JP2003160585A - 造血改善のためのオキシプリンヌクレオシド、およびそれらの同族体、ならびにそのアシル誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】 造血障害を治療または防止しかつ造血を修飾
する化合物、組成物および方法を提供すること。 【解決手段】 ある種のオキシプリンヌクレオシド、こ
のようなオキシプリンヌクレオシドの同族体、およびそ
のアシル誘導体、ならびにこれら化合物の少なくとも一
つを含む組成物を提供する。本発明はまた、これら化合
物の予防的および治療的使用法に関するものである。ま
た本発明はこれら化合物を単独であるいはコンビネーシ
ョンとして、非イオン界面活性剤あるいは他の薬剤と共
に、あるいは無しに動物へ投与する方法に関する。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】本出願は１９９０年２月５日に提出された
同時出願中の米国特許願連続第４８７，９８４号明細書
と一部継続する特許願であり、そして前記米国特許願明
細書は１９９０年６月５日に提出された米国特許願連続
第５３３，９３３号明細書と一部継続した特許願であ
る。これら特許願は両方とも参考文献としてここに取り
入れてある。

【０００２】

【発明の属する技術分野】発明の技術分野 本発明はグアノシン、デオキシグアノシン、イノシン、
キサントシン、デオキシキサントシンおよびデオキシイ
ノシンを含めて一般にオキシプリンヌクレオシド、これ
らヌクレオシドの同族体、およびこれらヌクレオシドお
よび同族体のアシル誘導体に関するものであり、またこ
れら化合物の予防的および治療的使用法に関するもので
ある。また本発明はこれら化合物を単独であるいはコン
ビネーションとして、非イオン界面活性剤あるいは他の
薬剤と共に、あるいは無しに動物へ投与する方法に関す
る。これら化合物は健康な健常動物における造血、なら
びに照射、化学両方、中毒、病気などにより起きた造血
器官の損傷あるいは不全をもつ動物における造血機能を
修飾することができる。本発明化合物はまた感染に対す
る寄主の白血球媒介防御を向上させる。

【０００３】

【従来の技術】従来の技術および解決するための課題 癌化学療法、抗ウィルス化学療法、あるいはイオン化放
射線に対する曝露の主な合併症は骨髄細胞の損傷あるい
はその機能抑制である。更に詳しく言えば、化学療法な
らびにイオン化放射線への曝露は骨髄および脾臓に主と
して見出される造血始原細胞に損傷を与えあるいは破壊
し、新しい血球（顆粒球、リンパ球、赤血球、単球、血
小板など）の生産を損なう。例えば癌患者をシクロホス
ファミドあるいは５−フルオロウラシルで治療すると、
白血球（リンパ球および（または）顆粒球）が破壊さ
れ、感染症に対するその患者の罹患率が高くなる結果と
なりうる。多くの癌患者は化学療法あるいは放射線療法
の後の造血不全による感染症あるいは他の結果がもとで
死亡する。化学療法剤はまた血小板の準正常形成を起こ
すことがあり、出血しやすい傾向を生む。同様にマスタ
ードガス中毒は造血系に対する損傷を起こし、感染症に
罹りやすくする。赤血球生産の抑制は貧血を起こす結果
となりうる。生存する骨髄幹細胞が白血球数を補充する
のに十分早く増殖し分化することができなくなると、身
体は病原性感染性生物に抵抗できなくなる。特発形を含
めて好中球減少症のような種々な病的状態も造血系の特
定要素の損傷と関係づけられている。

【０００４】化学薬品、放射線、病気、あるいは他の造
血機能低下を伴なう他の病的状態に原因する骨髄損傷ま
たは抑制の後の造血機能回復を改善または助長する化合
物は療法剤あるいは予防剤として有用である。

【０００５】幾つかのポリペプチド型造血性成長因子
（主として組換えＤＮＡ技術によりつくられる）は公知
である。これらの造血性成長因子はエリトロポイエチン
（ＥＰＯ）、インターロイキン群（とりわけ、インター
ロイキン−１、インターロイキン−３、およびインター
ロイキン−６）およびコロニー刺激因子（例えば、顆粒
球コロニー刺激因子、顆粒球／大食球コロニー刺激因
子、あるいは幹細胞コロニー刺激因子）は造血向上にあ
る利用性を有することが報告されている。「生物学的反
応修飾剤」（ＢＲＭ）として広く特徴づけられた幾つか
の薬物も何らかの造血指標を増進しうる。造血を修飾す
るＢＲＭには細菌性エンドトキシン、二本鎖ＲＮＡ、ア
ジメキソン、グルカンならびに他の酵母および細菌多糖
類、デキストランサルフェート、マレイン酸ジビニルエ
ーテルポリアニオン（ＭＶＥ２）、および腫瘍壊死因子
が包含される。

【０００６】Ｄ．Ｗ．ＢｅｎｎｅｔｔおよびＡ．Ｎ．Ｄ
ｒｕｒｙ，Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．７２：２８８（１９３
１）はグアノシン１００ｍｇを腹腔内注射によって家兎
へ投与すると白血球数の強い減退を起こすことを開示し
た。白血球数の初期レベルは７７００個／ｍｍ³であっ
たが、グアノシン投与後の白血球数は僅か５００から１
０００個／ｍｍ³に減少した。１０時間後、そしてその
後２４時間の間、白血球増加症（１１，０００個／ｍｍ
³）があった。

【０００７】Ｄ．Ｇ．Ｗｒｉｇｈｔ，Ｂｌｏｏｄ ６
９：３３４−３３７（１９８７）は特別なヒト骨髄性白
血病細胞系（ＨＬ−６０）の培養に及ぼすグアノシンお
よびグアニンの効果を報告した。未熟芽球から成熟顆粒
球への容器内変換は、種々な化学薬剤（レチン酸、ジメ
チルホルムアミドおよびチアゾフリンを含む）により誘
発されることが報告された。ＨＬ−６０細胞をグアニン
またはグアノシンと共にインキュベーションすると機能
をもった好中球への熟成誘発が妨げられ、イノシンとの
インキュベーションは成熟化の誘発に効果を及ぼさなか
った。

【０００８】Ａ．Ｋ．Ｏｓｈｉｔａ等，Ｂｌｏｏｄ ４
９：５８５−５９１（１９７７）は、環状ヌクレオチド
（例えば、３’，５’−環状アデノシン−リン酸（ｃＡ
ＭＰ）あるいは３’，５’−環状グアノシン−リン酸
（ｃＧＭＰ）が細胞増殖の調節に関与することを示唆し
た。マウス骨髄細胞の培養において、ｃＧＭＰはエンド
トキシン処理マウスから採取した血清の刺激影響下で形
成されるコロニーの数を増加させた。ｃＧＭＰはポスト
−エンドトキシン血清の欠如下では効果を有しなかっ
た。５’−グアノシン−リン酸およびｃＡＭＰは不活性
であった。

【０００９】Ｂｅｌｊａｎｓｋｉ等，Ｃａｎｃｅｒ Ｔ
ｒｅａｔ．Ｒｅｐ．６７：６１１−６１９（１９８３）
は、Ｅ．ｃｏｌｉリボソームＲＮＡを部分的に加水分解
すると、シクロホスファミドで処置した家兎に何らかの
明白な白血球生成活性を有する短い（塩基約４０個）オ
リゴヌクレオチドを生ずることを開示した。著者等はこ
のオリゴヌクレオチドが骨髄細胞におけるＤＮＡ合成の
複製プライマーとして作用することを提唱した。彼等は
またポリリボヌクレオチドポリグアノシン−リン酸、ポ
リアデノシン−リン酸、およびアデニンヌクレオチドと
グアニンヌクレオチドとの共重合体が白血球生成を刺激
しないことも開示した。

【００１０】Ｔ．Ｓｕｇａｈａｒａ等，Ｂｒｏｏｋｈａ
ｖｅｎ Ｓｙｍｐｏｓｉａ ｉｎＢｉｏｌｏｇｙ：２８
４−３０２（１９６８）は、酵母ＲＮＡ加水分解物、ア
デノシン、シチジン、グアノシン、ウリジン、およびそ
れらの対応する３’−リボヌクレオシド−リン酸からな
る混合物が、イオン化放射線の急性致死量に曝露後の延
命を改善しなかったことを報告した。これら化合物は準
致死量のガンマー線照射に繰り返し曝露中に定期的にマ
ウスに投与したときその延命を改善した。著者等はこの
治療剤が生存する幹細胞の増殖あるいは分化を改善して
いたのではなく、損傷を受けた成熟細胞の延命を見掛け
上長引かせていたと論述した。これら加水分解物、リボ
ヌクレオシド、およびリボヌクレオシド−リン酸はすべ
て、未処置照射対照マウスと比較して、脾臓および骨髄
（主要造血部位）における核形成した細胞および造血細
胞コロニー（コロニー形成単位）の数を減少させた。

【００１１】Ｇｏｏｄｍａｎ等（米国特許第４５３９２
０５号、第４８４９４１１号および第４６４３９９２号
明細書）は、グアニン部分の８位に水素より大きい電子
求引効果をもつ置換基を有するアルドシルグアニン誘導
体を免疫反応の調節に使用する方法を開示した。

【００１２】オキシプリンヌクレオシドの幾つかのアシ
ル誘導体がオリゴヌクレオチドあるいはヌクレオシドま
たはヌクレオチドの類縁体の合成における保護中間体と
して使用するために合成された。Ｓｉｇｍａ Ｃｈｅｍ
ｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ１９９１年版カタログ、１７
０２−１７０４頁参照。

【００１３】Ｗ．Ａ．ＦｌｅｍｉｎｇおよびＴ．Ａ．Ｍ
ｃＮｅｉｌｌ，Ｊ．Ｃｅｌｌ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．８８：
３２３−３３０（１９７６）は、非イオン界面活性化合
物であるＰｏｌｙｓｏｒｂａｔｅ ８０およびＳａｐｏ
ｎｉｎが準至適量のコロニー刺激因子の影響に対する培
養中の骨髄細胞の応答を増加させることを報告した。こ
れら界面活性剤は非常にせまい濃度範囲で活性があり
（１０ｎｇ／ｍｌで最大活性を有する）、１０倍大きい
あるいは１０倍低い濃度で最小の活性を示した。造血に
及ぼす界面活性剤の生体内効果は調べなかった。

【００１４】

【発明が解決しようとする課題】癌化学療法、抗ウィル
ス化学療法、あるいはイオン化放射線に対する曝露の主
な合併症は骨髄細胞の損傷あるいはその機能抑制であ
る。更に詳しく言えば、化学療法ならびにイオン化放射
線への曝露は骨髄および脾臓に主として見出される造血
始原細胞に損傷を与えあるいは破壊し、新しい血球（顆
粒球、リンパ球、赤血球、単球、血小板など）の生産を
損なう。例えば癌患者をシクロホスファミドあるいは５
−フルオロウラシルで治療すると、白血球（リンパ球お
よび（または）顆粒球）が破壊され、感染症に対するそ
の患者の罹患率が高くなる結果となりうる。多くの癌患
者は化学療法あるいは放射線療法の後の造血不全による
感染症あるいは他の結果がもとで死亡する。化学療法剤
はまた血小板の準正常形成を起こすことがあり、出血し
やすい傾向を生む。同様にマスタードガス中毒は造血系
に対する損傷を起こし、感染症に罹りやすくする。赤血
球生産の抑制は貧血を起こす結果となりうる。生存する
骨髄幹細胞が白血球数を補充するのに十分早く増殖し分
化することができなくなると、身体は病原性感染性生物
に抵抗できなくなる。

【００１５】

【課題を解決するための手段】課題を解決するための手
段 本発明は、式、

【００１６】

【化１７】 式中、Ｒ_A、Ｒ_B、およびＲ_Dは同一または異なり、そし
て水素または ａ．６〜２２の炭素原子を有する枝分れのない脂肪酸、 ｂ．グリシン、Ｌ形のアラニン、バリン、ロイシン、イ
ソロイシン、チロシン、プロリン、ヒドロキシプロリ
ン、セリン、スレオニン、システイン、アスパラギン
酸、グルタミン酸、アルギニン、リシン、ヒスチジンお
よびオルニチンから成る群より選択されるアミノ酸、 ｃ．３〜２２の炭素原子を有するジカルボン酸、 ｄ．４〜２２の炭素原子を含むシクロアルキルカルボン
酸、から誘導されるアシル基であり、但し、Ｒ_A、Ｒ_B、
およびＲ_Dのすべてが水素ではない、そしてＲ_Cは水素ま
たは ｉ．３〜２２の炭素原子を有する枝分れのない脂肪酸、 ｉｉ．グリシン、Ｌ形のフェニルアラニン、アラニン、
バリン、ロイシン、イソロイシン、チロシン、プロリ
ン、ヒドロキシプロリン、セリン、スレオニン、システ
イン、アスパラギン酸、グルタミン酸、アルギニン、リ
シン、ヒスチジンおよびオルニチンから成る群より選択
されるアミノ酸、 ｉｉｉ．３〜２２の炭素原子を有するジカルボン酸、 ｉｖ．４〜２２の炭素原子を有するシクロアルキルカル
ボン酸、 ｖ．ニコチン酸、または ｖｉ．７〜２２の炭素原子を有する置換または非置換芳
香族カルボン酸、から誘導されるアシル基であり、そし
てＪ＝ＨまたはＮＨＲ_I（前式中Ｒ_IはＨまたは１〜１０
の炭素原子を有するアシルまたはアルキル基である、を
有する化合物または医薬品として許容されるその塩を提
供する。

【００１７】また、本発明は、式、

【００１８】

【化１８】 式中、Ｒ_Aは水素または ａ．３〜２２の炭素原子を有する枝分れのない脂肪酸、 ｂ．３〜２２の炭素原子を有するジカルボン酸、 ｃ．ニコチン酸または ｄ．４〜２２の炭素原子を含むシクロアルキルカルボン
酸、から誘導されるアシル基であり、そして式中、Ｒ_B
および／またはＲ_Dは水素または ａ．３〜２２の炭素原子を有する枝分れのない脂肪酸、 ｂ．グリシン、Ｌ形のフェニルアラニン、アラニン、バ
リン、ロイシン、イソロイシン、チロシン、プロリン、
ヒドロキシプロリン、セリン、スレオニン、システイ
ン、アスパラギン酸、グルタミン酸、アルギニン、リシ
ン、ヒスチジンおよびオルニチンから成る群より選択さ
れるアミノ酸、 ｃ．３〜２２の炭素原子を有するジカルボン酸、 ｄ．ニコチン酸または ｅ．４〜２２の炭素原子を含むシクロアルキルカルボン
酸、から誘導されるアシル基であり、但し、Ｒ_A、Ｒ_B、
およびＲ_Dのすべてが水素ではない、そしてＱ＝Ｈ、ハ
ロゲン、ＮＨＲ_F（前式中Ｒ_FはＨまたは１〜１０の炭素
原子を有するアシルまたはアルキル基である）、炭素に
二価結合したＳ（その場合に隣りの炭素−窒素二重結合
は単結合でありかつそのときＨがその窒素に付いてい
る）、ＳＲ_G（前式中Ｒ_GはＨまたは１〜１０の炭素原子
を含むアシルまたはアルキル基である）、炭素に二価結
合したＯ（その場合に隣りの炭素−窒素結合は単結合で
あり、そしてそのときＨがその窒素に付いている）、ま
たはＯＲ_H（前式中Ｒ_HはＨまたは１〜１０の炭素原子を
含むアシルまたはアルキル基である）、を有する化合物
または医薬品として許容されるその塩を提供する。

【００１９】さらに本発明は、式、

【００２０】

【化１９】 式中、Ｒ_A、Ｒ_B、およびＲ_Dは同一または異なり、そし
て水素または ａ．３〜２２の炭素原子を有する枝分れのない脂肪酸、 ｂ．グリシン、Ｌ形のフェニルアラニン、アラニン、バ
リン、ロイシン、イソロイシン、チロシン、プロリン、
ヒドロキシプロリン、セリン、スレオニン、システイ
ン、アスパラギン酸、グルタミン酸、アルギニン、リジ
ン、ヒスチジンおよびオルニチンから成る群より選択さ
れるアミノ酸、 ｃ．３〜２２の炭素原子を有するジカルボン酸、 ｄ．ニコチン酸または ｅ．４〜２２の炭素原子を含むシクロアルキルカルボン
酸、から誘導されるアシル基であり、但し、Ｒ_A、Ｒ_B、
およびＲ_Dのすべてが水素ではない、そしてＱ＝Ｈ、ハ
ロゲン、ＮＨＲ_F（前式中Ｒ_FはＨまたは１〜１０の炭素
原子を有するアシルまたはアルキル基である）、炭素に
二価結合したＳ（その場合に隣りの炭素−窒素二重結合
は単結合であり、かつそのときＨがその窒素に付いてい
る）、ＳＲ_G（前式中Ｒ_GはＨまたは１〜１０の炭素原子
を含むアシルまたはアルキル基である）、炭素に二価結
合したＯ（その場合に隣りの炭素−窒素結合は単結合で
あり、そしてそのときＨがその窒素に付いている）、ま
たはＯＲ_H（前式中Ｒ_HはＨまたは１〜１０の炭素原子を
含むアシルまたはアルキル基である）、を有する化合物
または医薬品として許容されるその塩を提供する。

【００２１】また、本発明は、式、

【００２２】

【化２０】 式中、Ｒ_AとＲ_Bは同一または異なり、そして水素または ａ．３〜２２の炭素原子を有する枝分れのない脂肪酸、 ｂ．グリシン、Ｌ形のフェニルアラニン、アラニン、バ
リン、ロイシン、イソロイシン、チロシン、プロリン、
ヒドロキシプロリン、セリン、スレオニン、システイ
ン、アスパラギン酸、グルタミン酸、アルギニン、リシ
ン、ヒスチジンおよびオルニチンから成る群より選択さ
れるアミノ酸、 ｃ．３〜２２の炭素原子を有するジカルボン酸、 ｄ．ニコチン酸または ｅ．４〜２２の炭素原子を含むシクロアルキルカルボン
酸、から誘導されるアシル基であり、但し、Ｒ_AとＲ_Bの
うち少なくとも一つは水素ではない、そしてＱ＝Ｈ、ハ
ロゲン、ＮＨＲ_F（前式中Ｒ_FはＨまたは１〜１０の炭素
原子を有するアシルまたはアルキル基である）、炭素に
二価結合したＳ（その場合に隣りの炭素−窒素二重結合
は単結合であり、かつそのときＨがその窒素に付いてい
る）、ＳＲ_G（前式中Ｒ_GはＨまたは１〜１０の炭素原子
を含むアシルまたはアルキル基である）、炭素に二価結
合したＯ（その場合に隣りの炭素−窒素二重結合は単結
合であり、そしてそのときＨがその窒素に付いてい
る）、またはＯＲ_H（前式中Ｒ_HはＨまたは１〜１０の炭
素原子を含むアシルまたはアルキル基である）、を有す
る化合物または医薬品として許容されるその塩を提供す
る。

【００２３】さらに本発明は、式、

【００２４】

【化２１】 式中、Ｒ_A、Ｒ_BおよびＲ_Cは同一または異なることあ
り、そしてそれぞれは水素または ａ．３〜２２の炭素原子を有する枝分かれのない脂肪
酸、 ｂ．グリシン、Ｌ形のアラニン、バリン、ロイシン、イ
ソロイシン、チロシン、プロリン、ヒドロキシプロリ
ン、セリン、スレオニン、システイン、アスパラギン
酸、グルタミン酸、アルギニン、リシン、ヒスチジン、
フェニルアラニン、およびオルニチンから成る群より選
択されるアミノ酸、 ｃ．３〜２２の炭素原子を有するジカルボン酸、 ｄ．４〜２２の炭素原子を含むシクロアルキルカルボン
酸、 ｅ．ニコチン酸 から誘導されるアシル基であり、ただし、Ｒ_A、Ｒ_Bおよ
びＲ_Cのすべてが水素ではない、またＲ_CがＨでない場合
には、そのときＲ_Aおよび／またはＲ_Bはまたアセチルで
あってもよい、そしてＪ＝ＨまたはＮＨＲ_I（前式中Ｒ_I
はＨまたは１〜１０の炭素原子を含むアシルまたはアル
キル基である）、を有する化合物または医薬品として許
容されるその塩を提供する。

【００２５】そして本発明は、式、

【００２６】

【化２２】 式中、Ｒ_AとＲ_Bは同一または異なり、そして水素または ａ．３〜２２の炭素原子を有する枝分れのない脂肪酸、 ｂ．グリシン、Ｌ形のフェニルアラニン、アラニン、バ
リン、ロイシン、イソロイシン、チロシン、プロリン、
ヒドロキシプロリン、セリン、スレオニン、システイ
ン、アスパラギン酸、グルタミン酸、アルギニン、リシ
ン、ヒスチジンおよびオルニチンから成る群より選択さ
れるアミノ酸、 ｃ．３〜２２の炭素原子を有するジカルボン酸、 ｄ．ニコチン酸または ｅ．４〜２２の炭素原子を含むシクロアルキルカルボン
酸、から誘導されるアシル基であり、但し、Ｒ_AとＲ_Bの
少なくとも１つは水素ではない、そしてＱ＝Ｈ、ハロゲ
ン、ＮＨＲ_F（前式中Ｒ_FはＨまたは１〜１０の炭素原子
を含むアシルまたはアルキル基である）、炭素に二価結
合したＳ（その場合に隣りの炭素−窒素二重結合は単結
合であり、かつそのときＨがその窒素に付いている）、
ＳＲ_G（前式中Ｒ_GはＨまたは１〜１０の炭素原子を含む
アシルまたはアルキル基である）、炭素に二価結合した
Ｏ（その場合に隣りの炭素−窒素結合は単結合であり、
そしてそのときＨがその窒素に付いている）、またはＯ
Ｒ_H（前式中Ｒ_HはＨまたは１〜１０の炭素原子を含むア
シルまたはアルキル基である）、を有する化合物または
医薬品として許容されるその塩を提供する。

【００２７】または本発明は、式、

【００２８】

【化２３】 式中、Ｒ_A、Ｒ_B、およびＲ_Dは同一または異なり、そし
て水素または ａ．３〜２２の炭素原子を有する枝分れのない脂肪酸、 ｂ．グリシン、Ｌ形のフェニルアラニン、アラニン、バ
リン、ロイシン、イソロイシン、チロシン、プロリン、
ヒドロキシプロリン、セリン、スレオニン、システイ
ン、アスパラギン酸、グルタミン酸、アルギニン、リシ
ン、ヒスチジンおよびオルニチンから成る群より選択さ
れるアミノ酸、 ｃ．３〜２２の炭素原子を有するジカルボン酸、 ｄ．ニコチン酸または ｅ．４〜２２の炭素原子を含むシクロアルキルカルボン
酸、から誘導されるアシル基であり、但し、Ｒ_A、Ｒ_B、
およびＲ_D、のすべてが水素ではない、そしてＱ＝Ｈ、
ハロゲン、ＮＨＲ_F（前式中Ｒ_FはＨまたは１〜１０の炭
素原子を有するアシルまたはアルキル基である）、炭素
に二価結合したＳ（その場合に隣りの炭素−窒素二重結
合は単結合でありかつそのときＨがその窒素に付いてい
る）、ＳＲ_G（前式中Ｒ_GはＨまたは１〜１０の炭素原子
を含むアシルまたはアルキル基である）、炭素に二価結
合したＯ（その場合に隣りの炭素−窒素二重結合は単結
合であり、かつそのときＨがその窒素に付いている）、
またはＯＲ_H（前式中Ｒ_HはＨまたは１〜１０の炭素原子
を含むアシルまたはアルキル基である）、およびＺは
Ｈ，ＯＨ、＝ＯまたはＮＨＲ_C（前式中Ｒ_C＝Ｈまたは２
〜３０の炭素原子を有するアシルまたはアルキル基であ
る）、を有する化合物または医薬品として許容されるそ
の塩を提供する。

【００２９】なおさらに本発明は、医薬品化合物におい
て、式、

【００３０】

【化２４】 式中、Ｒ_A、Ｒ_B、およびＲ_Dは同一または異なり、そし
て水素または ａ．６〜２２の炭素原子を有する枝分れのない脂肪酸、 ｂ．グリシン、Ｌ形のアラニン、バリン、ロイシン、イ
ソロイシイン、チロシン、プロリン、ヒドロキシプロリ
ン、セリン、スレオニン、システイン、アスパラギン
酸、グルタミン酸、アルギニン、リシン、ヒスチジンお
よびオルニチンから成る群より選択されるアミノ酸、 ｃ．３〜２２の炭素を有するジカルボン酸、 ｄ．４〜２２の炭素原子を含むシクロアルキルカルボン
酸、から誘導されるアシル基であり、但し、 Ｒ_A、
Ｒ_B、およびＲ_Dのすべてが水素ではない、そしてＲ_Cは
水素または ｉ．３〜２２の炭素原子を有する枝分れのない脂肪酸、 ｉｉ．グリシン、Ｌ形のフェニルアラニン、アラニン、
バリン、ロイシン、イソロイシン、チロシン、プロリ
ン、ヒドロキシプロリン、セリン、スレオニン、システ
イン、アスパラギン酸、グルタミン酸、アルギニン、リ
シン、ヒスチジンおよびオルニチンから成る群より選択
されるアミノ酸、 ｉｉｉ．３〜２２の炭素原子を有するジカルボン酸、 ｉｖ．４〜２２の炭素原子を有するシクロアルキルカル
ボン酸、 ｖ．ニコチン酸、または ｖｉ．７〜２２の炭素原子を有する置換または非置換芳
香族カルボン酸、から誘導されるアシル基であり、そし
てＪ＝ＨまたはＮＨＲ_I（前式中Ｒ_IはＨまたは１〜１０
の炭素原子を有するアシルまたはアルキル基である、を
有する化合物または医薬品として許容されるその塩；
式、

【００３１】

【化２５】 式中、Ｒ_Aは水素または ａ．３〜２２の炭素原子を有する枝分れのない脂肪酸、 ｂ．３〜２２の炭素原子を有するジカルボン酸、 ｃ．ニコチン酸または ｄ．４〜２２の炭素原子を含むシクロアルキルカルボン
酸、から誘導されるアシル基であり、そして式中Ｒ_Bお
よび／またはＲ_Dは水素または ａ．３〜２２の炭素原子を有する枝分れのない脂肪酸、 ｂ．グリシン、Ｌ形のフェニルアラニン、アラニン、バ
リン、ロイシン、イソロイシン、チロシン、プロリン、
ヒドロキシプロリン、セリン、スレオニン、システイ
ン、アスパラギン酸、グルタミン酸、アルギニン、リシ
ン、ヒスチジンおよびオルニチンから成る群より選択さ
れるアミノ酸、 ｃ．３〜２２の炭素原子を有するジカルボン酸、 ｄ．ニコチン酸または ｅ．４〜２２の炭素原子を含むシクロアルキルカルボン
酸、から誘導されるアシル基であり、但し、Ｒ_A、Ｒ_B、
およびＲ_Dのすべてが水素ではない、そしてＱ＝Ｈ、ハ
ロゲン、ＮＨＲ_F（前式中Ｒ_FはＨまたは１〜１０の炭素
原子を有するアシルまたはアルキル基である）、炭素に
二価結合したＳ（その場合に隣りの炭素−窒素二重結合
は単結合でありかつそのときＨがその窒素に付いてい
る）、ＳＲ_G（前式中Ｒ_GはＨまたは１〜１０の炭素原子
を含むアシルまたはアルキル基である）、炭素に二価結
合したＯ（その場合に隣りの炭素−窒素二重結合は単結
合であり、そしてそのときＨがその窒素に付いてい
る）、またはＯＲ_H（前式中Ｒ_HはＨまたは１〜１０の炭
素原子を含むアシルまたはアルキル基である）、を有す
る化合物または医薬品として許容されるその塩；式、

