DE69829784T2 - 3'-Fluorierte Guanosinderivate zur Behandlung oder Prophylaxe von HBV- oder retroviralen Infektionen - Google Patents

3'-Fluorierte Guanosinderivate zur Behandlung oder Prophylaxe von HBV- oder retroviralen Infektionen Download PDF

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Description

  • Die Erfindung betrifft das Gebiet der Nucleosidanalogen, z. B. der antiviralen Wirkstoffe, einschließlich Inhibitoren der retroviralen reversen Transcriptase und der DNA-Polymerase von Hepatitis B-Virus (HBV). Die Erfindung stellt neue Verbindungen mit günstigen pharmazeutischen Parametern, diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen und Verfahren unter Verwendung dieser Verbindungen zur Herstellung eines Medikaments zur Hemmung von viralen und neoplastischen Krankheiten, einschließlich HBV und HIV, bereit.
  • Die internationale Patentanmeldung WO 88/00050 beschreibt die antiretrovirale und anti-HBV-Aktivität einer Reihe von 3'-fluorierten Nucleosiden, einschließlich der Verbindungen 2',3'-Didesoxy-3'-fluorguanosin (FLG) und 3'-fluorthymidin (FLT). Die letztgenannte Verbindung wurde einer klinischen Prüfung als anti-HIV-Mittel unterzogen. Obgleich ihre antivirale Aktivität und die pharmakokinetischen Eigenschaften günstig waren, zeigte sie eine unerwartete Toxizität (Flexner et al., J. Inf Dis., Bd. 170 (6) (1994), S. 1394–1403). Die erstgenannte Verbindung, nämlich FLG, ist in vitro sehr aktiv, jedoch stellten die Erfinder der vorliegenden Anmeldung fest, dass ihre biologische Verfügbarkeit so gering ist (etwa 4%), dass die in vivo-Eignung der Verbindung bisher auf Tiermodelle bei intraperitonealer oder subkutaner Verabreichung begrenzt war.
  • Das US-Patent 4,963,662 beschreibt generisch eine Reihe von 3'-fluorierten Nucleosiden und von entsprechenden Triphosphaten und beschreibt insbesondere die Herstellung des 5'-O-Palmitoylderivats von FLT, ohne dass über irgendeine Verbesserung der biologischen Verfügbarkeit berichtet wird. Die internationale Patentanmeldung WO 93/13778 beschreibt FLG-Derivate, die in der 6-Stellung der Base modifiziert sind, insbesondere durch n-Propoxy, Cyclobutoxy, Cyclopropanylamino, Piperidino oder Pyrrolidino. Die internationale Patentanmeldung 93/14103 beschreibt FLG-Derivate, bei denen der Sauerstoff in der 6-Stellung von Guanin durch Amino, Ether, Halogen oder Sulfonat ersetzt ist.
  • EP-A 0 694 547 beschreibt den L-Monovalinester von 2-(2-Amino-1,6-dihydro-6-oxopurin-9-yl)-methoxy-1,3-propandiol und dessen pharmazeutisch verträgliche Salze als antivirale Wirkstoffe, die eine verbesserte Absorption aufweisen. In WO 97/27194 ist ein zweistufiges Verfahren für die Zubereitung von Intermediaten für die Zubereitung dieser Ester offenbart. US 4,957,924 betrifft Aminosäureester von Acyclovir, pharmazeutisch verträgliche Salze davon und ihre Verwendung, um Herpesinfektionen zu behandeln.
  • Gemäß einem Aspekt der Erfindung werden Verbindungen der Formel I bereitgestellt:
    Figure 00020001
    wobei:
    R1 Hydroxy ist; gegebenenfalls mit einer daran veresterten aliphatischen L-Aminosäure;
    R2 ein aliphatischer L-Aminosäure-Rest ist, der mit einer funktionellen Hydroxygruppe von Lt verestert ist;
    L1 eine trifunktionale Linkergruppe ist, wobei eine funktionelle Gruppe R1 ist und eine zweite funktionelle Gruppe eine Hydroxygruppe ist, mit der R2 verestert ist;
    L2 fehlt oder eine bifunktionale Linkergruppe ist;
    wobei die dritte funktionelle Gruppe in L1; oder, wenn vorhanden, eine funktionelle Carboxygruppe in L2; eine Carboxygruppe ist, die mit der angrenzenden funktionellen 5'-O-Gruppe verestert ist;
    und pharmazeutisch verträgliche Salze davon.
  • Die Erfindung stellt weiter pharmazeutische Zusammensetzungen bereit, welche die Verbindungen und Salze der Formel I sowie pharmazeutisch verträgliche Träger und Verdünnungsmittel dafür umfassen. Die Erfindung erstreckt sich auch auf die Verwendung der Verbindungen oder Salze der Formel I für die Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von retroviralen oder HBV-Infektionen.
  • Zur Behandlung von Zuständen, die durch Retroviren, wie HIV, oder durch HBV verursacht sind, werden die Verbindungen oder Salze der Formel I vorzugsweise in einer Menge von 50 bis 1500 mg einmal, zweimal oder dreimal täglich und insbesondere in einer Menge von 100 bis 700 mg zweimal oder dreimal täglich verabreicht. Es ist wünschenswert, Serumspiegel des aktiven Metaboliten von 0,01 bis 100 μg/ml und insbesondere von 0,1 bis 5 μg/ml zu erreichen.
  • Zu geeigneten aliphatischen Aminosäuren für R2 und gegebenenfalls für R1 gehören L-Alanin, L-Leucin, L-Isoleucin und insbesondere L-Valin. Für eine einfache Synthese ist es bevorzugt, dass es sich bei beiden Resten R2 und R1 um Reste von aliphatischen Aminosäuren und insbesondere um den gleichen Rest handelt.
  • Der Ausdruck trifunktionell bedeutet im Zusammenhang mit der ersten verknüpfenden Gruppe L1 die Tatsache, dass die verknüpfende Gruppe mindestens drei funktionelle Gruppen aufweist, einschließlich mindestens zwei funktionelle Gruppen, die sich von den entsprechenden Hydroxyresten ableiten, wobei die Hydroxyfunktion(en) für eine Veresterung mit den Carboxylfunktionen von R1 und R2 zur Verfügung stehen. Sofern R1 selbst eine Hydroxygruppe bedeutet, umfasst eine dieser Funktionen an der trifunktionellen verknüpfenden Gruppe nur diese Hydroxy-, Amin- oder Carboxylgruppe.
  • Die trifunktionelle verknüpfende Gruppe umfasst ferner eine dritte funktionelle Gruppe, eine Carboxygruppe, zur Verknüpfung entweder mit der zweiten fakultativen verknüpfenden Gruppe L2, die nachstehend ausführlich erläutert wird, oder mit der Hydroxylgruppe in der 5'-Stellung des Mutternucleosids, 2',3'-Didesoxy-3'-fluorguanosin. Wenn L2 fehlt, so umfasst diese dritte funktionelle Gruppe an der ersten verknüpfenden Gruppe L1 typischerweise eine Carboxylfunktion, die eine Veresterung mit der 5'-O-Gruppe des Nucleosidanalogen eingehen kann.
  • Geeignete trifunktionelle L1-Gruppen, insbesondere zur direkten Veresterung mit dem Nucleosid, umfassen verknüpfende Gruppen der Formeln IIa oder IIb
    Figure 00030001
    worin A und A' eine jeweilige Esterverknüpfung zwischen einer Hydroxylgruppe an der verknüpfenden Gruppe und der Carboxylgruppe an R1 oder R2 oder einer der Reste A und A' die gegebene Definition aufweist und es sich beim anderen Rest um eine Hydroxyl-, Amino- oder Carboxylgruppe für den Fall handelt, dass R1 selbst eine freie Hydroxygruppe bedeutet;
    Rx H oder C1-C3-Alkyl bedeutet;
    T eine Bindung, -O- oder -NH- bedeutet;
    Alk fehlt oder C1-C4-Alkyl oder C2-C4-Alkenyl, die gegebenenfalls gemäß den vorstehenden Angaben substituiert sind, bedeutet; und
    m und n unabhängig voneinander den Wert 0, 1 oder 2 haben.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung sind die R1- oder R2-Gruppen jeweils mit einer entsprechenden, am weitesten links stehenden funktionellen Hydroxylgruppe (A bzw. A') der Formel IIa verestert, während der Carbonylrest auf der rechten Seite gegebenenfalls über eine zweite verknüpfende Gruppe L2 mit der 5'-O-Gruppe des Nucleosids verestert ist.
  • Alternativ kann die L1-Gruppe eine verknüpfende Gruppe der Formel IIb
    Figure 00040001
    umfassen, in der Ar einen gesättigten oder ungesättigten, vorzugsweise monocyclischen Carbo- oder Heterocyclus mit 5 oder 6 Ringatomen bedeutet; und A, A', T, Alk, m und n die vorstehenden Bedeutungen haben.
  • In der Formel IIb bedeutet Ar vorzugsweise einen aromatischen Rest, wie Pyridin oder insbesondere Phenyl, z. B. aromatische Reste, bei denen die Arme, die die R1- und R2-Gruppen tragen, jeweils in para- und ortho-Stellung, meta- und ortho-Stellung, beide in ortho-Stellung oder vorzugsweise in para- und meta-Stellung, beide in para-Stellung oder beide in meta-Stellung in Bezug auf die restliche verknüpfende Gruppe stehen.
  • In den Formeln IIa und IIb werden derzeit die folgenden Kombinationen von m, n, und Alk bevorzugt:
  • Figure 00040002
  • Da R1 und R2 verschiedene Strukturen aufweisen können, ist es offensichtlich, dass zahlreiche L1-Gruppen, insbesondere die der Formel IIa, chirale Strukturen definieren, und die Erfindung beinhaltet alle Enantiomeren davon, als Racemate oder als Zubereitungen von > 80%, vorzugsweise > 95% enantiomerisch reiner Verbindung.
  • Eine besonders bevorzugte Gruppe von trifunktionellen verknüpfenden Gruppen umfasst Glycerinderivate der Formel IIc
    Figure 00050001
    worin A Wasserstoff, den Acylrest eines aliphatischen L-Aminosäureesters, A' den Acylrest eines aliphatischen Aminosäurerestes und D einen gesättigten oder ungesättigten C2-C6-Dicarbonsäurerest bedeutet. Trifunktionelle verknüpfende Gruppen der Formel IIc unterliegen in vivo einer Hydrolyse oder einem anderweitigen Abbau unter Freisetzung der naturidentischen Verbindungen Glycerin, L-Aminosäure, Fettsäure (falls vorhanden) und Dicarbonsäure, die jeweils im Allgemeinen in sicherer Weise vom Körper metabolisiert und/oder ausgeschieden werden. Vorzugsweise handelt es sich sowohl bei A als auch bei A' um Reste einer aliphatischen Aminosäure, insbesondere um den gleichen Rest und ganz besonders um Reste von L-Valin oder L-Isoleucin.
  • Für den Fall, dass der Dicarbonsäurerest im Derivat der Formel IIc direkt mit der 5'-Hydroxylfunktion (oder einem Äquivalent) am Nucleosid verestert ist, ergibt eine alternative Analyse die Definition des Glycerinrestes als trifunktionelle verknüpfende Gruppe L1 und des Dicarbonsäurerestes als difunktionelle verknüpfende Gruppe L2.
  • Zu besonders bevorzugten Dicarbonsäureresten gehören solche, die sich von Oxalsäure, Malonsäure, Tartronsäure, Bernsteinsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Äpfelsäure, Weinsäure, Glutarsäure, Glutaconsäure, Citraconsäure, Itaconsäure, Ethylidenmalonsäure, Mesaconsäure, Adipinsäure, Allylmalonsäure, Propylidenmalonsäure, Hydromuconsäure, Pyrocinchonsäure und Muconsäure und dergl. ableiten. Der Dicarbonsäurerest kann gegebenenfalls substituiert sein, z. B. mit den vorstehend in Bezug auf R1 im Rahmen einer Fettsäure aufgeführten Substituenten. Hydroxylsubstituenten können ihrerseits mit einem weiteren L-Aminosäure- oder Fettsäurerest verestert sein.
