ES2239637T3 - Derivados de guanosina 3'-fluorados para el tratamiento o profilaxis de vhb o infecciones retrovirales. - Google Patents

Derivados de guanosina 3'-fluorados para el tratamiento o profilaxis de vhb o infecciones retrovirales.

Info

Publication number
ES2239637T3
ES2239637T3 ES01103370T ES01103370T ES2239637T3 ES 2239637 T3 ES2239637 T3 ES 2239637T3 ES 01103370 T ES01103370 T ES 01103370T ES 01103370 T ES01103370 T ES 01103370T ES 2239637 T3 ES2239637 T3 ES 2239637T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
acid
bis
valyloxy
dideoxy
compound
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
ES01103370T
Other languages
English (en)
Inventor
Xiao-Xiong Zhou
Nils-Gunnar Johansson
Horst Wahling
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Medivir AB
Original Assignee
Medivir AB
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from SE9702957A external-priority patent/SE9702957D0/xx
Priority claimed from SE9704147A external-priority patent/SE9704147D0/xx
Priority claimed from SE9800452A external-priority patent/SE9800452D0/xx
Application filed by Medivir AB filed Critical Medivir AB
Application granted granted Critical
Publication of ES2239637T3 publication Critical patent/ES2239637T3/es
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/79—Acids; Esters
    • C07D213/80—Acids; Esters in position 3
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/16—Antivirals for RNA viruses for influenza or rhinoviruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/84—Nitriles
    • C07D213/85—Nitriles in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/20—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/56—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/68—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
    • C07D473/18—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 one oxygen and one nitrogen atom, e.g. guanine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/26—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with an oxygen, sulphur, or nitrogen atom directly attached in position 2 or 6, but not in both
    • C07D473/32—Nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H17/04—Heterocyclic radicals containing only oxygen as ring hetero atoms
    • C07H17/08—Hetero rings containing eight or more ring members, e.g. erythromycins
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/16—Purine radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C40—COMBINATORIAL TECHNOLOGY
    • C40B—COMBINATORIAL CHEMISTRY; LIBRARIES, e.g. CHEMICAL LIBRARIES
    • C40B40/00—Libraries per se, e.g. arrays, mixtures

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)

Abstract

Un compuesto de fórmula I **(Fórmula)** en donde: R1 es hidroxi que tiene opcionalmente esterificado un L-aminoácido alifático;R2 es el residuo de un L-aminoácido alifático esterificado a una función hidroxi en L1; L1 es grupo de enlazador trifuncional, en donde una función es R1 y una segunda función es un grupo hidroxi al que está esterificado R2; L2 está ausente o es un derivado de ácido dicarboxílico; en donde dicha tercera función en L1; o, si está presente, una función carboxi en L2; es un grupo carboxi esterificado a la función 5¿-O adyacente; y las sales farmacéuticamente aceptables del mismo.

Description

Derivados de guanosina 3'-fluorados para el tratamiento o profilaxis de VHB o infecciones retrovirales.
Esta invención se refiere al campo de análogos de nucleósidos, tales como antivirales que incluyen inhibidores de transcriptasa inversa retroviral y la polimerasa de ADN del virus de la Hepatitis B (VHB). La invención proporciona nuevos compuestos con parámetros farmacéuticos favorables, composiciones farmacéuticas que comprenden estos compuestos y métodos que los emplean para la preparación de un medicamento para la inhibición de enfermedades virales y neoplásticas, incluyendo VHB y VIH.
Antecedente de la invención
La solicitud de Patente Internacional WO 88/00050 describe la actividad anti-retroviral y anti-VHB de una serie de nucleósidos fluorados 3', incluyendo los compuestos 2',3'-didesoxi,3'-fluoroguanosina (FLG) y 3'-fluorotimidina (FLT). El último compuesto fue sometido a evaluación clínica como un agente anti-VIH y, aunque su actividad antiviral y farmacocinética fue buena, mostró una toxicidad inesperada (Flexner y otros, J. Inf. Dis 170(6) 1394-403 (1994)). El primer compuesto de FLG es muy activo in vitro, pero los autores de la presente invención han detectado que su biodisponibilidad es tan pobre -alrededor de 4%- que la utilidad in vivo del compuesto se ha limitado hasta ahora a modelos con animales administrados por vía intraperitoneal o subcutánea.
La patente de EE.UU. 4.963.662 describe genéricamente una serie de nucleósidos fluorados 3' y trifosfatos correspondientes y describe específicamente la preparación del derivado de 5'-O-palmitoílo de FLT, sin informar sobre ninguna mejora en la biodisponibilidad. La solicitud de patente internacional WO 93/13778 describe derivados de FLG modificados en la posición 6 de la base, en particular con n-propoxi, ciclobutoxi, ciclopropanilamino, piperidino o pirrolidino. La solicitud de patente internacional nº 93/14103 describe derivados de FLG en donde el oxígeno en la posición 6 de guanina se reemplaza con amino, éter, halo o sulfonato.
El documento EP-A 0 694 547 describe el éster L-monovalínico derivado de 2-(2-amino-1,6-dihidro-6-oxo-purin-9-il)-metoxi-1,3-propanodiol y sus sales farmacéuticamente aceptables como agentes antivirales que exhiben una absorción mejorada. En el documento WO 97/27194 se describe un método de dos etapas para preparar compuestos intermedios para la preparación de estos ésteres. El documento US 4.957.924 se refiere a ésteres de aminoácidos de aciclovir, a sus sales farmacéuticamente aceptables y a su uso en el tratamiento de infecciones por virus herpes.