【００３２】

【化２６】 式中、 Ｒ_A、Ｒ_B、およびＲ_Dは同一または異なり、そ
して水素または ａ．３〜２２の炭素原子を有する枝分れのない脂肪酸、 ｂ．グリシン、Ｌ形のフェニルアラニン、アラニン、バ
リン、ロイシン、イソロイシン、チロシン、プロリン、
ヒドロキシプロリン、セリン、スレオニン、システイ
ン、アスパラギン酸、グルタミン酸、アルギニン、リシ
ン、ヒスチジンおよびオルニチンから成る群より選択さ
れるアミノ酸、 ｃ．３〜２２の炭素原子を有するジカルボン酸、 ｄ．ニコチン酸または ｅ．４〜２２の炭素原子を含むシクロアルキルカルボン
酸、から誘導されるアシル基であり、但し、 Ｒ_A、
Ｒ_B、およびＲ_Dのすべてが水素ではない、そしてＱ＝
Ｈ、ハロゲン、ＮＨＲ_F（前式中Ｒ_FはＨまたは１〜１０
の炭素原子を有するアシルまたはアルキル基である）、
炭素に二価結合したＳ（その場合に隣りの炭素−窒素二
重結合は単結合であり、かつそのときＨがその窒素に付
いている）、ＳＲ_G（前式中Ｒ_GはＨまたは１〜１０の炭
素原子を含むアシルまたはアルキル基である）、炭素に
二価結合したＯ（その場合に隣りの炭素−窒素結合は単
結合であり、そしてそのときＨがその窒素に付いてい
る）、またはＯＲ_H（前式中Ｒ_HはＨまたは１〜１０の炭
素原子を含むアシルまたはアルキル基である）、を有す
る化合物または医薬品として許容されるその塩；式、

【００３３】

【化２７】 式中、Ｒ_AとＲ_Bは同一または異なり、そして水素または ａ．３〜２２の炭素原子を有する枝分れのない脂肪酸、 ｂ．グリシン、Ｌ形のフェニルアラニン、アラニン、バ
リン、ロイシン、イソロイシン、チロシン、プロリン、
ヒドロキシプロリン、セリン、スレオニン、システイ
ン、アスパラギン酸、グルタミン酸、アルギニン、リシ
ン、ヒスチジンおよびオルニチンから成る群より選択さ
れるアミノ酸、 ｃ．３〜２２の炭素原子を有するジカルボン酸、 ｄ．ニコチン酸または ｅ．４〜２２の炭素原子を含むシクロアルキルカルボン
酸、から誘導されるアシル基であり、但し、Ｒ_AとＲ_Bの
少なくとも１つは水ではない、そしてＱ＝Ｈ、ハロゲ
ン、ＮＨＲ_F（前式中Ｒ_FはＨまたは１〜１０の炭素原子
を有するアシルまたはアルキル基である）、炭素に二価
結合したＳ（その場合に隣りの炭素−窒素二重結合は単
結合であり、かつそのときＨがその窒素に付いてい
る）、ＳＲ_G、（前式中Ｒ_GはＨまたは１〜１０の炭素原
子を含むアシルまたはアルキル基である）、炭素に二価
結合したＯ（その場合に隣りの炭素−窒素結合は単結合
であり、そしてそのときＨがその窒素に付いている）、
またはＯＲ_H（前式中Ｒ_HはＨまたは１〜１０の炭素原子
を含むアシルまたはアルキル基である）、を有する化合
物または医薬品として許容されるその塩；式、

【００３４】

【化２８】 式中、Ｒ_A、Ｒ_B、およびＲ_Cは同一または異なることあ
り、そしてそれぞれは水素または ａ．３〜２２の炭素原子を有する枝分れのない脂肪酸、 ｂ．グリシン、Ｌ形のアラニン、バリン、ロイシン、イ
ソロイシン、チロシン、プロリン、ヒドロキシプロリ
ン、セリン、スレオニン、システイン、アスパラギン
酸、グルタミン酸、アルギニン、リシン、ヒスチジン、
フェニルアラニン、およびオルニチンから成る群より選
択されるアミノ酸、 ｃ．３〜２２の炭素原子を有するジカルボン酸、 ｄ．４〜２２の炭素原子を含むシクロアルキルカルボン
酸 ｅ．ニコチン酸から誘導されるアシル基であり、但し、
Ｒ_A、Ｒ_BおよびＲ_Cのすべてが水素ではない、またＲ_Cが
Ｈでない場合には、そのときＲ_Aおよび／またはＲ_Bはま
たアセチルであってもよい、そしてＪ＝ＨまたはＮＨＲ
_I（前式中Ｒ_IはＨまたは１〜１０の炭素原子を含むアシ
ルまたはアルキル基である）、を有する化合物または医
薬品として許容されるその塩；式、

【００３５】

【化２９】 式中、Ｒ_AとＲ_Bは同一または異なり、そして水素または ａ．３〜２２の炭素原子を有する枝分れのない脂肪酸、 ｂ．グリシン、Ｌ形のフェニルアラニン、アラニン、バ
リン、ロイシン、イソロイシン、チロシン、プロリン、
ヒドロキシプロリン、セリン、スレオニン、システイ
ン、アスパラギン酸、グルタミン酸、アルギニン、リシ
ン、ヒスチジンおよびオルニチンから成る群より選択さ
れるアミノ酸、 ｃ．３〜２２の炭素原子を有するジカルボン酸、 ｄ．ニコチン酸または ｅ．４〜２２の炭素原子を含むシクロアルキルカルボン
酸、から誘導されるアシル基であり、但し、Ｒ_AとＲ_Bの
少なくとも１つは水素ではない、そしてＱ＝Ｈ、ハロゲ
ン、ＮＨＲ_F（前式中Ｒ_FはＨまたは１〜１０の炭素原子
を含むアシルまたはアルキル基である）、炭素に二価結
合したＳ（その場合に隣りの炭素−窒素二重結合は単結
合であり、かつそのときＨがその窒素に付いている）、
ＳＲ_G（前式中Ｒ_GはＨまたは１〜１０の炭素原子を含む
アシルまたはアルキル基である）、炭素に二重結合した
Ｏ（その場合に隣りの炭素−窒素結合は単結合であり、
そしてそのときＨがその窒素に付いている）、またはＯ
Ｒ_H（前式中Ｒ_HはＨまたは１〜１０の炭素原子を含むア
シルまたはアルキル基である）、を有する化合物または
医薬品として許容されるその塩；式、

【００３６】

【化３０】 式中、Ｒ_A、Ｒ_B、およびＲ_Dは同一または異なり、そし
て水素または ａ．３〜２２の炭素原子を有する枝分れのない脂肪酸、 ｂ．グリシン、Ｌ形のフェニルアラニン、アラニン、バ
リン、ロイシン、イソロイシン、チロシン、プロリン、
ヒドロキシプロリン、セリン、スレオニン、システイ
ン、アスパラギン酸、グルタミン酸、アルギニン、リシ
ン、ヒスチジンおよびオルニチンから成る群より選択さ
れるアミノ酸、 ｃ．３〜２２の炭素原子を有するジカルボン酸、 ｄ．ニコチン酸または ｅ．４〜２２の炭素原子を含むシクロアルキルカルボン
酸、から誘導されるアシル基であり、但し、Ｒ_A、Ｒ_B、
およびＲ_Dのすべてが水素ではない、そしてＱ＝Ｈ、ハ
ロゲン、ＮＨＲ_F（前式中Ｒ_FはＨまたは１〜１０の炭素
原子を有するアシルまたはアルキル基である）、炭素に
二価結合したＳ（その場合に隣りの炭素−窒素二重結合
は単結合でありかつそのときＨがその窒素に付いてい
る）、ＳＲ_G（前式中Ｒ_GはＨまたは１〜１０の炭素原子
を含むアシルまたはアルキル基である）、炭素に二価結
合したＯ（その場合に隣りの炭素−窒素結合は単結合で
あり、そしてそのときＨがその窒素に付いている）、ま
たはＯＲ_H（前式中Ｒ_HはＨまたは１〜１０の炭素原子を
含むアシルまたはアルキル基である）、およびＺはＨ、
ＯＨ、＝Ｏ、またはＮＨＲ_C（前式中Ｒ_C＝Ｈまたは２〜
３０の炭素原子を有するアシルまたはアルキル基）を有
する化合物または医薬品として許容されるその塩；これ
らの化合物または医薬品として許容されるそれらの塩か
ら成る群の１つより選択される医薬化合物を提供する。
１つの実施態様において、本発明は、上記の化合物およ
び抗腫瘍剤、抗ウイルス剤、またはその他の血球数を減
少させる薬剤から成る医薬組成物を提供する。別の実施
態様において、本発明は、上記の化合物およびエリトロ
ポエチン、コロニー刺激因子、インターロイキン、また
はその他の血球数を増加させる薬剤から成る医薬組成物
を提供する。さらに別の実施態様において、本発明は、
上記の化合物およびグアノシン、イノシン、キサントシ
ンまたはデオキシイノシンから成る医薬組成物を提供す
る。なお別の実施態様において、本発明は、上記の化合
物ならびにＷＲ−２７２１、ＮＡＣ、ＤＤＣ、システア
ミン、２−メルカプトエタノール、メルカプトエチルア
ミン、ジチオトレイトール、グルタチオン、２−メルカ
プトエタンスルホン酸、ＷＲ−１０６５、ニコチンアミ
ド、５−ヒドロキシトリプタミン、２−ベータ−アミノ
エチル−イソチオウロニウム−Ｂｒ−Ｈｂｒ、グルカ
ン、ＧＬＰ／ＢＯ４、ＧＬＰ／ＢＯ５、ＯＫ−４３２、
ビオスチム（Ｂｉｏｓｔｉｍ）、ＰＳＫ、レンチナン
（Ｌｅｎｔｉｎａｎ）、シゾフイラン（Ｓｃｈｉｚｏｐ
ｈｙｌｌａｎ）、ローデクスマン（Ｒｈｏｄｅｘｍａ
ｎ）、レバン（Ｌｅｖａｎ）、マンノジム（Ｍａｎｎｏ
ｚｙｍ）、ＭＶＥ−２、ＭＮＲ、ＭＭＺ、ＩＬ−１、Ｔ
ＮＦ、胸腺因子、ＴＦ−５、グルタチオンペルオキシダ
ーゼ、スーパーオキシドジスムターゼ、カタラーゼ、グ
ルタチオンレダクターゼ、グルタチオントランスフェラ
ーゼ、セレン、ＣｄＣｌ₂、ＭｎＣｌ₂、Ｚｎアセター
ト、ビタミンＡ、べータカロチン、プロスタグランジ
ン、トコフェロール、メチレンブルーおよびＰＡＢＡか
ら成る群より選択される少なくとも１種の放射線防護化
合物から成る医薬組成物を提供する。さらに別の実施態
様において、本発明は、上記の化合物および医薬品とし
て許容されるキャリアから成る医薬組成物である。また
好ましくは、本発明の組成物は、液剤、懸濁剤、乳剤、
錠剤、糖衣丸、注射液、注射乳剤、局所溶液または坐剤
の形をしている。より好ましくは、本発明の組成物は、
上記の化合物および非イオン性界面活性剤とから成る医
薬組成物であり、さらに好ましくは、この医薬組成物に
おいて該化合物が該組成物の０．１〜９９重量％に存在
する医薬組成物を提供する。１つの実施態様において、
本発明の組成物は、リポソームの中に取り入れられた上
記の化合物から成る医薬組成物である。別の実施態様に
おいて、本発明の組成物は、生物侵食可能なマトリック
スの形をした、上記の化合物および医薬品として許容さ
れるキャリアとから成る医薬組成物である。好ましく
は、この場合、上記の医薬品組成物において該生物侵食
可能なマトリックスは、ポリラクタートおよびラクター
ト−グルコラート共重合体から成る群より選択されるポ
リマーから成る医薬組成物である。

【００３７】また、本発明は、血球減少症を治療または
予防する方法において式、

【００３８】

【化３１】 Ｒ_A＝Ｈまたは２〜３０の炭素原子を有するカルボン酸
のアシル基、およびＲ_B＝Ｈまたは２〜３０の炭素原子
を有するカルボン酸のアシル基、およびＺ＝Ｈ、ＯＨ、
＝Ｏ、またはＮＨＲ_C、前式中Ｒ_C＝Ｈまたは２〜３０の
炭素原子を有するカルボン酸のアシル基、およびＬ＝Ｈ
またはＲ_D、前式中Ｒ_D＝Ｈまたは２〜３０の炭素原子を
有するカルボン酸のアシル基、およびＭ＝ＨまたはＯＲ
_E、前式中Ｒ_E＝Ｈまたは２〜３０の炭素原子を有するカ
ルボン酸のアシル基、但しＬとＭの少なくとも１つはＨ
であることを条件とし、およびＱ＝Ｈ、ハロゲン、ＮＨ
Ｒ_F（前式中Ｒ_FはＨまたは１〜１０の炭素原子を含むア
シルまたはアルキル基である）、炭素に二価結合したＳ
（その場合に隣りの炭素−窒素二重結合は単結合であり
かつそのときＨがその窒素に付いている）、ＳＲ_G（前
式中Ｒ_GはＨまたは１〜１０の炭素原子を含むアシルま
たはアルキル基である）、炭素に二価結合したＯ（その
場合に隣りの炭素−窒素二重結合は単結合でありかつそ
のときＨがその窒素に付いている）、またはＯＲ_H（前
式中Ｒ_HはＨまたは１〜１０の炭素原子を含むアシルま
たはアルキル基である）、およびアルドース部分の２’
と３’の位置の間にＣ−Ｃ結合が任意に存在する、を有
する１種または数種の化合物または医薬品として許容さ
れるその塩の医薬品として有効な量を動物に投与するこ
とから成る血球減少症を治療または予防する方法に関す
る。好ましくは、この方法は、該血球減少症がイオン化
放射線によるものである場合に使用される。さらに好ま
しくは、この方法は、該血球減少症が、血球数を減少さ
せる医薬品によるものである場合に使用される。なお好
ましくは、この方法は、該血球減少症が抗腫瘍剤による
ものである場合に使用される。またこの方法は、該血球
減少症が抗ウイルス剤によるものである場合に使用され
る。好ましくは、この方法は、該血球減少症がエイズ
（ＡＤＩＳ）によるものである場合に使用される。より
好ましくは、該血球減少症が癌によるものである場合に
使用され、このとき、この投与の段階の前に、その間
に、またはその後に放射線照射または化学治療の段階が
ある。なおさらに好ましくは、この方法は、該血球減少
症が貧血症、好中球減少症、血小板減少症、またはリン
パ球減少症である場合に使用される。また、さらに好ま
しくは、この方法は、該血球減少症が骨髄の損傷による
ものである場合に使用される。

【００３９】また、本発明は、血球数を改変する方法に
おいて式、

【００４０】

【化３２】 Ｒ_A＝Ｈまたは２〜３０の炭素原子を有するカルボン酸
のアシル基、およびＲ_B＝Ｈまたは２〜３０の炭素原子
を有するカルボン酸のアシル基、およびＺ＝Ｈ，ＯＨ、
＝Ｏ、またはＮＨＲ_C、前式中Ｒ_C＝Ｈまたは２〜３０の
炭素原子を有するカルボン酸のアシル基、およびＬ＝Ｈ
またはＯＲ_D、前式中Ｒ_D＝Ｈまたは２〜３０の炭素原子
を有するカルボン酸のアシル基、およびＭ＝ＨまたはＯ
Ｒ_E、前式中Ｒ_E＝Ｈまたは２〜３０の炭素原子を有する
カルボン酸のアシル基、但しＬとＭの少なくとも１つは
Ｈであることを条件とし、およびＱ＝Ｈ、ハロゲン、Ｎ
ＨＲ_F（前式中Ｒ_FはＨまたは１〜１０の炭素原子を含む
アシルまたはアルキル基である）、炭素に二価結合した
Ｓ（その場合に隣りの炭素−窒素二重結合は単結合であ
りかつそのときＨがその窒素に付いている）、ＳＲ
_G（前式中Ｒ_GはＨまたは１〜１０の炭素原子を含むアシ
ルまたはアルキル基である）、炭素に二価結合したＯ
（その場合に隣りの炭素−窒素二重結合は単結合であり
かつそのときＨがその窒素に付いている）、またはＯＲ
_H（前式中Ｒ_HはＨまたは１〜１０の炭素原子を含むアシ
ルまたはアルキル基である）、およびアルドース部分の
２’と３’の位置の間にＣ−Ｃ結合が任意に存在する、
を有する１種または数種の化合物または医薬品として許
容されるその塩の医薬品として有効な量を動物に投与す
ることから成る血球数を改変する方法を提供する。

【００４１】本発明はさらに、感染を治療または予防す
る方法において、式、

【００４２】

【化３３】 Ｒ_A＝Ｈまたは２〜３０の炭素原子を有するカルボン酸
のアシル基、およびＲ_B＝Ｈまたは２〜３０の炭素原子
を有するカルボン酸のアシル基、およびＺ＝Ｈ、ＯＨ、
＝Ｏ、またはＮＨＲ_C、前式中Ｒ_C＝Ｈまたは２〜３０の
炭素原子を有するカルボン酸のアシル基、およびＬ＝Ｈ
またはＯＲ_D、前式中Ｒ_D＝Ｈまたは２〜３０の炭素原子
を有するカルボン酸のアシル基、およびＭ＝ＨまたはＯ
Ｒ_E、前式中Ｒ_E＝Ｈまたは２〜３０の炭素原子を有する
カルボン酸のアシル基、但しＬとＭの少なくとも１つは
Ｈであることを条件とし、およびＱ＝Ｈ、ハロゲン、Ｎ
ＨＲ_F（前式中Ｒ_FはＨまたは１〜１０の炭素原子を含む
アシルまたはアルキル基である）、炭素に二価結合した
Ｓ（その場合に隣りの炭素−窒素二重結合は単結合であ
りかつそのときＨがその窒素に付いている）、ＳＲ
_G（前式中Ｒ_GはＨまたは１〜１０の炭素原子を含むアシ
ルまたはアルキル基である）、炭素に二価結合したＯ
（その場合に隣りの炭素−窒素二重結合は単結合であり
かつそのときＨがその窒素に付いている）、またはＯＲ
_H（前式中Ｒ_HはＨまたは１〜１０の炭素原子を含むアシ
ルまたはアルキル基である）、およびアルドース部分の
２’と３’の位置の間にＣ−Ｃ結合が任意に存在する、
を有する１種または数種の化合物または医薬品として許
容されるその塩の医薬品として有効な量を動物に投与す
ることから成る感染を治療または予防する方法。

【００４３】本発明はさらに、骨髄移植の後の回復の促
進または向上させる方法において、式、

【００４４】

【化３４】 Ｒ_A＝Ｈまたは２〜３０の炭素原子を有するカルボン酸
のアシル基、およびＲ_B＝Ｈまたは２〜３０の炭素原子
を有するカルボン酸のアシル基、およびＺ＝Ｈ、ＯＨ、
＝Ｏ、またはＮＨＲ_C、前式中Ｒ_C＝Ｈまたは２〜３０の
炭素原子を有するカルボン酸のアシル基、およびＬ＝Ｈ
またはＯＲ_D、前式中Ｒ_D＝Ｈまたは２〜３０の炭素原子
を有するカルボン酸のアシル基、およびＭ＝ＨまたはＯ
Ｒ_E、前式中Ｒ_E＝Ｈまたは２〜３０の炭素原子を有する
カルボン酸のアシル基、但しＬとＭの少なくとも１つは
Ｈであることを条件とし、およびＱ＝Ｈ、ハロゲン、Ｎ
ＨＲ_F（前式中Ｒ_FはＨまたは１〜１０の炭素原子を含む
アシルまたはアルキル基である）、炭素に二価結合した
Ｓ（その場合に隣りの炭素−窒素二重結合は単結合であ
りかつそのときＨがその窒素に付いている）、ＳＲ
_G（前式中Ｒ_GはＨまたは１〜１０の炭素原子を含むアシ
ルまたはアルキル基である）、炭素に二価結合したＯ
（その場合に隣りの炭素−窒素二重結合は単結合であり
かつそのときＨがその窒素に付いている）、またはＯＲ
_H（前式中Ｒ_HはＨまたは１〜１０の炭素原子を有するア
シルまたはアルキル基である）、およびアルドース部分
の２’と３’の位置の間にＣ−Ｃ結合が任意に存在す
る、を有する１種または数種の化合物または医薬品とし
て許容されるその塩の医薬品として有効な量を動物に投
与することから成る骨髄移植の後の回復を促進または向
上させる方法に関する。

【００４５】また、本発明は、医薬組成物において、
式、

【００４６】

【化３５】 Ｒ_A＝Ｈまたは２〜３０の炭素原子を有するカルボン酸
のアシル基、およびＲ_B＝Ｈまたは２〜３０の炭素原子
を有するカルボン酸のアシル基、およびＺ＝Ｈ、ＯＨ、
＝Ｏ、またはＮＨＲ_C、前式中Ｒ_C＝Ｈまたは２〜３０の
炭素原子を有するカルボン酸のアシル基、およびＬ＝Ｈ
またはＯＲ_D、前式中Ｒ_D＝Ｈまたは２〜３０の炭素原子
を有するカルボン酸のアシル基、およびＭ＝ＨまたはＯ
Ｒ_E、前式中Ｒ_E＝Ｈまたは２〜３０の炭素原子を有する
カルボン酸のアシル基、但しＬとＭの少なくとも１つは
Ｈであること、さらにＲ_A、Ｒ_B、Ｒ_C、Ｒ_DまたはＲ_Eの
少なくとも１つはＨでないことを条件とし、およびＱ＝
Ｈ、ハロゲン、ＮＨＲ_F（前式中Ｒ_FはＨまたは１〜１０
の炭素原子を含むアシルまたはアルキル基である）、炭
素に二価結合したＳ（その場合に隣りの炭素−窒素二重
結合は単結合でありかつそのときＨがその窒素に付いて
いる）、ＳＲ_G（前式中Ｒ_GはＨまたは１〜１０の炭素原
子を含むアシルまたはアルキル基である）、炭素に二価
結合したＯ（その場合に隣りの炭素−窒素二重結合は単
結合でありかつそのときＨがその窒素に付いている）、
またはＯＲ_H（前式中Ｒ_HはＨまたは１〜１０の炭素原子
を有するアシルまたはアルキル基である）、Ｚ＝ＮＨ ₂
またはＮＨＲ_Cである場合には、Ｑ＝ＨまたはＮＨＲ₁、
前式中Ｒ₁はＨまたは１〜１０の炭素原子を含むアシル
またはアルキル基であり、およびアルドース部分の２’
と３’の位置の間にＣ−Ｃ結合が任意に存在する、を有
する１種または数種の化合物または医薬品として許容さ
れるその塩、および（ｂ）医薬品として許容されるキャ
リア、から成る医薬組成物を提供する。好ましくは、本
発明は、さらに抗腫瘍剤、抗ウイルス剤、またはその他
の血球数を減少させる薬剤から成る上記の医薬組成物を
提供する。より好ましくは、本発明は、さらにエリトロ
ポエチン、コロニー刺激因子、インターロイキン、また
はその他の血球数を減少させる薬剤から成る上記の医薬
組成物を提供する。さらに好ましくは、上記の医薬組成
物は、さらにＷＲ−２７２１、ＮＡＣ、ＤＤＣ、システ
アミン、２−メルカプトエタノール、メルカプトエチル
アミン、ジチオトレイトール、グルタチオン、２−メル
カプトエタンスルホン酸、ＷＲ−１０６５、ニコチンア
ミド、５−ヒドロキシトリプタミン、２−べータ−アミ
ノエチル−イソチオウロニウム−Ｂｒ−Ｈｂｒ、グルカ
ン、ＧＬＰ／ＢＯ４、ＧＬＰ／ＢＯ５、ＯＫ−４３２、
ビオスチム（Ｂｉｏｓｔｉｍ）、ＰＳＫ、レンチナン
（Ｌｅｎｔｉｎａｎ）、シゾフィラン（Ｓｃｈｉｚｏｐ
ｈｙｌｌａｎ）、ローデクスマン（Ｒｈｏｄｅｘｍａ
ｎ）、レバン（Ｌｅｖａｎ）、マンノジム（Ｍａｎｎｏ
ｚｙｍ）、ＭＶＥ−２、ＭＮＲ、ＭＭＺ、ＩＬ−１、Ｔ
ＮＦ、胸腺因子、ＴＦ−５、グルタチオンペルオキシダ
ーゼ、スーパーオキシドジスムターゼ、カタラーゼ、グ
ルタチオンレダクターゼ、グルタチオントランスフェラ
ーゼ、セレン、ＣｄＣｌ₂、ＭｎＣｌ₂、Ｚｎアセター
ト、ビタミンＡ、べータカロチン、プロスタグランジ
ン、トコフェロール、メチレンブルーおよびＰＡＢＡか
ら成る群より選択される少なくとも１種の放射線防護化
合物から成る医薬組成物である。なお好ましくは、上記
の医薬組成物は、液剤、懸濁剤、乳剤、錠剤、糖衣丸、
注射液、注射乳剤、局所溶液または坐剤の形をした医薬
組成物である。さらに好ましくは、上記の医薬組成物
は、さらに非イオン性界面活性剤から成る医薬組成物で
ある。なお好ましくは、上記の医薬組成物中には、該化
合物が該組成物の０．１〜９９重量％に存在する医薬組
成物である。さらに好ましくは、上記の組成物は、リポ
ソームの形をした医薬組成物である。より好ましくは、
上記の組成物は、生物侵食可能なマトリックスの形をし
た医薬組成物であり、この場合、この医薬品組成物にお
いて該生物侵食可能なマトリックスは、ポリラクタート
およびラクタート−グルコラート共重合体から成る群よ
り選択されるポリマーから成る医薬組成物である。

【００４７】また本発明は、（ｉ）非イオン性界面活性
剤および（ｉｉ）エリトロポエチン、コロニー刺激因
子、インターロイキンから成る組成物を提供する。さら
に本発明は、医薬品として有効な量の非イオン性界面活
性剤を動物に投与することから成る血球減少症を治療す
る方法に関する。

【００４８】また、本発明は、グアノシンのアシル誘導
体を合成する方法において、 ａ．６〜２２の炭素原子を有する枝分れのない脂肪酸、 ｂ．グリシン、Ｌ形のアラニン、バリン、ロイシン、イ
ソロイシン、チロシン、プロリン、ヒドロキシプロリ
ン、セリン、スレオニン、システイン、アスパラギン
酸、グルタミン酸、アルギニン、リシン、ヒスチジンお
よびオルニチンから成る群より選択されるアミノ酸、 ｃ．３〜２２炭素原子を有するジカルボン酸、 ｄ．４〜２２炭素原子を含むシクロアルキルカルボン
酸、から成る群より選択される活性化されたカルボン酸
をグアノシンと反応させる、および該アシル誘導体を単
離させる段階から成るグアノシンのアシル誘導体を合成
する方法に関する。