  • Mehrere der vorerwähnten Dicarbonsäuren können selbst eine trifunktionelle verknüpfende Gruppe definieren. Beispielsweise bieten hydroxylsubstituierte Dicarbonsäuren, wie Weinsäure oder Äpfelsäure, hinsichtlich des Umfangs der Erfindung eine Anzahl von Konfigurationen. Beispielsweise ist bei Weinsäure eine Carboxylfunktion für die Veresterung mit der 5'-Hydroxylfunktion eines Nucleosids (gegebenenfalls über die difunktionelle verknüpfende Gruppe L2) verfügbar. Die Hydroxylfunktionen stehen für eine Veresterung mit den entsprechenden Carboxylfunktionen von R2 und einer R1-Fettsäure oder -Aminosäure zur Verfügung, während die verbleibende Carboxylgruppe frei oder gegebenenfalls geschützt sein kann, z. B. mit einem herkömmlichen, pharmazeutisch verträglichen Ester, wie Methyl- oder Ethylester. Alternativ kann der fakultative Schutz der freien Carboxylfunktion selbst einen Ester mit einem R1-Fettalkohol umfassen, wobei eine oder beide Hydroxylfunktionen mit R2 verestert sind:
  • Figure 00060001
  • Bevorzugte verknüpfende Gruppen der vorstehend genannten Weinsäurereihe lassen sich allgemein mit der Formel IIe darstellen:
    Figure 00060002
    sowie Isomere, bei denen R1 und R2 vertauscht sind, wobei R1 und R2 die vorstehend angegebenen Bedeutungen haben, p, q und r jeweils unabhängig voneinander einen Wert von 0 bis 5 und vorzugsweise von 0 oder 1 haben und Ry die freie Säure, einen R1-Ester oder eine herkömmliche, pharmazeutisch verträgliche Carboxylschutzgruppe, z. B. den Methyl-, Benzyl- oder insbesondere Ethylester, bedeutet.
  • Bevorzugte verknüpfende Gruppen der Äpfelsäurereihe weisen die allgemeine Formel IIf auf:
    Figure 00060003
    in der Ry, p, q und R2 die vorstehend definierten Bedeutungen haben, wobei p und q vorzugsweise den Wert 0 haben.
  • Nachstehend sind bevorzugte Verbindungen dieses Aspekts der Erfindung für diesen Typ aufgeführt:
    5'-O-[3-Methoxycarbonyl-2-valyloxy-propionyl]-2',3'-didesoxy-3'-fluorguanosin,
    5'-O-[3-Benzyloxycarbonyl-2-valyloxy-propionyl]-2',3'-didesoxy-3'-fluorguanosin,
    5'-O-[3-Methoxycarbonyl-2-isoleucoxy-propionyl]-2',3'-didesoxy-3'-fluorguanosin,
    5'-O-[3-Benzyloxycarbonyl-2-isoleucyloxy-propionyl]-2',3'-didesoxy-3'-fluorguanosin,
    5'-O-[4-Methoxycarbonyl-2,3-bis-valyloxy-butyryl]-2',3'-didesoxy-3'-fluorguanosin,
    5'-O-[4-Benzyloxycarbonyl-2,3-bis-valyloxy-butyryl]-2',3'-didesoxy-3'-fluorguanosin,
    5'-O-[4-Methoxycarbonyl-2,3-bis-isoleucyloxy-butyryl]-2',3'-didesoxy-3'-fluorguanosin,
    5'-O-[4-Benzyloxycarbonyl-2,3-bis-isoleucyloxy-butyryl]-2',3'-didesoxy-3'-fluorguanosin;
    insbesondere solche, die sich von L-Äpfelsäure und L-Weinsäure ableiten; und die entsprechenden Derivate unter Verwendung von herkömmlichen, pharmazeutisch verträglichen Estern an der terminalen Carboxylfunktion.
  • Zu besonders bevorzugten Verbindungen gehören:
    5'-O-[3-Ethoxycarbonyl-2-valyloxy-propionyl]-2',3'-didesoxy-3'-fluorguanosin,
    5'-O-[3-Ethoxycarbonyl-2-isoleucyloxy-propionyl]-2',3'-didesoxy-3'-fluorguanosin,
    5'-O-[4-Ethoxycarbonyl-2,3-bis-valyloxy-butyryl]-2',3'-didesoxy-3'-fluorguanosin,
    5'-O-[4-Ethoxycarbonyl-2,3-bis-isoleucyloxy-butyryl]-2',3'-didesoxy-3'-fluorguanosin,
    insbesondere die Isomeren, die sich von L-Äpfelsäure und L-Weinsäure ableiten.
  • Wie vorstehend beschrieben umfasst eine bevorzugte Gruppe von bifunktionellen verknüpfenden Gruppen α,ω-Dicarbonsäure-C2-C6-alkylderivate, wie Bernsteinsäure, die gegebenenfalls substituiert sind (beispielsweise mit den vorstehend für R1 als Fettsäure definierten Substituenten) und/oder gegebenenfalls mono- oder polyungesättigt sind, z. B. n-3- oder n-6-monoungesättigt. Bevorzugte Reste innerhalb dieser Klasse sind vorstehend aufgeführt.
  • Obgleich sich die vorstehende Beschreibung auf Glycerin-L1-Gruppen in Verbindung mit Dicarbonsäure-L2-Gruppen konzentriert, ist darauf hinzuweisen, dass eine große Vielzahl von trifunktionellen verknüpfenden Gruppen zusammen mit Dicarbonsäure-L2-Gruppen geeignet ist, z. B. Strukturen der vorstehenden Formeln IIa und IIb, denen der Carbonylrest auf der rechten Seite fehlt.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können Salze bilden, die einen weiteren Aspekt der Erfindung darstellen. Zu geeigneten, pharmazeutisch verträglichen Salzen der Verbindungen der Formel I gehören Salze von organischen Säuren, insbesondere von Carbonsäuren, einschließlich (ohne Beschränkung hierauf) Acetat, Trifluoracetat, Laktat, Glukonate, Citrat, Tartrate, Maleat, Malat, Pantothenat, Isethionat, Adipat, Alginat, Aspartat, Benzoat, Butyrat, Digluconat, Cyclopentanat, Glucoheptanat, Glycerophosphat, Oxalat, Heptanoat, Hexanoat, Fumarat, Nikotinat, Palmoat, Pektinat, 3-Phenylpropionat, Picrat, Pivalat, Proprionat, Laktobionat, Pivolat, Campherat, Undecanoat und Succinat; von organischen Sulfonsäuren, z. B. Methansulfonat, Ethansulfonat, 2-Hydroxyethansulfonat, Camphersulfonat, 2-Napthalinsulfonat, Benzolsulfonate, p-Chlorbenzolsulfonat und p-Toluolsulfonat; und von anorganischen Säuren, z. B. Hydrochlorid, Hydrobromid, Hydroiodid, Sulfat, Bisulfat, Hemisulfat, Thiocyanat und Persulfat, sowie Salze von Phosphorsäure und Sulfonsäure. Die Verbindungen der Formel I können in einigen Fällen auch als Hydrate isoliert werden.
  • Die hier verwendeten Ausdrücke "N-Schutzgruppe" oder „N-geschützt" beziehen sich auf Gruppen, die zum Schutz des N-Endes einer Aminosäure oder eines Peptids oder zum Schutz einer Aminogruppe gegen unerwünschte Reaktionen während der synthetischen Vorgänge vorgesehen sind. Üblicherweise verwendete N-Schutzgruppen sind in Greene, "Protective Groups in Organic Synthesis" (John Wiley & Sons, New York, 1981), beschrieben, wobei diese Literaturstelle durch Verweis zum Gegenstand der vorliegenden Beschreibung gemacht wird. Zu N-Schutzgruppen gehören Acylgruppen, wie Formyl, Acetyl, Propionyl, Pivaloyl, t-Butylacetyl, 2-Chloracetyl, 2-Bromacetyl, Trifluoracetyl, Trichloracetyl, Phthalyl, o-Nitrophenoxyacetyl, α-Chlorbutyryl, Benzoyl, 4-Chlorbenzoyl, 4-Brombenzoyl, 4-Nitrobenzoyl und dergl.; Sulfonylgruppen, wie Benzolsulfonyl, p-Toluolsulfonyl und dergl.; carbamatbildende Gruppen, wie Benzyloxycarbonyl, p-Chlorbenzyloxycarbonyl, p-Methoxybenzyloxycarbonyl, p-Nitrobenzyloxycarbonyl, 2-Nitrobenzyloxycarbonyl, p-Brombenzyloxycarbonyl, 3,4-Dimethoxybenzyloxycarbonyl, 4-Methoxybenzyloxycarbonyl, 2-Nitro-4,5-dimethoxybenzyloxycarbonyl, 3,4,5-Trimethoxybenzyloxycarbonyl, 1-(p-Biphenylyl)-1-methylethoxycarbonyl, α,α-Dimethyl-3,5-dimethoxybenzyloxycarbonyl, Benzhydryloxycarbonyl, t-Butoxycarbonyl, Diisopropylmethoxycarbonyl, Isopropyloxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Methoxycarbonyl, Allyloxycarbonyl, 2,2,2-Trichlorethoxycarbonyl, Phenoxycarbonyl, 4-Nitrophenoxycarbonyl, Fluorenyl-9-methoxycarbonyl, Cyclopentyloxycarbonyl, Adamantyloxycarbonyl, Cyclohexyloxycarbonyl, Phenylthiocarbonyl und dergl.; Alkylgruppen, wie Benzyl, Triphenylmethyl, Benzyloxymethyl und dergl.; und Silylgruppen, wie Trimethylsilyl und dergl. Zu bevorzugten N-Schutzgruppen gehören Formyl, Acetyl, Allyl, F-moc, Benzoyl, Pivaloyl, t-Butylacetyl, Phenylsulfonyl, Benzyl, t-Butoxycarbonyl (BOC) und Benzyloxycarbonyl (Cbz).
  • Eine ausführliche Übersicht über Hydroxy- und/oder Carboxyl-Schutzgruppen findet sich ebenfalls in der vorgenannten Greene-Literaturstelle. Hierzu gehören Ether, wie Methylether, substituierte Methylether, wie Methoxymethyl-, Methylthiomethyl-, Benzyloxymethyl-, t-Butoxymethyl-, 2-Methoxyethoxymethylether und dergl., Silylether, wie Trimethylsilyl (TMS)-, t-Butyldimethylsilyl (TBDMS)-, Tribenzylsilyl-, Triphenylsilyl-, t-Butyldiphenylsilyl-, Triisopropylsilylether und dergl., substituierte Ethylether, wie 1-Ethoxymethyl-, 1-Methyl-1-methoxyethyl-, t-Butyl-, Allyl-, Benzyl-, p-Methoxybenzyl-, Diphenylmethyl-, Triphenylmethylether und dergl., Aralkylgruppen, wie Trityl, sowie Pixyl (9-Hydroxy-9-phenylxanthenderivate, insbesondere das Chlorid). Zu Ester-Hydroxyschutzgruppen gehören Ester, wie Formiat-, Benzylformiat-, Chloracetat-, Methoxyacetat-, Phenoxyacetat-, Pivaloat-, Adamantoat-, Mesitoat-, Benzoatester und dergl. Zu Carbonat-Hydroxylschutzgruppen gehören Methyl, Vinyl, Allyl, Cinnamyl, Benzyl und dergl.
  • Gemäß üblicher Praxis bei retroviralen und HBV-Inhibitoren ist es vorteilhaft, gleichzeitig damit 1 bis 3 oder mehr zusätzliche antivirale Mittel zu verabreichen, wie AZT, ddI, ddC, d4T, 3TC, H2G, Foscarnet, Ritonavir, Indinavir, Saquinavir, Nevirapin, Delaviridin, Vertex VX 478 oder Agouron AG1343 und dergl. im Fall von HIV oder Lamivudin, Interferon, Famciclovir und dergl. im Fall von HBV. Diese zusätzlichen antiviralen Mittel werden normalerweise in Dosierungen relativ zueinander verabreicht, die in breitem Sinne ihrem jeweiligen therapeutischen Wert entsprechen. Molverhältnisse von 100:1 bis 1:100 und insbesondere von 25:1 bis 1:25, bezogen auf die Verbindung oder das Salz der Formel I, erweisen sich häufig als zweckmäßig. Die Verabreichung von zusätzlichen antiviralen Mitteln ist bei den antiviralen Nucleosiden, die zur Behandlung von Herpes-Infektionen vorgesehen sind, im Allgemeinen weniger gebräuchlich.