Breve descripción de la invención
De acuerdo con un aspecto de la invención, se proporcionan compuestos de la fórmula I:
1
en donde:
R_{1} es hidroxi que tiene opcionalmente esterificado un L-aminoácido alifático;
R_{2} es el residuo de un L-aminoácido alifático esterificado a una función hidroxi en L_{1};
L_{1} es grupo de enlazador trifuncional, en donde una función es R_{1} y una segunda función es un grupo hidroxi al que está esterificado R_{2};
L_{2} está ausente o es un grupo de enlazador difuncional;
en donde la tercera función en L_{1}; o, si está presente, una función carboxi en L_{2}; es un grupo carboxi esterificado a la función 5'-O adyacente;
y las sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
La invención proporciona, además, composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos y sales de la fórmula I y vehículos o diluyentes farmacéuticamente aceptables de los mismos. La invención también se extiende al uso de compuestos o sales de la fórmula I en la preparación de un medicamento para el tratamiento de infecciones retrovirales o por VHB.
En el tratamiento de los estados ocasionados por retrovirus tales como VIH o VHB, los compuestos o sales de la fórmula I se administran preferiblemente en una cantidad de 50 a 1.500 mg una, dos o tres veces por día, especialmente 100 a 700 mg de dos o tres veces diarias. Es deseable lograr niveles de suero del metabolito activo de 0,01 a 100 \mug/ml, especialmente de 0,1 a 5 \mug/ml.
Aminoácidos alifáticos adecuados para R_{2} y, si está presente, R_{1}, incluyen L-alanina, L-leucina, L-isoleucina y más preferiblemente L-valina. Para facilidad de síntesis, se prefiere que tanto R_{2} como R_{1} sean residuos de aminoácidos alifáticos, preferiblemente el mismo residuo.
La expresión trifuncional en el contexto del primer grupo enlazador L_{1} significa que el enlazador tiene por lo menos tres grupos funcionales, incluyendo por lo menos dos grupos funcionales derivados de grupos hidroxi respectivos, estando la o las funciones hidroxi disponibles para la esterificación con las funciones carboxi de R_{1} y R_{2}. En los casos en que R_{1}, por si mismo, define un hidroxi, una de dichas funciones sobre el enlazador trifuncional simplemente comprende estos grupos hidroxi, amina o carboxi.
El enlazador trifuncional comprende, además, un tercer grupo funcional, un grupo carboxi, para ligarse con el segundo grupo enlazador L_{2} opcional ilustrado en mayor detalle más abajo, o el grupo hidroxi en la posición 5' del nucleósido madre, 2',3'-didesoxi-3'-fluoroguanosina. Si L_{2} está ausente, este tercer grupo funcional sobre el primer enlazador L_{1} comprenderá normalmente una función carboxilo que puede esterificarse con el grupo 5'-O del análogo de nucleósido.
El grupo L_{1} trifuncional útil, especialmente para esterificar directamente el nucleósido, incluye enlazadores de la fórmula IIa o IIb:
2
en donde A y A' definen una ligadura de éster respectiva entre un hidroxi sobre el enlazador y el carboxi sobre R_{1} o R_{2}, o uno de A y A' son como se definió y el otro es hidroxi, amino o carboxi en el caso de que R_{1} por sí mismo sea un grupo hidroxi libre.
Rx es H o alquilo de C_{1}-C_{3},
T es un enlace, -O- o -NH-;
Alk está ausente, es alquilo de C_{1}-C_{4} o alquenilo de C_{2}-C_{4}, opcionalmente sustituido como se describió antes; y
m y n son, independientemente, 0, 1 ó 2.
En una realización preferida de este aspecto de la invención, los grupos R_{1} o R_{2} estén cada uno esterificados con uno respectivo de los grupos hidroxi funcionales que están a la izquierda (a saber A y A') de la fórmula IIa, mientras que está esterificado el resto carbonilo a la derecha, opcionalmente a través de un segundo grupo enlazador L_{2}, al grupo 5'-O del nucleósido.
Alternativamente, el grupo L_{1} puede comprender un enlazador de la fórmula IIb:
3
en donde Ar es preferiblemente un carbociclo, o heterociclo monocíclico con 5 ó 6 átomos en el anillo, saturado o insaturado; y
A, A', T, Alk, m y n son como se definió antes.
En la fórmula IIb, Ar es preferiblemente un grupo aromático tal como piridina, o especialmente fenilo, tal como restos aromáticos en donde los brazos que portan los grupos R_{1} y R_{2} están respectivamente en las posiciones para y orto, meta y orto, ambos orto, o preferiblemente para y meta, ambos para o ambos meta en el resto del enlazador.
En las fórmulas IIa y IIb, las siguientes combinaciones de m, n y Alk se favorecen actualmente:
\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\+#\hfil\+#\hfil\+#\hfil\+#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
 m \+  \hskip0.7cm  \+ n \+  \hskip0.7cm  \+
Alk\cr  1 \+ \+ 0 \+ \+ metileno\cr  1 \+ \+ 0 \+ \+ etileno\cr  1
\+ \+ 1 \+ \+ ausente\cr  1 \+ \+ 1 \+ \+ metileno\cr  1 \+ \+ 1 \+
\+ etileno\cr  1 \+ \+ 1 \+ \+ propileno\cr  1 \+ \+ 2 \+ \+
ausente\cr  1 \+ \+ 2 \+ \+ metileno\cr  1 \+ \+ 1 \+ \+
etenileno\cr  1 \+ \+ 1 \+ \+
propenileno\cr}
Dado que R_{1} y R_{2} puedan tener estructuras diferentes, será evidente que muchos grupos L_{1}, particularmente aquellos de la fórmula IIa, podrán definir las estructuras quirales, y la invención incluye todos sus enantiómeros, en forma de racematos o en forma de preparados de compuestos > 80%, preferiblemente > 95% enantioméricamente puro.
