden dosisabhängig geprüft und einmal pro Woche i. p. in phosphatgepufferter, physiologischer Kochsalzlösung (PBS) verabreicht. Tiere in der Kontrollgruppe wurden mit Placebo (PBS) behandelt.
Tabelle 1 zeigt den Effekt der Substanzen A und B auf das Tumorwachstum im MethA-Fibrosarkommodell in vivo. Tumorvolumina am Tag 21 bzw. 28 nach Tumorzellinokulation sind als Mediane aus 10 Tieren pro Versuchsgruppe angegeben. Tabelle 1 Antitumoraktivität im MethA-Fibrosarkommodell
Die Ergebnisse zeigen, daß die erfindungsgemäße Substanz A überraschenderweise dosis- und zeitabhängig hochsignifikant das Tumorwachstum hemmt, d. h. antitumoral bzw. antiproliferativ wirkt.
Substanz B gehört nicht zu den erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I und zeigt auch keinerlei antitumorale oder antiproliferative Eigenschaften, obwohl Substanz B ebenso wie Substanz A zu den in der EP 545 966 beanspruchten, antiviralen Verbindungen zählt.

Beispiel 2

Verträglichkeit von 5-Fluor-2'-desoxyuridin-5'-phosphorsäure-(3-dodecylmercapto-2-decyloxy)propylester (Substanz A) in vivo

Substanz A wurde auf Verträglichkeit in weiblichen NMRI-Mäusen getestet. Die Tierhaltungsbedingungen waren dabei die gleichen, wie unter Beispiel 1 beschrieben.
Hierzu wurden weibliche NMRI-Mäuse, 6-8 Wochen alt (Charles River Laboratories, Sulzfeld, Deutschland), oral per Schlundsonde mit 1 bzw. 1.5 g/kg Substanz A behandelt. Anschließend wurden folgende Toxizitätsparameter bestimmt:

- Blutwerte, inklusive Weiße Blutzellen-Konzentration (WBC), Rote Blutzellen-Konzentration (RBC), Hämoglobin (HB), Hämatokrit (HCT), Thromobzytenkonzentration (PLT), Mittleres korpuskuläres Volumen (MCV), Mittleres korpuskuläres Hämoglobin (MCH) und Mittlere korpuskuläre Hämoglobinkonzentration (MCHC),
- Knochenmarkzellularität, d. h. Anzahl der Knochenmarkzellen pro Femur (M/Femur),
- Körpergewicht,
- Organgewichte, inklusive Gewichte von Colon, Herz, Hirn, Intestinum, Lungen, Leber, Magen, Milz, Nieren, Ovarien.

Tabelle 2 zeigt die Ergebnisse dieser Experimente. Tabelle 2 Verträglichkeit von 5-Fluor-2'-desoxyuridin-5'-phosphorsäure-(3- dodecyl-mercapto-2-decyloxy)propylester (Substanz A) in vivo^a
Die Daten belegen, daß selbst sehr hohe Dosen von Substanz A, d. h. 1 bzw. 1.5 g/kg Körpergewicht, keinerlei signifikante Reduktion bei den o. g. Verträglichkeitsparametern im Vergleich zu denjenigen der Placebo(Trinkwasser)-behandelten Kontrollgruppe verursachen. Diese Ergebnisse demonstrieren, daß Substanz A selbst in sehr hoher Dosierung keine unspezifisch-toxischen Eigenschaften in vivo aufweist. Selbst bei sehr hoher Dosierung von Substanz A kommt es nicht zu Knochenmarksuppression, Hämatotoxizität oder unspezifisch-toxischen Organunverträglichkeiten.
Zusammengefaßt zeigen die Resultate aus Beispiel 1 und 2, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I überraschenderweise in vivo sehr gut antitumoral bzw. antiproliferativ wirksam sind, ohne jedoch unspezifisch- toxische Eigenschaften, wie z. B. Knochenmarksuppression, Hämatoxizität oder Organtoxizitäten aufzuweisen. Andere in EP 545 966 beschriebene Verbindungen, die nicht unter Formel I fallen, zeigen diese pharmakologischen Eigenschaften nicht.

Claims

1. Arzneimittel zur Prophylaxe und/oder Therapie von Tumorerkrankungen, wie z. B. Karzinomen und Sarkomen, oder hämatologischen Neoplasien, wie z. B. Leukämien, enthaltend Verbindungen der allgemeinen Formel I:

in der
R₁ für eine Alkylkette mit 10-14 Kohlenstoffatomen steht,
R₂ für eine Alkylkette mit 8-12 Kohlenstoffatomen steht,
n einen ganzzahligen Wert von 0 bis 2 darstellt,
R₃, R₄ und R₅ unabhängig voneinander für Wasserstoff oder eine Hydroxygruppe stehen, mit der Maßgabe, daß R₃ und R₄ nicht gleichzeitig Hydroxygruppen sind, und
B eine gegebenenfalls modifizierte oder substituierte Nucleo-Base ist,
oder deren physiologisch verträgliche Salze, Stereoisomere oder Tautomere als Wirkstoff.