  • Obgleich es möglich ist, den Wirkstoff allein zu verabreichen, ist es bevorzugt, ihn als Teil einer pharmazeutischen Zubereitung darzureichen. Eine derartige Zubereitung umfasst den vorstehend definierten Wirkstoff zusammen mit einem oder mehreren verträglichen Trägerstoffen/Exzipientien und gegebenenfalls anderen therapeutischen Bestandteilen. Der oder die Träger müssen in der Weise verträglich sein, dass sie mit den übrigen Bestandteilen der Zubereitung verträglich sind und für den Empfänger keine nachteiligen Wirkungen besitzen.
  • Zu den Zubereitungen gehören solche, die sich für eine rektale, nasale, topische (einschließlich buccale und sublinguale), vaginale oder parenterale (einschließlich subkutane, intramuskuläre, intravenöse und intradermale) Verabreichung eignen, jedoch handelt es sich bei der Zubereitung vorzugsweise um eine auf oralem Wege verabreichte Zubereitung. Die Zubereitungen können zweckmäßigerweise in Einheitsdosierungsform, z. B. als Tabletten und Kapseln mit verzögerter Wirkstoffabgabe, dargereicht werden. Sie können nach beliebigen Verfahren, die auf dem Gebiet der Pharmazie bekannt sind, hergestellt werden.
  • Diese Verfahren umfassen die Stufe, bei der der vorstehend definierte Wirkstoff mit dem Trägerstoff zusammengebracht wird. Im Allgemeinen werden die Zubereitungen hergestellt, indem man den Wirkstoff mit flüssigen Trägern und/oder fein verteilten festen Trägern in gleichmäßigen und innigen Kontakt bringt und anschließend das Produkt gegebenenfalls einer Formgebung unterzieht. Die Erfindung umfasst Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung, wobei eine Verbindung der Forme Ig oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon mit einem pharmazeutisch verträglichen Trägerstoff oder Vehikel zusammengebracht werden. Wenn die Herstellung von pharmazeutischen Zubereitungen das innige Vermischen von pharmazeutischen Exzipientien und dem Wirkstoff in Salzform umfasst, so ist es häufig bevorzugt, Exzipientien zu verwenden, die eine nicht-basische Natur aufweisen, d. h. die entweder sauer oder neutral sind.
  • Erfindungsgemäße Zubereitungen für die orale Verabreichung können als diskrete Einheiten, z. B. Kapseln, Cachets oder Tabletten dargereicht werden, die jeweils eine vorbestimmte Menge des Wirkstoffes enthalten; als Pulver oder Granalien; als Lösung oder Suspension des Wirkstoffes in einer wässrigen Flüssigkeit oder einer nicht-wässrigen Flüssigkeit; oder als eine Öl-in-Wasser-Flüssigkeitsemulsion oder eine Wasser-in-Öl-Flüssigkeitsemulsion und als Bolus und dergl.
  • Was die Zusammensetzungen für die orale Verabreichung (z. B. Tabletten und Kapseln) betrifft, so umfasst der Ausdruck „geeigneter Träger" Vehikel, wie übliche Exzipientien, z. B. Bindemittel, wie Sirup, Gummi-arabicum, Gelatine, Sorbit, Traganth, Polyvinylpyrrolidon (Povidone), Methylcellulose, Ethylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Saccharose und Stärke; Füllstoffe und Trägerstoffe, wie Maisstärke, Gelatine, Lactose, Saccharose, mikrokristalline Cellulose, Kaolin, Mannit, Dicalciumphosphat, Natriumchlorid und Alginsäure; und Gleitmittel, wie Magnesiumstearat, Natriumstearat und andere Metallstearate, Glycerinstearat, Stearinsäure, flüssiges Silicon, Talcum, Wachse, Öle und kolloidales Siliciumdioxid. Ferner können auch Aromastoffe, wie Pfefferminze, Wintergrünöl, Kirscharoma oder dergl., verwendet werden. Es kann wünschenswert sein, ein farbgebendes Mittel zuzusetzen, um die Dosierungsform leicht identifizierbar zu machen. Tabletten können ferner nach aus dem Stand der Technik bekannten Verfahren mit einem Überzug versehen werden.
  • Eine Tablette lässt sich durch Verpressen oder Formgeben, gegebenenfalls mit einem oder mehreren zusätzlichen Bestandteilen, herstellen. Verpresste Tabletten lassen sich herstellen, indem man in einer geeigneten Maschine den Wirkstoff in frei fließender Form, z. B. als Pulver oder Granalien, gegebenenfalls im Gemisch mit einem Bindemittel, Gleitmittel, inerten Verdünnungsmittel, Konservierungsmittel, oberflächenaktiven Mittel oder Dispergiermittel, verpresst. Geformte Tabletten lassen sich herstellen, indem man in einer geeigneten Maschine ein Gemisch aus der pulverförmigen Verbindung, die mit einem inerten flüssigen Verdünnungsmittel befeuchtet ist, der Formgebung unterzieht. Die Tabletten können gegebenenfalls mit einem Überzug oder mit einer Kerbe versehen werden. Ferner können sie zur Erzielung einer langsamen oder kontrollierten Wirkstoffabgabe zubereitet werden.
  • Zu weiteren Zubereitungen, die sich für die orale Verabreichung eignen, gehören rautenförmige Tabletten, die den Wirkstoff in einer mit einem Aromastoff versehenen Grundlage, üblicherweise Saccharose und Gummi arabicum oder Traganth, enthalten; Pastillen, die den Wirkstoff in einer inerten Grundlage, wie Gelatine und Glycerin oder Saccharose und Gummi arabicum, enthalten; und Mundspülflüssigkeiten, die den Wirkstoff in einem geeigneten flüssigen Träger enthalten.
  • Ein weiterer Aspekt der Erfindung stellt ein Verfahren für die Zubereitung der Verbindung der Formel I oder Ic bereit, das die Acylierung des Nucleosids (hier durch FLG wiedergegeben) der Formel V typischerweise an der 5'-Hydroxylgruppe umfasst:
    Figure 00110001
    worin R1(R2)L1X eine aktivierte Säure, wie die Carboxylderivate der Formeln IIa oder IIb bedeutet, wobei R1, R2 und L1 die vorstehend definierten Bedeutungen haben oder geschützte Derivate davon bedeuten. Alternativ kann die aktivierte Säure eine Verbindung der Formel R1(R2)-Glycerin-D-X, worin R1, R2 und D die für die Formel IIc definierten Bedeutungen haben, oder ein aktiviertes Rz-O-Alk-C(=O)X-Derivat im Fall von Verbindungen der Formel Ia umfassen. In den letztgenannten Fällen lassen sich die verknüpfenden Gruppen nacheinander aufbauen, indem man zunächst eine in geeigneter Weise geschützte Gruppe D oder ω-Hydroxycarbonsäure mit dem Nucleosid verestert, die terminale Carboxyl- oder Hydroxylfunktion einer Schutzgruppenentfernung unterzieht und den daran befindlichen, in geeigneter Weise geschützten Glycerin- oder Rz-Rest verestert.
  • Das bei der Acylierung verwendete aktivierte Derivat kann beispielsweise das Säurehalogenid, das Säureanhydrid, den aktivierten Säureester oder die Säure in Gegenwart eines Kupplungsreagenz, z. B. Dicyclohexylcarbodiimid, umfassen. Zu repräsentativen aktivierten Säurederivaten gehören das Säurechlorid, von Alkoxycarbonylhalogeniden, wie Isobutyloxycarbonylchlorid und dergl. abgeleitete Anhydride, von N-Hydroxysuccinamid abgeleitete Ester, von N-Hydroxyphthalimid abgeleitete Ester, von N-Hydroxy-5-norbornen-2,3-dicarboxamid abgeleitete Ester, von 2,4,5-Trichlorphenol abgeleitete Ester und dergl. Zu weiteren aktivierten Säuren gehören solche, bei denen X in der Formel RX einen OR'-Rest bedeutet, in dem R die Bedeutung R2 gemäß der hier gegebenen Definition hat und R' beispielsweise COCH3, COCH2CH3 oder COCF3 bedeutet, oder worin X die Bedeutung Benzotriazol hat.
  • Die bei den vorstehenden Verfahren verwendeten Zwischenprodukte sind selbst neue Verbindungen, insbesondere solche der Formel IIc'
    Figure 00120001
    in der A, A' und Alk die vorstehend definierten Bedeutungen haben (A und A' sind gegebenenfalls mit herkömmlichen Schutzgruppen geschützt) und X die freie Säure oder eine aktivierte Säure gemäß den vorstehenden Ausführungen bedeutet.
  • Zu repräsentativen Verbindungen der Formel IIc' gehören:
    Malonsäure-2,3-bis-(L-valyloxy)-propylester,
    Malonsäure-2,3-bis-(N-CBZ-L-valyloxy)-propylester,
    Malonsäure-2,3-bis-(N-Fmoc-L-valyloxy)-propylester,
    Malonsäure-2,3-bis-(N-Boc-L-valyloxy)-propylester,
    Malonsäure-2,3-bis-(L-isoleucyloxy)-propylester,
    Malonsäure-2,3-bis-(N-CBZ-L-isoleucyloxy)-propylester,
    Malonsäure-2,3-bis-(N-Fmoc-L-isoleucyloxy)-propylester,
    Malonsäure-2,3-bis-(N-Boc-L-isoleucyloxy)-propylester,
    Bernsteinsäure-2,3-bis-(L-valyloxy)-propylester,
    Bernsteinsäure-2,3-bis-(N-CBZ-L-valyloxy)-propylester,
    Bernsteinsäure-2,3-bis-(N-Fmoc-L-valyloxy)-propylester,
    Bernsteinsäure-2,3-bis-(N-Boc-L-valyloxy)-propylester,
    Bernsteinsäure-2,3-bis-(L-isoleucyloxy)-propylester,
    Bernsteinsäure-2,3-bis-(N-CBZ-L-isoleucyloxy)-propylester,
    Bernsteinsäure-2,3-bis-(N-Fmoc-L-isoleucyloxy)-propylester,
    Bernsteinsäure-2,3-bis-(N-Boc-L-isoleucyloxy)-propylester,
    Glutarsäure-2,3-bis-(L-valyloxy)-propylester,
    Glutarsäure-2,3-bis-(N-CBZ-L-valyloxy)-propylester,
    Glutarsäure-2,3-bis-(N-Fmoc-L-valyloxy)-propylester,
    Glutarsäure-2,3-bis-(N-Boc-L-valyloxy)-propylester,
    Glutarsäure-2,3-bis-(L-isoleucyloxy)-propylester,
    Glutarsäure-2,3-bis-(N-CBZ-L-isoleucyloxy)-propylester,
    Glutarsäure-2,3-bis-(N-Fmoc-L-isoleucyloxy)-propylester,
    Glutarsäure-2,3-bis-(N-Boc-L-isoleucyloxy)-propylester,
    und die entsprechenden Säurehalogenide, insbesondere die Chloride, Säureanhydride und Diester der vorstehenden Verbindungen, z. B.
    Bernsteinsäure-2,3-bis-(N-CBZ-L-valyloxy)-propylester-4-methoxybenzylester,
    Bernsteinsäure-2,3-bis-(N-CBZ-L-valyloxy)-propylester-1,1-dimethylethylester und dergl.
  • Eine weitere bevorzugte Gruppe von Zwischenprodukten umfasst Verbindungen der Formel IIa':
    Figure 00130001
    in der Rx, Alk, m, n und T die vorstehend definierten Bedeutungen haben, A and A' Acylreste von L'-aliphatischen Aminosäuren (gegebenenfalls N-geschützt), die mit Hydroxylfunktionen an der verknüpfenden Gruppe verestert sind, bedeuten oder einer der Reste A und A' den Acylrest und der andere eine freie Hydroxylgruppe bedeuten und X die freie Säure oder eine aktivierte Säure gemäß den vorstehenden Ausführungen bedeutet. Vorzugsweise bedeuten A und A' den gleichen Aminosäurerest.