Un grupo particularmente preferido de enlazadores trifuncionales comprende derivados de glicerol de la fórmula IIc
4
en donde A es hidrógeno, el residuo acilo de un éster de L-aminoácido alifático, A' es el residuo acilo de un residuo de aminoácido alifático y D es un residuo ácido dicarboxílico de C_{2}-C_{6}, saturado o insaturado. Enlazadores trifuncionales de la fórmula IIc se hidrolizan o de alguna manera se descomponen in vivo para liberar los compuestos, de naturaleza idéntica, glicerol, el L-aminoácido, el ácido graso (si está presente) y el ácido dicarboxílico, cada uno de los cuales generalmente se metaboliza y/o se excreta de manera segura por el cuerpo. Preferiblemente, A y A' son ambos residuos de un aminoácido alifático, lo más preferiblemente el mismo residuo, particularmente los residuos de L-valina o L-isoleucina.
En el caso de que el resto ácido dicarboxílico en el derivado de la fórmula IIc se esterifique directamente en la función hidroxi 5' (o equivalente) sobre el nucleósido, podría definirse un análisis alternativo en el resto glicerol como el enlazador trifuncional L_{1} y el resto ácido dicarboxílico como el enlazador difuncional L_{2}.
Residuos ácido dicarboxílico particularmente preferidos incluyen los derivados de ácidos oxálico, malónico, tartrónico, succínico, maleico, fumárico, málico, tartárico, glutárico, glutacónico, citracónico, itacónico, etidina-malónico, mesacónico, adípico, alilmalónico, propilidenmalónico, hidromucónico, pirocincónico y mucónico y similares. El residuo ácido dicarboxílico puede estar opcionalmente sustituido, por ejemplo, con los sustituyentes listados antes con respecto a R_{1} como un ácido graso. Los sustituyentes hidroxi pueden, a su vez, esterificarse con un L-aminoácido adicional o un residuo de ácido graso.
Varios de los ácidos dicarboxílicos antes mencionados pueden por sí mismos definir un enlazador trifuncional. Por ejemplo, ácidos dicarboxílicos sustituidos con hidroxi, tales como ácido tartárico o ácido málico, ofrecen un cierto número de configuraciones dentro del alcance de la invención. Tomando el ácido tartárico como un ejemplo, una función carboxilo está disponible para la esterificación con la función 5'-hidroxilo de un nucleósido (opcionalmente a través de un enlazador difuncional L_{2}). Las funciones hidroxi están disponibles para la esterificación con las funciones carboxilo respectivas de R_{2} y un ácido graso o aminoácido de R_{1} mientras el grupo carboxi restante puede estar libre, u opcionalmente protegido, por ejemplo con un éster farmacéuticamente aceptable convencional, tal como el éster metílico o etílico. Alternativamente, la protección opcional de la función carboxi libre puede, por sí misma, comprender un éster con un alcohol graso R_{1}, estando una o ambas funciones hidroxilo esterificadas en R_{2}:
100
Enlazadores favorecidos de las series de ácido tartárico anteriores pueden describirse genéricamente como la fórmula IIe:
101
y los isómeros, en donde R_{1} y R_{2} están invertidos, en donde R_{1} y R_{2} son como se mostró antes, p, q y r son cada uno independientemente 0 a 5, preferiblemente 0 ó 1 y R_{y} es el ácido libre, un éster R_{1} o un grupo protector de carboxi farmacéuticamente aceptable convencional, tal como el éster metílico, bencílico o, especialmente, el éster etílico.
Los enlazadores favorecidos de las series de ácido málico tienen la fórmula IIf:
102
en donde R_{y}, p, q y R_{2} son como se definió antes, preferiblemente aquellos en donde p y q son cero.
Compuestos preferidos de este aspecto de la invención incluyen, por lo tanto:
5'-O-[3-metoxicarbonil-2-valiloxi-propionil]-2',3'-didesoxi-3'-fluoroguanosina,
5'-O-[3-benciloxicarbonil-2-valiloxi-propionil]-2',3'-didesoxi-3'-fluoroguanosina,
5'-O-[3-metoxicarbonil-2-isoleucoxi-propionil]-2',3'-didesoxi-3'-fluoroguanosina,
5'-O-[3-benciloxicarbonil-2-isoleuciloxi-propionil]-2',3'-didesoxi-3'-fluoroguanosina,
5'-O-[4-metoxicarbonil-2,3-bis-valiloxi-butiril]-2',3'-didesoxi-3'-fluoroguanosina,
5'-O-[4-benciloxicarbonil-2,3-bis-valiloxi-butiril]-2',3'-didesoxi-3'-fluoroguanosina,
5'-O-[4-metoxicarbonil-2,3-bis-isoleuciloxi-butiril]-2'.3'-didesoxi-3'-fluoroguanosina,
5'-O-[4-benciloxicarbonil-2,3-bis-isoleuciloxi-butiril]-2',3'-didesoxi-3'-fluoroguanosina,
particularmente los derivados de ácido L-málico y ácido L-tartárico; y los derivados correspondientes que emplean ésteres farmacéuticamente aceptables convencionales sobre la función carboxi terminal.
Compuestos particularmente favorecidos incluyen:
5'-O-[3-etoxicarbonil-2-valiloxi-propionil]-2',3'-didesoxi-3'-fluoroguanosina,
5'-O-[3-etoxicarbonil-2-isoleuciloxi-propionil]-2',3'-didesoxi-3'-fluoroguanosina,
5'-O-[4-etoxicarbonil-2,3-bis-valiloxi-butiril]-2',3'-didesoxi-3'-fluoroguanosina,
5'-O-[4-etoxicarbonil-2,3-bis-isoleuciloxi-butiril]-2',3'-didesoxi-3'-fluoroguanosina,
especialmente los isómeros derivados de ácido L-málico y ácido L-tartárico.
Como se describió antes, un grupo preferido de enlazadores bifuncionales comprende derivados de alquilo de C_{2}-C_{6} \alpha,\omega-dicarboxílicos, tales como ácido succínico, que están opcionalmente sustituidos (por ejemplo, con los sustituyentes definidos antes para R_{1} como un ácido graso) y/u opcionalmente mono- o poli-insaturados, tales como n-3 o n-6 monoinsaturados. Restos preferidos dentro de esta clase se listaron antes.