【００４９】本発明はさらに、イノシンのアシル誘導体
を合成する方法において、 ａ．３〜２２の炭素原子を有する枝分れのない脂肪酸、 ｂ．３〜２２の炭素原子を有するジカルボン酸、 ｃ．ニコチン酸または ｄ．４〜２２の炭素原子を含むシクロアルキルカルボン
酸、から成る群より選択される活性化されたカルボン酸
をイソシンと反応させる、および該アシル誘導体を単離
させる段階から成るイノシンのアシル誘導体を合成する
方法に関する。

【００５０】１つの実施態様において、本発明は、デオ
キシイノシンのアシル誘導体を合成する方法において、 ａ．３〜２０の炭素原子を有する枝分れのない脂肪酸、 ｂ．グリシン、Ｌ形のフェニルアラニン、アラニン、バ
リン、ロイシン、イソロイシン、チロシン、プロリン、
ヒドロキシプロリン、セリン、スレオニン、システイ
ン、アスパラギン酸、グルタミン酸、アルギニン、リシ
ン、ヒスチジンおよびオルニチンから成る群から選択さ
れるアミノ酸、 ｃ．３〜２２の炭素原子を有するジカルボン酸、 ｄ．ニコチン酸または ｅ．４〜２２の炭素原子を含むシクロアルキルカルボン
酸、から成る群より選択される活性化されたカルボン酸
をデオキシイノシンと反応させる、および該アシル誘導
体を単離させる段階から成るデオキシイノシンのアシル
誘導体を合成する方法に関する。

【００５１】別の実施態様において、本発明は、キサン
トシンのアシル誘導体を合成する方法において、 ａ．３〜２２の炭素原子を有する枝分れのない脂肪酸、 ｂ．グリシン、Ｌ形のフェニルアラニン、アラニン、バ
リン、ロイシン、イソロイシン、チロシン、プロリン、
ヒドロキシプロリン、セリン、スレオニン、システイ
ン、アスパラギン酸、グルタミン酸、アルギニン、リシ
ン、ヒスチジンおよびオルニチンから成る群より選択さ
れるアミノ酸、 ｃ．３〜２２の炭素原子を有するジカルボン酸、 ｄ．ニコチン酸または ｅ．４〜２２の炭素原子を含むシクロアルキルカルボン
酸、から成る群より選択される活性化されたカルボン酸
をキサントシンと反応させる、および該アシル誘導体を
単離させる段階から成るキサントシンのアシル誘導体を
合成する方法に関する。

【００５２】さらに別の実施態様において、本発明は、
４９．２’、３’−非環式ジアルコールのアシル誘導体
を合成する方法において、 ａ．３〜２２の炭素原子を有する枝分れのない脂肪酸、 ｂ．グリシン、Ｌ形のフェニルアラニン、アラニン、バ
リン、ロイシン、イソロイシン、チロシン、プロリン、
ヒドロキシプロリン、セリン、スレオニン、システイ
ン、アスパラギン酸、グルタミン酸、アルギニン、リシ
ン、ヒスチジンおよびオルニチンから成る群から選択さ
れるアミノ酸、 ｃ．３〜２２の炭素原子を有するジカルボン酸、 ｄ．ニコチン酸または ｅ．４〜２２の炭素原子を含むシクロアルキルカルボン
酸、から成る群より選択される活性化されたカルボン酸
を２’、３’−非環式イノシンジアルコールと反応させ
る、および該アシル誘導体を単離させる段階から成る
２’、３’−非環式イノシンジアルコールのアシル誘導
体を合成する方法に関する。

【００５３】なおさらに別の好ましい実施態様におい
て、オキシプリン部分の２の位置における置換基がＯ
Ｈ、＝Ｏ、またはＮＨＲ（前式中Ｒ＝Ｈまたは２〜３０
の炭素原子を有するアシル基）である２−置換２’、
３’−非環式イノシンジアルコールのアシル誘導体を合
成する方法において、 ａ．３〜２２の炭素原子を有する枝分れのない脂肪酸、 ｂ．グリシン、Ｌ形のフェニルアラニン、アラニン、バ
リン、ロイシン、イソロイシン、チロシン、プロリン、
ヒドロキシプロリン、セリン、スレオニン、システイ
ン、アスパラギン酸、グルタミン酸、アルギニン、リシ
ン、ヒスチジンおよびオルニチンから成る群より選択さ
れるアミノ酸、 ｃ．３〜２２の炭素原子を有するジカルボン酸、 ｄ．ニコチン酸または ｅ．４〜２２の炭素原子を含むシクロアルキルカルボン
酸、から成る群より選択される活性化されたカルボン酸
を２’、３’−非環式イノシンジアルコールと反応させ
る、および該アシル誘導体を単離させる段階から成る２
−置換２’、３’−非環式イノシンジアルコールのアシ
ル誘導体を合成する方法に関する。

【００５４】本発明の主たる目的は造血を効果的に増進
する、あるいは他の仕方で修飾する一群の化合物を提供
することにある。造血系の損傷の前後、あるいは損傷中
の動物へこれら化合物を投与すると、造血障害が防止あ
るいは治療される。

【００５５】本発明の更に一つの目的は、種々な造血障
害および低血球数を含めて他の病的状態の治療に向けら
れる一群の化合物を提供することにある。

【００５６】本発明の更に一つの目的は、感染に対する
寄主の白血球媒介防御を改善する一群の化合物を提供す
ることにある。

【００５７】本発明の更に一つの目的は、造血を修飾す
ることができそして経口的にあるいは非経口的に投与す
ることのできる化合物を提供することにある。 発明の要約 本発明のこれらの目的および他の目的は、哺乳動物、例
えばヒト、を含めて動物へ投与できるオキシプリンヌク
レオシド、例えばグアノシン、イノシン、キサントシ
ン、デオキシキサントシン、デオキシイノシン、および
デオキシグアノシン、このようなオキシプリンヌクレオ
シドの同族体、およびこのようなオキシプリンヌクレオ
シドおよび同族体のアシル誘導体によって達成される。
これら化合物の単独投与あるいはコンビネーションとし
ての投与は動物における造血の修飾に有用である。

【００５８】従って、本発明化合物は単独あるいはコン
ビネーションとして照射または化学薬剤により誘発され
た造血の諸障害の治療に有用であり；癌および抗ウィル
ス化学療法に対する補助剤として有用であり；感染に対
する寄主の白血球媒介防御の改善に有用であり；そして
他の病的状態の治療に有用である。

【００５９】本発明の一つの重要な面はオキシプリンヌ
クレオシド、例えばグアノシン、デオキシグアノシン、
イノシン、キサントシン、デオキシキサントシン、およ
びデオキシイノシン、このようなヌクレオシドの同族
体、およびこのようなヌクレオシドおよび同族体のアシ
ル誘導体が予想外の治療性を有するという発見である。

【００６０】本発明はまた生体内投与された界面活性剤
化合物が、本発明化合物に限らずエリトロポイエチン、
コロニー刺激因子、あるいはインターロイキンを含めて
造血刺激物質の効果を高めうるという発見も包含する。

【００６１】

【発明の実施の形態】本発明に係る化合物 すべての場合特に断らない限り、本発明化合物の化学構
造中の種々な置換基を記号化している文字および下つき
文字の付いた文字はその記号の説明にすぐ先行する構造
にのみ適用される。

【００６２】造血を修飾する上で有用な化合物は下記の
構造を有する：

【００６３】

【化３６】 Ｒ_A＝Ｈまたは２から３０炭素原子を有するカルボン酸
のアシル基、Ｒ_B＝Ｈまたは２から３０炭素原子を有す
るカルボン酸のアシル基、Ｚ＝Ｈ、ＯＨ、＝Ｏ、または
ＮＨＲ_C（式中、Ｒ_C＝Ｈまたは２から３０炭素原子を有
するカルボン酸のアシル基）、Ｌ＝ＨまたはＯＲ_D（式
中、Ｒ_D＝Ｈまたは２から３０炭素原子を有するカルボ
ン酸のアシル基）、Ｍ＝ＨまたはＯＲ_E（式中、Ｒ_E＝Ｈ
または２から３０炭素原子を有するカルボン酸のアシル
基）、ただしＬおよびＭの少なくとも一つはＨであるこ
とを条件とする、Ｑ＝Ｈ、ハロゲン、ＮＨＲ_F（式中、
Ｒ_FはＨまたは１から１０炭素原子を含むアシル基また
はアルキル基である）、炭素に２価で結合したＳ（この
場合隣接する炭素−窒素二重結合は単結合となり、そし
て該窒素にＨが付く）、ＳＲ_G（式中、Ｒ_GはＨまたは１
から１０炭素原子を含むアシル基またはアルキル基であ
る）、炭素に２価で結合したＯ（この場合隣接する炭素
−窒素二重結合は単結合となり、そして該窒素にＨが付
く）、あるいはＯＲ_H（式中、Ｒ_HはＨまたは１から１０
炭素原子を含むアシル基またはアルキル基である）、そ
してアルドース部分の２’位と３’位との間のＣ−Ｃ結
合は任意に存在する。

【００６４】本発明に係る新規組成物は上記化合物（任
意に製薬上容認しうる塩として）［ただし、Ｒ_A、Ｒ_B、
Ｒ_C、Ｒ_DまたはＲ_Eの少なくとも一つはＨでなく、また
ＺがＮＨ₂かＮＨＲ_Cである化合物においては、ＱはＨま
たはＮＨＲ_F（式中、Ｒ_FはＨまたは１から１０炭素原子
を含むアシル基またはアルキル基である）である］を製
薬上容認しうる担体と共に含有してなる。

【００６５】概括的に言えば、グアノシン、その同族
体、およびそのアシル誘導体は式（Ｉ）：

【００６６】

【化３７】 式中、Ｒ_A、Ｒ_B、Ｒ_CおよびＲ_Dは同じかまたは異なり、
そして各々は水素（Ｈ）またはアシル基であり、そして
Ｑ＝Ｈ、ハロゲン、ＮＨＲ_F（式中、Ｒ_FはＨまたは１か
ら１０炭素原子を含むアシルまたはアルキル基であ
る）、ＳＲ_G（式中、Ｒ_GはＨまたは１から１０炭素原子
を含むアシル基またはアルキル基である）、＝Ｏ、また
はＯＲ_H（式中、Ｒ_HはＨまたは１から１０炭素原子を含
むアシルまたはアルキル基である）、により表わされ、
あるいはその製薬上容認しうる塩を包含する。

【００６７】概括的に言えば、イノシン、その同族体、
およびそのアシル誘導体は式（ＩＩ）：

【００６８】

【化３８】 式中、Ｒ_A、Ｒ_B、およびＲ_Dは同一かまたは異なり、そ
して各々はＨまたはアシル基であり、そしてＱ＝Ｈ、ハ
ロゲン、ＮＨＲ_F（式中、Ｒ_FはＨまたは１から１０炭素
原子を含むアシルまたはアルキル基である）、ＳＲ
_G（式中、Ｒ_GはＨまたは１から１０炭素原子を含むアシ
ルまたはアルキル基である）、＝Ｏ、またはＯＲ_H（式
中、Ｒ_HはＨまたは１から１０炭素原子を含むアシルま
たはアルキル基である）、により表わされ、あるいはそ
の製薬上容認しうる塩を包含する。

【００６９】概括的に言えば、キサントシン、その同族
体、およびそのアシル誘導体は式（ＩＩＩ）：

【００７０】

【化３９】 式中、Ｒ_A、Ｒ_B、およびＲ_Dは同一かまたは異なり、そ
して各々はＨまたはアシル基であり、そしてＱ＝Ｈ、ハ
ロゲン、ＮＨＲ_F（式中、Ｒ_FはＨまたは１から１０炭素
原子を含むアシルまたはアルキル基である）、ＳＲ
_G（式中、Ｒ_GはＨまたは１から１０炭素原子を含むアシ
ルまたはアルキル基である）、＝Ｏ、またはＯＲ_H（式
中、Ｒ_HはＨまたは１から１０炭素原子を含むアシルま
たはアルキル基である）、により表わされ、あるいはそ
の製薬上容認しうる塩を包含する。

【００７１】概括的に言えば、デオキシイノシン、その
同族体、およびそのアシル誘導体は式（ＩＶ）：

【００７２】

【化４０】 式中、Ｒ_A、Ｒ_Bは同一かまたは異なり、そして各々はＨ
またはアシル基であり、そしてＱ＝Ｈ、ハロゲン、ＮＨ
Ｒ_F（式中、Ｒ_FはＨまたは１から１０炭素原子を含むア
シルまたはアルキル基である）、ＳＲ_G（式中、Ｒ_GはＨ
または１から１０炭素原子を含むアシルまたはアルキル
基である）、＝Ｏ、またはＯＲ_H（式中、Ｒ_HはＨまたは
１から１０炭素原子を含むアシルまたはアルキル基であ
る）、により表わされ、あるいはその製薬上容認しうる
塩を包含する。

【００７３】概括的に言えば、デオキシグアノシン、そ
の同族体、およびそのアシル誘導体は式（Ｖ）：

【００７４】

【化４１】 式中、Ｒ_A、Ｒ_B、およびＲ_Cは同一かまたは異なり、そ
して各々は水素（Ｈ）またはアシル基であり、Ｑ＝Ｈ、
ハロゲン、ＮＨＲ_F（式中、Ｒ_FはＨまたは１から１０炭
素原子を含むアシルまたはアルキル基である）、ＳＲ_G
（式中、Ｒ_GはＨまたは１から１０炭素原子を含むアシ
ルまたはアルキル基である）、＝Ｏ、またはＯＲ_H（式
中、Ｒ_HはＨまたは１から１０炭素原子を含むアシルま
たはアルキル基である）により表わされ、あるいはその
製薬上容認しうる塩を包含する。

【００７５】概括的に言えば、デオキシキサントシン、
その同族体、およびそのアシル誘導体は式（ＶＩ）：

【００７６】

【化４２】 式中、Ｒ_A、Ｒ_Bは同一かまたは異なり、そして各々はＨ
またはアシル基であり、そしてＱ＝Ｈ、ハロゲン、ＮＨ
Ｒ_F（式中、Ｒ_FはＨまたは１から１０炭素原子を含むア
シルまたはアルキル基である）、ＳＲ_G（式中、Ｒ_GはＨ
または１から１０炭素原子を含むアシルまたはアルキル
基である）、＝Ｏ、またはＯＲ_H（式中、Ｒ_HはＨまたは
１から１０炭素原子を含むアシルまたはアルキル基であ
る）、により表わされ、あるいはその製薬上容認しうる
塩を包含する。

【００７７】概括的に言えば、イノシン２’、３’−非
環式ジアルコール、その同族体、およびそのアシル誘導
体は式（ＶＩＩ）：

【００７８】

【化４３】 式中、Ｒ_A、Ｒ_B、およびＲ_Dは同一かまたは異なり、そ
して各々はＨまたはアシル基であり、ＺはＨ、ＯＨ、＝
Ｏ、またはＮＨＲ_C（式中、Ｒ_C＝Ｈまたは２から３０炭
素原子を有するカルボン酸のアシル基）であり、そして
Ｑ＝Ｈ、ハロゲン、ＮＨＲ_F（式中、Ｒ_FはＨまたは１か
ら１０炭素原子を含むアシルまたはアルキル基であ
る）、ＳＲ_G（式中、Ｒ_GはＨまたは１から１０炭素原子
を含むアシルまたはアルキル基である）、＝Ｏ、または
ＯＲ_H（式中、Ｒ_HはＨまたは１から１０炭素原子を含む
アシルまたはアルキル基である）、により表わされ、あ
るいはその製薬上容認しうる塩を包含する。

【００７９】本発明に従い使用したとき効用および安全
性の両方から望ましい新規誘導体の部類は次の通りであ
る： （１）式：

【００８０】

【化４４】 式中、Ｒ_A、Ｒ_B、およびＲ_Dは同一かまたは異なり、そ
して水素あるいは次の酸、 ａ．６から２２炭素原子を有する非分枝脂肪酸、 ｂ．グリシン、および次のアミノ酸、アラニン、バリ
ン、ロイシン、イソロイシン、チロシン、プロリン、ヒ
ドロキシプロリン、セリン、トレオニン、システイン、
アスパラギン酸、グルタミン酸、アルギニン、リジン、
ヒスチジンおよびオルニチンのＬ形からなる群から選ば
れるアミノ酸、 ｃ．３から２２炭素原子を有するジカルボン酸、 ｄ．４から２２炭素原子を有するシクロアルキルカルボ
ン酸、から誘導されるアシル基であるが、ただしＲ_A、
Ｒ_B、およびＲ_Dのすべてが水素であるとは限らないこと
を条件とし、Ｒ_Cは水素あるいは次の酸、 ｉ．３から２２炭素原子を有する非分枝脂肪酸、 ｉｉ．グリシンおよび次のアミノ酸、フェニルアラニ
ン、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、チロ
シン、プロリン、ヒドロキシプロリン、セリン、トレオ
ニン、システイン、アスパラギン酸、グルタミン酸、ア
ルギニン、リジン、ヒスチジンおよびオルニチンのＬ形
からなる群から選ばれるアミノ酸、 ｉｉｉ．３から２２炭素原子を有するジカルボン酸、 ｉｖ．４から２２炭素原子を含むシクロアルキルカルボ
ン酸、ｖ．ニコチン酸、または ｖｉ．７から２２炭素原子を有する置換または非置換芳
香族カルボン酸から誘導されるアシル基であり、Ｊ＝Ｈ
またはＮＨＲ_I（式中、Ｒ_IはＨまたは１から１０炭素原
子を含むアシルまたはアルキル基である、を有するグア
ノシンまたはその同族体のアシル誘導体；（２）式：

【００８１】

【化４５】 式中、Ｒ_Aは水素または次の酸、 ａ．３から２２炭素原子を有する非分枝脂肪酸、 ｂ．３から２２炭素原子を有するジカルボン酸、 ｃ．ニコチン酸または ｄ．４から２２炭素原子を含むシクロアルキルカルボン
酸から誘導されるアシル基、式中、Ｒ_Bおよび（また
は）Ｒ_Dは水素または次の酸、 ａ．３から２２炭素原子を有する非分枝脂肪酸、 ｂ．グリシンおよび次のアミノ酸、フェニルアラニン、
アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、チロシ
ン、プロリン、ヒドロキシプロリン、セリン、トレオニ
ン、システイン、アスパラギン酸、グルタミン酸、アル
ギニン、リジン、ヒスチジンおよびオルニチンのＬ形か
らなる群から選ばれるアミノ酸、 ｃ．３から２２炭素原子を有するジカルボン酸、 ｄ．ニコチン酸または ｅ．４から２２炭素原子を含むシクロアルキルカルボン
酸から誘導されるアシル基であるが、ただし、Ｒ_A、
Ｒ_B、およびＲ_Dのすべてが水素であるとは限らないこと
を条件とし、そしてＱ＝Ｈ、ハロゲン、ＮＨＲ_F（式
中、Ｒ_FはＨまたは１から１０炭素原子を含むアシルま
たはアルキル基である）、炭素に２価で結合したＳ（こ
の場合隣接する炭素−窒素二重結合は単結合となり、そ
して該窒素には水素が付く）、ＳＲ_G（Ｒ_GはＨまたは１
から１０炭素原子を含むアシルまたはアルキル基であ
る）、炭素に２価で結合したＯ（この場合隣接する炭素
−窒素二重結合は単結合となり、そして該窒素にはＨが
付く）、あるいはＯＲ_H（式中、Ｒ_HはＨまたは１から１
０炭素原子を含むアシルまたはアルキル基である）、を
有するイノシンまたはその同族体のアシル誘導体； （３）式：

【００８２】

【化４６】 式中、Ｒ_A、Ｒ_B、およびＲ_Dは同一かまたは異なり、そ
して水素または次の酸、 ａ．３から２２炭素原子を有する非分枝脂肪酸、 ｂ．グリシン、および次のアミノ酸、フェニルアラニ
ン、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、チロ
シン、プロリン、ヒドロキシプロリン、セリン、トレオ
ニン、システイン、アスパラギン酸、グルタミン酸、ア
ルギニン、リジン、ヒスチジンおよびオルニチンのＬ形
からなる群から選ばれるアミノ酸、 ｃ．３から２２炭素原子を有するジカルボン酸、 ｄ．ニコチン酸または ｅ．４から２２炭素原子を含むシクロアルキルカルボン
酸から誘導されるアシル基であるが、ただしＲ_A、Ｒ_B、
およびＲ_Dのすべてが水素であるとは限らないことを条
件とし、そしてＱ＝Ｈ、ハロゲン、ＮＨＲ_F（式中、Ｒ_F
はＨまたは１から１０炭素原子を含むアシルまたはアル
キル基である）、炭素に２価で結合したＳ（この場合隣
接する炭素−窒素二重結合は単結合となり、そして該窒
素にはＨが付く）、ＳＲ_G（Ｒ_GはＨまたは１から１０炭
素原子を含むアシルまたはアルキル基である）、炭素に
２価で結合したＯ（この場合隣接する炭素−窒素二重結
合は単結合となり、そして該窒素にはＨが付く）、また
はＯＲ_H（式中、Ｒ_HはＨまたは１から１０炭素原子を含
むアシルまたはアルキル基である）、を有するキサント
シンまたはその同族体のアシル誘導体； （４）式：

【００８３】

【化４７】 式中、Ｒ_AおよびＲ_Bは同一かまたは異なり、そして水素
または次の酸、 ａ．３から２２炭素原子を有する非分枝脂肪酸、 ｂ．グリシン、および次のアミノ酸、フェニルアラニ
ン、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、チロ
シン、プロリン、ヒドロキシプロリン、セリン、トレオ
ニン、システイン、アスパラギン酸、グルタミン酸、ア
ルギニン、リジン、ヒスチジンおよびオルニチンのＬ形
からなる群から選ばれるアミノ酸、 ｃ．３から２２炭素原子を有するジカルボン酸、 ｄ．ニコチン酸または ｅ．４から２２炭素原子を含むシクロアルキルカルボン
酸から誘導されるアシル基であるが、ただしＲ_Aおよび
Ｒ_Bの少なくとも一つが水素でないことを条件とし、そ
してＱ＝Ｈ、ハロゲン、ＮＨＲ_F（式中、Ｒ_FはＨまたは
１から１０炭素原子を含むアシルまたはアルキル基であ
る）、炭素に２価で結合したＳ（この場合隣接する炭素
−窒素二重結合は単結合となり、そして該窒素にはＨが
付く）、ＳＲ_G（式中、Ｒ_GはＨまたは１から１０炭素原
子を含むアシルまたはアルキル基である）、炭素に２価
で結合したＯ（この場合隣接する炭素−窒素二重結合は
単結合となり、そして該窒素にはＨが付く）、またはＯ
Ｒ_H（式中、Ｒ_HはＨまたは１から１０炭素原子を含むア
シルまたはアルキル基である）、を有するデオキシイノ
シンまたはその同族体のアシル誘導体； （５）式：

【００８４】

【化４８】 式中、Ｒ_A、Ｒ_B、およびＲ_Cは同一かまたは異なり、そ
して各々には水素または次の酸、 ａ．３から２２炭素原子を有する非分枝脂肪酸、 ｂ．グリシン、および次のアミノ酸、フェニルアラニ
ン、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、チロ
シン、プロリン、ヒドロキシプロリン、セリン、トレオ
ニン、システイン、アスパラギン酸、グルタミン酸、ア
ルギニン、リジン、ヒスチジンフェニルアラニン、およ
びオルニチンのＬ形からなる群から選ばれるアミノ酸、 ｃ．３から２２炭素原子を有するジカルボン酸、 ｄ．４から２２炭素原子を含むシクロアルキルカルボン
酸、 ｅ．ニコチン酸 から誘導されるアシル基であるが、ただし、Ｒ_A、Ｒ_Bお
よびＲ_Cのすべてが水素であるとは限らず、またＲ_CがＨ
でない場合にはＲ_Aおよび（または）Ｒ_Bもアセチルとな
りうることを条件とし、そしてＪ＝ＨまたはＮＨＲ
_F（式中、Ｒ_FはＨまたは１から１０炭素原子を含むアシ
ルまたはアルキル基である）、を有するデオキシグアノ
シンまたはその同族体のアシル誘導体； （６）式：

【００８５】

【化４９】 式中、Ｒ_AおよびＲ_Bは同一かまたは異なり、そして水素
または次の酸、 ａ．３から２２炭素原子を有する非分枝脂肪酸、 ｂ．グリシン、および次のアミノ酸、フェニルアラニ
ン、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、チロ
シン、プロリン、ヒドロキシプロリン、セリン、トレオ
ニン、システイン、アスパラギン酸、グルタミン酸、ア
ルギニン、リジン、ヒスチジンおよびオルニチンのＬ形
からなる群から選ばれるアミノ酸、 ｃ．３から２２炭素原子を有するジカルボン酸、 ｄ．ニコチン酸あるいは ｅ．４から２２炭素原子を含むシクロアルキルカルボン
酸から誘導されるアシル基であるが、ただし、Ｒ_Aおよ
びＲ_Bの少なくとも一つは水素でないことを条件とし、
そしてＱ＝Ｈ、ハロゲン、ＮＨＲ_F（式中、Ｒ_FはＨまた
は１から１０炭素原子を含むアシルまたはアルキル基で
ある）、炭素に２価で結合したＳ（この場合隣接する炭
素−窒素二重結合は単結合となり、そして該窒素にはＨ
が付く）、ＳＲ_G（Ｒ_GはＨまたは１から１０炭素原子を
含むアシルまたはアルキル基である）、炭素に２価で結
合したＯ（この場合隣接する炭素−窒素二重結合は単結
合となり、そして該窒素にはＨが付く）、またはＯＲ_H
（式中、Ｒ_HはＨまたは１から１０炭素原子を含むアシ
ルまたはアルキル基である）を有するデオキシキサント
シンまたはその同族体のアシル誘導体； （７）式：

【００８６】

【化５０】 式中、Ｒ_A、Ｒ_B、およびＲ_Dは同一かまたは異なり、そ
して水素または次の酸、 ａ．３から２２炭素原子を有する非分枝脂肪酸、 ｂ．グリシン、および次のアミノ酸、フェニルアラニ
ン、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、チロ
シン、プロリン、ヒドロキシプロリン、セリン、トレオ
ニン、システイン、アスパラギン酸、グルタミン酸、ア
ルギニン、リジン、ヒスチジンおよびオルニチンのＬ形
からなる群から選ばれるアミノ酸、 ｃ．３から２２炭素原子を有するジカルボン酸、 ｄ．ニコチン酸、あるいは ｅ．４から２２炭素原子を含むシクロアルキルカルボン
酸から誘導されるアシル基であるが、ただし、Ｒ_A、
Ｒ_B、およびＲ_Dのすべてが水素であるとは限らないこと
を条件とし、そしてＱ＝Ｈ、ハロゲン、ＮＨＲ_F（式
中、Ｒ_FはＨまたは１から１０炭素原子を含むアシルま
たはアルキル基である）、炭素に２価で結合したＳ（こ
の場合隣接する炭素−窒素二重結合は単結合となり、そ
して該窒素にはＨが付く）、ＳＲ_G（Ｒ_GはＨまたは１か
ら１０炭素原子を含むアシルまたはアルキル基であ
る）、炭素に２価で結合したＯ（この場合隣接する炭素
−窒素二重結合は単結合となり、そして該窒素にはＨが
付く）またはＯＲ_H（式中、Ｒ_HはＨまたは１から１０炭
素原子を含むアシルまたはアルキル基である）、そして
ＺはＨ、ＯＨ、＝Ｏ、またはＮＨＲ_C（式中、Ｒ_C＝Ｈま
たは２から３０炭素原子を有するカルボン酸のアシル
基）である、を有するイノシン非環式２’，３’−ジア
ルコールまたはその同族体のアシル誘導体。