  • Zu weiteren neuen Zwischenprodukten gehören Vorläufer der Verbindungen der vorstehenden Formeln IIe und IIf insbesondere solche, die sich von "natürlichen" Konfigurationen, wie L-Äpfelsäure und L-Weinsäure, ableiten, z. B.:
    3-Ethoxycarbonyl-2-valyloxy-propionsäure,
    3-Ethoxycarbonyl-2-isoleucyloxy-propionsäure,
    4-Ethoxycarbonyl-2,3-bis-valyloxy-buttersäure,
    4-Ethoxycarbonyl-2,3-bis-isoleucyloxy-buttersäure,
    3-Benzyloxycarbonyl-2-valyloxy-propionsäure,
    3-Benzyloxycarbonyl-2-isoleucyloxy-propionsäure,
    4-Benzyloxycarbonyl-2,3-bis-valyloxy-buttersäure,
    4-Benzyloxycarbonyl-2,3-bis-isoleucyloxy-buttersäure und dergl.;
    und die entsprechenden aktivierten Derivate, z. B. die Säurehalogenide.
  • Ein ausführlicher Übersichtsartikel über die Herstellung von 3'-Fluornucleosiden, z. B. solchen der Formel V, findet sich bei Herdiwijn et al., Nucleosides and Nucleotides, Bd. 8 (1) (1989), S. 65–96.
  • Die reaktiven Derivate der R1(R2)L1L2X-Gruppe lassen sich vorher bilden oder können in situ erzeugt werden unter Verwendung von Reagenzien, wie Dicyclohexylcarbodiimid (DCC) oder O-(1H-Benzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluroniumtetrafluorborat (TBTU). Bei Verwendung eines Säurehalogenids, z. B. des Säurechlorids, kann ein tertiäres Amin, wie Triethylamin, N,N'-Dimethylanilin, Pyridin oder Dimethylaminopyridin, als Katalysator zum Reaktionsgemisch gegeben werden, um die freigesetzte Halogenwasserstoffsäure zu binden.
  • Die Umsetzungen werden vorzugsweise in einem nicht-reaktiven Lösungsmittel, wie N,N-Dimethylformamid, Tetrahydrofuran, Dioxan, Acetonitril oder einem halogenierten Kohlenwasserstoff, z. B. Dichlormethan, durchgeführt. Gegebenenfalls kann eines der vorstehend als Katalysatoren erwähnten tertiären Amine als Lösungsmittel verwendet werden, wobei dafür gesorgt wird, dass ein geeigneter Überschuß vorhanden ist. Die Reaktionstemperatur kann typischerweise zwischen 0 und 60°C variieren, wird aber vorzugsweise im Bereich von 5 bis 50°C gehalten. Nach einer Zeitspanne von 1 bis 60 Stunden ist im Allgemeinen die Umsetzung im wesentlichen vollständig. Der Reaktionsfortschritt kann unter Anwendung von Dünnschichtchromatographie (TLC) und geeigneten Lösungsmittelsystemen verfolgt werden. Im Allgemeinen wird dann, wenn die Beendigung der Umsetzung durch TLC festgestellt worden ist, das Produkt mit einem organischen Lösungsmittel extrahiert und durch Chromatographie und/oder Umkristallisation aus einem geeigneten Lösungsmittelsystem gereinigt.
  • Sofern die Acylierung an der Nucleosidbase stattgefunden hat, können Nebenprodukte durch Chromatographie abgetrennt werden, wobei aber eine derartige fehlerhafte Acylierung durch kontrollierte Reaktionsbedingungen auf ein Minimum beschränkt werden kann. Diese kontrollierten Bedingungen lassen sich erreichen, indem man beispielsweise die Reagenzkonzentrationen oder die Zugabegeschwindigkeit, insbesondere des Acylierungsmittels, durch Senken der Temperatur oder durch die Wahl des Lösungsmittels manipuliert. Die Umsetzung kann durch TLC verfolgt werden, um die kontrollierten Bedingungen zu überwachen. Es kann zweckmäßig sein, die 6-Oxogruppe an der Base und insbesondere die 2- Aminogruppe mit herkömmlichen Schutzgruppen zu schützen, um einer fehlerhaften Acylierung vorzubeugen.
  • Zwischenprodukte der Formel IId werden zweckmäßigerweise durch Acylierung einer carboxylgeschützten Hydroxyalkansäure, typischerweise einer 2-Hydroxy-1-alkansäure, mit dem entsprechenden aktivierten und N-geschützten R2-Derivat, wie N-CBZ-Valyl oder Isoleucyl, in Verbindung mit einem herkömmlichen Kupplungsreagenz, wie DMAP/DCC, oder mit dem Aminosäurehalogenid hergestellt. Anschließend wird die Carboxylschutzgruppe entfernt, beispielsweise durch Säurehydrolyse. Das erhaltene Zwischenprodukt wird auf die vorstehend angegebene Weise aktiviert oder die freie Säure wird in Verbindung mit einem Kupplungsreagenz verwendet, um das Nucleosid unter herkömmlichen Veresterungsbedingungen zu verestern.
  • Verbindungen der Formel Ia werden ebenfalls zweckmäßigerweise gemäß der im vorherigen Absatz beschriebenen Methodik hergestellt, nämlich durch Veresterung einer carboxylgeschützten α-Hydroxy-ω-carbonsäure, wie Glykolsäure, Milchsäure, Hydroxybuttersäure und dergl., mit dem entsprechenden N-geschützten R2-Derivat, entweder in Form der freien Säure in Verbindung mit einem Kupplungsmittel oder in aktivierter Form, beispielsweise als entsprechendes Säurehalogenid, hergestellt. Die Carboxylschutzgruppe wird entfernt und das erhaltene Zwischenprodukt wird gemäß der vorstehend beschriebenen Methodik mit dem Nucleosid verestert.
  • Verbindungen, die eine Struktur der Formel IIe oder IIf umfassen, werden durch Schützen der terminalen Carboxylgruppen der jeweiligen Dicarbonsäuren, wie L-Weinsäure oder L-Äpfelsäure, mit herkömmlichen Carboxylschutzgruppen, wie Benzoyl, hergestellt. Die freie(n) Hydroxylgruppe(n) werden dann nach herkömmlichen Veresterungstechniken, z. B. DMAP & DCC in DMF, mit der entsprechenden, N-geschützten R2-Aminosäure, wie N-Boc-L-Valyl oder N-Boc-L-Isoleucyl, verestert. Die Benzoyl-Carboxylschutzgruppen werden entfernt. Das erhaltene Produkt wird an der 5'-Hydroxylfunktion eines einwertigen Nucleosids unter Heranziehung herkömmlicher Bedingungen, wie sie beispielsweise in den beigefügten Beispielen beschrieben sind, verestert. Schließlich wird die freie Carboxylfunktion mit einer R1-Gruppe oder vorzugsweise mit einer herkömmlichen, pharmazeutisch verträglichen Estergruppe, z. B. der Ethylestergruppe, verestert.
  • Verbindungen mit einer fakultativen verknüpfenden Gruppe L2 lassen sich auch durch ein zweistufiges Verfahren herstellen. Insbesondere lässt sich eine Verbindung der Formel ClC(=O)OC(R4)(R4')Cl mit der 5'-Hydroxylgruppe von FLG (gegebenenfalls an der Base mit herkömmlichen Schutzgruppen geschützt) nach auf dem Cephalosporingebiet bekannten Verfahren umsetzen. Das erhaltene FLG-5'-O-C(=O)OC(R4)(R4')-Chlorid wird sodann mit einer eine R1- und eine R2-Gruppe tragenden trifunktionellen verknüpfenden Gruppe, bei der die dritte Funktion eine Carboxylfunktion umfasst, umgesetzt, beispielsweise in Form des Kaliumsalzes.
  • Es ist darauf hinzuweisen, dass trifunktionelle L1-Gruppen der Formel IIa, in der n und m den Wert 1 haben und Alk fehlt, aus Glycerin durch regioselektive Veresterung gemäß der Darstellung im Schema I unter Bezugnahme auf eine Stearoyl/L-Valyl-Kombination hergestellt werden können. Kurz zusammengefasst, R1 und R2 werden regioselektiv in den Positionen 1 und 3 von Glycerin verestert und die Position 2 wird sodann in die entsprechende -T-C(=O)-Gruppe umgewandelt, die dann mit der 5'-Position des Fluornucleosids oder einer kooperierenden Funktion an L2 (nicht dargestellt) verestert wird. Alternativ kann die Hydroxylgruppe in der 2-Stellung des Glycerinderivats mit einer L2-Gruppe, die eine kooperierende Carbonylfunktion am linken Ende enthält, verestert werden.
  • Ll-Gruppen der Formel IIa, in der m den Wert 1 und n den Wert 0 hat und Alk Methylen bedeutet, lassen sich auch aus Glycerin durch regioselektive Veresterung von R1 und R2 mit den Positionen 1 und 2 von Glycerin (ebenfalls im nachstehenden Schema I dargestellt) verestern, wonach die Umwandlung der Hydroxylgruppe in der 3-Stellung in die entsprechende -T-C(=O)-Gruppe folgt. Die in Schema I auf der äußeren linken Seite dargestellte Reihe von Umsetzungen zeigt die Situation, bei der R1 mit der 1-Stellung von Glycerin und R2 mit der 2-Stellung von Glycerin verestert ist. Die entsprechende Anordnung, bei der R1 mit der 2-Stellung und R2 mit der 1-Stellung verestert ist, kann erreicht werden, indem man zunächst das Glycerin mit CBz-L-Valin/DCC/DMAP/DMF behandelt und sodann die 3-Stellung mit Pixylchlorid vor der Veresterung der Fettsäure von R1 mit der 2-Stellung des Glycerins schützt, sodann die Schutzgruppe entfernt und gegebenenfalls die 3-Stellung umwandelt.
  • Obgleich das Schema I die Situation unter Bezugnahme auf eine Kombination erläutert, in der R1 Stearoyl und R2 L-Valyl bedeutet, ist ersichtlich, dass dieses Grundschema auch für andere Aminosäuren oder unter Verwendung herkömmlicher Schutzgruppen auf Kombinationen von R2 als Aminosäurederivat und von R1 als Hydroxylgruppe gilt. Verknüpfende Gruppen, bei denen T eine -NH-Gruppe umfasst, lassen sich durch analoge regioselektive Veresterung unter anschließender Umwandlung der freien Hydroxylgruppe in die Amingruppe, Reduktion zum Azid und Umsetzung mit Phosgen unter Bildung des entsprechenden Chlorcarbamats herstellen.
  • Eine Varitation von Schema I erlaubt die Herstellung von verknüpfenden Gruppen der Formel IIc. Bei dieser Variation wird die vorstehend dargestellte Phosgenstufe durch eine Umsetzung mit einer aktivierten Dicarbonsäure, wie Bernsteinsäureanhydrid, ersetzt. Dies führt zu einem Glycerintriester (umfassend den (gegebenenfalls geschützten) R1-Ester, den geschützten R2-Ester und den Ester der Dicarbonsäure). Die freie Carboxylgruppe an der Dicarbonsäure wird sodann auf herkömmliche Weise aktiviert und mit dem Nucleosid verestert. Alternativ können verknüpfende Gruppen der Formel IIc in situ am Nucleosid aufgebaut werden. Bei dieser Variante wird die Dicarbonsäure mit einem in geeigneter Weise geschützten Glycerinderivat verestert. Dieser Succinylmonoester wird sodann mit der 5'-Hydroxylfunktion des Nucleosids auf herkömmliche Weise verestert. Schließlich werden eine oder beide Schutzgruppen am Glycerinrest durch den L-Aminosäureester ersetzt, und gegebenenfalls wird die verbleibende Schutzgruppe durch einen Fettsäureester ersetzt oder unter Zurücklassen einer freien Hydroxylgruppe entfernt. Dies wird in Schema IA dargestellt, in dem ein Beispiel erläutert ist, bei dem es sich beim Nucleosid um Acyclovir (gestrichelt dargestelltes FLG), bei der Dicarbonsäure um Succinyl und bei R1 und R2 jeweils im CBZ-geschütztes Valyl handelt, wobei das Schema selbstverständlich auch auf andere Variationen der Formel Ic anwendbar ist. In jedem Fall sind unter den Kupplungsbedingungen standardmäßige Veresterungsbedingungen zu verstehen, z. B. DMAP, DCC und dergl. als Kupplungsreagenzien oder alternativ die Umwandlung der entsprechenden Carboxylfunktion in ein aktiviertes Derivat, z. B. das Säurechlorid, oder der aktivierte Succinrest kann auch das Anhydrid umfassen.