Aunque la descripción anterior se ha concentrado sobre grupos L_{1} de glicerol en unión con grupos L_{2} dicarboxílicos, podrá apreciarse que una amplia diversidad de enlazadores trifuncionales son apropiados con grupos L_{2} dicarboxílicos, por ejemplo estructuras de las fórmulas IIa y IIb anteriores que carecen del carbonilo situado más a la derecha.
Los compuestos de la invención pueden formar sales que forman un aspecto adicional de la invención. Sales farmacéuticamente aceptables apropiadas de los compuestos de la fórmula I incluyen sales de ácidos orgánicos, especialmente ácidos carboxílicos, incluyendo pero no limitadas a acetatos, trifluoroacetatos, lactatos, gluconatos, citratos, tartratos, maleatos, malatos, pantotenatos, isetionatos, adipatos, alginatos, aspartatos, benzoatos, butiratos, digluconatos, ciclopentanatos, glucoheptanatos, glicero-fosfatos, oxalatos, heptanoatos, hexanoatos, fumaratos, nicotinatos, palmoatos, pectinatos, 3-fenilpropionatos, picratos, pivalatos, propionatos, tartratos, lactobionatos, pivolatos, canforatos, undecanoatos y succinatos, ácidos sulfónicos orgánicos, tales como metanosulfonatos, etanosulfonatos, 2-hidroxietanosulfonatos, alcanforsulfonatos, 2-naftalenosulfonatos, bencenosulfonatos, p-clorobencenosulfonatos y p-toluenosulfonatos; y ácidos inorgánicos, tales como ácidos clorhídrico, bromhídrico, yodhídrico, sulfato, bisulfato, hemisulfato, tiocianato, persulfato, ácidos fosfórico y sulfónico. Los compuestos de la fórmula I pueden aislarse en algunos casos como el hidrato.
La expresión "grupo N-protector" o "N-protegido", como se usa en esta memoria, se refiere a los grupos que pretenden proteger el extremo N de un aminoácido o péptido o proteger un grupo amino frente a reacciones indeseables durante los procedimientos de síntesis. Grupos N-protectores comúnmente usados se describen en Greene, "Protective Groups in Organic Synthesis" (John Wiley & Sons, Nueva York, 1981), que se incorporan aquí como referencia. Grupos N-protectores incluyen grupos acilo tales como formilo, acetilo, propionilo, pivaloílo, t-butilacetilo, 2-cloroacetilo, 2-bromoacetilo, trifluoroacetilo, tricloroacetilo, ftalilo, o-nitrofenoxiacetilo, \alpha-clorobutirilo, benzoílo, 4-clorobenzoílo, 4-bromobenzoílo, 4-nitrobenzoílo, y similares; grupos sulfonilo tales como bencenosulfonilo, p-toluenosulfonilo y similares, grupos de formación de carbamato, tales como benciloxicarbonilo, p-clorobenciloxicarbonilo, p-metoxi-bencilcarbonilo, p-nitrobenciloxicarbonilo, 2-nitrobencil-oxicarbonilo, p-bromobenciloxicarbonilo, 3,4-dimetoxibencil-oxicarbonilo, 4-metoxibenciloxicarbonilo, 2-nitro-4,5-dimetoxibenciloxicarbonilo, 3,4,5-trimetroxibenciloxicar-bonilo, 1-(p-bifenilil)-1-metiletoxicarbonilo, \alpha,\alpha-dimetil-3,5-dimetoxibenciloxicarbonilo, benzhidriloxicarbonilo, t-butoxicarbonilo, diisopropilmetoxicarbonilo, isopropiloxi-carbonilo, etoxicarbonilo, metoxicarbonilo, aliloxi-carbonilo, 2,2,2-tricloroetoxicarbonilo, fenoxicarbonilo, 4-nitrofenoxicarbonilo, fluorenil-9-metoxicarbonilo, ciclopen-tiloxicarbonilo, adamantiloxicarbonilo, ciclohexilocar-bonilo, feniltiocarbonilo y similares; grupos alquilo, tales como bencilo, trifenilmetilo, benciloximetilo, y similares; y grupos sililo, tales como trimetilsililo y similares. Grupos N-protegidos favorecidos incluyen formilo, acetilo, alilo, F-moc, benzoílo, pivaloílo, t-butilacetilo, fenilsulfonilo, bencilo, t-butoxicarbonilo (BOC) y benciloxicarbonilo (Cbz).
Grupos de protección hidroxi y/o carboxi también se revisan extensivamente en Greene e incluyen éteres, tales como metilo, éteres de metilo sustituidos, tales como metoximetilo, metiltiometilo, benciloximetilo, t-butoximetilo, 2-metoxietoximetilo y similares, éteres de sililo, tales como trimetilsililo (TMS), t-butildimetilsililo (TBDMS), tribencilsililo, trifenilsililo, t-butildifenilsililo, triisopropilsililo y similares, éteres de etilo sustituidos, tales como 1-etoximetilo, 1-metil-1-metoxietilo, t-butilo, alilo, bencilo, p-metoxibencilo, difenilmetilo, trifenilmetilo y similares, grupos aralquilo tales como tritilo y pixilo (derivados de 9-hidroxi-9-fenilxanteno, especialmente el cloruro). Grupos de protección éster-hidroxi incluyen ésteres tales como formiato, formiato de bencilo, cloroacetato, metoxiacetato, fenoxiacetato, pivaloato, adamantoato, mesitoato, benzoato y similares. Grupos de protección de hidroxicarbonato incluyen metilvinilo, alilo, cinamilo, bencilo y similares.