【００８７】上記構造のすべてに対して、プリン塩基の
２位における置換基（Ｚ）あるいはプリン塩基の８位に
おける置換基（ＱまたはＬ）が二重結合でプリン塩基に
付く場合（例えば、＝Ｏまたは＝Ｓ）、プリン塩基にお
ける隣接炭素−窒素二重結合は炭素−窒素単結合とな
り、そしてこの炭素−窒素単結合の窒素上には更に一つ
の水素が付く。

【００８８】上記化合物の製薬上容認しうる塩も本発明
に包含される。

【００８９】以下の詳細な説明は、下記の例に並べられ
た実験結果を例示する図面を参照しながら読めば、この
説明から本発明ならびに他の目的、特徴および利点を一
層明快にかつ完全に理解できるであろう。 発明の詳細な説明 本発明はオキシプリンヌクレオシド、これらヌクレオシ
ドの同族体、およびこれらヌクレオシドとそれらの同族
体のアシル誘導体、ならびにヒトを含めて動物の造血の
修飾に対しこれら化合物を使用する方法に関する。 Ａ．定義 本明細書中で用いた「オキシプリン塩基」という用語
は、６位に環外酸素基またはヒドロキシル基を、また２
位に水素、酸素、ヒドロキシル基またはアミノ基を有す
るプリン塩基を意味する。

【００９０】本明細書中で用いた「オキシプリンヌクレ
オシド」という用語は、９位の窒素から５−炭素アルド
ースの１’位に結合したオキシプリン塩基を意味する。
オキシプリンヌクレオシドという用語は、化合物グアノ
シン、イノシン、デオキシイノシン、キサントシン、デ
オキシキサントシン、およびデオキシグアノシンを包含
するが、これらに限定はしない。

【００９１】本明細書中で使用されている「同族体」と
いう用語は、プリン環部分の７位または８位に付いた置
換基を有するオキシプリンヌクレオシド、および（また
は）環開裂したアルドースを有するオキシプリンヌクレ
オシド（例えば、グアノシン２’，３’ジアコール）を
意味する。

【００９２】本明細書中で用いた「アシル誘導体」とい
う用語は、カルボン酸から誘導された実質的に無毒性の
有機アシル置換基が、オキシプリンヌクレオシドのリボ
ース部分の遊離ヒドロキシル基の一つ以上にエステル結
合によって付いたオキシプリンヌクレオシドまたは同族
体の誘導体、および（または）このような置換基がグア
ノシンのプリン環上のアミン置換基ヘアミド結合により
付いたオキシプリンヌクレオシドまたは同族体の誘導体
を意味する。このようなアシル置換基は乳酸、アミノ
酸、脂肪酸、ニコチン酸、ジカルボン酸、ρ−アミノ安
息香酸およびオロチン酸からなる群から選ばれる化合物
を包含する（これら化合物に限定しない）カルボン酸か
ら導かれる。有利なアシル置換基は食物構成成分とし、
または中間代謝物として身体の中に普通に存在する化合
物である。

【００９３】本明細書中で用いた「製薬上容認しうる
塩」という用語は、誘導体の製薬上容認しうる酸との付
加塩を意味し、前記酸には硫酸、塩酸、またはリン酸が
包含されるが、これらに限定はしない。

【００９４】「共同投与」という用語は本発明化合物の
少なくとも二つを、それぞれの薬理活性期が重なる時間
わくの間に投与することを意味する。

【００９５】本明細書中で用いた「アミノ酸」という用
語にはグリシン、および次のアミノ酸、アラニン、バリ
ン、ロイシン、イソロイシン、フェニルアラニン、チロ
シン、プロリン、ヒドロキシプロリン、セリン、トレオ
ニン、システイン、シスチン、メチオニン、トリプトフ
ァン、アスパラギン酸、グルタミン酸、アルギニン、リ
ジン、ヒスチジン、オルニチン、ヒドロキシリジン、カ
ルニチン、および他の天然に生ずるアミノ酸、のＬ形が
包含されるが、これらに限定はしない。

【００９６】本明細書中で用いた「脂肪酸」という用語
は２〜２２炭素元素を有する脂肪酸カルボン酸を意味す
る。このような脂肪酸は飽和、部分飽和または多不飽和
のいずれでもよい。

【００９７】本明細書中で用いた「ジカルボン酸」とい
う用語は第二のカルボン酸置換基をもつ脂肪酸を意味す
る。

【００９８】本明細書の中で用いた「治療上有効な量」
という用語は与えられた症状および投与計画に対し治療
効果を生ずる量を指す。 Ｂ．本発明に係る化合物 造血を修飾する上で有用な化合物は下記の構造を有す
る：

【００９９】

【化５１】 Ｒ_A＝Ｈまたは２から３０炭素原子を有するカルボン酸
のアシル基、Ｒ_B＝Ｈまたは２から３０炭素原子を有す
るカルボン酸のアシル基、Ｚ＝Ｈ、ＯＨ、＝Ｏ、または
ＮＨＲ_C（式中、Ｒ_C＝Ｈまたは２から３０炭素原子を有
するカルボン酸のアシル基）、Ｌ＝ＨまたはＯＲ_D（式
中、Ｒ_D＝Ｈまたは２から３０炭素原子を有するカルボ
ン酸のアシル基）、Ｍ＝ＨまたはＯＲ_E（式中、Ｒ_E＝Ｈ
または２から３０炭素原子を有するカルボン酸のアシル
基）、ただしＬおよびＭの少なくとも一つはＨであるこ
とを条件とする。

【０１００】Ｑ＝Ｈ、ハロゲン、ＮＨＲ_F（式中、Ｒ_Fは
Ｈまたは１から１０炭素原子を含むアシル基またはアル
キル基である）、炭素に２価で結合したＳ（この場合隣
接する炭素−窒素二重結合は単結合となり、そして該窒
素にＨが付く）、ＳＲ_G（式中、Ｒ_GはＨまたは１から１
０炭素原子を含むアシル基またはアルキル基である）、
炭素に２価で結合したＯ（この場合隣接する炭素−窒素
二重結合は単結合となり、そして該窒素にＨが付く）、
あるいはＯＲ_H（式中、Ｒ_HはＨまたは１から１０炭素原
子を含むアシル基またはアルキル基である）、そしてア
ルドース部分の２’位と３’位との間のＣ−Ｃ結合は任
意に存在する。

【０１０１】本発明に係る新規組成物は上記化合物［た
だし、Ｒ_A、Ｒ_B、Ｒ_C、Ｒ_DまたはＲ _Eの少なくとも一つ
はＨでなく、またＺがＮＨ₂かＮＨＲ_Cである化合物にお
いては、ＱはＨまたはＮＨＲ_F（式中、Ｒ_FはＨまたは１
から１０炭素原子を含むアシル基またはアルキル基であ
る）である］を製薬上容認しうる担体と共に含有してな
る。

【０１０２】特定的に言えば、本発明に係る新規化合物
には下記のものが包含されるが、これらに限定はしな
い： （１）式：

【０１０３】

【化５２】 式中、Ｒ_A、Ｒ_B、およびＲ_Dは同一かまたは異なり、そ
して水素あるいは次の酸、 ａ．ｂから２２炭素原子を有する非分枝脂肪酸、 ｂ．グリシン、および次のアミノ酸、アラニン、バリ
ン、ロイシン、イソロイシン、チロシン、プロリン、ヒ
ドロキシプロリン、セリン、トレオニン、システイン、
アスパラギン酸、グルタミン酸、アルギニン、リジン、
ヒスチジンおよびオルニチンのＬ形からなる群から選ば
れるアミノ酸、 ｃ．３から２２炭素原子を有するジカルボン酸、 ｄ．４から２２炭素原子を有するシクロアルキルカルボ
ン酸、から誘導されるアシル基であるが、ただしＲ_A、
Ｒ_B、およびＲ_Dのすべてが水素であるとは限らないこと
を条件とし、Ｒ_Cは水素あるいは次の酸、 ｉ．３から２２炭素原子を有する非分枝脂肪酸、 ｉｉ．グリシンおよび次のアミノ酸、フェニルアラニ
ン、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、チロ
シン、プロリン、ヒドロキシプロリン、セリン、トレオ
ニン、システイン、アスパラギン酸、グルタミン酸、ア
ルギニン、リジン、ヒスチジンおよびオルニチンのＬ形
からなる群から選ばれるアミノ酸、 ｉｉｉ．３から２２炭素原子を有するジカルボン酸、 ｉｖ．４から２２炭素原子を含むシクロアルキルカルボ
ン酸、 ｖ．ニコチン酸、または ｖｉ．７から２２炭素原子を有する置換または非置換芳
香族カルボン酸から誘導されるアシル基であり、Ｊ＝Ｈ
またはＮＨＲ_I（式中、Ｒ_IはＨまたは１から１０炭素原
子を含むアシルまたはアルキル基である）、を有するグ
アノシンまたはその同族体のアシル誘導体；（２）式：

【０１０４】

【化５３】 式中、Ｒ_Aは水素または次の酸、 ａ．３から２２炭素原子を有する非分枝脂肪酸、 ｂ．３から２２炭素原子を有するジカルボン酸、 ｃ．ニコチン酸または ｄ．４から２２炭素原子を含むシクロアルキルカルボン
酸から誘導されるアシル基、式中、Ｒ_Bおよび（また
は）Ｒ_Dは水素または次の酸、 ａ．３から２２炭素原子を有する非分枝脂肪酸、 ｂ．グリシンおよび次のアミノ酸、フェニルアラニン、
アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、チロシ
ン、プロリン、ヒドロキシプロリン、セリン、トレオニ
ン、システイン、アスパラギン酸、グルタミン酸、アル
ギニン、リジン、ヒスチジンおよびオルニチンのＬ形か
らなる群から選ばれるアミノ酸、 ｃ．３から２２炭素原子を有するジカルボン酸、 ｄ．ニコチン酸または ｅ．４から２２炭素原子を含むシクロアルキルカルボン
酸から誘導されるアシル基であるが、ただし、Ｒ_A、
Ｒ_B、およびＲ_Dのすべてが水素であるとは限らないこと
を条件とし、そしてＱ＝Ｈ、ハロゲン、ＮＨＲ_F（式
中、Ｒ_FはＨまたは１から１０炭素原子を含むアシルま
たはアルキル基である）、炭素に２価で結合したＳ（こ
の場合隣接する炭素−窒素二重結合は単結合となり、そ
して該窒素には水素が付く）、ＳＲ_G（Ｒ_GはＨまたは１
から１０炭素原子を含むアシルまたはアルキル基であ
る）、炭素に２価で結合したＯ（この場合隣接する炭素
−窒素二重結合は単結合となり、そして該窒素にはＨが
付く）、あるいはＯＲ_H（式中、Ｒ_HはＨまたは１から１
０炭素原子を含むアシルまたはアルキル基である）、を
有するイノシンまたはその同族体のアシル誘導体；
（３）式：

【０１０５】

【化５４】 式中、Ｒ_A、Ｒ_B、およびＲ_Dは同一かまたは異なり、そ
して水素または次の酸、 ａ．３から２２炭素原子を有する非分枝脂肪酸、 ｂ．グリシン、および次のアミノ酸、フェニルアラニ
ン、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、チロ
シン、プロリン、ヒドロキシプロリン、セリン、トレオ
ニン、システイン、アスパラギン酸、グルタミン酸、ア
ルギニン、リジン、ヒスチジンおよびオルニチンのＬ形
からなる群から選ばれるアミノ酸、 ｃ．３から２２炭素原子を有するジカルボン酸、 ｄ．ニコチン酸または ｅ．４から２２炭素原子を含むシクロアルキルカルボン
酸から誘導されるアシル基であるが、ただしＲ_A、Ｒ_B、
およびＲ_Dのすべてが水素であるとは限らないことを条
件とし、そしてＱ＝Ｈ、ハロゲン、ＮＨＲ_F（式中、Ｒ_F
はＨまたは１から１０炭素原子を含むアシルまたはアル
キル基である）、炭素に２価で結合したＳ（この場合隣
接する炭素−窒素二重結合は単結合となり、そして該窒
素には水素が付く）、ＳＲ_G（式中、Ｒ_GはＨまたは１か
ら１０炭素原子を含むアシルまたはアルキル基であ
る）、炭素に２価で結合したＯ（この場合隣接する炭素
−窒素二重結合は単結合となり、そして該窒素にはＨが
付く）、またはＯＲ_H（式中、Ｒ_HはＨまたは１から１０
炭素原子を含むアシルまたはアルキル基である）、を有
するキサントシンまたはその同族体のアシル誘導体； （４）式：

【０１０６】

【化５５】 式中、Ｒ_AおよびＲ_Bは同一かまたは異なり、そして水素
または次の酸、 ａ．３から２２炭素原子を有する非分枝脂肪酸、 ｂ．グリシンおよび次のアミノ酸、フェニルアラニン、
アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、チロシ
ン、プロリン、ヒドロキシプロリン、セリン、トレオニ
ン、システイン、アスパラギン酸、グルタミン酸、アル
ギニン、リジン、ヒスチジンおよびオルニチンのＬ形か
らなる群から選ばれるアミノ酸、 ｃ．３から２２炭素原子を有するジカルボン酸、 ｄ．ニコチン酸または ｅ．４から２２炭素原子を含むシクロアルキルカルボン
酸から誘導されるアシル基であるが、ただしＲ_Aおよび
Ｒ_Bの少なくとも一つが水素でないことを条件とし、そ
してＱ＝Ｈ、ハロゲン、ＮＨＲ_F（式中、Ｒ_FはＨまたは
１から１０炭素原子を含むアシルまたはアルキル基であ
る）、炭素に２価で結合したＳ（この場合隣接する炭素
−窒素二重結合は単結合となり、そして該窒素にはＨが
付く）、ＳＲ_G（式中、Ｒ_GはＨまたは１から１０炭素原
子を含むアシルまたはアルキル基である）、炭素に２価
で結合したＯ（この場合隣接する炭素−窒素二重結合は
単結合となり、そして該窒素にはＨが付く）、またはＯ
Ｒ_H（式中、Ｒ_HはＨまたは１から１０炭素原子を含むア
シルまたはアルキル基である）、を有するデオキシイノ
シンまたはその同族体のアシル誘導体； （５）式：

【０１０７】

【化５６】 式中、Ｒ_A、Ｒ_B、およびＲ_Cは同一かまたは異なり、そ
して各々には水素または次の酸、 ａ．３から２２炭素原子を有する非分枝脂肪酸、 ｂ．グリシンおよび次のアミノ酸、フェニルアラニン、
アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、チロシ
ン、プロリン、ヒドロキシプロリン、セリン、トレオニ
ン、システイン、アスパラギン酸、グルタミン酸、アル
ギニン、リジン、ヒスチジンフェニルアラニン、および
オルニチンのＬ形からなる群から選ばれるアミノ酸、 ｃ．３から２２炭素原子を有するジカルボン酸、 ｄ．４から２２炭素原子を含むシクロアルキルカルボン
酸、 ｅ．ニコチン酸 から誘導されるアシル基であるが、ただしＲ_A、Ｒ_Bおよ
びＲ_Cのすべてが水素であるとは限らず、またＲ_CがＨで
ない場合にはＲ_Aおよび（または）Ｒ_Bもアセチルとなり
うることを条件とし、そしてＪ＝ＨまたはＮＨＲ_F（式
中、Ｒ_FはＨまたは１から１０炭素原子を含むアシルま
たはアルキル基である）、を有するデオキシグアノシン
またはその同族体のアシル誘導体； （６）式：

【０１０８】

【化５７】 式中、Ｒ_AおよびＲ_Bは同一かまたは異なり、そして水素
または次の酸、 ａ．３から２２炭素原子を有する非分枝脂肪酸、 ｂ．グリシンおよび次のアミノ酸、フェニルアラニン、
アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、チロシ
ン、プロリン、ヒドロキシプロリン、セリン、トレオニ
ン、システイン、アスパラギン酸、グルタミン酸、アル
ギニン、リジン、ヒスチジンおよびオルニチンのＬ形か
らなる群から選ばれるアミノ酸、 ｃ．３から２２炭素原子を有するジカルボン酸、 ｄ．ニコチン酸あるいは ｅ．４から２２炭素原子を含むシクロアルキルカルボン
酸から誘導されるアシル基であるが、ただし、Ｒ_Aおよ
びＲ_Bの少なくとも一つは水素でないことを条件とし、
そしてＱ＝Ｈ、ハロゲン、ＮＨＲ_F（式中、Ｒ_FはＨまた
は１から１０炭素原子を含むアシルまたはアルキル基で
ある）、炭素に２価で結合したＳ（この場合隣接する炭
素−窒素二重結合は単結合となり、そして該窒素にはＨ
が付く）、ＳＲ_G（式中、Ｒ_GはＨまたは１から１０炭素
原子を含むアシルまたはアルキル基である）、炭素に２
価で結合したＯ（この場合隣接する炭素−窒素二重結合
は単結合となり、そして該窒素にはＨが付く）、または
ＯＲ_H（式中、Ｒ_HはＨまたは１から１０炭素原子を含む
アシルまたはアルキル基である）を有するデオキシキサ
ントシンまたはその同族体のアシル誘導体； （７）式：

【０１０９】

【化５８】 式中、Ｒ_A、Ｒ_B、およびＲ_Dは同一かまたは異なり、そ
して水素または次の酸、 ａ．３から２２炭素原子を有する非分枝脂肪酸、 ｂ．グリシン、および次のアミノ酸、フェニルアラニ
ン、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、チロ
シン、プロリン、ヒドロキシプロリン、セリン、トレオ
ニン、システイン、アスパラギン酸、グルタミン酸、ア
ルギニン、リジン、ヒスチジンおよびオルニチンのＬ形
からなる群から選ばれるアミノ酸、 ｃ．３から２２炭素原子を有するジカルボン酸、 ｄ．ニコチン酸、あるいは ｅ．４から２２炭素原子を含むシクロアルキルカルボン
酸から誘導されるアシル基であるが、ただしＲ_A、Ｒ_B、
およびＲ_Dのすべてが水素であるとは限らないことを条
件とし、そしてＱ＝Ｈ、ハロゲン、ＮＨＲ_F（式中、Ｒ_F
はＨまたは１から１０炭素原子を含むアシルまたはアル
キル基である）、炭素に２価で結合したＳ（この場合隣
接する炭素−窒素二重結合は単結合となり、そして該窒
素にはＨが付く）、ＳＲ_G（式中、Ｒ_GはＨまたは１から
１０炭素原子を含むアシルまたはアルキル基である）、
炭素に２価で結合したＯ（この場合隣接する炭素−窒素
二重結合は単結合となり、そして該窒素にはＨが付
く）、またはＯＲ_H（式中、Ｒ_HはＨまたは１から１０炭
素原子を含むアシルまたはアルキル基である）、そして
ＺはＨ、ＯＨ、＝Ｏ、またはＮＨＲ_C（式中、Ｒ_C＝Ｈま
たは２から３０炭素原子を有するカルボン酸のアシル
基）である、を有するイノシン非環式２’，３’−ジア
ルコールまたはその同族体のアシル誘導体。

【０１１０】また上記化合物の製薬上容認しうる塩も本
発明に包含される。

【０１１１】本発明に係る有利な化合物はデオキシグア
ノシン、デオキシイノシン、グアノシン、イノシン、デ
オキシキサントシンおよびキサントシンの脂肪酸エステ
ル、とりわけアシル置換基に８個以上の炭素原子を有す
るもの、である。特に有利な化合物はアシル置換基に１
２から１８炭素原子をもつデオキシグアノシンまたはデ
オキシイノシンの脂肪酸エステルである。極性のアミノ
酸置換基、例えば、リジンまたはアルギニンがアルドー
ス部分のヒドロキシル基に、またはグアノシンあるいは
デオキシグアノシンの環外アミノ基に結合し、そして任
意にアルドース部分のヒドロキシル基にエステル化され
た脂肪酸を有する化合物は水性製薬担体中での処方に特
に適している。

【０１１２】本発明の一具体例において、高い水溶性を
もつ本発明化合物のプロドラッグは、プリンヌクレオシ
ドのアルドース部分の遊離ヒドロキシ基にリン酸を付け
ることにより調整される。

【０１１３】もう一つの具体例をあげると、短鎖アルキ
ルまたは置換アルキル基、例えばメチル、エチルまたは
プロピル、といった置換基を上記化合物のオキシプリン
部分の１、３および（または）７位に付ける。

【０１１４】本発明のもう一つの具体例においては、グ
アノシン、デオキシグアノシンまたはそれらの同族体の
環外アミノ基は二つのアシル置換基をもつことがあり、
そしてこれらは同一でも異なってもよい。このような場
合、アシル置換基はグアノシン、デオキシグアノシンお
よびそれらの同族体の説明の中でＲ_Cと呼ばれるアシル
基の群から選ばれる。 非イオン界面活性剤 種々な非イオン界面活性剤、例えばポリオキシエチレン
ソルビタンアシレート、例えばＴｗｅｅｎ ８０［ポリ
オキシエチレンソルビタンモノ−オレエート］、Ｔｗｅ
ｅｎ ６０［ポリオキシエチレンソルビタンモノステア
レート］など；ポリオキシエチレンエーテル、例えば
Ｂｒｉｊ ９６［ポリオキシエチレン−１０−オレイル
エーテル］およびＴｒｉｔｏｎ Ｘ−１００；またはエ
チレンオキシド縮合物、例えばＮｏｎｉｄｅｔ ４０−
Ｐ［オクチルフェノール−エチレンオキシド縮合物］
（これらに限定はしない）は造血に対する本発明化合物
の効果を生体内で増進させることが分かった。更にま
た、これら界面活性剤は、シクロホスファミドのような
血球を減少させる物質により起こる骨髄損傷後の造血の
回復を単独で早める（例５２参照）。本発明に係る新規
組成物は、１種以上の上記非イオン界面活性剤とエリス
ロポイエチン、インターロイキン、コロニー刺激因子、
または造血を促すことのできる他の化合物とを含有す
る。 本発明に係る組成物 本発明の一具体例において、新規医療品組成物は活性薬
剤としてのグアノシン、イノシン、キサントシン、デオ
キシキサントシン、デオキシイノシン、デオキシグアノ
シンから選ばれる１種以上のオキシプリンヌクレオシ
ド、これらオキシプリンヌクレオシドの同族体、ならび
にこれらオキシプリンヌクレオシドおよび同族体のアシ
ル誘導体を製薬上容認しうる担体と共に含有してなる。

【０１１５】もう一つの具体例においては、本発明組成
物は１種以上の本発明化合物に加えて、造血に影響する
少なくとも１種の次の化合物、即ち非イオン界面活性
剤、インターロイキン、例えばＩＬ−１、−２、−３、
−４、−５、−６、−７、−８（ＩＬ−１、３および６
が有利）、コロニー刺激因子、例えば顆粒球コロニー刺
激因子（Ｇ−ＣＳＦ）、顆粒球／大食球コロニー刺激因
子（ＧＭ−ＣＳＦ）、エリスロポイエチン（ＥＰＯ）、
グルカン、ポリイノシン−ポリシチジン、あるいは造血
に有利な効果をもつ他の薬剤を含有する。本発明組成物
はその企図された使用法により液体、懸濁系、錠剤、カ
プセル、糖衣錠、注射溶液、局所用溶液、または坐薬の
形で製造される（下記の処方の説明参照）。

【０１１６】本発明のもう一つの具体例においては、組
成物は少なくとも１種の本発明化合物と放射線保護化合
物とからなる。

【０１１７】本発明のもう一つの具体例においては、組
成物は少なくとも１種の本発明化合物と抗ウィルス剤ま
たは抗腫瘍剤、または血球数を減少させる他の医療剤と
からなる。 本発明に係る化合物および組成物の治療への使用法 本発明化合物は動物における造血過程および免疫系の機
能を修飾し、改善し、あるいは助長するのに有用であ
る。本化合物は化学薬品、放射線、または病気により起
きた骨髄損傷または抑制後の造血または血球数を回復さ
せ、化学薬品、放射線、または病気による損傷から保護
し、そして動物における血球（例えば、白血球および血
小板）の数または活動を修飾する。本発明化合物はヒト
を治療するのに有用であるが、本発明をそのように制限
する意図はなく、本発明に係る活性化合物の投与から有
益な効果を経験するあらゆる動物を治療することが本発
明の企図の中にある。

【０１１８】本発明化合物を放射線保護化合物と共に使
用する場合には、イオン化放射線の効果を実質的に緩和
する。

【０１１９】本発明は血球数の減少した患者、骨髄機能
の損傷した患者、あるいは他の原因で造血活動を増加さ
せる必要のある患者の造血を改善する目的に対し、グア
ノシン、デオキシグアノシン、イノシン、キサントシ
ン、デオキシキサントシン、デオキシイノシン、このよ
うなヌクレオシドの同族体、あるいはこのようなヌクレ
オシドまたは同族体のアシル誘導体を含む医療品配合物
また組成物の全身的投与によって更に具体化される。