  • SCHEMA I
    Figure 00180001
  • SCHEMA IA
    Figure 00190001
  • In einer Abänderung von Schema IA wird das Bernsteinsäureanhydrid direkt mit dem Nucleosid umgesetzt, wodurch man die ersten Stufen unter Schutzgruppeneinführung und Schutzgruppenentfernung vermeidet. Eine weitere Alternative ist die regioselektive Veresterung des Glycerinrestes mit dem oder den N-geschützten Aminosäureresten, im Allgemeinen in Verbindung mit dem Schutz der Hydroxylfunktion, die für die Kupplung mit dem Nucleosid vorgesehen ist, wonach sich die Schutzgruppenentfernung an der Hydroxylgruppe und die Kupplung mit dem Nucleosid anschließt.
  • SCHEMA II
    Figure 00200001
  • Verknüpfende Gruppen, bei denen m und n den Wert 1 haben, Alk Alkylen oder Alkenylen bedeutet und T eine Bindung bedeutet, lassen sich gemäß den Angaben im vorstehenden Schema II herstellen. Weitere Abänderungen von m, n, Alk und den verschiedenen Funktionen in der trifunktionellen verknüpfenden Gruppe L1 der Formel IIa lassen sich in analoger Weise mit den entsprechenden Ausgangsmaterialien herstellen, z. B. 1,2,4-Trihydroxybutan (CA-Registriernummer 3968-00-6), 3,4-Dihydroxybutansäure (1518-61-2 & 22329-74-4), (S)-3,4-Dihydroxybutansäure (51267-44-8), (R)-3,4-Dihydroxybutansäure (158800-76-1), 1,2,5-Pentantriol (51064-73-4 & 14697-46-2), (S)-1,2,5-Pentantriol (13942-73-9), (R)-1,2,5-Pentantriol (171335-70-9), 4,5-Dihydroxypentansäure (66679-29-6 & 129725-14-0), 1,3,5-Pentantriol (4328-94-3) und 3-(2-Hydroxyethyl)-1,5-pentandiol (53378-75-9). Die Herstellung jedes dieser Ausgangsmaterialien ist in den Literaturstellen, die zu dem jeweiligen Registriernummern gehören, beschrieben. Ohsawa et al. beschreiben in Chem. Pharm. Bull., Bd. 41 (11) (1993), S. 1906–1909, sowie Terao et al. in Chem. Pharm. Bull., Bd. 39 (3) (1991), S. 823–825 die Steuerung der Stereochemie von trifunktionellen verknüpfenden Gruppen mit Lipase P.
  • Das Aminosäurederivat von R2 und gegebenenfalls von R1 kann in alternativer Weise mit der verknüpfenden Gruppe nach der 2-Oxa-4-azacycloalkan-1l,3-dion-Methode, die in der internationalen Patentanmeldung WO 94/29311 beschrieben ist, verestert werden.
  • Verschiedene Aspekte der Erfindung werden nachstehend beispielhaft unter Bezugnahme auf die folgenden Beispiele und die beigefügten Zeichnungen erläutert. Es zeigen:
  • 1 die Virus-DNA-Serumspiegel von behandelten und unbehandelten, mit DHBV-infizierten Enten als Funktion der Zeit gemäß den Angaben im biologischen Beispiel 3; und
  • 2 die Gewichtszunahme bei behandelten, mit DHBV-infizierten Enten als Funktion der Zeit gemäß den Angaben im biologischen Beispiel 3.
  • Beispiel 1
  • 2',3'-Didesoxy-3'-fluor-5'-O-[3,3-bis-(L-valyloxymethyl)-propionsäure]-guanosin
  • a) Herstellung von 4,4-Bis-(N-CBZ-L-valyloxymethyl)-but-1-en
  • Eine Lösung von 2-Allyl-1,3-propandiol (2,32 g, 20 mMol), N-CBZ-L-Valin (10,06 g, 40 mMol) und DMAP (0,488 g, 4 mMol) in 120 ml Dichlormethan wurde portionsweise mit DCC (9,08 g, 44 mMol) versetzt. Das Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und sodann auf 5°C gekühlt. Das Urethan wurde abfiltriert. Das Filtrat wurde eingedampft. Das Produkt wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie isoliert. Ausbeute: 9,0 g.
    1H-NMR (CDCl3): 0,89 (m, 12H), 5,11 (s, 2H), 5,73 (m, 1H).
  • b) Herstellung von 3,3-Bis-(N-CBZ-L-valyloxymethyl)-propionsäure
  • Eine gekühlte Lösung von 4,4-Bis-(N-CBZ-L-valyloxymethyl)-but-1-en (14,6 g, 25 mMol) und Tetrabutylammoniumbromid (1,3 g, 4 mMol) in 120 ml Benzol wurde mit 100 ml Wasser versetzt. Unter heftigem Rühren wurde portionsweise Kaliumpermanganat (15,8 g, 100 mMol) zugegeben. Das Gemisch wurde 2 Stunden bei 15 bis 20°C gerührt. Sodann wurde eine wässrige Natriumbisulfitlösung zu der Aufschlämmung gegeben, bis das Gemisch entfärbt war. Anschließend wurde das Gemisch mit 2 N Salzsäure angesäuert und 4-mal mit Essigsäureethylester extrahiert. Die organische Phase wurde 2-mal mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Das Produkt wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie isoliert. Ausbeute: 7,5 g.
    1H-NMR (CDCl3): 0,89 (m, 12H), 2,05 (m, 2H), 2,46 (m, 2H), 2,62 (m, 1H), 4,20 (m, 6H), 5,11 (s, 4H), 5,30 (m, 2H), 7,35 (m, 10H).
  • c) Herstellung von 2',3'-Didesoxy-3'-fluor-5'-O-[3,3-bis-(N-CBZ-L-valyloxymethyl)-propionyl]-guanosin
  • Eine Lösung von 2',3'-Didesoxy-3'-fluorguanosin (1,35 g, 5 mMol), 3,3-Bis-(N-CBZ-L-valyloxymethyl)-propionsäure (3,6 g, 6 mMol), DMAP (0,061 g, 0,5 mMol) und HOBT (0,81 g, 6 mMol) wurde 2-mal gemeinsam mit DMF eingedampft und auf ein Volumen von etwa 120 ml verringert. DCC (1,24 g, 6 mMol) wurde zugegeben. Sodann wurde das Gemisch über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Nach Abfiltrieren des Gemisches wurde die Lösung unter vermindertem Druck eingedampft. Essigsäureethylester (200 ml) wurde zugegeben. Die organische Phase wurde 2-mal mit 5%iger Essigsäure, 5%iger Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser gewaschen. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Das Produkt wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie isoliert. Ausbeute: 2,7 g.
    1H-NMR (DMSO d-6): 0,88 (m, 12H), 2,00 (m, 2H), 2,50–3,00 (m, 2H), 3,90–4,43 (m, 10H), 5,08 (s, 4H), 5,32–5,59 (m, 1H), 6,17 (m, 1H), 6,50 (s, 2H), 7,28 (m, 10H), 7,72 (m, 2H), 7,90 (s, 1H).
  • d) Herstellung von 2',3'-Didesoxy-3'-fluor-5'-O-[3,3-bis-(L-valyloxymethyl)-propionsäure]-guanosin
  • Eine Lösung von 2',3'-Didesoxy-3'-fluor-5'-O-[3,3-bis-(N-CBZ-L-valyloxymethyl)-propionyl]-guanosin (2,6 g, 3,1 mMol) in 80 ml Essigsäureethylester, 20 ml Methanol und 20 ml Essigsäure wurde mit Palladiumschwarz (0,3 g) 2 Stunden unter Normaldruck hydriert. Der Katalysator wurde abfiltriert und mit Essigsäureethylester und Methanol gewaschen. Die Lösung wurde unter vermindertem Druck eingedampft. Das Produkt wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie als Bisacetatsalz isoliert. Ausbeute: 1,2 g.
    1H-NMR (DMSO d-6): 0,90 (m, 12H), 1,78 (m, 2H), 2,50–3,00 (m, 2H), 3,09 (m, 2H), 4,02–4,45 (m, 8H), 5,34–5,59 (m, 1H), 6,17 (m, 1H), 6,62 (s, 2H), 7,88 (s, 1H).
  • Beispiel 2
  • 2',3'-Didesoxy-3'-fluor-5'-O-3-[1,3-bis-(L-valyloxy)-2-propyloxycarbonylpropanoyl]-guanosin
  • a) Herstellung von 1,3-Dibenzyloxy-2-propylsuccinat-monoester
  • Eine Lösung von 1,3-Dibenzyloxypropan-2-ol (6,8 g, 25 mMol), Bernsteinsäureanhydrid (7,5 g, 75 mMol) und DMAP (12,2 g, 100 mMol) wurde 1 Stunde bei 60°C gerührt. Sodann wurde das Gemisch unter vermindertem Druck eingedampft, mit 2 N HCl angesäuert und 2-mal mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigte organische Phase wurde 3-mal mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Das Produkt wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie isoliert. Ausbeute: 7,8 g.
  • b) Herstellung von 2',3'-Didesoxy-3'-fluor-5'-O-[3-(1,3-dibenzyloxy-2-propyloxycarbonyl)-propanoyl]-guanosin
  • Ein Gemisch aus 2',3'-Didesoxy-3'-fluorguanosin (1,61 g, 6 mMol), HOBT (0,972 g, 7,2 mMol), DMAP (73,3 mg, 0,6 mMol) und 1,3-Dibenzyloxy-2-propylsuccinat-monoester (2,68 g, 7,2 mMol) wurde 2-mal gemeinsam mit DMF eingedampft und auf ein Volumen von etwa 150 ml verringert. Nach Zugabe von DCC (1,55 g, 7,5 mMol) wurde das Gemisch 72 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Sodann wurde das Gemisch abfiltriert. Die Lösung wurde unter vermindertem Druck eingedampft. Essigsäureethylester (200 ml) wurde zugegeben. Die organische Phase wurde 2-mal mit 5%iger Essigsäure, 5%iger Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser gewaschen. Sodann wurde die organische Phase über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Das Produkt wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie isoliert. Ausbeute: 3,3 g.
  • c) Herstellung von 2',3'-Didesoxy-3'-fluor-5'-O-[3-(1,3-dihydoxy-2-propyloxycarbonyl)-propanoyl]-guanosin
  • Eine Lösung von 2',3'-Didesoxy-3'-fluor-5'-O-[3-(1,3-dibenzyloxy-2-propyloxycarbonyl)-propanoyl]-guanosin (3,2 g, 5,13 mMol) in 50 ml Essigsäureethylester, 50 ml Methanol und 10 ml Essigsäure wurde mit Palladiumschwarz (0,6 g) über Nacht bei 40 psi hydriert. Der Katalysator wurde abfiltriert und mit Methanol gewaschen. Die Lösung wurde unter vermindertem Druck eingedampft. Das Produkt wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie isoliert. Ausbeute: 1,64 g.
  • d) Herstellung von 2',3'-Didesoxy-3'-fluor-5'-O-{3-[1,3-Bis-(N-CBZ-L-valyloxy)-2-propyloxycarbonyl]-propanoyl}-guanosin
  • Ein Gemisch aus 2',3'-Didesoxy-3'-fluor-5'-O-[3-(1,3-dihydroxy-2-propyloxycarbonyl)-propanoyl]-guanosin (1,93 g, 2,93 mMol), N-CBZ-L-Valin (1,76 g, 7 mMol), HOBT (0,95 g, 7 mMol) und DMAP (85,5 mg, 0,7 mMol) wurde 2-mal zusammen mit DMF eingedampft und auf ein Volumen von etwa 60 ml verringert. Nach Zugabe von DCC (1,55 g, 7,5 mMol) wurde das Gemisch über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Sodann wurde das Gemisch 4 Stunden auf 60°C erwärmt und anschließend auf etwa 10°C abgekühlt. Nach Filtrieren des Gemisches wurde die Lösung unter vermindertem Druck eingeengt. Essigsäureethylester (150 ml) wurde zugegeben. Die organische Phase wurde 2-mal mit 5%iger Essigsäure, 5%iger Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser gewaschen. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Das Produkt wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie isoliert. Ausbeute: 1,6 g.