En cumplimiento con la práctica usual con los inhibidores retrovirales y de VHB es ventajoso co-administrar de uno a tres o más agentes antivirales adicionales tales como AZT, ddI, ddC, d4T, 3TC, H2G, foscarnet, ritonavir, indinavir, saquinavir, neviparina, delaviridina, Vertex VX 478 o Agouron AG1343 y similares en el caso de VIH o lamivudina, interferón, famciclovir, etc. en el caso de VHB. Dichos agentes antivirales adicionales se administrarán normalmente a dosificaciones relacionadas una con otra que reflejan ampliamente sus valores terapéuticos respectivos. Las relaciones molares de 100:1 a 1:100, especialmente 25:1 a 1:25, con respecto al compuesto o sal de la fórmula I serán a menudo convenientes. La administración de agentes antivirales adicionales es generalmente menos común con aquellos nucleósidos antivirales destinados al tratamiento de infecciones por herpes.
Mientras que es posible que el agente activo sea administrado solo, es preferible presentarlo como parte de una formulación farmacéutica. Dicha formulación comprenderá el agente activo antes definido junto con uno o más soportes/excipientes aceptables y, opcionalmente, otros ingredientes terapéuticos. El o los soportes deben ser aceptables en el sentido de que sean compatibles con los otros ingredientes de la formulación y no perjudiciales para el receptor.
Las formulaciones incluyen las adecuadas para la administración por vía rectal, nasal, tópica (incluida bucal y sublingual), vaginal o parenteral (incluida subcutánea, intramuscular, intravenosa e intradérmica), pero preferiblemente la formulación es una formulación administrada por vía oral. Las formulaciones pueden presentarse, convenientemente, en forma de dosificación unitaria, p. ej., tabletas y cápsulas de liberación sostenida, y pueden prepararse mediante cualquier método bien conocido en la técnica de farmacia.
Dichos métodos incluyen la etapa de asociar el agente activo antes definido con el soporte. En general, las formulaciones se preparan asociando uniforme e íntimamente el agente activo con soportes líquidos o soportes sólidos finamente divididos o ambos, y después, si es necesario, conformando el producto. La invención se extiende a métodos para la preparación de una composición farmacéutica, que comprende unir o asociar un compuesto de la fórmula I o su sal farmacéuticamente aceptable con un soporte o vehículo farmacéuticamente aceptable. Si la manufactura de formulaciones farmacéuticas implica mezclar de manera íntima los excipientes farmacéuticos y el ingrediente activo en forma de sal, entonces con frecuencia se prefiere usar excipientes que no tengan una naturaleza básica, es decir que sean de carácter ácido o neutro.
Formulaciones para la administración por vía oral en la presente invención pueden presentarse como unidades discretas tales como cápsulas, trociscos o tabletas, conteniendo cada una una cantidad predeterminada del agente activo; en forma de un polvo o gránulos; en forma de una solución o una suspensión del agente activo en un líquido acuoso o un líquido no acuoso; o en forma de una emulsión líquida de aceite en agua o una emulsión líquida de agua en aceite y en forma de un bolo, etc.
Con respecto a las composiciones para la administración por vía oral (p. ej., tabletas y cápsulas), la expresión soportes adecuados incluye vehículos tales como excipientes comunes, p. ej., agentes aglutinantes, por ejemplo jarabe, acacia, gelatina, sorbitol, tragacanto, polivinilpirrolidona (Povidona), metilcelulosa, etilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio, hidroxipropilmetil-celulosa, sacarosa y almidón; cargas y vehículos, por ejemplo almidón de maíz, gelatina, lactosa, sacarosa, celulosa microcristalina, caolin, manitol, fosfato de dicalcio, cloruro de sodio y ácido algínico; y lubricantes tales como estearato de magnesio, estearato de sodio y otros estearatos metálicos, estearato de glicerol, ácido esteárico, fluido de silicona, talco, ceras, aceites y sílice coloidal. También pueden usarse agentes saboreantes, tales como menta piperita, esencia de gaulteria, saboreante de cereza o similares. Puede ser deseable agregar un agente colorante para hacer la forma de dosis fácilmente identificable. Las tabletas también pueden revestirse mediante métodos bien conocidos en la técnica.
Una tableta puede hacerse mediante compresión o moldeo, opcionalmente con uno o más ingredientes accesorios. Las tabletas comprimidas pueden prepararse mediante la compresión en una máquina adecuada del agente activo en una forma libremente fluyente tal como un polvo o gránulos, opcionalmente mezclados con un aglutinante, lubricante, diluyente inerte, conservante, agente tensioactivo o agente de dispersión. Las tabletas moldeadas pueden hacerse moldeando en una máquina adecuada una mezcla del compuesto en polvo humedecido con un diluyente líquido inerte. Opcionalmente, las tabletas pueden revestirse o tamizarse y pueden formularse de manera que proporcionen una liberación lenta o controlada del agente activo.
Otras formulaciones adecuadas para la administración por vía oral incluyen pastillas que comprenden el agente activo en una base de sabor, usualmente secarosa y acacia o tragacanto; pastillas que comprenden el agente activo en una base inerte tal como gelatina y glicerol, o sacarosa y acacia; y colutorios que comprenden el agente activo en un vehículo líquido adecuado.
Un aspecto adicional de la invención proporciona un método para la preparación de un compuesto de la fórmula I o Ic, que comprende la acilación del nucleósido, representado aquí por FLG, fórmula V, normalmente en el grupo 5'-hidroxi:
5
en la cual R_{1}(R_{2})L_{1}X representa un ácido activado, tal como los derivados carboxílicos de la fórmula IIa o IIb, en donde R_{1}, R_{2} y L_{1} son como se definió antes, o derivados protegidos de los mismos. Alternativamente, el ácido activado puede comprender un compuesto de la fórmula R_{1}(R_{2})glicerol-D-X, en donde R_{1}, R_{2} y D son como se definió en la fórmula Iic, o un derivado Rz-O-Alk-C(=O)X activado en el caso de compuestos de la fórmula Ia. En los últimos casos, los enlazadores pueden constituirse secuencialmente esterificando primero un ácido carboxílico D u \omega-hidroxi adecuadamente protegido en el nucleósido, desprotegiendo la función carboxi o hidroxi terminal y esterificando el resto glicerol o Rz adecuadamente protegido en el mismo.