【０１２０】本発明化合物、組成物、および方法を用い
て利益が得られる特別な状態には造血改善が望まれる状
況が包含される。このような状況は、血球を減少させる
癌化学療法、抗ウィルス化学療法、イオン化放射線に対
する療法上のあるいは偶発的な曝露を蒙むった動物、例
えばヒト、感染に対する寄主の白血球媒介防御の改善を
必要とする動物、および病気または偶発的中毒により起
きた貧血または骨髄発育不全をもつ動物の処置を包含す
る。本発明に係る化合物、組成物、および方法を用いる
ことにより、次の仕方で、即ち、例えば感染に対する寄
主の抵抗を向上させるために、正常な血球数をもつ動物
の白血球数を増加させる、例えば凝血能力を向上させる
ために（例えば、外科手術前）、正常な血球数をもつ動
物の血小板数を増加させる、抗癌または抗ウィルス化学
療法（または治療上の照射）を受けるように計画された
動物の前処置、骨髄移植の提供者の前処置、骨髄移植後
の回復の促進または改善、移植前の培養中の骨髄細胞の
処理、培養中の骨髄細胞の処理に（研究目的で、または
移植前のいずれかのために）利益が得られる。特定的に
は血球数の調節を必要とする獣医用の応用面が含まれ
る。 血球減少症 本発明化合物および組成物は次に列挙し説明された血球
減少症の治療に役立つ。 Ａ．好中球減少症 癌または癌化学療法による好中球減少症；抗ウィルス化
学療法による好中球減少症；イオン化放射線への曝露
（偶発的または治療上の曝露）による好中球減少症；免
疫抑制化学療法（例えば、リウマチ様関節炎のような自
己免疫障害の細胞毒薬物による処置）による好中球減少
症；火傷患者における好中球減少症（ひどい火傷を負っ
た患者に好中球減少が一般に見られる）；ウィルス感染
による好中球減少症（例えば、ＡＺＴのような骨髄抑制
薬での処置により病的に拡大されたエイズ患者にしばし
ば見られる汎血球減少）；無形成性貧血または脊髄形成
異常症候群に二次的に派生する好中球減少症；中毒（例
えば、ベンゼン、また副作用として顆粒球減少をあげた
医師の処方を必要とする幾つかの医薬品）による好中球
減少症；特発性好中球減少症；慢性好中球減少症；毛状
細胞白血球病あるいは他のリンパ球性白血球；他の原因
から起きる好中球減少症；ヒト以外の動物における好中
球減少症（獣医関係）。 Ｂ．血小板減少症 癌化学療法による低血小板数；抗ウィルス化学療法によ
る血小板減少症；イオン化放射線に対する曝露（偶発的
かまたは治療上の曝露）による血小板減少症；免疫抑制
化学療法（例えば、細胞毒薬物によるリウマチ様関節炎
のような自己免疫障害の治療）による低血小板数；ウィ
ルス感染による血小板減少症（例えば、ＡＺＴのような
骨髄抑制薬での処置によって病的に拡大されたエイズ患
者にしばしば見られる汎血球減少症）；無形成性貧血、
脊髄形成異常症候群または発育不全骨髄症候群に二次的
に派生する血小板減少症；他の原因から来る血小板減少
症。 Ｃ．リンパ球減少症 癌化学療法による低リンパ球数；抗ウィルス化学療法に
よるリンパ球減少症；イオン化放射線への曝露（偶発的
かまたは治療上の曝露）による低リンパ球数；免疫抑制
化学療法（例えば、細胞毒薬物によるリウマチ様関節炎
のような自己免疫障害の治療）による低リンパ球数；他
の原因から来るリンパ球減少症。 Ｄ．貧血 腎臓透析による低赤血球数；腎臓障害による低赤血球
数；ウィルス感染または骨髄抑制化学療法剤による貧
血；感染または病気（例えば、マラリア）による貧血；
出血による貧血；．他の原因から来る貧血。 放射線曝露に関連する合併症の治療 本発明活性化合物が放射線障害の治療に臨床的に役立ち
うる三つの状況は １）核事故の場合のようなイオン化
放射線に対する偶発的曝露；２）ラジオグラフィー中の
放射線に対する診断目的の曝露；および ３）癌の放射
線療法のような治療目的の放射線曝露である。

【０１２１】最初の場合、一具体例においては、活性化
合物を非経口注射およびそれに続く経口または非経口投
与に適した製剤として、造血を高めるのに十分な用量、
例えば０．０ｌから３グラム／日、を１日１回から数回
投与する。

【０１２２】第二の場合、即ち診断用ラジオグラフィー
中のＸ−線曝露の場合、一具体例においては、活性化合
物を曝露の前後に経口的に与える。

【０１２３】癌放射線療法中の第三の場合には、照射中
の望ましくないが避けることのできない機能抑制を起こ
した後で、活性化合物は骨髄機能の回復にある程度有用
である。

【０１２４】本発明化合物は放射線曝露の前、曝露中、
および（または）曝露後に投与される。

【０１２５】本発明化合物は他の放射線保護化合物、例
えばＷＲ−２７２１、ＮＡＣ、ＤＤＣ、システアミン、
２−メルカプトエタノール、メルカプトエチルアミン、
ジチオトレイトール、グルタチオン、２−メルカプトエ
タンスルホン酸、ＷＲ−１０６５、ニコチンアミド、５
−ヒドロキシトリプタミン、２−β−アミノエチルイソ
チオウロニウム−Ｂｒ−Ｈｂｒ、グルカンス、ＧＬＰ／
ＢＯ４、ＧＬＰ／ＢＯ５、ＯＫ−４３２、Ｂｉｏｓｔｉ
ｍ，ＰＳＫ、Ｌｅｎｔｉｎａｎ，Ｓｃｈｉｚｏｐｈｙｌ
ｌａｎ，Ｒｈｏｄｅｘｍａｎ，Ｌｅｖａｎ，Ｍａｎｎｏ
ｚｙｍ、ＭＶＥ−３、ＭＮＲ、ＭＭＺ，ＩＬ−１、ＩＬ
−２、ＴＮＦ、胸腺因子ＴＦ−５、グルタチオンペルオ
キシダーゼ、スーパーオキシド、ジスムターゼ、カタラ
ーゼ、グルタチオンレダクターゼ、グルタチオントラン
スファラーゼ、セレン、ＣｄＣｌ ₂、ＭｎＣｌ₂、Ｚｎ酢
酸塩、ビタミンＡ、べーターカロチン、プロスタグラン
ジン、トコフェロールおよびメチレン青およびＰＡＢ
Ａ、と共同投与したとき、イオン化放射線の影響の防止
または改善に役立つ。これら保護化合物を本発明化合物
と共に投与すると、これら化合物あるいは他の放射線保
護剤を単独で投与したときよりも保護効果が大となる。 癌化学療法に関連する合併症の治療 標準的抗腫瘍化学療法剤（例えば、５−フルオロウラシ
ル、フルオロデオキシウリジン、ビンカ、アルカロイ
ド、シクロホスファミドおよび他のアルキル化剤、例え
ばブスルフアン、ヘキサレンまたはメルフアラン、ダウ
ノルビシン、ドキソルビシン、メトトレキセート、シト
シンアラビノシド、６−メルカプトプリン、６−メチル
メルカプトプリンリボシド、チオグアノシン、ポドフィ
ロトキシン、シスプラチン、このような血球減少物質の
コンビネーション、あるいは血球減少剤＋モジュレータ
ー、例えばロイコボリン、ＰＡＬＡ、またはＷＲ−２７
２１）で治療された患者の白血球数、とりわけ好中球数
はしばしば著しく減少する。本発明化合物、例えばパル
ミトイルデオキシグアノシン（あるいはデオキシグアノ
シンの他のアシル誘導体）の有効量（例えば、０．０ｌ
から３．０グラム）を幾日間か毎日経口投与（あるいは
非経口注射）すると、化学療法開始後数日経って起こる
はずの好中球数降下が減少あるいは完全になくなる。化
学療法剤受薬者をアシル化デオキシグアノシンで処置し
た場合も、化学療法計画だけを受けている患者と比較し
て、好中球およびリンパ球を含め全白血球数が後日増加
する。この処置は治療の進行中ずっと感染の可能性を小
さくし、患者にもっと多量の化学療法剤を投与できるよ
うにし、そして（または）デオキシグアノシン誘導体
（複数のことがある）で処置しなかった同程度の患者よ
りも速く繰り返し投与できるようにする。

【０１２６】本発明化合物は抗腫瘍剤の投与の前、投与
中および（または）投与後に投与される。 抗ウィルス化学療法と関連する合併症の治療 エイズまたはエイズ関連症候群をもつ患者をアジドチミ
ジン（ＡＺＴ）および他の抗ウィルス剤で治療すると貧
血、好中球減少、および血小板減少によって複雑化す
る。本発明化合物、例えばパルミトイルグアノシン（あ
るいはグアノシンの他のアシル化形）の適量を幾日間か
（あるいは抗ウィルス治療計画により治療の過程中ずっ
と）投与すると、ＡＺＴおよび（または）ｄｄＣで誘発
された好中球減少、貧血、血小板減少、および他の副作
用が著しく減少する。これにより敗血性合併症の確率が
下がり、本発明化合物で処置しなかった患者より大量の
抗ウィルス化合物を短い期間に患者へ与えることができ
るようになる。

【０１２７】本発明化合物は抗ウィルス剤投与の前、投
与中、および（または）投与後に投与される。 種々な薬物による中毒および副作用と関連する合併症の
治療 ベンゼン中毒あるいは多くの処方薬、例えば抗甲状腺
薬、スルホンアミド、フェニルチアジン、フェニルブタ
ゾン、およびアミノピリンを含めて種々な物質の副作用
は顆粒球減少および好中球減少を起こす。血球減少はベ
ンゼン中毒により、またマスタードガスや関連するアル
キル化剤によっても起こる。このような中毒の被害者あ
るいはこのような薬物の受容者へ本発明化合物を投与す
ると、好中球のような血球の生産が刺激されることによ
り回復が改善される。 種々な病気と関連する血球減少症の治療 数多くの病気が種々な形の血球減少と関連する。例え
ば、毛様細胞白血病は好中球減少と関連する。血小板減
少性紫斑病および無形成性貧血は血小板数減少と関連が
ある。本発明化合物を投与すると、このような病気で悩
まされている患者の好中球および血小板の濃度が増加す
る。 ＨＩＶ感染と関連する合併症の治療 ＨＩＶ感染患者、とりわけエイズに悩まされている患者
はその結果生ずる種々な症状および疾患に罹り、ある場
合によって非常に危険にさらされた免疫系を更に増悪さ
せる。これら患者の多くは抗ウィルス化学療法剤、例え
ばＡＺＴの投与を受けているが、この薬剤も身体の免疫
機能に有害な影響をもち、あらゆる種類の感染症に対す
る抵抗力を更に低下させる。本発明化合物を経口、静脈
内、または非経口注射により投与すると、ウィルス感染
による低い血球数を上昇させエイズ患者に見られる汎血
球減少に対抗する。このような処置は好中球、リンパ
球、および血小板数を高め、それにより免疫能力の回復
を助ける。感染に対して感受性が大きいことはエイズ患
者の化学療法処置において用量および投与回数を制限す
る因子となるので、本発明化合物による患者の治療は化
学療法の副作用を少なくし（従って、生活の質を良くす
る）、より強力な化学療法計画を使用できるようにす
る。 癌と関連する合併症の治療 癌の幾つかの変形は、血球を減少させる化学療法によっ
て起こる障害とは無関係に血液学的血球減少と関連があ
る。毛様細胞白血病はしばしば好中球減少と関連する。
新生物による骨髄の浸潤はしばしば造血を損なう。本発
明化合物の投与はかかる病気で苦しむ患者の好中球およ
びその他の細胞型のレベルを増加させる。ある型の顆粒
球性白血病は未熟、未分化の顆粒球前駆体の過剰生産に
より特徴づけられる。下記の例３５から例５１に示され
るように、本発明化合物は好中球前駆体の最終的分化の
増進を誘い、顆粒球性白血病のような白血病の治療にお
ける利用性を示している。 骨髄移植における本発明化合物の使用法 骨髄移植は偶発的か治療上の放射線曝露および血球減少
を起こす化学療法（抗ウィルスおよび抗腫瘍またはその
いずれか）の影響を蒙むる患者を治療するために用いら
れる。本発明化合物は種々な仕方で骨髄移植を支えるた
めに用いられる。骨髄移植片提供者に本発明化合物を投
与すると、末梢血管血液中の種々な型の血球、例えば好
中球、リンパ球、骨髄巨核細胞、および血小板、とりわ
け骨髄自身の中のこれらの始原細胞のレベルを高める。
移植前後、あるいは移植中の骨髄受容者に本発明化合物
を投与すると、造血の回復を早める。更にまた、骨髄細
胞を移植に先立ち本発明化合物と培地でインキュベーシ
ョンすると移植能が向上する。 自家輸血に対する本発明化合物の使用法 自家輸血、あるいは後の輸血のためにある量の患者自身
の血液の計画的な貯蔵、例えば選択的外科手術の前の、
あるいは輸血を必要とする不測の事態に備えて用心とし
ての血液保存、は他の提供者からの血液がＨＩＶまたは
肝炎ウィルスといったウィルスで汚染される可能性から
考えて重要である。本発明化合物は、患者の血液を保存
のために取り除いた後に投与すると、血球数の回復に役
立つ。別法として、これら化合物は血球数を高めるため
に血液を取り出す前に投与してもよい。 本発明化合物の予防的使用法 種々な攻撃を予測して造血系の状態を高める、あるいは
他の仕方で修飾することが望ましい多くの臨床的および
動物治療上の状況がある。

【０１２８】例えば、外科手術の手順あるいはウイルス
または細菌感染への曝露を予測して、感染に対する抵抗
力を向上させることが有益となる多くの状況がある。正
常な血球数をもつ動物へ本発明化合物を投与すると、白
血球数が増加し、感染に対する寄主の抵抗力が向上す
る。例えば、外科手術の前に、動物の凝血能を向上させ
ることが有用となる状況がある。外科手術の前に本発明
化合物を投与すると、血小板数が増加し、それにより凝
血能が向上する。

【０１２９】例えば、抗癌または抗ウイルス化学療法ま
たは治療上の照射におけるように、骨髄および（また
は）造血系の損傷が予想される状況にあっては、造血機
能を向上させる、あるいは高めることが有利である。こ
のような療法を受けるように計画された動物を本発明化
合物で前処置すると、白血球および血小板の生産が促進
され、そして（または）血球前駆体への損傷が軽減され
る。本発明化合物は造血系を予防的に積極的に修飾す
る。

【０１３０】骨髄移植片の提供者へ提供に先立ち本発明
化合物を投与すると、末梢血管の血液中の種々な型の血
球、例えば好中球、リンパ球、骨髄巨核細胞、および血
小板のレベルが上昇し、また骨髄自身の中の造血始原細
胞が上昇する。 Ｄ．本発明化合物および組成物の投与と処方 本発明に係る化合物および組成物は経口的に、非経口注
射により、静脈内に、局所的に、または他の手段により
投与されるが、これは治療される症状により決まる。

【０１３１】本発明化合物および組成物は長期にわた
り、あるいは間欠的に投与される。これら化合物および
組成物は、造血系への損傷を起こす処置（例えば、照射
あるいは細胞減少を起す化学療法剤への曝露）の前後に
または処置中に投与される。処置後の場合、本発明化合
物および組成物は、血球数または骨髄細胞数が最低に達
する前および（または）後に投与される。

【０１３２】本発明化合物は経口投与あるいは皮下移植
後に化合物を持続的に放出させるため、生物分解性、生
物侵食性、あるいは他の徐放性マトリックス中に処方さ
れる。静脈内または筋肉内注射の場合には、本化合物を
任意にリポソームに処方する。

【０１３３】薬理学的に活性な化合物を任意に製薬上容
認しうる適当な担体と合わせる。該担体は活性化合物の
処理を容易にする付形剤および補助剤からなっている。
これらを錠剤、糖衣錠、カプセルおよび坐薬として投与
する。本組成物は、例えば経口的、直腸内、膣内に投与
され、あるいは口内の頬のくぼみを経て解放され、溶液
の形で注射により、経口的に、あるいは局所投与により
適用される。本組成物は約０．１から９９％、なるべく
は約５０から９０％の活性化合物（複数のことがある）
を付形剤（複数のことがある）と共に含有しうる。

【０１３４】注射または静脈内点滴による非経口投与に
対しては、活性化合物を無菌水または食塩溶液のような
水性媒質に懸濁させるかまたは溶かす。注射できる溶液
または懸濁液は、任意に界面活性剤、例えばポリオキシ
エチレンソルビタンエステル、ソルビタンエステル、ポ
リオキシエチレンエーテル、あるいはプロピレングリコ
ールまたはエタノールのような可溶化剤を含む。本発明
化合物は非経口投与のため任意に注射用脂肪乳濁系に懸
濁あるいは溶解させることができる。この溶液または懸
濁系は一般に０．０ｌから５％の活性化合物を含む。活
性化合物は任意に筋肉内注射のため医薬品等の植物油に
溶かす。このような製剤は油中に約１％から５０％の活
性化合物（複数のことがある）を含む。

【０１３５】適当な付形剤には充填剤、例えば糖類、例
えば乳糖、ショ糖、マンニトール、またはソルビトー
ル、セルロース調製物および（または）リン酸カルシウ
ム類、例えばリン酸三カルシウムまたはリン酸水素カル
シウム、ならびに結合剤、例えばデンプンのり、例えば
とうもろこしデンプン、小麦デンプン、米デンプン、ま
たはばれいしょデンプンを用いたデンプンのり、ゼラチ
ン、トラガカント、メチルセルロース、ヒドロキシプロ
ピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナ
トリウムおよび（または）ポリビニルピロリドンが含ま
れる。

【０１３６】補助剤には流動性調整剤および滑沢剤、例
えばシリカ、タルク、ステアリン酸またはその塩、例え
ばステアリン酸マグネシウムまたはステアリン酸カルシ
ウムおよび（または）ポリエチレングリコールが包含さ
れる。糖衣錠の芯には適当な被覆物を付けるが、これは
必要に応じ、耐胃液性とすることができる。この目的の
ために濃い糖溶液が用いられ、そして該溶液は任意にア
ラビアガム、タルク、ポリビニルピロリドン、ポリエチ
レングリコールおよび（または）二酸化チタン、ラッカ
ー溶液および適当な有機溶媒または溶媒混合物を含有す
る。耐胃液性の被覆物をつくるには、適当なセルロース
調製物、例えばアセチルセルロースフタレートまたはヒ
ドロキシプロピルメチルセルロースフタレートの溶液を
用いる。例えば、識別のため、あるいは異なる化合物用
量を特徴づけるため、錠剤または糖衣錠被覆に染料ある
いは顔料が添加されるがこれは任意である。

【０１３７】本発明に係る医薬品製剤は公知の方法で、
例えば通常の混合、顆粒化、糖衣錠製造、溶解、または
凍結乾燥の諸法を用いて製造される。このようにして、
経口用の医薬製剤は活性化合物（複数のことがある）を
固体付形剤と合わせ、得られた混合物を任意に粉砕し、
望むならば、あるいは必要であれば、適当な補助剤を添
加した後に、顆粒混合物を処理加工することにより錠剤
または糖衣錠の芯を得る。

【０１３８】経口投薬に役立つ他の医薬製剤にはゼラチ
ンからつくられるプッシュ−フィットカプセルならびに
ゼラチンと可塑剤、例えばグリセリンまたはソルビトー
ル、からつくられるソフト−シールカプセルが含まれ
る。プッシュ−フィットカプセルは活性化合物（複数の
ことがある）を顆粒の形で含み、このものは充填剤、例
えば乳糖、結合剤、例えばデンプンおよび（または）滑
沢剤、例えばタルクまたはステアリン酸マグネシウム、
および任意に安定剤と任意に混合される。軟質カプセル
の場合には、活性化合物を適当な液体、例えば脂肪油、
流動パラフィン、またはポリエチレングリコールに溶か
すか懸濁させるのがよい。また任意に安定剤が添加され
る。

【０１３９】直腸に使用される医薬製剤には、例えば活
性化合物と坐薬基剤とのコンビネーションからなる坐薬
が含まれる。適当な坐薬基剤は、例えば天然または合成
トリグリセリド、パラフィン炭化水素、ポリエチレング
リコールあるいは高級アルカノールである。更にまた、
活性化合物と塩基とのコンビネーションからなる直腸用
ゼラチンカプセルも有用である。基剤材料には、例えば
液体トリグリセリド、ポリエチレングリコール、または
パラフィン炭化水素が含まれる。

【０１４０】非経口投与に適した製剤には水溶性の形、
例えば水溶性塩、とした活性化合物の水溶液が含まれ
る。更にまた、適当な活性化合物の油性注射ビヒクル、
プロピレングリコールのような溶媒、あるいは脂質−水
性乳濁液中の懸濁系または溶液も投与される。適当な親
油性溶媒またはビヒクルには脂肪油、例えば胡麻油、あ
るいは合成脂肪酸エステル、例えばオレイン酸エチルま
たはトリグリセリドが含まれる。水性注射用懸濁系は任
意に懸濁系の粘度を増加させる物質を含有し、そしてこ
のものには、例えばカルボキシメチルセルロースナトリ
ウム、ソルビトールおよび（または）デキストランが含
まれる。懸濁系は任意に安定剤を含む。

【０１４１】もう一つの具体例においては、活性化合物
を局所投与のためのスキンローションの一部として処方
する。適当な親油性溶媒またはビヒクルには脂肪油、例
えば胡麻油またはヤシ油、あるいは合成脂肪酸エステ
ル、例えばオレイン酸エチルまたはトリグリセリドが含
まれる。 Ｅ．本発明化合物の合成 オキシプリンヌクレオシドのアシル化誘導体はオキシプ
リンヌクレオシドまたは同族体を活性化されたカルボン
酸と反応させることにより合成される。活性化されたカ
ルボン酸は、適当な試薬で処理することにより元のカル
ボン酸の場合よりもそのカルボキシレート炭素を一層求
核攻撃に対して受け易くしたものである。本発明化合物
の合成に有用な活性化カルボン酸の例は酸塩化物、酸無
水物、ｎ−ヒドロキシスクシンイミドエステル、あるい
はＢＯＰ−ＤＣで活性化されたカルボン酸である。カル
ボン酸はまたジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣ
Ｃ）のようなカップリング試薬を用いてオキシプリンヌ
クレオシドまたは同族体に結合させることもできる。

【０１４２】望むアシル誘導体の酸源がアシル化反応を
妨害する基、例えばヒドロキシルまたはアミノ基、を有
する場合には、本発明に係るアシル化合物の製造に際
し、これらの基を無水物の調製の前に保護基、例えばｔ
−ブチルジメチルシリルエーテルまたはｔ−ＢＯＣ基で
それぞれ封鎖する。例えば、乳酸はｔ−ブチルジメチル
クロロシランで２−ｔ−ブチルジメチルシロキシプロピ
オン酸に変換し、その後、得られたシリルエステルを塩
基水溶液で加水分解する。この保護された酸をＤＣＣと
反応させると無水物が形成される。アミノ酸の場合には
標準技術を用いることによりＮ−ｔ−ＢＯＣ誘導体をつ
くり、次にこれをＤＣＣで無水物に変換する。１個以上
のカルボキシレート基を含む酸（例えば、コハク酸、フ
マル酸、またはアジピン酸）の場合には、望むジカルボ
ン酸の酸無水物をピリジン、またはピリジンとジメチル
ホルムアミドまたはピリジンとジメチルアセトアミドの
中でオキシプリンヌクレオシドまたは同族体と反応させ
る。

【０１４３】アミノ酸は、適当な溶媒、とりわけ（ｉ）
塩化メチレンと（ｉｉ）ジメチルアセトアミドまたはジ
メチルホルムアミドとの混合物、中ＤＣＣを使用する標
準法により、グアノシンおよびデオキシグアノシンの環
外アミノ基へ、またオキシプリンヌクレオシドまたはそ
れらの同族体のアルドース部分のヒドロキシル基へ結合
される。