  • e) Herstellung von 2',3'-Didesoxy-3'-fluor-5'-O-{3-[1,3-bis-(L-valyloxy)-2-propyloxycarbonyl]-propanoyl}-guanosin
  • Eine Lösung von 2',3'-Didesoxy-3'-fluor-5'-O-{3-[1,3-bis-(N-CBZ-L-valyloxy)-2-propyloxycarbonyl)-propanoyl}-guanosin (1,6 g, 1,75 mMol) in 80 ml Essigsäureethylester, 20 ml Methanol und 20 ml Essigsäure wurde mit Palladiumschwarz (0,3 g) 2 Stunden bei Raumtemperatur und Normaldruck hydriert. Der Katalysator wurde abfiltriert und mit Methanol gewaschen. Die Lösung wurde unter vermindertem Druck eingedampft. Das Produkt wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie als Diacetatsalz isoliert. Ausbeute: 1,02 g.
    1H-NMR (DMSO d-6): 0,84 (m, 12H), 1,85 (m, 2H), 2,58 (m, 4H), 2,60–3,10 (m, 2H), 3,11 (m, 2H), 3,61–4,39 (m, 7H), 5,19 (m, 1H), 5,35–5,56 (m, 1H), 6,16 (m, 1H), 6,62 (s, 2H), 7,89 (s, 1H).
  • Beispiel 3
  • 2',3'-Didesoxy-3'-fluor-5'-O-{3-[1-(L-valyloxy)-3-hydroxy-2-propyloxycarbonyl]-propanoyl}-guanosin
  • a) Herstellung von 2',3'-Didesoxy-3'-fluor-5'-O-{3-[1-(N-CBZ-L-valyloxy)-3-hydroxy-2-propyloxycarbonyl]-propanoyl}-guanosin
  • Ein Gemisch aus 2',3'-Didesoxy-3'-fluor-5'-O-[3-(1,3-dihydroxy-2-propyloxycarbonyl)-propanoyl]-guanosin (1,3 g, 2,93 mMol), N-CBZ-L-Valin (1,00 g, 4 mMol), HOBT (0,54 g, 4 mMol) und DMAP (48,8 mg, 0,4 mMol) wurde 2-mal zusammen mit DMF eingedampft und auf ein Volumen von etwa 60 ml verringert. Nach Zugabe von DCC (0,91 g, 4,4 mMol) wurde das Gemisch 72 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Sodann wurde das Gemisch filtriert und die Lösung wurde unter vermindertem Druck eingedampft. Essigsäureethylester (150 ml) wurde zugegeben. Die organische Phase wurde 2-mal mit 5%iger Essigsäure, 5%iger Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser gewaschen. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Das Produkt wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie isoliert. Ausbeute: 0,99 g.
  • b) Herstellung von 2',3'-Didesoxy-3'-fluor-5'-O-{3-[1-(L-valyloxy)-3-hydroxy-2-propyloxycarbonyl]-propanoyl}-guanosin
  • Eine Lösung von 2',3'-Didesoxy-3'-fluor-5'-O-{3-[1-(N-CBZ-L-valyloxy)-3-hydroxy-2-propyloxycarbonyl)-propanoyl}-guanosin (0,82 g, 1,21 mMol) in 30 ml Essigsäureethylester, 15 ml Methanol und 15 ml Essigsäure wurde mit Palladiumschwarz (0,15 g) 2 Stunden bei Raumtemperatur und Normaldruck hydriert. Der Katalysator wurde abfiltriert und mit Methanol gewaschen. Die Lösung wurde unter vermindertem Druck eingedampft. Das Produkt wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie als Acetatsalz isoliert. Ausbeute: 0,5 g.
    1H-NMR (DMSO d-6): 0,84 (m, 6H), 1,86 (m, 1H), 2,58 (m, 4H), 2,63–3,02 (m, 2H), 3,10–4,38 (m, 9H), 5,34–5,55 (m, 1H), 6,16 (m, 1H), 6,56 (s, 2H), 7,90 (s, 1H).
  • Beispiel 4
  • 2',3'-Didesoxy-3'-fluor-5'-O-3-[2,3-bis-(L-valyloxy)-1-propyloxycarbonyl]-propanoyl-guanosin
  • a) Herstellung von 4-Methoxybenzylsuccinat-monoester
  • Ein Gemisch aus Bernsteinsäureanhydrid (75 g, 750 mMol) und 4-Methoxybenylalkohol (69,1 g, 500 mMol) in 1,4-Dioxan (300 ml) wurde mit Pyridin (79,1 g, 1000 mMol) versetzt. Das Gemisch wurde 5 Stunden bei 80°C gerührt. Sodann wurde das Gemisch unter vermindertem Druck eingedampft und mit 600 ml Essigsäureethylester und 60 ml Essigsäure versetzt. Die organische Phase wurde 3-mal mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Das Produkt wurde aus Toluol umkristallisiert. Ausbeute: 104 g.
    1H-NMR (DMSO d-6): 2,48 (m, 4H), 3,72 (s, 3H), 5,00 (s, 2H), 6,90 (d, 2H), 7,28 (d, 2H).
  • b) Herstellung von Bernsteinsäure-2,3-dihydroxypropylester-4-methoxybenzylester
  • Eine Lösung von Glycerin (23,0 g, 250 mMol), 4-Methoxybenzylsuccinat-monoester (5,96 g, 25 mMol) und DMAP (0,36 g, 3 mMol) in DMF (200 ml) wurde mit DCC (6,2 g, 30 mMol) versetzt. Das Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Sodann wurde das Gemisch unter vermindertem Druck eingedampft und mit 150 ml Dichlormethan versetzt. Nach Filtrieren des Gemisches wurde die Lösung 2-mal mit Wasser gewaschen. Die wässrige Phase wurde 2-mal mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet. Sodann wurde die Lösung unter vermindertem Druck eingedampft. Das Produkt wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie isoliert. Ausbeute: 3,0 g.
    1H-NMR (CDCl3): 2,65 (m, 4H), 3,61 (m, 2H), 3,80 (s, 3H), 3,90 (m, 1H), 4,18 (m, 2H), 5,05 (s, 2H), 6,89 (d, 2H), 7,26 (d, 2H).
  • c) Herstellung von Bernsteinsäure-2,3-bis-(N-CBZ-L-valyloxy)-propylester, 4-methoxybenzylester
  • Eine gerührte Lösung von Bernsteinsäure-2,3-dihydroxypropylester, 4-methoxybenzylester (2,9 g, 9,28 mMol), N-CBZ-L-Valin (5,03 g, 20 mMol) und DMAP (0,244 g, 2 mMol) in Dichlormethan (60 ml) wurde mit DCC (4,5 g, 22 mMol) versetzt. Das Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die nach Filtrieren des Gemisches erhaltene Lösung wurde unter vermindertem Druck eingedampft. Das Produkt wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie isoliert. Ausbeute: 2,5 g.
    1H-NMR (CDCl3): 0,90 (m, 12H), 2,16 (m, 2H), 2,62 (m, 4H), 3,80 (s, 3H), 4,32 (m, 4H), 5,05–5,52 (m, 9H), 6,89 (d, 2H), 7,30 (m, 12H).
  • d) Herstellung von Bernsteinsäure-2,3-bis-(N-CBZ-L-valyloxy)-propylester
  • Eine Lösung des vorstehenden Zwischenprodukts (2,3 g, 2,95 mMol) in Dichlormethan (25 ml) wurde mit Trifluoressigsäure (2,5 ml) versetzt. Die Lösung wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Sodann wurde die Lösung unter vermindertem Druck eingedampft. Das Produkt wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie isoliert. Ausbeute: 1,8 g.
    1H-NMR (CDCl3): 0,92 (m, 12H), 2,12 (m, 2H), 2,64 (m, 4H), 4,32 (m, 4H), 5,10 (s, 4H), 5,22–5,50 (m, 3H), 7,34 (m, 10H).
  • e) Herstellung von 2',3'-Didesoxy-3'-fluor-5'-O-{3-[2,3-bis-(N-CBZ-L-valyloxy)-1-propyloxycarbonyl]-propanoyl}-guanosin
  • Ein Gemisch aus 2',3'-Didesoxy-3'-fluorguanosin (0,538 g, 2 mMol), HOBT (0,327 g, 2,42 mMol), DMAP (29,3 mg, 0,24 mMol) und Bernsteinsäure-2,3-Bis-(N-CBZ-L-valyloxy)-1-propylester (1,6 g, 2,42 mMol) wurde 2-mal zusammen mit DMF eingedampft und auf ein Volumen von etwa 50 ml verringert. Nach Zugabe von DCC (0,536 g, 2,6 mMol) wurde das Gemisch 72 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die nach Abfiltrieren des Gemisches erhaltene Lösung wurde unter vermindertem Druck eingedampft. Nach Zugabe von 100 ml Essigsäureethylester wurde die organische Phase 2-mal mit 5%iger Essigsäure, 5%iger Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser gewaschen. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Das Produkt wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie isoliert. Ausbeute: 0,65 g.
    1H-NMR (DMSO d-6): 0,88 (m, 12H), 2,08 (m, 2H), 2,58–3,04 (m, 6H), 3,92 (m, 2H), 4,10–4,46 (m, 7H), 5,00 (s, 4H), 5,22 (m, 1H), 5,32–5,56 (m, 1H), 6,17 (m, 1H), 6,50 (s, 2H), 7,32 (m, 10H), 7,70 (d, 2H), 7,92 (s, 1H).
  • f) Herstellung von 2',3'-Didesoxy-3'-fluor-5'-O-{3-[2,3-bis-(L-valyloxy)-1-propyloxycarbonyl]-propanoyl}-guanosin
  • Eine Lösung des Zwischenprodukts gemäß dem vorhergehenden Abschnitt (0,57 g, 0,626 mMol) in 20 ml Essigsäureethylester, 10 ml Methanol und 10 ml Essigsäure wurde mit Palladiumschwarz (0,1 g) 2 Stunden bei Raumtemperatur und Normaldruck hydriert. Der Katalysator wurde abfiltriert und mit Methanol gewaschen. Die Lösung wurde unter vermindertem Druck eingedampft. Das Produkt wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie isoliert. Sodann wurde das Produkt in Dichlormethan gelöst und mit 1 M Chlorwasserstoff in Ether (1,1 ml) versetzt. Nach Eindampfen des Gemisches unter vermindertem Druck und Trocknen unter vermindertem Druck erhielt man die Titelverbindung als Dihydrochloridsalz. Ausbeute: 0,37 g.
    1H-NMR (DMSO d-6): 0,92 (m, 12H), 2,12 (m, 2H), 2,58–3,04 (m, 6H), 3,75 (m, 2H), 4,16–4,50 (m, 7H), 5,19–5,60 (m, 2H), 6,18 (m, 1 H), 6,76 (s, 2H), 7,92 (s, 1H).
  • Beispiel 5
  • 2',3'-Didesoxy-3'-fluor-5'-O-3-[1,3-bis-(L-valyloxy)-2-propyloxycarbonyl]-propanoyl-guanosin, Dihydrochloridsalz
  • a) Herstellung von Bernsteinsäure-1,3-dibrom-2-propylester-4-methoxybenzylester
  • Eine Lösung von 1,3-Dibrompropan-2-ol (21,8 g, 100 mMol), Bernsteinsäure-4-methoxybenzylester (28,6 g, 120 mMol) und DMAP (1,22 g, 10 nMol) in Dichlormethan (400 ml) wurde portionsweise bei etwa 10°C mit DCC (24,8 g, 120 mMol) versetzt. Das Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und auf etwa 5°C abgekühlt. Nach Abfiltrieren des Gemisches wurde die Lösung unter vermindertem Druck eingedampft. Nach Zugabe von 600 ml Essigsäureethylester wurde die organische Phase 2-mal mit 5%iger Essigsäure, 5%iger Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser gewaschen. Die Lösung wurde über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Das Produkt wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie isoliert. Ausbeute: 34,8 g.