El derivado activado usado en la acilación puede comprender, p. ej., el haluro de ácido, anhídrido de ácido, éster de ácido activado o el ácido en presencia de un reactivo de acoplamiento, por ejemplo diciclohexilcarbodiimida. Derivados de ácido activado representativos incluyen el cloruro de ácido, anhídridos derivados de haluros de alcoxicarbonilo tales como cloruro de isobutiloxicarbonilo y similares, ésteres derivados de N-hidroxisuccinamida, ésteres derivados de N-hidroxiftalimida, ésteres derivados de N-hidroxi-5-norborneno-2,3-dicarboxamida, ésteres derivados de 2,4,5-triclorofenilo y similares. Ácidos activados adicionales incluyen aquellos en donde X en la fórmula RX representa un resto OR', en donde R es R_{2} como se define aquí, y R' es, por ejemplo, COCH_{3}, COCH_{2}CH_{3} o COCF_{3}, o en donde X es benzotriazol.
Los compuestos intermedios usados en los métodos anteriores por si mismos definen compuestos nuevos, especialmente aquellos de la fórmula IIc':
6
en donde A, A' y Alk son como se definió antes (estando A y A' opcionalmente protegidos con grupos de protección convencionales) y X representa el ácido libre o un ácido activado como se ilustró antes.
Compuestos representativos de la fórmula IIc' incluyen:
éster 2,3-bis-(L-valiloxi)-propílico de ácido malónico,
éster 2,3-bis-(N-CBZ-L-valiloxi)-propílico de ácido malónico,
éster 2,3-bis-(N-Fmoc-L-valiloxi)-propílico de ácido malónico,
éster 2,3-bis-(N-Boc-L-valiloxi)-propílico de ácido malónico,
éster 2,3-bis-(L-isoleuciloxi)-propílico de ácido malónico,
éster 2,3-bis-(N-CBZ-L-isoleuciloxi)-propílico de ácido malónico,
éster 2,3-bis-(N-Fmoc-L-isoleuciloxi)-propílico de ácido malónico,
éster 2,3-bis-(N-Boc-L-isoleuciloxi)-propílico de ácido malónico,
éster 2,3-bis-(L-valiloxi)-propílico de ácido succínico,
éster 2,3-bis-(N-CBZ-L-valiloxi)-propílico de ácido succínico,
éster 2,3-bis-(N-Fmoc-L-valiloxi)propílico de ácido succínico,
éster 2,3-bis-(N-Boc-L-valiloxi)-propílico de ácido succínico,
éster 2,3-bis-(L-isoleuciloxi)-propílico de ácido succínico,
éster 2,3-bis-(N-CBZ-L-isoleuciloxi)-propílico de ácido succínico,
éster 2,3-bis-(N-Fmoc-L-isoleuciloxi)-propílico de ácido succínico,
éster 2,3-bis-(N-Boc-L-isoleuciloxi)-propílico de ácido succínico,
éster 2,3-bis-(L-valiloxi)-propílico de ácido glutárico,
éster 2,3-bis-(N-CBZ-L-valiloxi)-propílico de ácido glutárico,
éster 2,3-bis-(N-Fmoc-L-valiloxi)-propílico de ácido glutárico,
éster 2,3-bis-(N-Boc-L-valiloxi)-propílico de ácido glutárico,
éster 2,3-bis-(L-isoleuciloxi)-propílico de ácido glutárico,
éster 2,3-bis-(N-CBZ-L-isoleuciloxi)-propílico de ácido glutárico,
éster 2,3-bis-(N-Fmoc-L-isoleuciloxi)-propílico de ácido glutárico,
éster 2,3-bis-(N-Boc-L-isoleuciloxi)-propílico de ácido glutárico,
y los haluros de ácido correspondientes, en particular el cloruro, anhídridos de ácidos y diésteres de cada uno de los anteriores, por ejemplo
éster 2,3-bis-(N-CBZ-L-valiloxi)-propílico de ácido succínico, éster 4-metoxibencílico,
éster 2,3-bis-(N-CBZ-L-valiloxi)-propílico de ácido succínico, éster 1,1-dimetiletílico, etc.
Un grupo preferido adicional de compuestos intermedios comprende los de la fórmula IIa':
7
en donde R_{x}, Alk, m, n y T son como se describió antes, A y A' representan residuos acilo de aminoácidos L'-alifáticos (N-protegidos según sea necesario) esterificados en las funciones hidroxi sobre el enlazador o uno de A y A' es el residuo acilo y el otro es un grupo hidroxi libre, y X representa el ácido libre o un ácido activado como se ilustró antes. Preferiblemente, A y A' son el mismo residuo de aminoácido.
Compuestos intermedios nuevos adicionales incluyen precursores de compuestos de la fórmula IIe y IIf anteriores, especialmente los derivados de configuraciones "naturales" tales como ácido L-málico y ácido L-tartárico; por ejemplo:
ácido 3-etoxicarbonil-2-valiloxi-propiónico
ácido 3-etoxicarbonil-2-isoleuciloxi-propiónico
ácido 4-etoxicarbonil-2,3-bis-valiloxi-butírico
ácido 4-etoxicarbonil-2,3-bis-isoleuciloxi-butírico
ácido 3-benciloxicarbonil-2-valiloxi-propiónico
ácido 3-benciloxicarbonil-2-isoleucioxi-propiónico
ácido 4-benciloxicarbonil-2,3-bis-valiloxi-butírico
ácido 4-benciloxicarbonil-2,3-bis-isoleuciloxi-butírico, y similares;
y los derivados activados correspondientes tales como los haluros de ácidos.
La preparación de los 3'-fluoronucleósidos, tales como los de la fórmula V se han revisado extensamente por Herdiwijn y otros, en Nucleosides and Nucleotides 8 (1) 65-96 (1989), que se incorporan con ello como referencia.