2. Arzneimittel gemäß Anspruch 1, wobei die Nucleo-Base B Cytosin, Adenin, Thymin, Guanin, 5-Fluoruracil, 5-Bromuracil, 5-Ethinyluracil, 5-Propenyluracil, 5-Trifluormethyluracil, 2-Amino-6-Chlorpurin, 2-Chloradenin, 2-Fluoradenin, 2,6-Diaminopurin, 2-Bromadenin, 6-Mercaptopurin oder 6- Methylmercaptopurin ist.

3. Arzneimittel gemäß Anspruch 1 oder 2, wobei die Reste R₃ bis R₅ folgende Bedeutungen haben:

4. Arzneimittel gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei R₁ eine geradkettige C₁₀-C₁₄-Alkylgruppe darstellt.

5. Arzneimittel gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4, wobei R₁ eine Decyl-, Undecyl-, Dodecyl-, Tridecyl- oder Tetradecylgruppe darstellt.

6. Arzneimittel gemäß einem der Ansprüche 1 bis 5, wobei R₂ eine geradkettige C₈-C₁₂-Alkylgruppe bedeutet.

7. Arzneimittel gemäß Anspruch 6, wobei R₂ eine Octyl-, Nonyl-, Decyl-, Undecyl- oder Dodecylgruppe ist.

8. Arzneimittel gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei R₁ Undecyl- oder Dodecyl und R₂ Decyl- oder Undecyl ist.

9. Arzneimittel gemäß einem der Ansprüche 1 bis 8, wobei n gleich 0 oder 1 ist.

10. Arzneimittel gemäß einem der Ansprüche 1 bis 9, wobei Purinbasen B über den N₉-Stickstoff und Pyrimidinbasen B über den N₁-Stickstoff mit dem Zucker verknüpft sind.

11. Arzneimittel gemäß einem der Ansprüche 1 bis 10, dadurch gekennzeichnet, daß es pharmazeutische Hilfs- und/oder Trägerstoffe enthält.

12. Arzneimittel gemäß einem der Ansprüche 1 bis 11, dadurch gekennzeichnet, daß ein oder mehrere weitere Wirkstoffe zur Prophylaxe und/oder zur kurativen, palliativen oder supportiven Behandlung von Tumorerkrankungen oder Neoplasien, gewünschtenfalls in zwei oder mehreren getrennten Applikationsformen, enthalten sind.

13. Arzneimittel gemäß Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, daß der weitere Wirkstoff oder die weiteren Wirkstoffe ausgewählt ist bzw. sind unter:

- Stickstoff-Lost-Derivate, z. B. Cyclophosphamid,

- Aziridine oder Epoxide, z. B. Thiotepa,

- Alkyl-Alkan-Sulfonate, z. B. Busulfan,

- Nitrosoharnstoffe, z. B. Carmustin,

- Monofunktionelle oder nichtklassische Alkylantien, z. B. Procarbazin, Adozelesin,

- Platin-Derivate, z. B. Cisplatin, Carboplatin,

- Folsäure-Antagonisten bzw. Antifolate, z. B. Methotrexat,

- Purin- oder Purinnucleosid-Analoga, z. B. 6-Mercaptopurin, Pentostatin,

- Pyrimidin- oder Pyrimidinnucleosid-Analoga, z. B. 5-Fluorouracil, 5- Fluorouridin, 5-Fluorodesoxyuridin, Capecitabin, Tegafur, Carmofur, Ftorafur,

- Anthrazykline oder chemisch verwandte interkalierende Verbindungen, z. B. Doxorubicin oder dessen Morpholino-Derivate, MX-2,

- Antibiotische Zytostatika bzw. Chemotherapeutika, z. B. Bleomycin,

- Microtubulus (z. B. Vinca-Alkaloide, Taxane)-, Topoisomerase (z. B. Epipodophyllotoxine)-, Phosphatase-, Tyrosinkinase-, Thymidylat- Synthase -, DNA- oder RNA-Polymerase-, Histon-Deacylase-, Metalloproteinase (z. B. Marimastat)-, Proteinkinase C (z. B. Staurosporine), P-Glycoprotein-, Cyclooxygenase-2-, Adenosin-Desaminase-, Farnesyltransferase- oder Angiogenese-Inhibitoren,

- Apoptose-Agonisten bzw. -induktoren (z. B. AOP 99.0001),

- Corticoide, z. B. Cortison, Prednison.

14. Arzneimittel gemäß Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, daß der weitere Wirkstoff oder die weiteren Wirkstoffe ausgewählt ist bzw. sind unter: Hormonen (z. B. Androgene, Östrogene, Gestagene); Antihormonen (z. B. Antiandrogene, Antiöstrogene [z. B. Tamoxifen, Toremifen], Antigestagene); Hemmstoffen der Releasing-Hormone, deren Analoga, Antagonisten oder Superagonisten (z. B. Buserelin, Leuprorelin); Aromatase (z. B. Aminoglutethimid); oder 5α-Reduktase-Inhibitoren.