    1H-NMR (CDCl3): 2,69 (m, 4H), 3,57 (m, 4H), 3,81 (s, 3H), 5,07 (s, 2H), 5,14 (m, 1H), 6,88 (d, 2H), 7,26 (d, 2H).
  • b) Herstellung von Bernsteinsäure-1,3-bis-(N-CBZ-L-valyloxy)-2-propylester-4-methoxybenzylester
  • Eine Lösung von N-CBZ-L-Valin (58,5 g, 232,8 mMol) in trockenem DMF (300 ml) wurde mit Kalium-tert.-butoxid (24,68 g, 220 mMol) versetzt. Das Gemisch wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Eine Lösung von Bernsteinsäure-1,3-dibrom-2-propylester-4-methoxybenzylester (34 g, 77,6 mMol) in trockenem DMF (50 ml) wurde zugegeben. Das Gemisch wurde 18 Stunden bei 60°C gerührt. Nach Abfiltrieren des Kaliumbromids wurde die Lösung unter vermindertem Druck eingedampft. Nach Zugabe von 600 ml Essigsäureethylester wurde die organische Phase 2-mal mit 5%iger Natriumhydrogencarbonatlösung und mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Das Produkt wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie isoliert. Ausbeute: 45 g.
    1H-NMR (CDCl3): 0,90 (m, 12H), 2,16 (m, 2H), 2,61 (m, 4H), 3,80 (s, 3H), 4,12–4,42 (m, 6H), 5,02 (s, 2H), 5,10 (s, 4H), 5,43 (m, 3H), 6,88 (d, 2H), 7,32 (m, 12H).
  • c) Herstellung von Bernsteinsäure-1,3-bis-(N-CBZ-L-valyloxy)-2-propylester
  • Eine gekühlte Lösung des im vorstehenden Abschnitt erhaltenen Zwischenprodukts (44,5 g, 57,1 mMol) in Dichlormethan (500 ml) wurde bei 5 bis 10°C mit Trifluoressigsäure (50 ml) versetzt. Die erhaltene Lösung wurde 2 Stunden bei 10°C gerührt. Sodann wurde die Lösung unter vermindertem Druck 2-mal zusammen mit Toluol eingedampft. Nach Zugabe von 400 ml Ethanol wurde das Gemisch 30 Minuten bei 40°C gerührt. Sodann wurde das Gemisch abgekühlt. Die nach Abfiltrieren der Nebenprodukte erhaltene Lösung wurde unter vermindertem Druck eingedampft. Das Produkt wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie isoliert. Ausbeute: 33 g.
    1H-NMR (DMSO d-6): 0,88 (m, 12H), 2,04 (m, 2H), 2,46 (m, 4H), 3,94–4,40 (m, 6H), 5,02 (s, 4H), 5,18 (m, 1H), 7,32 (m, 10H), 7,74 (d, 2H).
  • d) Herstellung von 2',3'-Didesoxy-3'-fluor-5'-O-{3-[1,3-bis-(N-CBZ-L-valyloxy)-2-propyloxycarbonyl]-propanoyl}-guanosin
  • Ein Gemisch aus 2',3'-Didesoxy-3'-fluorguanosin (17,8 g, 66 mMol), HOBT (10,64 g, 78,8 mMol), Bernsteinsäure-1,3-bis-(N-CBZ-L-valyloxy)-2-propylester (52 g, 78,8 mMol) und DMAP (0,96 g, 7,88 mMol) wurde 2-mal zusammen mit DMF eingedampft und auf ein Volumen von etwa 500 ml verringert. Nach Zugabe von DCC (17,3 g, 84 mMol) wurde das Gemisch über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Sodann wurde das Gemisch 6 Stunden auf 60°C erwärmt und hierauf auf etwa 10°C abgekühlt. Die nach Filtration des Gemisches erhaltene Lösung wurde unter vermindertem Druck eingedampft und mit 1200 ml Essigsäureethylester versetzt. Die organische Phase wurde 2-mal mit 5%iger Essigsäure, 5%iger Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser gewaschen. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Das Produkt wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie isoliert. Ausbeute: 42 g.
    1H-NMR (DMSO d-6): 0,90 (m, 12H), 2,02 (m, 2H), 2,5–3,02 (m, 6H), 3,94 (m, 2H), 4,22 (m, 7H), 5,02 (s, 4H), 5,18 (m, 1H), 5,22–5,50 (m, 1H), 6,16 (m, 1H), 6,50 (s, 2H), 7,32 (m, 10H), 7,72 (d, 2H), 7,92 (s, 1H).
  • e) Herstellung von 2',3'-Didesoxy-3'-fluor-5'-O-{3-[1,3-bis-(L-valyloxy)-2-propyloxycarbonyl]-propanoyl}-guanosin-dihydrochloridsalz
  • Eine Lösung von 2',3'-Didesoxy-3'-fluor-5'-O-{3-[1,3-bis-(N-CBZ-L-valyloxy)-2-propyloxycarbonyl]-propanoyl}-guanosin (5,0 g, 5,9 mMol) in 75 ml Essigsäureethylester und 75 ml Methanol wurde mit Palladium-auf-Aktivkohle (10% Pd) (1 g) 1 Stunde bei Raumtemperatur und Normaldruck hydriert. Der Katalysator wurde abfiltriert und mit Methanol gewaschen. Das nach Eindampfen der Lösung unter vermindertem Druck erhaltene Produkt wurde in Dichlormethan gelöst und unter Kühlung mit einer Lösung von 1 M Chlorwasserstoff in Ether (6 ml) versetzt. Das Gemisch wurde unter vermindertem Druck eingedampft. Ausbeute: 3,5 g.
    1H-NMR (DMSO d-6): 0,94 (m, 12H), 2,18 (m, 2H), 2,5–3,04 (m, 6H), 4,20–4,54 (m, 7H), 5,24 (m, 1H), 5,34–5,64 (m, 1H), 6,22 (m, 1H), 6,92 (s, 2H), 8,30 (s, 1H), 8,62 (s, 6H).
  • Beispiel 6
  • Alternative Herstellung von 2',3'-Didesoxy-3'-fluor-5'-O-3-[1,3-bis-(L-valyloxy)-2-propyloxycarbonyl]-propanoylguanosin
  • a) Herstellung von Bernsteinsäure-1,3-dibrom-2-propylester, 1,1-dimethylethylester
  • Eine Lösung von 1,3-Dibrompropan-2-ol (10,9 g, 50 mMol), Bernsteinsäure-1,1-dimethylethylester (J. Org. Chem., Bd. 59 (1994), S. 4864) (10,45 g, 60 mMol) und DMAP (0,61 g, 5 mMol) in Dichlormethan (180 ml) wurde portionsweise bei etwa 10°C mit DCC (12,4 g, 60 mMol) versetzt. Das Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und sodann auf etwa 5°C gekühlt. Die nach Filtration des Gemisches erhaltene Lösung wurde unter vermindertem Druck eingedampft und mit 250 ml Essigsäureethylester versetzt. Die organische Phase wurde 2-mal mit 5%iger Citronensäure, 5%iger Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser gewaschen. Die Lösung wurde über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Das Produkt wurde im Vakuum destilliert (Kp. (0,5 Torr) 135–140°C). Ausbeute: 16,8 g.
    1H-NMR (CDCl3): 1,45 (s, 9H), 2,58 (m, 4H), 3,61 (m, 4H), 5,12 (m, 1H).
  • b) Herstellung von Bernsteinsäure-1,3-bis-(N-CBZ-L-valyloxy)-2-propylester-1,1-dimethylethylester
  • Eine Lösung von N-CBZ-L-Valin (18,85 g, 75 mMol) in trockenem DMF (100 ml) wurde mit Kalium-tert.-butoxid (7,85 g, 70 mMol) versetzt. Das Gemisch wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Sodann wurde eine Lösung von Bernsteinsäure-1,3-dibrom-2-propylester-1,1-dimethylethylester (9,35 g, 25 mMol) in trockenem DMF (20 ml) zugegeben. Das Gemisch wurde 18 Stunden bei 60°C gerührt. Die nach Abfiltrieren des Kaliumbromids erhaltene Lösung wurde unter vermindertem Druck eingedampft. Die nach Zugabe von 300 ml Essigsäureethylester erhaltene organische Phase wurde 2-mal mit 5%iger Natriumhydrogencarbonatlösung und mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Das Produkt wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie isoliert. Ausbeute: 14 g.
    1H-NMR (CDCl3): 0,90 (m, 12H), 1,42 (s, 9H), 2,14 (m, 2H), 2,52 (m, 4H), 4,32 (m, 6H), 5,10 (s, 4H), 5,32 (m, 3H), 7,26 (m, 10H).
  • c) Herstellung von 1,3-Bis-(N-CBZ-L-valyloxy)-2-propylsuccinat-monoester
  • Eine gekühlte Lösung von Bernsteinsäure-1,3-bis-(N-CBZ-L-valyloxy)-2-propylester, 1,1-Dimethylethylester (13 g, 18,18 mMol) in Dichlormethan (100 ml) wurde mit Trifluoressigsäure (20 ml) versetzt. Die Lösung wurde 6 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und sodann unter vermindertem Druck eingedampft. Die nach Zugabe von 200 ml Essigsäureethylester erhaltene organische Phase wurde mit 5%iger Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser gewaschen. Die Lösung wurde unter vermindertem Druck eingedampft. Ausbeute: 11,7 g.
    1H-NMR (DMSO d-6): 0,88 (m, 12H), 2,04 (m, 2H), 2,46 (m, 4H), 3,94–4,40 (m, 6H), 5,02 (s, 4H), 5,18 (m, 1H), 7,32 (m, 10H), 7,74 (d, 2H).
  • d) Herstellung von 2',3'-Didesoxy-3'-fluor-5'-O-3-[1,3-bis-(L-valyloxy)-2-propyloxycarbonyl]-propanoylguanosin
  • Das Zwischenprodukt von Stufe c) wurde gemäß Beispiel 5, Stufe d) aus EP-A 1 23 935 mit FLG verestert. Die N-Schutzgruppen an den Valylresten wurden nach herkömmlichen Techniken, z. B. gemäß Beispiel 6, Stufe e) oder Beispiel 2, Stufe e), entfernt.
  • Biologisches Beispiel 1
  • Pharmakokinetik
  • Eine Bestätigung, dass die Arzneistoffvorstufen der vorliegenden Erfindung bei oraler Verabreichung in vivo FLG freisetzen, wird in einem Rattenmodell erhalten, das als geeignetes Modell für die Ermittlung pharmakokinetischer Parameter von Nucleosidanalogen anerkannt ist. Die oralen Zusammensetzungen werden in einem pharmazeutischen Träger, der Propylenglykol umfasst, oder im Fall der löslicheren Verbindungen, wie der von Beispiel 1 oder von Beispiel 5, in Wasser an zwei ohne Nahrung gehaltene Tiere in einer Dosierung entsprechend 0,1 mMol/kg verabreicht. Zum Vergleich erhält eine Gruppe von Ratten eine intravenöse Verabreichung von 0,01 mMol/kg des Metaboliten 2',3'-Didesoxy-3'-fluorguanosin. Die Serumspiegel des Metaboliten werden sodann im Serum, das einzelnen Tieren in Abständen von 0,5 bis zu 12 Stunden nach der Verabreichung (5 Minuten bis 6 Stunden für FLG) abgenommen worden ist, überwacht.