Los derivados reactivos del grupo R_{1}(R_{2})L_{1}L_{2}X pueden preformarse o generarse in situ mediante el uso de reactivos, tales como diciclohexilcarbodiimida (DCC) o tetrafluoroborato de O-(1H-benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (TBTU). Cuando se usa un haluro de ácido, tal como el cloruro de ácido, un catalizador de amina terciaria, tal como trietilamina, N,N'-dimetilanilina, piridina o dimetilaminopiridina puede agregarse a la mezcla de reacción para unir el ácido hidrohálico liberado.
Las reacciones se llevan a cabo preferiblemente en un disolvente no reactivo tal como N,N-dimetilformamida, tetrahidrofurano, dioxano, acetonitrilo, o un hidrocarburo halogenado, tal como diclorometano. Si se desea, cualquiera de los catalizadores de amina terciaria antes mencionados puede usarse como disolvente, teniendo cuidado que esté presente un exceso adecuado. La temperatura de reacción puede variar normalmente entre 0ºC y 60ºC, pero preferiblemente se mantendrá entre 5ºC y 50ºC. Después de un período de 1 a 60 horas, usualmente la reacción estará esencialmente completa. El progreso de la reacción se puede seguir usando cromatografía de capa delgada (CCD) y sistemas de disolvente apropiado. En general, cuando la reacción se completa según se determinó por CCD, el producto se extrae con un disolvente orgánico y se purifica por cromatografía y/o recristalización en un sistema de disolvente apropiado.
Los subproductos en donde la acilación ha tenido lugar sobre la base del nucleósido pueden separarse por cromatografía, pero dicha misacilación puede reducirse al mínimo mediante condiciones de reacción controladas. Estas condiciones controladas pueden lograrse, por ejemplo, manipulando las concentraciones de reactivo o el régimen de adición, especialmente del agente acilante, reduciendo la temperatura o por la elección del disolvente. La reacción puede seguirse por CCD para vigilar las condiciones controladas. Puede ser conveniente proteger el grupo 6-oxo sobre la base y, especialmente, el 2-amino con grupos de protección convencionales en la misacilación anticipada.
Compuestos intermedios de la fórmula IId se preparan convenientemente mediante acilación de un ácido hidroxialcanoico protegido con carboxi, típicamente un ácido 2-hidroxi-1-alcanoico, con el derivado R_{2} N-protegido y activado apropiado tal como N-CBZ valilo o isoleucilo en unión con un reactivo de acoplamiento convencional tal como DMAP/DCC, o con el haluro de aminoácido. El grupo protector carboxi se separa entonces, por ejemplo por hidrólisis ácida y el compuesto intermedio resultante se activa como se describió antes o el ácido libre no se usa en unión con un reactivo de acoplamiento para esterificar el nucleósido bajo condiciones de esterificación convencionales.
Compuestos de la fórmula Ia también se preparan convenientemente mediante la metodología en el párrafo inmediatamente precedente, a saber la esterificación de un ácido \alpha-hidroxi, \omega-carboxi protegido con carboxi, tal como ácido glicólico, ácido láctico, ácido hidroxibutírico, etc., con el derivado R_{2} N-protegido apropiado, ya sea en forma del ácido libre en unión con un agente de acoplamiento o activado, por ejemplo con el haluro de ácido correspondiente. El grupo protector carboxi se separa y el compuesto intermedio resultante se esterifica con el nucleósido con la metodología descrita antes.
Compuestos que comprenden una estructura de la fórmula IIe o IIf se preparan mediante la protección con carboxi de los grupos carboxi terminales del ácido dicarboxílico respectivo, tal como ácido L-tartárico o ácido L-málico, con grupos protectores carboxi convencionales tales como benzoílo. El o los grupos hidroxi libres se esterifican entonces con técnicas de esterificación convencionales tales como DMAP y DCC en DMF con el aminoácido R_{2} N-protegido apropiado tal como N-Boc-L-valilo o N-Boc-L-isoleucilo. Los grupos protectores benzoil-carboxi se separan y el producto resultante se esterifica en la función 5'-hidroxi de un nucleósido monohídrico,usando condiciones convencionales tales como aquellas en los Ejemplos acompañantes. Finalmente, la función carboxí libre se esterifica con un grupo R_{1} o, más preferiblemente, un éster farmacéuticamente aceptable convencional, tal como el éster etílico.
Compuestos que comprenden un enlazador L_{z} opcional también pueden prepararse por un proceso de dos etapas. En particular, un compuesto de la fórmula ClC(=O)OC(R_{4})(R_{4}')Cl puede hacerse reaccionar con el 5'-hidroxi de FLG (opcionalmente protegido sobre la base con grupos de protección convencionales) como se conoce en la técnica de cefalosporina. El cloruro de FLG-5'-O-C(=O)OC(R_{4})(R_{4}') se hace entonces reaccionar con un enlazador trifuncional portador de R_{1} y R_{2}, en donde la tercera función comprende una función carboxilo tal como la sal de potasio.
Se apreciará que grupos L_{1} trifuncionales de la fórmula IIa, en donde n y m son 1 y Alk está ausente, puede prepararse a partir de glicerol mediante la esterificación regioselectiva como se describe en el siguiente esquema 1 por referencia a una combinación de estearoílo/L-valilo. En síntesis, R_{1} y R_{2} se esterifican regioselectivamente en las posiciones 1 y 3 del glicerol y la posición 2 se convierte entonces en el grupo -T-C(=O)- apropiado, que entonces se esterifica en la posición 5' del fluoronucleósido o en una función de cooperación sobre L_{2} (no mostrado). Alternativamente, el hidroxi en la posición 2 del derivado de glicerol puede esterificarse con un grupo L_{2} que contiene una función carbonilo de cooperación sobre su extremo izquierdo.