15. Arzneimittel gemäß Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, daß der weitere Wirkstoff oder die weiteren Wirkstoffe ausgewählt ist bzw. sind unter: Uracil, 3'-Ethylnyluridin, 3'-Ethynylcytidin, Tegafur (1-[2-Tetrahydrofuranyl]-5- Fluorouracil), Fluoropyrimidinen, Dihydropyrimidin-Dehydrogenase (DPD)- Inhibitoren (z. B. Chloro-2,4-Dihydroxypyrimidin, 3-Cyano-2,6- Dihydroxypyrimidin, 5-Ethynyl-2,4(1H, 3H)-Pyrimidindion).

16. Arzneimittel gemäß Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, daß der weitere Wirkstoff oder die weiteren Wirkstoffe ausgewählt ist bzw. sind unter folgenden Dihydropyrimidin-Dehydrogenase(DPD)-Inhibitoren bzw. -Inhibitorformulierungen:

- UFT, eine Kombination aus Uracil und Tegafur (1-[2-Tetrahydrofuranyl]-5- Fluorouracil) in einem fixen molaren Verhältnis von 4 : 1,

- S-1 (BMS 247617), eine Kombination, bestehend aus Tegafur und den beiden 5-Fluorouracil-Modulatoren CDHF (Chloro-2,4-Dihydroxypyrimidin, einem potenten DPD-Inhibitor) und Kalium-Oxonat,

- BOF-A2 (Emitefur), ein Arzneimittel, bestehend aus 1-Ethoxymethyl-5- Fluorouracil (EM-FU) und 3-Cyano-2,6-Dihydroxypyrimidin (CNDP), einem potenten DPD-Inhibitor,

- Eniluracil (5-Ethynyl-2, 4(1H, 3H)-Pyrimidindion), ein potenter und irreversibler DPD-Inhibitor.

17. Arzneimittel gemäß Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, daß der weitere Wirkstoff oder die weiteren Wirkstoffe ausgewählt ist bzw. sind unter Zytokinen, wie z. B. Interleukine, Interferone, Tumornekrosefaktoren oder transformierende Wachstumsfaktoren.

18. Arzneimittel gemäß Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, daß der weitere Wirkstoff oder die weiteren Wirkstoffe ausgewählt ist bzw. sind unter hämatopoetischen Wachstumsfaktoren, wie z. B. Erythropoietin, Thrombopoietin, Granulozyten-Kolonien-stimulierender Faktor (G-CSF), Granulozyten- Macrophagen-Kolonien-stimulierender Faktor (GM-CSF), Macrophagen- Kolonien-stimulierender-Faktor (M-CSF).

19. Arzneimittel gemäß einem der Ansprüche 1 bis 11, dadurch gekennzeichnet, daß Mittel zur aktiven, spezifischen Immuntherapie (z. B. Applikation von bestrahlten Tumorzellen, tumorassozierten Antigenen, virusinfizierten oder genetisch veränderten Tumorzellen [z. B. Zytokin-Gen-Transfektanten]) oder zur unspezifischen Immuntherapie (z. B. Applikation von immunstimulierenden bzw. -modulierenden Agentien (z. B. BCG, Iscador, Levamisol, Ubenimex, Bestatin, Ok-432), oder zur passiven, humoralen Immuntherapie (z. B. Applikation von murinen, humanen, humanisierten oder bispezifischen, monoklonalen Antikörpern, Immunkonjugaten [z. B. Radioisotop-, Zytostatika- oder Toxingekoppelte, monoklonale Antikörper bzw. Immunotoxine], Immunglobulin-T-Zell-Chimären) oder zur zellulären Immuntherapie (z. B. adoptive Immuntherapien mit zytotoxischen Effektorzellen [z. B. lymphokinaktivierte oder natürliche Killerzellen, tumorinfiltrierende Lymphozyten, zytotoxische T-Lymphozyten], Transfer von genetisch veränderten Effektorzellen [Gentherapie]) mit Verbindungen der Formel I kombiniert werden.

20. Pharmazeutisch annehmbare Derivate von Verbindungen der allgemeinen Formel I:

in der
R₁ für eine Alkylkette mit 10-14 Kohlenstoffatomen steht,
R₂ für eine Alkylkette mit 8-12 Kohlenstoffatomen steht,
n einen ganzzahligen Wert von 0 bis 2 darstellt,
R₃, R₄ und R₅ unabhängig voneinander für Wasserstoff oder eine Hydroxygruppe stehen, mit der Maßgabe, daß R₃ und R₄ nicht gleichzeitig Hydroxygruppen sind, und
B eine gegebenenfalls modifizierte oder substituierte Nucleo-Base ist, die nach Verabreichung am Menschen direkt oder indirekt ein Phospholipid- Derivat der allgemeinen Formel I oder einen anderen antitumoral bzw. antiproliferativ aktiven Metaboliten oder Reste davon zur Verfügung stellen.

21. Verwendung eines pharmazeutisch annehmbaren Derivats nach Anspruch 20 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Prophylaxe und/oder zur kurativen, palliativen oder supportiven Behandlung von Tumorerkrankungen bzw. Neoplasien, wie z. B. Karzinomen, insbesondere Colorektales, Mamma-, Ovarial-, Prostata-, Lungen- oder Pankreaskarzinom, Sarkomen, Lymphomen oder Leukämien.