【０１４４】

【実施例】下記の例は例示であって、本発明に係る方法
および組成物を制限しない。当業者にとって明白な臨床
療法で普通に遭遇する種々な条件や可変因子の適当な他
の変法および適用は本発明の主旨と範囲の中にある。 実施例 下記の例は本発明化合物の製造法に関する。 例１ オクタノイルグアノシンの製造 １００ｍｌフラスコにグアノシン（２．０ｇ、７．０６
ミリモル）およびＮ，Ｎ−ジメチル−４−アミノピリジ
ン（０．０１７ｇ、０．１４ミリモル）を加えた。かき
まぜながらＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２５ｍｌ）
をカニューレから加え、フラスコをアルゴンガスで掃気
し、カニューレからピリジン（１４ｍｌ）を加えた。ス
ラリーを氷／ＮａＣｌ浴で１０分冷却し、塩化オクタノ
イル（１．６ｍｌ、９．２ミリモル）を滴加した。混合
物をかきまぜながら２５℃まで徐々に加温した。１８時
間後、混合物を氷冷した０．ｌＭ重炭酸ナトリウム溶液
３００ｍｌ中に注入し、白色沈殿を得、これを吸引濾過
により単離し、熱水（３×１００ｍｌ）で洗浄し、風乾
し、熱メタノールから再結晶した。 例２ ラウロイルグアノシンの製造 ｌ００ｍｌフラスコにグアノシン（２．０ｇ、７．０６
ミリモル）とＮ，Ｎ−ジメチル−４−アミノピリジン
（０．０１７ｇ、０．１４ミリモル）を加えた。かきま
ぜながらＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２５ｍｌ）を
カニューレから加えた。フラスコをアルゴンガスで掃気
し、ピリジン（１４ｍｌ）をカニューレから加えた。ス
ラリーを氷／ＮａＣｌ浴中で１０分間冷却し、塩化ラウ
ロイル（２．１２ｍｌ、９．２ミリモル）を滴加した。
混合物をかきまぜながら徐々に２５℃まで加温した。１
８時間後混合物を氷冷した。０．ｌＭ重炭酸ナトリウム
溶液３００ｍｌ中に注入して白色固体を得、これを吸引
濾過により単離し、熱水（３×１００ｍｌ）で洗浄し、
風乾し、熱メタノールから再結晶した。 例３：パルミトイルグアノシンの製造 １００ｍｌのフラスコにグアノシン（２．０ｇ、７．０
６ミリモル）およびＮ，Ｎ−ジメチル−４−アミノピリ
ジン（０．０１７ｇ、０．１４ミリモル）を加えた。
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２５ｍｌ）をカニュー
レを経由して撹拌しながら加え、フラスコをアルゴンガ
スでパージしてからピリジン（１４ｍｌ）をカニューレ
を経由して加えた。そのスラリーを氷／ＮａＣｌ浴中で
１０分間冷してからパリミトイルクロリド（２．８ｍ
ｌ、９．２ミリモル）を滴下して加えた。その混合物を
撹拌して徐々に２５℃まで温めた。１８時間後、混合物
を３００ｍｌの氷冷した０．ｌＭ重炭酸ナトリウム溶液
の中に注ぐと、白い固体を生じ、それを吸引濾過により
分離し、３回１００ｍｌの熱水で洗い、空気乾燥させ、
そして熱い２−メトキシエタノールから再結晶させた。 例４：ベンゾイルグアノシンの製造 １００ｍｌのフラスコにグアノシン（２．０ｇ、７．０
６ミリモル）およびＮ，Ｎ−ジメチル−４−アミノピリ
ジン（０．０１７ｇ、０．１４ミリモル）を加えた。
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍｌ）をカニュー
レを経由して撹拌しながら加え、フラスコをアルゴンガ
スでパージしてからピリジン（１６ｍｌ）をカニューレ
を経由して加えた。そのスラリーを氷／ＮａＣｌ浴中で
１０分間冷してからベンゾイルクロリド（１．２ｍｌ、
８．５ミリモル）を滴下して加えた。その混合物を撹拌
して徐々に２５℃まで温めた。７２時間後、混合物を３
００ｍｌの０．ｌＭ重炭酸ナトリウム溶液（６０℃に温
められた）の中に注ぐと、白い固体を生じ、それを吸引
濾過（中位のグラスフリットを使用して）により分離
し、３回１００ｍｌの冷水で洗い、そして空気乾燥させ
た。 例５：パルミトイルキサントシンの製造 ５０ｍｌのフラスコにキサントシン二水化物（１．０
ｇ、３．５２ミリモル）およびＮ，Ｎ−ジメチル−４−
アミノピリジン（０．００８６ｇ、０．０７ミリモル）
を加えた。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１６ｍｌ）
をカニューレを経由して撹拌しながら加え、フラスコを
アルゴンガスでパージしてからピリジン（８ｍｌ）をカ
ニューレを経由して加えた。そのスラリーを氷／ＮａＣ
ｌ浴中で１０分間冷してからパルミトイルクロリド
（１．６ｍｌ、９．２ミリモル）を滴下して加えた。そ
の混合物を撹拌して徐々に２５℃まで温めた。１８時間
後、混合物を３００ｍｌの氷冷０．１Ｍ重炭酸ナトリウ
ム溶液の中に注ぐと、白い固体を生じ、それを吸引濾過
により分離し、３回１００ｍｌの熱水で洗い、空気乾燥
させ、そして熱いメタノールから再結晶させた。 例６：パルミトイルイノシンの製造 ５０ｍｌのフラスコにイノシン（１．０ｇ、３．７３ミ
リモル）およびＮ，Ｎ−ジメチル−４−アミノピリジン
（０．０１７ｇ、０．０７４ミリモル）を加えた。Ｎ，
Ｎ−ジメチルホルムアミド（１６ｍｌ）をカニューレを
経由して撹拌しながら加え、フラスコをアルゴンガスで
パージしてからピリジン（８ｍｌ）をカニューレを経由
して加えた。そのスラリーを氷／Ｎａｃｌ浴中で１０分
間冷してからパルミトイルクロリド（１．３ｍｌ、４．
１ミリモル）を滴下して加えた。その混合物を撹拌して
徐々に２５℃まで温めた。１８時間後、混合物を氷の小
塊で急冷させてから溶媒を蒸発させると白いガムを残し
た。そのガムからトルエン（２０ｍｌ）を蒸発させてか
ら、次にガムを１：１エチルアセタート−ジエチルエー
テルと共に完全に摩砕した。上澄み液を吸引濾過により
分離してから、溶媒を蒸発させるとシロップが残り、そ
れは真空デシケーター中に２４時間置いた後に軟らかい
無定形の固体に変った。 例７：パルミトイルデオキシイノシンの製造 １００ｍｌのフラスコにデオキシイノシン（１．５ｇ、
５．９５ミリモル）およびＮ，Ｎ−ジメチル−４−アミ
ノピリジン（０．０３６ｇ、０．２９７ミリモル）を加
えた。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３５ｍｌ）をカ
ニューレを経由して撹拌しながら加え、フラスコをアル
ゴンガスでパージしてから、ピリジン（１５ｍｌ）をカ
ニューレを経由して加えた。そのスラリーを氷／Ｎａｃ
ｌ浴中で１０分間冷してからパルミトイルクロリド
（２．０ｍｌ、６．５４ミリモル）を滴下して加えた。
その混合物を撹拌して徐々に２５℃まで温めた。１８時
間後、混合物を３００ｍｌの氷冷０．ｌＭ重炭酸ナトリ
ウム溶液の中に注ぐと、白い固体を生じ、それを吸引濾
過により分離し、１００ｍｌの水で洗ってから、真空デ
シケーターの中で一晩中乾燥させて２．７２ｇ（９３
％）のパルミトイルデオキシイノシンを得た。 例８：（５−カルボキシペンタノイル）グアノシンの製
造 無水ピリジン中５００ｍｇのグアノシンにアジピン酸
（５モル当量）およびビス（２−オキソ−３−オキサゾ
リジニル）−ホスフィン酸クロリド（ＢＯＰＤＣ）
（１．０モル当量）を加えた。その混合物を室温で１８
時間撹拌してから、次に溶媒を真空中で除去した。残渣
を１００ｍｌの氷冷水に加え、そしてその水性相をｐＨ
３．０に調整してから、次に６０ｍｌの酢酸エチルで３
回抽出した。それらの抽出液を一緒にして無水硫酸マグ
ネシウムの上で乾燥させてから、真空蒸発させた。残渣
をシリカゲルカラム上でクロマトグラフィーにより分離
し、クロロホルム−エタノール混合液で溶出させ、そし
て溶出液を真空乾燥させた。 例９−１１：（５−カルボキシヘキサノイル）グアノシ
ン、（５−カルボキシヘプタノイル）グアノシン、およ
び（５−カルボキシノナノイル）グアノシンの製造 （５−カルボキシヘキサノイル）グアノシン、（５−カ
ルボキシヘプタノイル）グアノシン、および（５−カル
ボキシノナノイル）グアノシンはグアノシンとそれぞれ
ピメリン酸、スベリン酸、およびセバシン酸とから、
（５−カルボキシペンタノイル）グアノシンのために使
用された方法と同様な方法で製造された。 例１２：３’，５’−Ｏ，Ｏ−ビス−（５−カルボキシ
ペンタノイル）グアノシンの製造 無水ピリジン中の５００ｍｇのグアノシンにアジピン酸
（１０モル当量）およびビス（２−オキソ−３−オキサ
ゾリジニル）−ホスフィン酸クロリド（ＢＯＰＤＣ）
（２．０モル当量）を加えた。その混合物を室温で１８
時間撹拌してから、次に溶媒を真空中で除去した。その
残渣を１００ｍｌの氷冷水に加えてから水性層をｐＨ
３．０に調節し、それから６０ｍｌのエチルアセタート
で３回抽出した。それらの抽出液を一緒にして無水硫酸
マグネシウムの上で乾燥させてから、真空蒸発させた。
残渣をシリカゲルカラム上でクロマトグラフィーにより
分離し、クロロホルム−エタノール混合液で溶出させ、
そして溶出液を真空蒸発させた。 例１３−１５：３’，５’−Ｏ，Ｏ−ビス−（５−カル
ボキシヘキサノイル）グアノシン、３’，５’−Ｏ，Ｏ
−ビス−（５−カルボキシヘプタノイル）グアノシン、
および３’，５’−Ｏ，Ｏ−ビス−（５−カルボキシノ
ナノイル）グアノシンの製造 ３’，５’−Ｏ，Ｏ−ビス−（５−カルボキシヘキサノ
イル）グアノシン、３’，５’−Ｏ，Ｏ−ビス−（５−
カルボキシヘプタノイル）グアノシン、および３’，
５’−Ｏ，Ｏ−ビス−（５−カルボキシノナノイル）グ
アノシンはグアノシンとそれぞれピメリン酸、スベリン
酸、およびセバシン酸とから、（５−カルボキシペンタ
ノイル）グアノシンのために使用された方法と同様な方
法で製造された。 例１６：（Ｎａ−ＦＭＯＣ−Ｎｅ−ＣＢＺ−リシル）グ
アノシンの製造 無水ピリジン中の５００ｍｇのグアノシンにＮａ−ＦＭ
ＯＣ−Ｎｅ−ＣＢＺ−リシン（２モル当量、発売元Ｓｉ
ｇｍａ）およびジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣ
Ｃ）（１．０モル当量）を加えた。その混合物を室温で
１８時間撹拌してから、次に溶媒を真空中で除去した。
その残渣を１００ｍｌの氷冷水に加えてから水性層をｐ
Ｈ３．０に調節し、それから６０ｍｌのエチルアセター
トで３回抽出した。それらの抽出液を一緒にして無水硫
酸マグネシウムの上で乾燥させてから、真空蒸発させ
た。残渣をシリカゲルカラムの上でクロマトグラフィー
により分離し、クロロホルム−エタノール混合液で溶出
させ、そして溶出液を真空蒸発させた。 例１７：（Ｎａ−ＦＭＯＣ−Ｎｅ−ＣＢＺ−リシル）−
２’，３’−Ｏ−イソプロピリデングアノシンの製造 無水ピリジン中の２．０ｇの２’，３’−Ｏ−イソプロ
ピリデングアノシン（発売元Ｓｉｇｍａ）にＮａ−ＦＭ
ＯＣ−Ｎｅ−ＣＢＺ−リシン（２モル当量、発売元Ｓｉ
ｇｍａ）およびジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣ
Ｃ）（１．０モル当量）を加えた。その混合物を室温で
１８時間撹拌してから、次に溶媒を真空中で除去した。
その残渣を１００ｍｌの氷冷水に加えてから水性層をｐ
Ｈ３．０に調節し、それから６０ｍｌのエチルアセター
トで３回抽出した。それらの抽出液を一緒にして無水硫
酸マグネシウムの上で乾燥させてから、真空蒸発させ
た。残渣をシリカゲルカラムの上でクロマトグラフィー
により分離し、クロロホルム−エタノール混合液で溶出
させ、そして溶出液を真空蒸発させた。 例１８：（Ｎａ−ＦＭＯＣ−Ｎｅ−ＣＢＺ−リシル）グ
アノシン １．５ｇの（Ｎａ−ＦＭＯＣ−Ｎｅ−ＣＢＺ−リシル）
−２’，３’−Ｏ−イソプロピリデングアノシンを１８
ｍｌのＨＣＯ２Ｈ５０％水溶液中に溶解して２０時間室
温に放置した。その溶液を蒸発乾固させて残渣を得て、
それをＭｅＯＨ−ＥｔＯＡＣから再結晶させた。 例１９：（Ｎａ−ＦＭＯＣ−リシル）グアノシンの製造 １．０ｇの（Ｎａ−ＦＭＯＣ−Ｎｅ−ＣＢＺ−リシル）
グアノシンのＤＭＦ１５０ｍｌ中溶液を、０．７ｇのｌ
０％Ｐｄ／Ｃの存在で４８ｐｓｉにおいて３．５時間水
素化した。その混合物を濾過し、濾液を蒸発させ、それ
から３０ｍｌのＥｔＯＨで、次いで２０ｍｌのＨ２Ｏで
処理した。その結果生成した固体をＭｅＯＨ−ＥｔＯＨ
から再結晶した。 例２０：シリルグアノシンの製造 ８００ｍｇの（Ｎａ−ＦＭＯＣ−リシル）グアノシンの
無水ピリジン中溶液を撹拌しながら無水ピペリジン（４
モル当量）を加えた。その混合物を０℃で５時間撹拌し
てから、次に蒸発乾固させた。残渣をＤＭＦ中に溶解さ
せてから、そのＤＭＦ溶液を、急激に撹拌されているＥ
ｔＯＨ−Ｅｔ２Ｏ溶液に徐々に加えて、沈殿を生成させ
ることにより精製した。 例２１：パルミトイル−２’−デオキシグアノシンの製
造 ２５０ｍｌのフラスコに２’−デオキシグアノシン−水
化物（５．０ｇ、１７．５ミリモル）、トリエチルアミ
ン（３．１３ｍｌ、２２．４ミリモル）およびＮ，Ｎ−
ジメチル−４−アミノピリジン（０．０４６ｇ、０．３
７ミリモル）を加えた。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
（１３０ｍｌ）を、撹拌しながらカニューレを経由して
加え、そしてフラスコをアルゴンガスでパージした。そ
のスラリーを氷／ＮａＣｌ浴中で１０分間冷してからパ
ルミトイルクロリド（６．３ｍｌ、２０．６ミリモル）
を滴下して加えた。その混合物を撹拌しがなら徐々に２
５℃まで温めた。７２時間後、混合物を撹拌しながら４
００ｍｌの水と飽和重炭酸ナトリウム水溶液１：１混合
液の中に注いだが、その混合液は既に約６０℃に温めて
あった。その結果生成した固体を吸引濾過により分離
し、水で洗い、そして乾燥させた。 例２２：３’−Ｏ−パルミトイル −２’−デオキシグ
アノシンの製造 この化合物は、パルミトイル−２’−デオキシグアノシ
ンのための方法を用いて製造されたが、ただし２’−デ
オキシグアノシン−水化物を適当量の５’−Ｏ−ジメト
キシトリチル −デオキシグアノシンに置き換え、そし
てその５’−ヒドロキシル基を次のようにして脱保護し
た。すなわち、８０％酢酸水溶液中で２５℃において１
時間撹拌することによりジメトキシトリチル基を除き、
粗生成物を濾過により分離し、その粗生成物を１時間メ
タノール中で摩砕し、濾過および乾燥することにより生
成物を回収する。 例２３：３，５’−Ｏ，Ｏ−ジパルミトイル−２’−デ
オキシグアノシンの製造 この化合物は、５’−Ｏ−パルミトイル−２’−デオキ
シグアノシンが前記のように製造されるときその副生成
物として得られ、そして次のようにして単離された。す
なわち、前記粗生成物をシリカゲルと共にトルエン中に
懸濁させ、トルエンを蒸発させ、その結果生成した固形
物を、アルミナの短い層をギャップされたシリカカラム
に適用し、そのカラムをクロロホルム−メタノールで溶
出し、そして適当な画分を蒸発させる。 例２４：オクタノイル−２’−デオキシグアノシンの製
造 この化合物はパルミトイル−２’−デオキシグアノシン
のための方法を用い、パルミトイルクロリドを適当量の
オクタノイルクロリドに置き換えることにより製造され
た。 例２５：ラウロイル−２’−デオキシグアノシンの製造 この化合物はパルミトイル−２’−デオキシグアノシン
のための方法を用い、パルミトイルクロリドを適当量の
オクタノイルクロリドに置き換えることにより製造され
た。 例２６：ベンゾイル−２’−デオキシグアノシンの製造 この化合物はパルミトイル−２’−デオキシグアノシン
のための方法を用い、パルミトイルクロリドを適当量の
ベンゾイルクロリドに置き換え、かつ氷水と飽和重炭酸
ナトリウム水溶液の１：１混合物を後処理において代用
することにより製造された。 例２７：ブチリル−２’−デオキシグアノシンの製造 この化合物はパルミトイル−２’−デオキシグアノシン
のための方法を用い、パルミトイルクロリドを適当量の
ブチリルクロリドに置き換え、そして次のようにして単
離することにより製造された。すなわち、７２時間後に
溶媒を蒸発させ、結果として生成する物質をジエチルエ
ーテル−エチルアセタートの１：１混合液中で摩砕し、
そして濾過により生成物を回収する。 例２８：パルミトイル−８−ブロモ−２’−デオキシグ
アノシンの製造 この化合物はパルミトイル−２’−デオキシグアノシン
のための方法を用い、２’−デオキシグアノシン一水化
物を適当量の８−ブロモグアノシンに置き換えることに
より製造された。 例２９：パルミトイル−８−メルカプト−２’−デオキ
シグアノシンの製造 この化合物はパルミトイル−２’−デオキシグアノシン
のための方法を用い、２’−デオキシグアノシン一水化
物を適当量の８−メルカプトグアノシンに置き換えるこ
とにより製造された。 例３０：パルミトイルグアノシン２，３’−非環式ジア
ルコールの製造 この化合物はパルミトイル−２’−デオキシグアノシン
のための方法を用い、２’−デオキシグアノシン−水化
物を適当量のグアノシン２’，３’−非環式ジアルコー
ルに置き換えることにより製造された。

【０１４５】次の例は生体内における本発明の化合物の
利益を証明するものである。 例３１：グアノシンおよびグアニンはシクロホスファミ
ドの後の造血の回復を向上させる シクロホスファミド（ＣＰ）（２７５ｍｇ／ｋｇ、ｉ．
ｐ．（腹腔内））を３０匹のそれぞれ重量約２０ｇのＢ
ａｌｂ／Ｃ雌のマウスに投与した。２４時間後およびそ
の後毎日、合計６日間、マウスは、生理的食塩水（対
照）、グアニン（５ミクロモル／マウス／日）、または
グアノシン（５ミクロモル／マウス／日）のいずれかの
０．４ｍｌｉ．ｐ．注射を与えられた。７日目に３群の
それぞれですべて１０匹のマウスが血を流され、それか
ら頸部の脱臼により殺された。脾臓が摘出されて秤量さ
れ、そして完全血球算定が行われた。

【０１４６】グアニンまたはグアノシンによる処置は食
塩水処置を受けた対照におけるよりも著しく重い脾臓を
結果として生ぜしめた（第１図）。同様に、グアニンま
たはグアノシンによる処置はまた著しくより多く末梢の
総白血球数および好中球数をも結果として生じさせた
（それぞれ第２図および第３図）。従って、マウスのＣ
Ｐ損傷の後に続くグアニンまたはグアノシンによる処置
は骨髄造血の再生を明らかに加速する。 例３２：グアノシンアシル置換基鎖長の、シクロホスフ
ァミド後の造血回復への効果 シクロホスファミド（ＣＰ）（２７５ｍｇ／ｋｇ、ｉ．
ｐ．）を７０匹のそれぞれ、重量約２０ｇのＢａｌｂ／
Ｃ雌のマウスに投与した。２４時間後およびその後毎
日、合計６日間、マウスは生理的食塩水（対照）、Ｔｗ
ｅｅｎ８０（０．２％）、グアノシン（５ミクロモル／
マウス／日、０．２％Ｔｗｅｅｎ８０中）、または２．
５ミクロモル／マウス／日の次のグアノシンのアシル化
誘導体（０．２％Ｔｗｅｅｎ中）、すなわちトリアセチ
ルグアノシン、オクタノイルグアノシン、ラウロイルグ
アノシン、またはパルミトイルグアノシン、のいずれか
の０．４ｍｌのｉ．ｐ．注射を与えられた。ＣＰ投与の
後７日目に７群のそれぞれからすべて１０匹が血を流さ
れ、それから頸部の脱臼により殺された。脾臓が摘出さ
れて秤量され、そして完全血球算定が行われた。

【０１４７】食塩水、Ｔｗｅｅｎ８０、または非アシル
化グアノシンにより処置された群の間には脾臓重量に著
しい差が見られなかった。しかし、アセチルグアノシ
ン、オクタノイルグアノシン、ラウロイルグアノシン、
またはパルミトイルグアノシンによるマスウの処置は結
果として７日目に対照と比較して著しく大きな脾臓を生
じた（第４図）。これらの化合物のいずれもすべて著し
く高められた白血球（ＷＢＣ）数を結果として示した。
しかし、この実験において試された化合物の選択の範囲
内でアシル基の鎖長の長いほど、ＷＢＣ数に対する効果
が大きかった。この実験において、パルミトイルグアノ
シンは総ＷＢＣ数に対し最大の効果を示した（第５
図）。アシル基鎖長と造血反応の大きさとの間の同様な
関係はまた総好中球数についても見られた（第６図）。 例３３：パルミトイルグアノシンは被照射マウスの生存
を改良する それぞれ重量２０ｇの３０匹の雌のＢａｌｂ／Ｃマウス
にコバルト６０のガンマ線を７．３ラッド／分の線量率
で照射した。総線量は７００、７２５または７５０ラッ
ドのいずれかであった。２４時間後およびその後毎日、
合計６日間、これらのマウスは生理的食塩水（対照）ま
たは５０ｍｇ／ｋｇのパルミトイルグアノシンのｉ．
ｐ．注射を受けた。各群内の生存動物数を３０日間に亘
って観察した。

【０１４８】第１表に示されるように、食塩水で処置さ
れ被照射マウスのすべては最低の照射線量においても３
０日の観察期間中に死んだ。著しく対照的に、パルミト
イルグアノシンで処置されたマウスのすべては生き残っ
た。（パルミトイルグアノシンで処置されたマウスは２
つのより高い放射線量においてのみ試験された。） それ故に、照射の後にパルミトイルグアノシンによるマ
スウの処置は劇的に生存数を増加させる。

【０１４９】照射の前のパルミトイルグアノシンによる
マウスの前処理もまた生存数を向上させた。

【０１５０】

【表１】 例３４：パルミトイルグアノシンはシクロホスファミド
処置から回復するマウスの骨髄内のコロニー形成単位を
増加させる ７２匹のそれぞれ重量約２０ｇのＢａｌｂ／Ｃ雌マウス
にシクロホスファミド（２７５ｍｇ／ｋｇ）を腹腔内
（ｉ．ｐ．）注射により与えた。２４時間後およびその
後毎日、マウスは生理的食塩水（対照）またはパルミト
イルグアノシン（２．５ミクロモル／マウス／日、０．
２％Ｔｗｅｅｎ８０中）のいずれかの０．４ｍｌｉ．
ｐ．注射を受けた。ＣＰ投与の後３日、５日、７日およ
び１０日目に各群から６匹を頸部脱臼により殺し、そし
て各動物の左大腿骨を無菌手段により得た。その骨髄細
胞を次に大腿骨からマッコイ（ＭｃＣｏｙ’ｓ）５ａ変
性媒体で２３ゲージの針を使って洗い出した。同一の群
の大腿骨からの細胞は貯留され、短時間渦巻きを起させ
ることにより分散され、そして血球計を用いて数えられ
た。細胞懸濁液を、１５％子牛血清、１×カナマイシ
ン、０．３％寒天および３％エンドトキシン刺激血清を
含むマッコイ変性５ａ媒体（ＭｃＣｏｙ’ｓ Ｍｏｄｉ
ｆｉｅｄ ５ ａｍｅｄｉｕｍ）に加えた。その懸濁液
を次に１．２×１０ ⁵細胞／ｍｌの密度で平板培養した
（但し、３日目はその時点で細胞数計測値が比較的低か
ったので平板密度は１．０×１０⁵であった）。各群を
５重に平板培養した。７日間の培養（３７℃、５％ＣＯ
₂および湿らせた空気中）の後５０以上の細胞集合体
（「コロニー」）を解剖用顕微鏡を使って２５倍で数え
た。

【０１５１】各時点においてパルミトイルグアノシン処
置のマウスから取った大腿骨当りに観察されたコロニー
の数は食塩水処置の群からの数より著しく多かった（第
７図および第２表）。これらの群の間の最大の差は５日
目に見られた。

【０１５２】

【表２】 例３５：シクロホスファミド投与後の造血回復へのパル
ミトイルグアノシン投与時期の効果 ８１匹のそれぞれ重量約２０ｇのＢａｌｂ／Ｃ雌マウス
にシクロホスファミド（ＣＰ）（２７５ｍｇ／ｋｇ、
ｉ．ｐ．）を投与した。２４時間後に処置を始めた。マ
ウスは生理的食塩水（対照）、Ｔｗｅｅｎ８０（０．２
％）、またはパルミトイルグアノシン（５ミクロモル／
マウス／日、０．２％Ｔｗｅｅｎ８０中）のいずれかの
０．４ｍｌｉ．ｐ．注射を受けた。処置の時期は群によ
り変った。対照群は食塩水を１−６日に与えられた。Ｔ
ｗｅｅｎ８０を受けるマウスは、１−４日、４−６日ま
たは１−６日のいずれかに処置された。パルミトイルグ
アノシン処置を受けるマウスは１−２日、１−４日、３
−５日、４−６日または１−６日に処置された。もしあ
る群のマウスがＴｗｅｅｎ８０またはパルミトイルグア
ノシンをある特定の日に受けない場合には、食塩水が
ｉ．ｐ．注射により投与された。従って、全体で９匹か
ら成る９群があった。ＣＰ投与の後７日目にすべての動
物は血を流されてから頸部脱臼により殺された。脾臓が
摘出されて秤量され、そして完全血球算定が行われた。

【０１５３】脾臓の重量は、Ｔｗｅｅｎ８０を１−４日
だけに受けたものを除いて処置群のすべてにおいて食塩
水対照に比較して高められた（第８図）。１日目および
２日目のみの処置を含め、試験されたいずれの期間につ
いてもパルミトイルグアノシンの投与は体操に比較して
著しく大きい脾臓重量を結果として生じた（また第８
図）。その上、パルミトイルグアノシンによる処置は
（いずれの期間であっても）Ｔｗｅｅｎ８０のみにより
処置されたマウスにおけるよりも大きな脾臓を結果とし
て生じさせた。１−４日または１−６日のパルミトイル
グアノシン処置は脾臓重量に最大の効果があった。

【０１５４】総白血球（ＷＢＣ）数は、食塩水対照より
もパルミトイルグアノシンを受けた各群において著しく
大であった（第９図）。さらに、すべてのパルミトイル
グアノシン処置マウス（但し、４−６日のみ処置のもの
を除く）ＷＢＣ数は、いずれの期間Ｔｗｅｅｎ８０によ
り処置されたマウスにおけるよりも著しく大きかった。
最大の効果はパルミトイルグアノシンにより１−６日処
置されたマウスにおいて見られた。この群におけるＷＢ
Ｃ数はまたその他のパルミトイルグアノシン処置群のい
ずれよりも大きかった。ＷＢＣに関する結果のパターン
は好中球データに反映されており（第１０図）、その場
合にパルミトイルグアノシンによる１−６日処置は総好
中球数に最大の増加を結果として生じた。１日目および
２日目のみのパルミトイルグアノシン処置は食塩水対照
またはＴｗｅｅｎ８０処置マウスに比較して総高好中球
数において著しい増加を生じさせた。

【０１５５】リンパ球数はいずれの期間についてもＴｗ
ｅｅｎ８０（または食塩水）による処置により影響され
なかった。１−２日または１−６日（再び最大効果）の
パルミトイルグアノシン処置のみが高いリンパ球算定値
を結果として生じた（第１１図）。 例３６：パルミトイルグアノシンは５−フルオロウラシ
ルの後の造血回復を向上させる ４０匹のそれぞれ重量約２０ｇのＢａｌｂ／Ｃ雌マウス
に５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）（１５０ｍｇ／ｋ
ｇ、ｉ．ｐ．）を投与した。２４時間後およびその後毎
日、合計８日間、マウスは生理食塩水（対照）または
５’−Ｏ−パルミトイルグアノシン（２．５ミクロモル
／マウス／日、０．２％Ｔｗｅｅｎ８０中）のいずれか
の０．４ｍｌｉ．ｐ．注射を受けた。５−ＦＵ投与の後
７日目および１４日目に各群から動物の半数が血を流さ
れてから頸部脱臼により殺された。脾臓が摘出され、そ
して完全血球算定が行われた。

【０１５６】７日目に僅かだが統計的に有意の脾臓重量
の増加がパルミトイルグアノシンにより処置された群に
認められた（第１２図）。その他の差は７日目に対照と
処置動物の間に見られなかった。しかし、１４日目には
パルミトイルグアノシンを受けた動物は著しくより重い
脾臓を有しその上白血球、リンパ球、好中球および血小
板の合計の著しく高い数値を有していた（第１３〜１５
図）。 例３７：パルミトイルグアノシンは５−フルオロウラシ
ルの後の造血回復を向上させる ５４匹のそれぞれ重量約２０ｇのＢａｌｂ／Ｃ雌マウス
に５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）（１５０ｍｇ／ｋ
ｇ、ｉ．ｐ．）を投与した。２４時間後およびその後毎
日、合計７日間、マウスは生理的食塩水（対照）または
パルミトイルグアノシン（２．５ミクロモル／マウス／
日、０．２％Ｔｗｅｅｎ８０中）のいずれかの０．４ｍ
ｌｉ．ｐ．注射を受けた。５−ＦＵの投与の後８日、１
０日および１２日目に各群から９匹の動物が血を流され
てから頸部脱臼により殺された。脾臓が摘出されて秤量
され、そして完全血球算定が行われた。

【０１５７】８日目にパルミトイルグアノシンにより処
置されたマスウからの血液試料中の血小板数は対照群中
の数より著しく大きかった（第１６図）。その他の各群
間の著しい差は８日目に見られなかった。１０日目に
は、処置された群における血小板の数がより多かったの
に加えて、パルミトイルグアノシンを受けたマウスから
取った脾臓もまた食塩水のみを受けたものよりも著しく
大きかった（第１７図）。１２日目には、処置群の中の
動物の脾臓重量対照マウスのそれの２倍以上であり、そ
して処置群の血液中の好中球数は対照試料におけるより
３倍大きかった（第１７および第１８図）。白血球数も
また示されている（第１９図）。 例３８：パルミトイルデオキシイノシンおよびパルミト
イルグアノシンは正常のマスウにおける造血を増強させ
る 正常の、さもなければ非処置の、それぞれ重量約２０ｇ
の雌のＢａｌｂ／Ｃマウスが、Ｔｗｅｅｎ８０（０．２
％）（対照）、パルミトイルグアノシン（２．５ミクロ
モル／マウス／日）、またはパルミトイルデオキシイノ
シン（２．５ミクロモル／マウス／日）のいずれかの合
計４または９回０．４ｍｌ腹腔内注射（毎日１回）を受
けた。第４回または第９回の処置の後２４時間、３群の
それぞれから５または６匹の動物が血を流されてから頸
部脱臼により殺された。脾臓が摘出されて秤量され、そ
して完全血球算定が行われた。