  • Der Metabolit wird durch HPLC unter UV-Nachweis bei 254 nm analog zum Verfahren von Stähle et al., J. Pharm. Biomed. Anal., Bd. 13 (1995), S. 369–376, analysiert. Das HPLC-System kann auf 0,05 M Ammoniumdihydrogenphosphat-Puffer mit 1,2% 2-Propanol als Lösungsmittel unter Pufferung auf den pH-Wert 4,5 oder mit 30 mM Natriumdihydrogenphosphat-Puffer mit 2% Acetonitril als Lösungsmittel unter Pufferung auf den pH-Wert 7,0 basieren. Bei der Säule kann es sich um eine 100 × 2,1 mm-BAS C18-5 μm Teilchengröße – 7 μm C18-Schutzsäule oder Zorbax SB-CN-C18-150 × 4,6 mm-5 μm-Säule handeln. Die Proteinbindung der erfindungsgemäßen Verbindungen ist vernachlässigbar und entspricht der des Metaboliten. Eine Ultrafiltration durch Amicon- oder Microcon-30-Filter eignet sich für die Serumproben. Vorteilhafterweise wird der Hauptpeak einer weiteren Säulenchromatogaphie unterzogen, um die Auflösung von FLG gegenüber leichten Serumkomponenten besser zu unterstützen. Die intravenösen Spiegel werden mit dem Faktor 10 multipliziert, um die AUC-Werte zum Vergleich mit den oralen Werten zu erhalten. Die absolute orale biologische Verfügbarkeit wird als Verhältnis von 0–∞AUCiv zu 0–∞AUCoral ermittelt.
  • Tabelle 1
    Figure 00310001
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen ergeben somit eine signifikant erhöhte orale biologische Verfügbarkeit im Vergleich zum Metaboliten 2',3'-Didesoxy-3'-fluorguanosin. Bemerkenswert ist, dass die Verbindungen in das Blut in relativ verzögerter Weise und nicht unter Ausbildung eines sofortigen Peaks freigesetzt werden. Dies bedeutet, dass wirksame Mengen des aktiven Metaboliten im Blut über viele Stunden hinweg verfügbar sind, was eine einmalige tägliche Dosierung ermöglicht. Ferner werden durch eine verzögerte Freisetzung die Schwierigkeiten mit der akuten Toxizität, die bei Verbindungen mit einer rascheren Freisetzungsgeschwindigkeit auftreten, vermieden.
  • Obgleich die Ratte ein anerkannt gutes Modell für die Vorhersage der biologischen Verfügbarkeit von Nucleosidanalogen beim Menschen ist, wurde eine speziesunabhängige biologische Verfügbarkeit einer erfindungsgemäßen Verbindung (Beispiel 5) bei männlichen und weiblichen Beagle-Hunden mit einem Gewicht von etwa 11,5 kg, denen 0,05 mMol/kg (38 mg/kg) der Verbindung in Wasser auf oralem Wege oder 0,005 mMol/kg (1,35 mg/kg) des Metaboliten in Wasser auf intravenösem Wege verabreicht worden war, bestätigt. Die Gewinnung von Plasma und die Analyse erfolgten auf die vorstehend beschriebene Weise.
    Männliche Hunde, 12 Stunden absolute biologische Verfügbarkeit: 51%
    Weibliche Hunde, 12 Stunden absolute biologische Verfügbarkeit: 74%
  • Antivirale Aktivität – Retroviren
  • Wie durch die Methode des biologischen Beispiels 1 gezeigt werden kann, setzen die erfindungsgemäßen Verbindungen in vivo den Metaboliten 2',3'-Didesoxy-3'-fluorguanosin frei. Die in vitro-Messung der antiviralen Aktivität dieses Metaboliten spiegelt somit die de facto-Aktivität der erfindungsgemäßen Verbindungen wieder.
  • Beim Test der XTT-Farbstoffaufnahme von Koshida et al., Antimicrob. Agents Chemother., Bd. 33 (1989), S. 778–780, unter Verwendung von MT4-Zellen zeigte der im vorstehenden biologischen Beispiel 1 gemessene Metabolit die folgenden in vitro-Aktivitäten gegen Retroviren:
  • Tabelle 2
    Figure 00320001
  • Somit ist ersichtlich, dass eine Verabreichung der erfindungsgemäßen Verbindungen eine starke antivirale Aktivität gegen die Retroviren HIV-1, HIV-2 und SIV herbeiführt. Aus den Ergebnissen mit HIV-12441 AZTr und HIV-1111B TIBOr ist ferner ersichtlich, dass die antivirale Aktivität der erfindungsgemäßen Verbindungen keine Kreuzresistenz gegen Stämme von HIV zeigt, die gegen andere HIV-Mittel, wie das Nucleosidanaloge AZT oder den Nichtnucleosid-Inhibitor gegen die reverse Transkriptase TIBO, resistent geworden sind.
  • Biologisches Beispiel 3
  • Antivirale Aktivität – HBV
  • Die Aktivität von antiviralen Mitteln gegen Enten-Hepatitis B-Virus (DHBV) bei Enten stellt ein anerkanntes Tiermodell für die Bewertung der in vivo-Aktivität gegen Hepatitis B beim Menschen dar. Die Aktivität des im vorstehenden biologischen Beispiel 2 gemessenen in vivo-Metaboliten wurde im DHBV-Modell von Sherker et al., Gastroenterology, Bd. 91 (1986), S. 818–824, getestet. Die Ergebnisse sind in den 1 und 2 dargestellt. Kurz zusammengefasst, es wurden 4 Kontrollenten mit phosphatgepufferter Kochsalzlösung (PBS) und 4 Enten mit 5 mg/kg/Tag des aktiven Metaboliten behandelt. Die Enten hatten ein Alter von 2 Tagen bei Inokulation mit DHBV und ein Alter von 18 Tagen bei Behandlungsbeginn. Der Metabolit und PBS (Kontrolle) wurden 10 Tage lang bei 2-maliger täglicher Injektion um 8.00 und 16.00 Uhr intraperitoneal verabreicht. Die Behandlung dauerte 33 Tage. Die Tiere wurden nach Behandlungsende 5 Wochen lang beobachtet.
  • Die Wirksamkeit der Behandlung wurde durch eine Dot-Blot-Hybridisierung von DHBV-DNA in Serum unter Verwendung einer radioaktiven Sonde verfolgt. Die DHBV-Menge wurde als Anteil der hybridisierten Radioaktivität gemessen. In 1 ist die Menge an DHBV-DNA im Serum zu verschiedenen Zeitpunkten vor, während und nach der Behandlung dargestellt.
  • Wie aus 1 ersichtlich ist, erfolgt während der Behandlung mit PBS (Kontrolle, ausgezogene Linie) keine Verringerung der DHBV-Menge im Serum. Die Tiere, die den im biologischen Beispiel 2 gemessenen Metaboliten erhielten (gestrichelte Linie) zeigten während der ersten 10 Behandlungstage ein drastisches Absinken der DHBV-Menge im Serum, wonach für die restliche Behandlung der DHBV-DNA-Spiegel bei dieser Dosis von 5 mg/kg/Tag unterhalb der Nachweisgrenze lag. Wiederholungsversuche mit Dosierungen von 30 bzw. 3 mg/kg/Tag, die mit kongenital infizierten Enten durchgeführt wurden (nicht abgebildet) führten zu ähnlichen Ergebnissen, d. h. zu einem drastischen Abfall des DHBV-DNA-Serumspiegels unter die Nachweisgrenze. Auch bei der sehr geringen Dosis von 0,3 mg/kg/Tag verursachte der Metabolit in vivo eine erhebliche DHBV-Hemmung. Nach Behandlungsende trat das Virus im Serum erneut auf, wie in 1 gezeigt ist. Das Wiederauftreten von HBV nach einer kurzzeitigen Behandlung mit herkömmlichen antiviralen Mitteln wurde bereits früher sowohl bei Menschen als auch bei Tieren mit einer chronischen Hepatitis B-Infektion festgestellt.
  • Wie aus 2 ersichtlich ist, nahm das Gewicht der Enten in gleicher Weise wie bei den Kontrolltieren (mit PBS behandelt) zu. Die Gewichtszunahme von etwa 270 g auf etwa 800 g, die während der Behandlungsdauer beobachtet wurde, ist so groß, dass eventuell aufgetretene toxische Einflüsse leicht in Form einer Veränderung der Geschwindigkeit der Gewichtszunahme erkennbar gewesen wären. Ähnliche Wachstumskurven wurden auch bei Enten festgestellt, die die höhere Dosierung von 30 mg/kg/Tag erhalten hatten. Dieser Metabolit ist somit klar nichttoxisch. Da die erfindungsgemäßen Verbindungen in vivo unter Bildung dieses Metaboliten und einer naturidentischen und daher leicht metabolisierten Fettsäure hydrolysiert werden, kann geschlossen werden, dass eine Verabreichung der erfindungsgemäßen Verbindungen keine Langzeit-Toxizitätsprobleme erwarten lässt. Das Fehlen einer akuten (Kurzzeit)-Toxizität der erfindungsgemäßen Verbindungen bei oraler Verabreichung wird im vorstehenden biologischen Beispiel 2 bestätigt.

Claims (13)

  1. Verbindung der Formel I:
    Figure 00350001
    wobei: R1 Hydroxy ist; gegebenenfalls mit einer daran veresterten aliphatischen L-Aminosäure; R2 ein aliphatischer L-Aminosäure-Rest ist, der mit einer funktionellen Hydroxygruppe von L1 verestert ist; L1 eine trifunktionale Linkergruppe ist, wobei eine funktionelle Gruppe R1 ist und eine zweite funktionelle Gruppe eine Hydroxygruppe ist, mit der R2 verestert ist; L2 fehlt oder ein Dicarbonsäure-Derivat ist; wobei die dritte funktionelle Gruppe in L1; oder, wenn vorhanden, eine funktionelle Carboxygruppe in L2; eine Carboxygruppe ist, die mit der angrenzenden funktionellen 5'-O-Gruppe verestert ist; und pharmazeutisch verträgliche Salze davon.
  2. Verbindung gemäß Anspruch 1, wobei R2 von L-Alanin, L-Leucin, L-Isoleucin und vorzugsweise von L-Valin abstammt.
  3. Verbindung gemäß Anspruch 2, wobei R1 and R2 beide die selbe L-Aminosäure umfassen.
  4. Verbindung gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei L1 ein Glyzerin-Derivat ist.
  5. Verbindung gemäß Anspruch 4, wobei das Dicarbonsäure-Derivat Oxalyl, Malonyl, Succinyl, Glutaryl oder Adipyl, vorzugsweise Succinyl umfasst.
  6. Verbindung gemäß Anspruch 5, wobei R1 and R2 beide L-Valyl oder L-Isoleucyl sind.
  7. Verbindung gemäß Anspruch 1, bezeichnet als 2',3'-Didesoxy-3'-fluor-5'-O-3-[2,3-bis-(L-valyloxy)-1-propyloxycarbonyl]-propanoyl-Guanosin oder 2',3'-Didesoxy-3'-fluor-5'-O-3-[1,3-bis-(L-valyloxy)-2-propyloxycarbonyl]-propanoyl-Guanosin oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
  8. Verbindung gemäß Anspruch 7 bezeichnet als 2',3'-Didesoxy-3'-fluor-5'-O-3-[1,3-bis-(L-valyloxy)-2-propyloxycarbonyl]-propanoyl-Guanosinhydrochlorid.
  9. Pharmazeutische Zusammensetzung umfassend eine Verbindung wie sie in einem der Ansprüche 1 bis 8 definiert ist und einen pharmazeutisch verträglichen Träger oder ein Verdünnungsmittel dafür.
  10. Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 9, wobei die Verbindung 2',3'-Didesoxy-3'-fluor-5'-O-3-[2,3-bis-(L-valyloxy)-1-propyloxycarbonyl]-propanoyl-Guanosin, 2',3'-Didesoxy-3'-fluor-5'-O-3-[1,3-bis-(L-valyloxy)-2-propyloxycarbonyl]-propanoyl-Guanosin oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon ist.
  11. Verbindung oder Salz wie sie/es in einem der Ansprüche 1 bis 8 definiert ist für die Verwendung in der Therapie, vorzugsweise für die Herstellung eines Medikaments für die Behandlung oder Prophylaxe von HBV- oder retroviralen Infektionen.
  12. Verbindung oder Salz gemäß Anspruch 11, wobei die retrovirale Infektion eine HIV-Infektion ist.
  13. Verbindung oder Salz gemäß Anspruch 11 oder 12, wobei die Verbindung 2',3'-Didesoxy-3'-fluor-5'-O-3-[2,3-bis-(L-valyloxy)-1-propyloxycarbonyl]-propanoyl-Guanosin, 2',3'-Didesoxy-3'-fluor-5'-O-3-[ 1,3-bis-(L-valyloxy)-2-propyloxycarbonyl]-propanoyl-Guanosin, oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon ist.
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