【０１５８】５日目の脾臓重量はパルミトイルグアノシ
ンおよびパルミトイルデオキシイノシンにより処置され
たマウスにおいては食塩水により処置されたマウスにお
けるより著しく大きかった（第２０図）。１０日目に
は、脾臓重量、総白血球数、および好中球数はすべてパ
ルミトイルデオキシイノシンにより処置されたマウスに
おいてＴｗｅｅｎ８０対照におけるよりも著しく大であ
った。（第２０−２２図）。総白血球数はパルミトイル
グアノシンにより処置されたマウスにおいてもまた対照
と比較して著しく高められていた。 例３９：シクロホスファミドの後に造血回復を向上させ
るオクタノイルグアノシン投与量−反応 ４５匹のそれぞれ重量約２０ｇのＢａｌｂ／Ｃ雌マウス
にシクロホスファミド（ＣＰ）（２７５ｍｇ／ｋｇ、
ｉ．ｐ．）を投与した。２４時間後およびその後毎日、
合計６日間、マウスは生理的食塩水（対照）、Ｔｗｅｅ
ｎ８０（０．５％）、またはオクタノイルグアノシンの
３種の異なる投与量（０．５、２．５、または５ミクロ
モル／マウス／日、０．５％Ｔｗｅｅｎ８０中）のうち
の１つかのいずれかの０．４ｍｌｉ．ｐ．注射を受け
た。ＣＰ投与の後７日目に５群のそれぞれからすべて９
匹が血を流されてから頸部脱臼により殺された。脾臓が
摘出されて秤量され、そして完全血球算定が行われた。

【０１５９】これらのＣＰにより弱体化されたマウスを
Ｔｗｅｅｎ８０で処置すると平均脾臓重量にある程度の
増加を結果として生じるが、オクタノイルグアノシンに
よる処置は前記３種の試験投与量のいずれにおいても対
照におけるよりも著しく大きい脾臓を、およびＴｗｅｅ
ｎ８０処置のマウスにおけるより大きい脾臓を結果とし
て生じさせた（第２３図）。最高投与量のオクタノグア
ノシン（１０ミクロモル）で処置したマウスは最大の脾
臓を有していた（データは示されていない）。さらに重
要なことに、白血球の総数および好中球の総数は投与量
に依存する仕方で対照値以上に著しく増加した（第２４
および２５図）。オクタノイルグアノシンの中間投与量
（２．５ミクロモル）は、しかし、造血機能の回復を促
進することにおいて最高投与量とほぼ同じ位の効果を示
した。 例４０：シクロホスファミドの後にオクタノイルグアノ
シンで処置されたマウスの脾臓の組織学的検査 ３０匹のそれぞれ重量約２０ｇのＢａｌｂ／Ｃ雌マウス
にシクロホスファミド（ＣＰ）（２７５ｍｇ／ｋｇ、
ｉ．ｐ．）を投与した。２４時間後およびその後毎日、
合計６日間、マウスは生理的食塩水（対照）、Ｔｗｅｅ
ｎ８０（０．５％）、またはオクタノイルグアノシン
（５．０ミクロモル／マウス／日、０．５％Ｔｗｅｅｎ
８０中）のいずれかの０．４ｍｌｉ．ｐ．注射を受け
た。ＣＰ投与後７日目に３群のそれぞれからすべて１０
匹の動物が血を流されてから頸部脱臼により殺された。
脾臓が摘出されて秤量され、そして後の組織学的検査の
ために１０％ホルマリン中に固定された。完全血球算定
が採取された血液について行われた。

【０１６０】Ｔｗｅｅｎ８０単独での処置は食塩水処置
対照と比較して脾臓重量にある程度の増加を結果として
もたらした。しかし、オクタノイルグアノシンによる処
置は食塩水処置対照またはＴｗｅｅｎ８０処置マウスの
いずれにおけるものよりも著しく大きい脾臓重量を結果
として生じさせた（第２６図）。脾臓の組織学的検査は
すべての処置群において組織学上正常な組織を、そして
オクタノイルグアノシン処置したマウスの脾臓において
食塩水処置対照およびＴｗｅｅｎ８０で処置したものに
比較して非常に大きなリンパ球生成（増加した白色脾
髄）および骨髄造血（増加した赤色脾髄）を示した（第
２７図）。これらの観察は、ＣＰにより弱体化されたマ
ウスのオクタノイルグアノシン処置は、少なくとも脾臓
のレベルでは、骨髄造血およびリンパ球発生の両者共に
促進することを示す。

【０１６１】オクタノイルグアノシンによるマウスの処
置はまた明らかな結果として対照またはＴｗｅｅｎ８０
処置したマウスにおいて見られるよりも著しく多数の末
梢の白血球（ＷＢＣ）および好中球を生じさせた（第２
８および第２９図、各参照）。 例４１：ベンゾイルグアノシンはシクロホスファミドの
後の造血回復を向上させる ４８匹のそれぞれ重量約２０ｇのＢａｌｂ／Ｃ雌マウス
にシクロホスファミド（ＣＰ）（２７５ｍｇ／ｋｇ、
ｉ．ｐ．）を投与した。２４時間後およびその後毎日、
合計６日間、マウスは生理的食塩水（対照）、ベンゾイ
ルグアノシン（２．５ミクロモル／マウス／日、０．２
％Ｔｗｅｅｎ８０中）、またはパルミトイルグアノシン
（２．５ミクロモル／マウス／日、０．２％Ｔｗｅｅｎ
８０中）のいずれかの０．４ｍｌｉ．ｐ．注射を受け
た。ＣＰ投与の後７日および１０日目に３群のそれぞれ
から８匹の動物が血を流されてから頸部脱臼により殺さ
れた。脾臓が摘出されて秤量され、そして完全血球算定
が行われた。

【０１６２】７日目には総白血球数、好中球、および脾
臓重量がベンゾイルグアノシン処置およびパルミトイル
グアノシン処置両方のマウスにおいて対照に比較して著
しく高められていた（第３０−３２図各参照）。これら
２つの処置群の間に何らの統計的有意差はなかった。１
０日目に血小板数は前記アシル化グアノシン群両者にお
いて対照群におけるよりも著しく大きかった（第３３
図）。 例４２：パルミトイルキサントシンおよびパルミトイル
デオキシイノシンはシクロホスファミドの後の造血回復
を向上させる ３６匹のそれぞれ重量約２０ｇのＢａｌｂ／Ｃ雌マウス
にシクロホスファミド（ＣＰ）（２７５ｍｇ／ｋｇ、
ｉ．ｐ．）を投与した。２４時間後およびその後毎日、
合計４または６日間、マウスは生理的食塩水（対照）、
パルミトイルデオキシイノシン（２．５ミクロモル／マ
ウス）、またはパルミトイルキサントシン（２．５ミク
ロモル／マウス）のいずれかの０．４ｍｌｉ．ｐ．注射
を受けた。ＣＰの投与後５日および７日目に３群のそれ
ぞれの中の１２匹のうち６匹の動物が血を流されてから
頸部脱臼により殺された。脾臓が摘出されてから秤量さ
れ、そして完全血球算定が行われた。

【０１６３】脾臓重量、総白血球数、および好中球数は
５日目にパルミトイルデオキシイノシンで処置した群に
おいて対照に比較して著しく高められた（第３４、３５
および３６図、各参照）。総白血球数および好中球数は
この時点において、パルミトイルキサントシンで処置し
たマウスにおいてそれらに比較して同様に著しく高めら
れていた。

【０１６４】ＣＰ投与後７日目に脾臓重量、総白血球
数、および好中球数はパルミトイルキサントシン処置の
およびパルミトイルデオキシイノシン処置の両群におい
て対照に比較して著しく増加していた（第３４、３５、
および３６図）。 例４３：パルミトイルイノシンはシクロホスファミドの
後の造血回復を向上させる。

【０１６５】４８匹のそれぞれ重量約２０ｇのＢａｌｂ
／Ｃ雌マウスにシクロホスファミド（２７５ｍｇ／ｋ
ｇ、ｉ．ｐ．）を投与した。２４時間後およびその後毎
日、合計６日間、マウスは生理的食塩水（対照）、オク
タノイルグアノシン（２．５ミクロモル／マウス）、ラ
ウロイルグアノシン（２．５ミクロモル／マウス）、パ
ルミトイルグアノシン（２．５ミクロモル／マウス）、
パルミトイルイノシン（２．５ミクロモル／マウス）、
またはパルミトイルキサントシン（２．５ミクロモル／
マウス）のいずれかの０．４ｍｌｉ．ｐ．注射を受け
た。ＣＰ投与後７日目に６群のそれぞれの８匹の動物が
血を流されてから頸部脱臼により殺された。脾臓が摘出
されて秤量され、そして完全血球算定が行われた。

【０１６６】脾臓重量、総白血球数、および好中球数は
処置された５群のそれぞれにおいて対照と比較して著し
く高められた（第３７、３８、および３９図、各参
照）。この時点で５つの処置群を比較して何ら統計的有
意差が見られなかった。 例４４：オキシプリンヌクレオシド同族体のアシル誘導
体はシクロホスファミドの後の造血回復を向上させる ９６匹のそれぞれ重量約２０ｇのＢａｌｂ／Ｃ雌マウス
にシクロホスファミド（ＣＰ）（２７５ｍｇ／ｋｇ、
ｉ．ｐ．）を投与した。２４時間後およびその後毎日マ
ウスはＴｗｅｅｎ８０（０．２％）（対照）、パルミト
イルデオキシグアノシン（２ミクロモル／マウス）、パ
ルミトイルデオキシイノシン（２ミクロモル／マウ
ス）、パルミトイルアシクロビア（２ミクロモル／マウ
ス）、パルミトイルアラビノシルグアニン（２ミクロモ
ル／マウス）、パルミトイルアラビノシルヒポキサンチ
ン（２ミクロモル／マウス）、モノパルミトイルグアノ
シン２’，３’−非環式ジアルコール（２ミクロモル／
マウス）、およびパルミトイル−８−チオグアノシン
（２ミクロモル／マウス）のいずれかの０．４ｍｌｉ．
ｐ．注射を受けた。ＣＰ投与後５日および７日目に８群
のそれぞれの中の６匹の動物が血を流されてから頸骨脱
臼により殺された。脾臓が摘出されて秤量され、そして
完全血球算定が行われた。

【０１６７】総好中球数は５日および７日目にすべての
８群において対照と比較して著しく高められていた（第
４０図黒星印）。

【０１６８】白血球数は５日目に１つの処置群（１−Ｏ
−パルミトイルアシクロビア）を除くすべての群におい
て、そして７日目にはすべての８処置群において対照と
比較して著しく高められていた（第４１図）。

【０１６９】脾臓重量は５日目に次の各群において対照
に比較して著しく高められた：モノパルミトイルグアノ
シン２’，３’−非環式ジアルコール、パルミトイルデ
オキシイノシン、パルミトイルグアノシン。

【０１７０】７日目には、パルミトイルアラビノシルグ
アニンおよびパルミトイルアラビノシルヒポキサンチン
を除くすべての処置群においてそれは著しく高められた
（第４２図）。 ☆ この例に付属するすべての３図において次の略号が
使用されている： ＴＷ＝Ｔｗｅｅｎ−８０ ＡＣＶ＝パルミトイルアシクロビア ＡＨｘ＝パルミトイルアラビノシルヒポキサンチン ８ＴＧ＝パルミトイル−８−チオグアノシン ＰｄＧ＝パルミトイルデオキシグアノシン ＡＧ＝パルミトイルアラビノシルグアニン ｄＩ＝パルミトイルデオキシイノシン ＡＣＧ＝モノパルミトイルグアノシン２’，３’−非環
式ジアルコール 例４５：デオキシグアノシンのアシル誘導体はシクロホ
スファミドの後の造血回復を向上させる ８８匹のそれぞれ重量約２０ｇのＢａｌｂ／Ｃ雌マウス
にシクロホスファミド（ＣＰ）（２７５ｍｇ／ｋｇ、
ｉ．ｐ．）を投与した。２４時間後およびその後毎日マ
ウスはＴｗｅｅｎ−８０（０．２％）（対照）、３’−
Ｏ−パルミトイルデオキシグアノシン（２ミクロモル／
マウス）、ブチリルデオキシグアノシン（２ミクロモル
／マウス）、パルミトイル−Ｎ−イソブチリルデオキシ
グアノシン（２ミクロモル／マウス）、ラウリルデオキ
シグアノシン（２ミクロモル／マウス）、オクタノイル
デオキシグアノシン（２ミクロモル／マウス）、および
パルミトイルデオキシグアノシン（２ミクロモル／マウ
ス）のいずれかの４ｍｌｉ．ｐ．注射を受けた。ＣＰ投
与後５日および７日目に７群のそれぞれの中の６匹また
は７匹の動物が血を流されてから次に頸部脱臼により殺
された。脾臓が摘出されて秤量され、そして完全血球算
定が行われた。

【０１７１】脾臓重量および総好中球数は５日目に次の
各群において対照に比較して著しく高められた：３’−
Ｏ−パルミトイルデオキシグアノシン、パルミトイル−
Ｎ−イソブチリルデオキシグアノシン、およびパルミト
イルデオキシグアノシン（第４３および４４図）。７日
目には脾臓重量および総好中球数はすべての処置群にお
いて対照と比較して著しく高められていた。

【０１７２】白血球数は５日目にパルミトイルデオキシ
グアノシン群において著しく高くなっていた。７日目に
白血球数はすべての処置群において対照と比較して著し
く高められていた（第４５図）。 例４６：シクロホスファミドの後の造血回復の向上にお
けるパルミトイルデオキシグアノシンの投与量−反応の
特徴 ８５匹のそれぞれ重量約２０ｇのＢａｌｂ／Ｃ雌マウス
にシクロホスファミド（ＣＰ）（２７５ｍｇ／ｋｇ、
ｉ．ｐ．）を投与した。２４時間後およびその後毎日マ
ウスは生理的食塩水（対照）、またはパルミトイルデオ
キシグアノシンのいずれかの０．４ｍｌ、ｉ．ｐ．注射
を後者の４種の異なる投与量（０．２、０．４、１．０
または２．０ミクロモル／マウス）の１つで受けた。Ｃ
Ｐ投与後５日および７日目に５群のそれぞれの中の９匹
および８匹の動物が血を流されてから頸部脱臼により殺
された。脾臓が摘出されて秤量され、そして完全血球算
定が行われた。

【０１７３】脾臓重量、白血球数、および総好中球数
は、５日目のパルミトイルデオキシグアノシンの最低投
与量（０．２）の処置群を除きすべて４つの処置群にお
いて５日および７日目に著しく高められた（第４６、４
７、および４８図）。投与量を増すに従ってより重い脾
臓をおよびより多くの血球数を生ずるという明らかな投
与量−反応の傾向が見られた。 例４７：シクロホスファミドの後の造血回復の向上にお
けるパルミトイルデオキシグアノシンおよびパルミトイ
ルグアノシンの投与量−反応の特徴比較 ９６匹のそれぞれ重量約２０ｇのＢａｌｂ／Ｃ雌マウス
にシクロホスファミド（ＣＰ）（２７５ｍｇ／ｋｇ、
ｉ．ｐ．）を投与した。２４時間後およびその後毎日マ
ウスは生理的食塩水（対照）、パルミトイルグアノシン
（４種の異なる投与量：０．２、０．４、１．０または
２．０ミクロモル／マウスの１つで）、またはパルミト
イルデオキシグアノシン（１．０ミクロモル／マウスの
投与量で）のいずれかの０．４ｍｌｉ．ｐ．注射を受け
た。ＣＰ投与後５日および７日目に６群のそれぞれから
８匹の動物が血を流されてから頸部脱臼により殺され
た。脾臓が摘出されて秤量され、そして完全血球算定が
行われた。

【０１７４】脾臓重量、白血球数、および総好中球数は
５日目にパルミトイルグアノシン最高試験投与量（２．
０ミクロモル／マウス）においておよびパルミトイルデ
オキシグアノシン群において対照に比較して著しく高め
られた（第４９、５０および５１図）。１．０ミクロモ
ル／マウスの投与量でパルミトイルグアノシンもまた５
日目に総好中球数を著しく増加させた。７日目には脾臓
重量、白血球数、および総好中球数は、１．０および
２．０ミクロモル／マウスのパルミトイルグアノシンを
受けた群およびパルミトイルデオキシグアノシン群にお
いて対照に比較して著しく高められた。パルミトイルグ
アノシンの投与量を増すに従ってより重い脾臓およびよ
り多くの血球数を生ずるという明らかな投与量−反応の
傾向が見られた。パルミトイルデオキシグアノシンはこ
れらのパラメーターを高めることにおいてパルミトイル
グアノシンの同じまたは２倍も多い投与量よりも強力で
あると見えた。 例４８：シクロホスファミドの後の造血回復の向上にお
けるパルミトイルデオキシグアノシンの投与量−反応の
特徴 １１２匹のそれぞれ重量約２０ｇのＢａｌｂ／Ｃ雌マウ
スにシクロホスファミド（ＣＰ）（２７５ｍｇ／ｋｇ、
ｉ．ｐ．）を投与した。２４時間後およびその後毎日マ
ウスは生理的食塩水（対照）またはパルミトイルデオキ
シグアノシンの６種の異なる投与量：０．０４、０．０
８、０．２、０．４、０．６または０．８ミクロモル／
マウスの１つのいずれかの０．４ｍｌｉ．ｐ．注射を受
けた。ＣＰ投与後５日および７日目に７群のそれぞれか
ら８匹の動物が血を流されてから頸部脱臼により殺され
た。脾臓が摘出されて秤量され、そして完全血球算定が
行われた。

【０１７５】脾臓重量は、５日目に０．２ミクロモル／
マウス以上の投与量を受けたパルミトイルデオキシグア
ノシン群のすべてにおいて、そして７日目には僅かに
０．０４ミクロモル／マウスの投与量を受けたものを除
くすべての群において対照に比較して著しく高められた
（第５２図）。

【０１７６】白血球数は５日目に０．４ミクロモル／マ
ウス以上の投与量を受けたパルミトイルデオキシグアノ
シン群のすべてにおいて対照に比較して著しく高められ
た（第５３図）。７日目にはすべての投与量において統
計的有意差が見られた。

【０１７７】総好中球数は５日目と７日目の両方とも試
験された６種の投与量すべてにおいて対照に比較して著
しく高められた（第５４図）。

【０１７８】投与量を増すに従ってより重い脾臓および
より多くの細胞数を生ずるという明らかな投与量−反応
の関係が見られた。 例４９：パルミトイルデオキシグアノシンはシクロホス
ファミドの後のラットにおける好中球、血小板、および
リンパ球の数の回復を向上させる。

【０１７９】１６匹のそれぞれ重量約２００ｇのＦ３４
４雄ラットにシクロホスファミド（ＣＰ）（４０ｍｇ／
ｋｇ、ｉ．ｐ．）を投与した。２４時間後およびその後
毎日ラットは生理的食塩水（対照）、または１０ミクロ
モル／ラットの投与量でパルミトイルデオキシグアノシ
ンのいずれかの０．５ｍｌｉ．ｐ．注射を受けた。ＣＰ
投与後５日、７日および１０日目に両群からすべて８匹
の動物が血を流され、そして完全血球算定が行われた。
１０日目にはすべてのラットが殺され、そしてそれらの
脾臓が摘出されて秤量された。

【０１８０】白血球数および総好中球数はすべて３回の
時点でパルミトイルデオキシグアノシン処置のラットに
おいて食塩水対照のそれらに比較して著しく高められて
いた（第５５および５６図）。血小板およびリンパ球は
１０日目にパルミトイルデオキシグアノシン処置群にお
いて著しく高められた（第５７および５８図）。処置さ
れたラットの脾臓重量は対照に比較して著しく高められ
ていた。

【０１８１】これらのラットにおける結果は前記のマウ
スにおける発見、すなわちプリンヌクレオシドのアシル
化誘導体は化学的損傷の後の造血回復を劇的に向上させ
ることを確認しかつ発展させるものである。この実験に
おいて特に注目すべきことはパルミトイルデオキシグア
ノシンによる処置の停止の後に増加した白血球数が持続
されることである。 例５０：オキシプリンヌクレオシド同族体のアシル化誘
導体は正常なマウスにおける造血を強化する それぞれ重量約２０ｇの正常なＢａｌｂ／Ｃ雌マウスに
生理的食塩水（対照）、パルミトイルグアノシン（２．
６ミクロモル／マウス）、パルミトイルデオキシグアノ
シン（２．６ミクロモル／マウス）、モノパルミトイル
グアノシン２’，３’−非環式ジアルコール（２．６ミ
クロモル／マウス）、およびパルミトイル−８−ブロモ
グアノシン（２．６ミクロモル／マウス）のいずれかの
０．４ｍｉ．ｐ．注射を毎日４日間投与した。５日目に
５群のそれぞれの中のすべて３匹の動物は血を流してか
ら、頸部脱臼により殺された。脾臓が摘出されて秤量さ
れ、そして完全血球算定が行われた。各マウスから大腿
骨の骨髄が採集され、そして分画血球算定が骨髄塗抹に
ついて行われた。

【０１８２】この例（５９−６１）に付属する各図にお
いて次の略号が使用されている： Ｐ８ＢＧ＝パルミトイル−８−プロモグアノシン ＰＧ−Ｃｌ＝モノパルミトイルグアノシン２’，３’−
非環式ジアルコール ＰＧ＝パルミトイルグアノシン ＰｄＧ＝パルミトイルデオキシグアノシン 脾臓重量は次の群において対照と比較して著しく高めら
れた：パルミトイルグアノシン２’，３’−非環式ジア
ルコール、パルミトイルデオキシグアノシン、およびパ
ルミトイルグアノシン（第５９図）。

【０１８３】血小板数は、パルミトイルグアノシン
２’，３’−非環式ジアルコールを除くすべての処置群
において著しく高められた（第６０図）。

【０１８４】骨髄球（必須の好中球前駆体）の数もまた
モノパルミトイルグアノシン２’，３’−非環式ジアル
コール、パルミトイルデオキシグアノシン、およびパル
ミトイル−８−ブロモグアノシンの各群において対照と
比較して著しく大きかった（第６１図）。

【０１８５】これらの結果は正常な動物の造血を正方向
に改良することにおいて数種の特定の化合物の効力を示
す。この証拠は明らかにこれらの化合物が骨髄のレベル
において有効であることを示している。 例５１：パルミトイルデオキシグアノシンによるマウス
のプリトリートメントはフルオロウラシルからの造血回
復を改善する。

【０１８６】約２０ｇの雌Ｂａｌｂ／Ｃマウス２８匹に
生理食塩水（対照）、パルミトイルデオキシグアノシン
（１μｍｏｌｅ／マウス）を０．４ｍｌ ｉ．ｐ．で毎
日３日間投与した。４日目に５−フルオロウラシル（５
−ＦＵ）（１５０ｍｇ／ｋｇｉ．ｐ．）を全２８匹のマ
ウスに投与した。５−ＦＵ投与後５、８および１１日目
に両群からの４（５日）または５（８および１１日）匹
のマウスを出血せしめ、頸部転位で殺した。脾臓をとり
出し、重量を計った。全赤血球を計算した。

【０１８７】５日目に血小板数は対照群に比べて処理群
において有為に高かった。８日目の脾臓重量、血小板
数、全好中球数はパルミトイルデオキシグアノシンでプ
リ処理した群において有為に高かった。１１日目でパル
ミトイルデオキシグアノシンでプリ処理したマウスは食
塩対照群に比べ有為に高い脾臓重量、全白血球数、血小
板数、全好中球数およびリンパ球数を有した（図６２、
６３、６４および６５）。

【０１８８】これらの結果はパルミトイルデオキシグア
ノシンによるマウスのプリ処理が５−ＦＵの免疫系およ
び血球数に対する影響を劇的に改善したことを示す。 例５２：Ｔｗｅｅｎ８０はシクロホスファミドの後の造
血回復を強化し、またオクタノイルグアノシンの効果を
強める ４５匹のそれぞれ重量約２０ｇのＢａｌｂ／Ｃ雌マウス
にシクロホスファミド（ＣＰ）（２７５ｍｇ／ｋｇ、
ｉ．ｐ．）を投与した。２４時間後およびその後毎日、
合計６日間マウスは７群に分けられてから生理的食塩水
（対照）、３種の濃度（０．０２％、０．２％および１
％）のそれぞれのＴｗｅｅｎ８０または３種の異なる濃
度（０．０２％、０．２％および１％）のＴｗｅｅｎ８
０中のオクタノイルグアノシン（５０ｍｇ／ｋｇ／投
与）のいずれかの０．４ｍｌｉ．ｐ．注射を受けた。Ｃ
Ｐ投与後７日目に前記５群のそれぞれからすべて９匹の
動物が血を流されてから、次に頸部脱臼により殺され
た。脾臓が摘出されて秤量され、そして完全血球算定が
行われた。

【０１８９】シクロホスファミドの投与後７日間に、好
中球数はすべての処置群において、シクロホスファミド
の後に食塩水のみを受けたマウスに比較して高められ、
そして１．０％Ｔｗｅｅｎのみにより、および０．０２
％と０．２％Ｔｗｅｅｎ８０中のオクタノイルグアノシ
ンにより処置されたマウスらにおいて対照とは著しく異
なっていた（第６６図）。０．２％Ｔｗｅｅｎ８０中の
５０ｍｇ／ｋｇのオクタノイルグアノシンを受けた動物
らにおける好中球数は０．０２％Ｔｗｅｅｎ８０中のオ
クタノイルグアノシンの同投与量を受けた動物らにおけ
るよりも著しく高かった。

【０１９０】いろいろなその他の非イオン性界面活性剤
（例えば、Ｔｗｅｅｎ２０、Ｔｗｅｅｎ４０、Ｎｏｎｉ
ｄｅｔ Ｐ−４０、Ｂｒｉｊ９６、Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ−
ｌ００を含む）もまたシクロホスファミドにより処置さ
れたマウスにおいて血球数の回復を強化した。 例５３：パルミトイル−８−アミノグアノシンはシクロ
ホスファミドの後の造血回復を強化する ２８匹のそれぞれ重量約２０ｇのＢａｌｂ／Ｃ雌マウス
にシクロホスファミド（ＣＰ）（２７５ｍｇ／ｋｇ、
ｉ．ｐ．）を投与した。２４時間後およびその後４日間
毎日、マウスは生理的食塩水（対照）またはパルミトイ
ル−８−アミノグアノシン（２５ｍｇ／ｋｇ／日、０．
２％Ｔｗｅｅｎ８０中）のいずれかの０．４ｍｌｉ．
ｐ．注射を受けた。ＣＰ投与後５日および７日目に前記
２群のそれぞれから７匹の動物が血を流されてから、次
に頸部脱臼により殺された。脾臓が摘出されて秤量さ
れ、そして完全血球算定が行われた。

【０１９１】５日目および７日目に、好中球数、および
脾臓重量はパルミトイル−８−アミノグアノシンに処置
されたマウスにおいて対照に比較して著しく高められて
いた（第６７−６８図）。

【０１９２】上記は本発明の例証として意図されたもの
であって限定するものではない。多数の変形および修正
が本発明の真の精神と範囲を逸脱することなしに行われ
ることもあり得る。

【０１９３】

【発明の効果】従って、本発明化合物は単独あるいはコ
ンビネーションとして照射または化学薬剤により誘発さ
れた造血の諸障害の治療に有用であり；癌および抗ウィ
ルス化学療法に対する補助剤として有用であり；感染に
対する寄主の白血球媒介防御の改善に有用であり；そし
て他の病的状態の治療に有用である。

【図面の簡単な説明】

【図１】図１は、例３１に記載のように、食塩水、グア
ニンおよびグアノシンで処置後のマウスの脾臓重量を比
較するグラフである。（この図中またはその後の各図中
の星印（黒星印）は統計学的有意差を示す）。

【図２】図２は、例３１に記載のように、食塩水、グア
ニンおよびグアノシンで処置後のマウスの白血球数を比
較するグラフである。

【図３】図３は、例３１に記載のように、食塩水、グア
ニンおよびグアノシンで処置後のマウスの好中球数を比
較するグラフである。

【図４】図４は、例３２に記載のように、食塩水、Ｔｗ
ｅｅｎ−８０、グアノシン、トリアセチルグアノシン、
オクタノイルグアノシン、ラウリルグアノシンおよびパ
ルミトイルグアノシンで処置後のマウスの脾臓重量を比
較するグラフである。

【図５】図５は、例３２に記載のように、食塩水、Ｔｗ
ｅｅｎ−８０、グアノシン、トリアセチルグアノシン、
オクタノイルグアノシン、ラウリルグアノシンおよびパ
ルミトイルグアノシンで処置後のマウスにおける白血球
数を比較するグラフである。

【図６】図６は、例３２に記載のように、食塩水、Ｔｗ
ｅｅｎ−８０、グアノシン、トリアセチルグアノシン、
オクタノイルグアノシン、ラウリルグアノシンおよびパ
ルミトイルグアノシンで処置後のマウスにおける好中球
数を比較するグラフである。

【図７】図７は、例３４に記載のように、シクロホスフ
ァミド処置後のコロニー数／大腿を示すグラフである。

【図８】図８は、例３５に記載のように、食塩水、Ｔｗ
ｅｅｎ−８０およびパルミトイルグアノシンで種々な時
間処置した後のマウスの脾臓重量を比較するグラフであ
る。

【図９】図９は、例３５に記載のように、食塩水、Ｔｗ
ｅｅｎ−８０およびパルミトイルグアノシンで処置後の
マウスにおける白血球数を比較するグラフである。

【図１０】図１０は、例３５に記載のように、食塩水、
Ｔｗｅｅｎ−８０、およびパルミトイルグアノシンで処
置後のマウスにおける好中球数を比較するグラフであ
る。

【図１１】図１１は、例３５に記載のように、食塩水、
Ｔｗｅｅｎ−８０およびパルミトイルグアノシンで処置
後のマウスにおけるリンパ球数を比較するグラフであ
る。

【図１２】図１２は、例３６に記載のように、食塩水お
よびパルミトイルグアノシンで処置後のマウスの脾臓重
量を比較するグラフである。「５ＦＵ」は５−フルオロ
ウラシルである。

【図１３】図１３は、例３６に記載のように、食塩水お
よびパルミトイルグアノシンで処置後のマウスにおける
リンパ球数を比較するグラフである。

【図１４】図１４は、例３６に記載のように、食塩水お
よびパルミトイルグアノシンで処置後のマウスにおける
好中球数を比較するグラフである。

【図１５】図１５は、例３６に記載のように、食塩水お
よびパルミトイルグアノシンで処置後のマウスにおける
白血球数を比較するグラフである。

【図１６】図１６は、例３７に記載のように、食塩水お
よびパルミトイルグアノシンで処置後のマウスにおける
血小板数を示すグラフである。

【図１７】図１７は、例３７に記載のように、食塩水お
よびパルミトイルグアノシンで処置後のマウスの脾臓重
量を比較するグラフである。

【図１８】図１８は、例３７に記載のように、食塩水お
よびパルミトイルグアノシンで処置後のマウスにおける
好中球数を示すグラフである。

【図１９】図１９は、例３７に記載のように、食塩水お
よびパルミトイルグアノシンで処置後のマウスにおける
白血球数を示すグラフである。

【図２０】図２０は、例３８に記載のように、Ｔｗｅｅ
ｎ−８０、およびパルミトイルグアノシンおよびパルミ
トイルデオキシイノシンで処置後のマウスの脾臓重量を
比較するグラフである。

【図２１】図２１は、例３８に記載のように、Ｔｗｅｅ
ｎ−８０、およびパルミトイルグアノシンおよびパルミ
トイルデオキシイノシンで処置後のマウスにおける白血
球数を比較するグラフである。

【図２２】図２２は、例３８に記載のように、Ｔｗｅｅ
ｎ−８０、パルミトイルグアノシンおよびパルミトイル
デオキシイノシンで処置後のマウスにおける好中球数を
比較するグラフである。

【図２３】図２３は、例３９に記載のように、食塩水、
Ｔｗｅｅｎ−８０およびオクタノイルグアノシンで処置
後のマウスの脾臓重量を比較するグラフである。

【図２４】図２４は、例３９に記載のように、食塩水、
Ｔｗｅｅｎ−８０およびオクタノイルグアノシンで処置
後のマウスにおける白血球数を比較するグラフである。

【図２５】図２５は、例３９に記載のように、食塩水、
Ｔｗｅｅｎ−８０およびオクタノイルグアノシンで処置
後のマウスにおける好中球数を比較するグラフである。

【図２６】図２６は、例４０に記載のように、食塩水、
Ｔｗｅｅｎ−８０およびオクタノイルグアノシンで処置
後のマウスの脾臓重量を比較するグラフである。

【図２７】図２７は、例４０に記載のように、食塩水、
Ｔｗｅｅｎ−８０およびオクタノイルグアノシンのシク
ロホスファミド処置マウスにおける造血成績に及ぼす効
果を示すグラフである。

【図２８】図２８は、例４０に記載のように、食塩水、
Ｔｗｅｅｎ−８０およびオクタノイルグアノシンで処置
後のマウスにおける白血球数を比較するグラフである。

【図２９】図２９は、例４０に記載のように、食塩水、
Ｔｗｅｅｎ−８０およびオクタノイルグアノシンで処置
後のマウスにおける好中球数を比較するグラフである。

【図３０】図３０は、例４１に記載のように、食塩水、
ベンゾイルグアノシンおよびパルミトイルグアノシンで
処置後のマウスにおける白血球数を比較するグラフであ
る。

【図３１】図３１は、例４１に記載のように、食塩水、
ベンゾイルグアノシンおよびパルミトイルグアノシンで
処置後のマウスにおける好中球数を比較するグラフであ
る。

【図３２】図３２は、例４１に記載のように、食塩水、
ベンゾイルグアノシンおよびパルミトイルグアノシンで
処置後のマウスの脾臓重量を比較するグラフである。

【図３３】図３３は、例４１に記載のように、食塩水、
ベンゾイルグアノシンおよびパルミトイルグアノシンで
処置後のマウスにおける血小板数を比較するグラフであ
る。

【図３４】図３４は、例４２に記載のように、食塩水、
パルミトイルイノシンおよびパルミトイルキサントシン
で処置後のマウスの脾臓重量を比較するグラフである。

【図３５】図３５は、例４２に記載のように、食塩水、
パルミトイルデオキシイノシンおよびパルミトイルキサ
ントシンで処置後のマウスにおける白血球数を比較する
グラフである。

【図３６】図３６は、例４２に記載のように、食塩水、
パルミトイルデオキシイノシンおよびパルミトイルキサ
ントシンで処置後のマウスにおける好中球数を比較する
グラフである。

【図３７】図３７は、例４３に記載のように、食塩水、
パルミトイルキサントシン、パルミトイルイノシン、パ
ルミトイルグアノシン、ラウリルグアノシンおよびオク
タノイルグアノシンで処置後のマウスの脾臓重量を比較
するグラフである。

【図３８】図３８は、例４３に記載のように、食塩水、
パルミトイルキサントシン、パルミトイルイノシン、パ
ルミトイルグアノシン、ラウリルグアノシンおよびオク
タノイルグアノシンで処置後のマウスにおける白血球数
を比較するグラフである。

【図３９】図３９は、例４３に記載のように、食塩水、
パルミトイルキサントシン、パルミトイルイノシン、パ
ルミトイルグアノシン、ラウリルグアノシンおよびオク
タノイルグアノシンで処置後のマウスにおける好中球数
を比較するグラフである。

【図４０】図４０は、例４４に記載のように、Ｔｗｅｅ
ｎ−８０、パルミトイルアシクロビル、パルミトイルア
ラビノシルヒポキサンチン、パルミトイル−８−チオグ
アノシン、パルミトイルデオキシグアノシン、パルミト
イルアラビノシルグアニン、パルミトイルデオキシイノ
シン、およびモノパルミトイルグアノシン２’，３’−
非環式ジアルコールで処置後のマウスにおける好中球数
を比較するグラフである。

【図４１】図４１は、例４４に記載のように、Ｔｗｅｅ
ｎ−８０、パルミトイルアシクロビル、パルミトイルア
ラビノシルヒポキサンチン、パルミトイル−８−チオグ
アノシン、パルミトイルデオキシグアノシン、パルミト
イルアラビノシルグアニン、パルミトイルデオキシイノ
シン、およびモノパルミトイルグアノシン２’，３’−
非環式ジアルコールで処置後のマウスにおける白血球数
を比較するグラフである。

【図４２】図４２は、例４４に記載のように、Ｔｗｅｅ
ｎ−８０、パルミトイルアシクロビル、パルミトイルア
ラビノシルヒポキサンチン、パルミトイル−８−チオグ
アノシン、パルミトイルデオキシグアノシン、パルミト
イルアラビノシルグアニン、パルミトイルデオキシイノ
シン、およびモノパルミトイルグアノシン２’，３’−
非環式ジアルコールで処置後のマウスにおける脾臓重量
を比較するグラフである。

【図４３】図４３は、例４５に記載のように、Ｔｗｅｅ
ｎ−８０、３’−Ｏ−パルミトイルデオキシグアノシ
ン、ブチリルデオキシグアノシン、パルミトイル−Ｎ−
イソブチリルデオキシグアノシン、ラウリルデオキシグ
アノシン、オクタノイルデオキシグアノシン、およびパ
ルミトイルデオキシグアノシンで処置後のマウスにおけ
る脾臓重量を比較するグラフである。

【図４４】図４４は、例４５に記載のように、Ｔｗｅｅ
ｎ−８０、３’−Ｏ−パルミトイルデオキシグアノシ
ン、ブチリルデオキシグアノシン、パルミトイル−Ｎ−
イソブチリルデオキシグアノシン、ラウリルデオキシグ
アノシン、オクタノイルデオキシグアノシン、およびパ
ルミトイルデオキシグアノシンで処置後のマウスにおけ
る好中球数を比較するグラフである。

【図４５】図４５は、例４５に記載のように、Ｔｗｅｅ
ｎ−８０、３’−Ｏ−パルミトイルデオキシグアノシ
ン、ブチリルデオキシグアノシン、パルミトイル−Ｎ−
イソブチリルデオキシグアノシン、ラウリルデオキシグ
アノシン、オクタノイルデオキシグアノシン、およびパ
ルミトイルデオキシグアノシンで処置後のマウスにおけ
る白血球数を比較するグラフである。

【図４６】図４６は、例４６に記載のように、４通りの
異なる用量、即ち０．２，０．４，１．０および２．０
μモル／マウス、で生理食塩水およびパルミトイルデオ
キシグアノシンにより処置した後のマウスにおける脾臓
重量を比較するグラフである。

【図４７】図４７は、例４６に記載のように、４通りの
異なる用量、即ち０．２、０．４、１．０および２．０
μモル／マウス、で生理食塩水およびパルミトイルデオ
キシグアノシンにより処置後のマウスにおける白血球数
を比較するグラフである。

【図４８】図４８は、例４６に記載のように、４通りの
異なる用量、即ち０．２、０．４、１．０および２．０
μモル／マウス、で生理食塩水およびパルミトイルデオ
キシグアノシンにより処置後のマウスにおける好中球数
を比較するグラフである。

【図４９】図４９は、例４７に記載のように、４通りの
異なる用量、即ち０．２、０．４、１．０および２．０
μモル／マウス、で生理食塩水、パルミトイルデオキシ
グアノシン、およびパルミトイルグアノシンにより処置
後のマウスにおける脾臓重量を比較するグラフである。

【図５０】図５０は、例４７に記載のように、４通りの
異なる用量、即ち０．２、０．４、１．０および２．０
μモル／マウス、で生理食塩水、パルミトイルデオキシ
グアノシン、およびパルミトイルグアノシンにより処置
後のマウスにおける白血球数を比較するグラフである。

【図５１】図５１は、例４７に記載のように、４通りの
異なる用量、即ち０．２、０．４、１．０および２．０
μモル／マウス、で生理食塩水およびパルミトイルデオ
キシグアノシン、およびパルミトイルグアノシンにより
処置後のマウスにおける好中球数を比較するグラフであ
る。

【図５２】図５２は、例４８に記載のように、６通りの
異なる用量、即ち０．０４、０．０８、０．２、０．
４、０．６または０．８μモル／マウス、で生理食塩
水、およびパルミトイルデオキシグアノシンにより処置
後のマウスにおける脾臓重量を比較するグラフである。

【図５３】図５３は、例４８に記載のように、６通りの
異なる用量、即ち０．０４、０．０８、０．２、０．
４、０．６または０．８μモル／マウス、で生理食塩水
およびパルミトイルデオキシグアノシンにより処置後の
マウスにおける白血球数を比較するグラフである。

【図５４】図５４は、例４８に記載のように、６通りの
異なる用量、即ち０．０４、０．０８、０．２、０．
４、０．６または０．８μモル／マウス、で生理食塩水
およびパルミトイルデオキシグアノシンにより処置後の
マウスにおける好中球数を比較するグラフである。

【図５５】図５５は、例４９に記載のように、生理食塩
水およびパルミトイルデオキシグアノシンで処置後のマ
ウスにおける白血球数を比較するグラフである。

【図５６】図５６は、例４９に記載のように、生理食塩
水およびパルミトイルデオキシグアノシンで処置後のマ
ウスにおける好中球数を比較するグラフである。

【図５７】図５７は、例４９に記載のように、生理食塩
水およびパルミトイルデオキシグアノシンで処置後のマ
ウスにおける血小板数を比較するグラフである。

【図５８】図５８は、例４９に記載のように、生理食塩
水およびパルミトイルデオキシグアノシンで処置後のマ
ウスにおけるリンパ球数を比較するグラフである。

【図５９】図５９は、例５０に記載のように、生理食塩
水、パルミトイル−８−ブロモグアノシン、モノパルミ
トイルグアノシン２’，３’−非環式ジアルコール、パ
ルミトイルグアノシン、およびパルミトイルデオキシグ
アノシンで処置後のマウスにおける脾臓重量を比較する
グラフである。

【図６０】図６０は、例５０に記載のように、生理食塩
水、パルミトイル−８−ブロモグアノシン、モノパルミ
トイルグアノシン２’，３’−非環式ジアルコール、パ
ルミトイルグアノシン、およびパルミトイルデオキシグ
アノシンで処置後のマウスにおける血小板数を比較する
グラフである。

【図６１】図６１は、例５０に記載のように、生理食塩
水、パルミトイル−８−ブロモグアノシン、モノパルミ
トイルグアノシン２’，３’−非環式ジアルコール、パ
ルミトイルグアノシン、およびパルミトイルデオキシグ
アノシンで処置後のマウスにおける骨髄細胞数／大腿を
比較するグラフである。

【図６２】図６２は、例５１に記載のように、生理食塩
水およびパルミトイルデオキシグアノシンで処置後のマ
ウスにおける血小板数を比較するグラフである。

【図６３】図６３は、例５１に記載のように、生理食塩
水およびパルミトイルデオキシグアノシンで処置後のマ
ウスにおける脾臓重量を比較するグラフである。

【図６４】図６４は、例５１に記載のように、生理食塩
水およびパルミトイルデオキシグアノシンで処置後のマ
ウスにおける好中球数を比較するグラフである。

【図６５】図６５は、例５１に記載のように、生理食塩
水およびパルミトイルデオキシグアノシンで処置後のマ
ウスにおける白血球数を比較するグラフである。

【図６６】図６６は、例５２に記載のように、パルミト
イルグアノシンと共にあるいは無しに、種々な濃度のＴ
ｗｅｅｎ−８０で処置後のマウスにおける好中球数を比
較するグラフである。

【図６７】図６７は、例５３に記載のように、食塩水お
よびパルミトイル８−アミノグアニシンで処置したマウ
スにおける好中球数を比較するグラフである。

【図６８】図６８は、例５３に記載のように、食塩水お
よびパルミトイル８−アミノグアノシンで処置したマウ
スにおける脾臓重量を比較するグラフである。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 9/20 Ａ６１Ｋ 9/20 9/28 9/28 31/522 31/522 31/708 31/708 38/00 45/00 38/22 47/26 45/00 47/34 47/26 Ａ６１Ｐ 7/00 47/34 7/04 Ａ６１Ｐ 7/00 7/06 7/04 31/18 7/06 35/00 31/18 43/00 １０５ 35/00 Ｃ０７Ｈ 19/167 43/00 １０５ Ａ６１Ｋ 37/02 // Ｃ０７Ｈ 19/167 37/24 (72)発明者 マイクル ケビン バマット アメリカ合衆国20874 メリーランド州ダ ーネスタウン， ブリックホウェ コート 14309 (72)発明者 ブラッドリー マーク ヒルトブランド アメリカ合衆国21044 メリーランド州コ ロンビア， ナンバー 303，ヒッコリィ リッジ ロード 10244 (72)発明者 ジェームズ チャールズ バットラー アメリカ合衆国20874 メリーランド州ゲ イサーズバーグ， ナンバー 427，ベン ト ウィロー サークル 18818 Ｆターム(参考） 4C057 AA17 BB02 BB05 DD03 HH03 LL39 LL40 LL41 LL42 4C076 AA01 AA11 AA17 AA19 AA22 AA37 AA43 BB01 BB11 BB29 BB31 CC14 CC27 CC35 DD07 DD63F DD68 EE24A FF02 FF16 FF70 4C084 AA02 AA03 AA06 AA07 AA19 BA44 DA01 DA12 DA19 DB56 MA02 MA05 MA17 MA22 MA23 MA24 MA31 MA35 MA37 MA52 MA57 MA60 MA63 MA66 MA67 NA06 NA14 ZA512 ZA532 ZA552 ZB212 ZB262 ZB332 4C086 AA01 AA02 AA03 AA04 CB07 MA01 MA02 MA04 MA05 MA17 MA22 MA23 MA24 MA31 MA35 MA37 MA52 MA56 MA57 MA60 MA66 MA67 NA06 NA14 ZA51 ZA53 ZA55 ZB21 ZB26 ZB33

Claims (16)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 式、 【化１】 式中、Ｒ_A、Ｒ_B、およびＲ_Dは同一または異なり、そし
   て水素または ａ．３〜２２の炭素原子を有する枝分れのない脂肪酸、 ｂ．グリシン、Ｌ形のフェニルアラニン、アラニン、バ
   リン、ロイシン、イソロイシン、チロシン、プロリン、
   ヒドロキシプロリン、セリン、スレオニン、システイ
   ン、アスパラギン酸、グルタミン酸、アルギニン、リシ
   ン、ヒスチジンおよびオルニチンから成る群より選択さ
   れるアミノ酸、 ｃ．３〜２２の炭素原子を有するジカルボン酸、 ｄ．ニコチン酸または ｅ．４〜２２の炭素原子を含むシクロアルキルカルボン
   酸、から誘導されるアシル基であり、但し、Ｒ_A、Ｒ_B、
   およびＲ_Dのすべてが水素ではない、そしてＱ＝Ｈ、ハ
   ロゲン、ＮＨＲ_F（前式中Ｒ_FはＨまたは１〜１０の炭素
   原子を有するアシルまたはアルキル基である）、炭素に
   二価結合したＳ（その場合に隣りの炭素−窒素二重結合
   は単結合でありかつそのときＨがその窒素に付いてい
   る）、ＳＲ_G（前式中Ｒ_GはＨまたは１〜１０の炭素原子
   を含むアシルまたはアルキル基である）、炭素に二価結
   合したＯ（その場合に隣りの炭素−窒素二重結合は単結
   合であり、かつそのときＨがその窒素に付いている）、
   またはＯＲ_H（前式中Ｒ_HはＨまたは１〜１０の炭素原子
   を含むアシルまたはアルキル基である）、およびＺは
   Ｈ，ＯＨ、＝ＯまたはＮＨＲ_C（前式中Ｒ_C＝Ｈまたは２
   〜３０の炭素原子を有するカルボン酸のアシル基であ
   る）、を有する化合物または医薬品として許容されるそ
   の塩。
2. 【請求項２】 血球数を増加させることによる血球減少
   症の処置または予防、血球数の増加、および骨髄移植後
   の造血回復の促進または改善からなる群より選択される
   方法において使用するための医薬組成物であって、 該血球は白血球、好中球、リンパ球または血小板であ
   り、 該医薬組成物は、請求項１に記載の化合物を含む、医薬
   組成物。
3. 【請求項３】 感染の処置において使用するための医薬
   組成物であって、請求項１に記載の化合物を含む、医薬
   組成物。
4. 【請求項４】 抗癌剤、抗ウイルス剤、または血球数を
   減少させる他の薬剤を含む、請求項２または３に記載の
   医薬組成物であって、該血球は、白血球、好中球、リン
   パ球または血小板である、医薬組成物。
5. 【請求項５】 エリスロポエチン、コロニー刺激因子、
   インターロイキン、または血球数を増加させる他の薬剤
   をさらに含む、請求項２または３に記載の医薬組成物。
6. 【請求項６】 グアノシン、イノシン、キサントシンま
   たはデオキシイノシンをさらに含む、請求項２または３
   に記載の医薬組成物。
7. 【請求項７】 ＷＲ−２７２１、ＮＡＣ、ＤＤＣ、シス
   テアミン、２−メルカプトエタノール、メルカプトエチ
   ルアミン、ジチオトレイトール、グルタチオン、２−メ
   ルカプトエタンスルホン酸、ＷＲ−１０６５、ニコチン
   アミド、５−ヒドロキシトリプタミン、２−ベータ−ア
   ミノエチル−イソチオウロニウム−Ｂｒ−Ｈｂｒ、グル
   カン、ＧＬＰ／ＢＯ４、ＧＬＰ／ＢＯ５、ＯＫ−４３
   ２、ビオスチム（Ｂｉｏｓｔｉｍ）、ＰＳＫ、レンチナ
   ン（Ｌｅｎｔｉｎａｎ）、シゾフイラン（Ｓｃｈｉｚｏ
   ｐｈｙｌｌａｎ）、ローデクスマン（Ｒｈｏｄｅｘｍａ
   ｎ）、レバン（Ｌｅｖａｎ）、マンノジム（Ｍａｎｎｏ
   ｚｙｍ）、ＭＶＥ−２、ＭＮＲ、ＭＭＺ、ＩＬ−１、Ｔ
   ＮＦ、胸腺因子ＴＦ−５、グルタチオンペルオキシダー
   ゼ、スーパーオキシドジスムターゼ、カタラーゼ、グル
   タチオンレダクターゼ、グルタチオントランスフェラー
   ゼ、セレン、ＣｄＣｌ₂、ＭｎＣｌ₂、Ｚｎアセタート、
   ビタミンＡ、べータカロチン、プロスタグランジン、ト
   コフェロール、メチレンブルーおよびＰＡＢＡから成る
   群より選択される少なくとも１種の放射線防護化合物を
   さらに含有する、請求項２または３に記載の医薬組成
   物。
8. 【請求項８】 薬学的に受容可能なキャリアをさらに含
   む、請求項２または３に記載の医薬組成物。
9. 【請求項９】 液剤、懸濁剤、乳剤、錠剤、糖衣丸、注
   射液、注射乳剤、局所溶液または坐剤の形をした請求項
   ８に記載の医薬組成物。
10. 【請求項１０】 非イオン性界面活性剤をさらに含有し
    てなる請求項２または３に記載の医薬組成物。
11. 【請求項１１】 請求項８に記載の医薬組成物において
    前記化合物が該組成物の０．１〜９９重量％に存在する
    医薬組成物。
12. 【請求項１２】 リポソームの中に取り入れられた請求
    項２または３に記載の化合物を含有する医薬組成物。
13. 【請求項１３】 生物侵食可能なマトリックスの形をし
    た請求項８に記載の医薬組成物。
14. 【請求項１４】 前記生物侵食可能なマトリックスは、
    ポリラクタートおよびラクタート−グリコラート共重合
    体から成る群より選択されるポリマーを含有する、請求
    項１３に記載の医薬組成物。
15. 【請求項１５】 ２’，３’−非環式イノシンジアルコ
    ールのアシル誘導体を合成する方法であって、 ａ．３〜２２の炭素原子を有する枝分れのない脂肪酸、 ｂ．グリシン、Ｌ形のフェニルアラニン、アラニン、バ
    リン、ロイシン、イソロイシン、チロシン、プロリン、
    ヒドロキシプロリン、セリン、スレオニン、システイ
    ン、アスパラギン酸、グルタミン酸、アルギニン、リシ
    ン、ヒスチジンおよびオルニチンから成る群から選択さ
    れるアミノ酸、 ｃ．３〜２２の炭素原子を有するジカルボン酸、 ｄ．ニコチン酸または ｅ．４〜２２の炭素原子を含むシクロアルキルカルボン
    酸、から成る群より選択される活性化されたカルボン酸
    を２’，３’−非環式イノシンジアルコールと反応させ
    る工程、および該アシル誘導体を単離させる工程、を包
    含する、２’，３’−非環式イノシンジアルコールのア
    シル誘導体を合成する方法。
16. 【請求項１６】 オキシプリン部分の２の位置における
    置換基がＯＨ、＝Ｏ、またはＮＨＲ（前式中Ｒ＝Ｈまた
    は２〜３０の炭素原子を有するカルボン酸のアシル基）
    である２−置換２’，３’−非環式イノシンジアルコー
    ルのアシル誘導体を合成する方法であって、 ａ．３〜２２の炭素原子を有する枝分れのない脂肪酸、 ｂ．グリシン、Ｌ形のフェニルアラニン、アラニン、バ
    リン、ロイシン、イソロイシン、チロシン、プロリン、
    ヒドロキシプロリン、セリン、スレオニン、システイ
    ン、アスパラギン酸、グルタミン酸、アルギニン、リシ
    ン、ヒスチジンおよびオルニチンから成る群より選択さ
    れるアミノ酸、 ｃ．３〜２２の炭素原子を有するジカルボン酸、 ｄ．ニコチン酸または ｅ．４〜２２の炭素原子を含むシクロアルキルカルボン
    酸、から成る群より選択される活性化されたカルボン酸
    を２’，３’−非環式イノシンジアルコールと反応させ
    る工程、および該アシル誘導体を単離させる工程、を包
    含する、２−置換２’，３’−非環式イノシンジアルコ
    ールのアシル誘導体を合成する方法。