Grupos L_{1} de la fórmula IIa, en donde m es 1, n es 0 y Alk es metileno, también pueden prepararse a partir de glicerol mediante la esterificación regioselectiva de R_{1} y R_{2} en las posiciones 1 y 2 del glicerol, como también se describe en el siguiente esquema 1, seguido por la conversión del hidroxi en la posición 3 en el grupo -T-C(=O)- apropiado. Las series situadas más a la izquierda de las reacciones en el Esquema 1 muestran la situación en donde R_{1} se esterifica en la posición 1 del glicerol y R_{2} se esterifica en la posición 2. La disposición correspondiente, en donde R_{1} se esterifica en la posición 2 y R_{2} en la posición 1, puede lograrse tratando primero el glicerol con CBz-L-valina/DCC/DMAP/DMF y protegiendo después la posición 3 con cloruro de pixilo antes de esterificar el ácido graso de R_{1} en la posición 2 del glicerol, desprotegiendo y convirtiendo la posición 3 según sea necesario.
Esquema I
8
Aunque el Esquema 1 se ha ilustrado con referencia a una combinación en donde R_{1} es estearoílo y R_{2} es L-valilo, se apreciará que este esquema básico también será aplicable a otros aminoácidos, o usando grupos de protección convencionales, a combinaciones de R_{2} como un derivado de aminoácido y R_{1} como hidroxi. Enlazadores, en donde T comprende un grupo -NH- pueden prepararse mediante la esterificación regioselectiva análoga, seguida por la conversión del hidroxilo libre en la amina, la reducción en la azida y la reacción con fosgeno para formar el clorocarbamato correspondiente.
Una variación del esquema I permite la preparación de enlazadores de la fórmula IIc. En esta variación, la etapa de fosgeno mostrada antes se reemplaza por la reacción con un ácido dicarboxílico activado tal como anhídrido succínico. Esto resulta en un triéster de glicerol (que comprende el éster de R_{1} (opcionalmente protegido), el éster de R_{2} protegido y el éster del ácido dicarboxílico)y entonces el carboxi libre sobre el ácido dicarboxílico se activa y esterifica para dar el nucleósido en una forma convencional. Alternativamente, los enlazadores de la fórmula IIc se pueden constituir in situ sobre el nucleósido. En esta variante, el ácido dicarboxílico se esterifica para dar un derivado de gicerol adecuadamente protegido. Este monoéster de succinilo se esterifica entonces para dar la función 5'-hidroxi del nucleósido en una manera convencional. Finalmente, uno o los dos grupos de protección sobre el resto glicerol se reemplaza con el éster del L-aminoácido y, si está presente, el grupo de protección restante se reemplaza por un éster de ácido graso o se separa para dejar un grupo hidroxi libre. Esto se describe en el Esquema IA que ilustra un ejemplo, en donde el nucleósido es aciclovir (FLG se muestra en sombras), el ácido dicarboxílico es succínilo y R_{1} y R_{2} son ambos valilo protegidos con CBZ, pero podrían, naturalmente ser aplicables a otras variaciones de la Fórmula Ic. En cada caso, las condiciones de acoplamiento significan condiciones de esterificación convencionales tales como reactivos de acoplamiento de DMAP, DCC, etc., o, alternativamente, la conversión de la función carboxi relevante en un derivado activado tal como el cloruro de ácido o el resto succínico activado también pueden comprender el anhídrido.
Esquema IA
9
En una variación del Esquema IA, el anhídrido succínico se hace reaccionar directamente con el nucleósido, evitando así las primeras etapas de protección y desprotección. Una alternativa adicional es esterificar regioselectivamente el resto glicerol con el o los restos aminoácidos N-protegidos, generalmente en unión con la protección de la función hidroxi destinada al acoplamiento al nucleósido, seguido por la desprotección de ese hidroxi y el acoplamiento al nucleósido.
Esquema II
10 
\newpage
Enlazadores en donde m y n son 1, Alk es alquileno o alquenileno y T es un enlace pueden prepararse como se muestra en el Esquema II anterior. Otras permutaciones de m, n, Alk y las diversas funciones en el grupo enlazador L_{1} trifuncional de la fórmula IIa pueden prepararse análogamente a antes con los materiales de partida correspondientes, tales como 1,2,4-trihidroxibutano (CA número de registro 3968-00-6), ácido 3,4-dihidroxibutanoico (1518-61-2 y 22329-74-4), ácido (S)-3,4-dihidroxibutanoico (51267-44-8), ácido (R)-3,4-dihidroxi-butanoico (158800-76-1), 1,2,5-pentanotriol (51064-73-4 y 14697-46-2), (S)-1,2,5-pentanotriol (13942-73-9), (R)-1,2,5-pentanotriol (171335-70-9), ácido 4,5-dihidroxipentanoico (66679-29-6 y 129725-14-0), 1,3,5-pentanotriol (4328-94-3) y 3-(2-hidroxietil)-1,5-pentanodiol (53378-75-9). La preparación de cada uno de estos materiales de partida se describe en las referencias para el número de registro respectivo. Ohsawa y otros, en Chem. Pharm. Bull. 41 (11) 1906-1909 (1993) y Terao y otros, Chem. Pharm. Bull. 39(3) 823-825 (1991) describen el control de la estereoquímica de los grupos enlazadores trifuncionales con lipasa P.
El derivado de aminoácido de R_{2} y, si está presente, R_{1}, puede esterificarse alternativamente en el grupo enlazador con la metodología de 2-oxa-4-aza-cicloalcano-1,3-diona descrita en la solicitud de patente internacional nº WO 94/29311, cuyo contenido se incorpora con ello como referencia.
Breve descripción de los dibujos
Diversos aspectos de la invención se describirán ahora a título de ejemplo solamente con referencia a los siguientes Ejemplos en los dibujos que se acompañan, en los cuales:
la Figura 1 muestra niveles de ADN virales de suero en patos infectados con DHBV, tratados y no tratados, como una función del tiempo, como se describe en el Ejemplo Biológico 3;
la Figura 2 muestra el aumento en peso en patos infectados con DHBV, tratados, como una función del tiempo, como se describe en el Ejemplo Biológico 3.
Ejemplo 1 2',3'-didesoxi-3'-fluoro-5'-O-[ácido 3,3-bis-(L-valiloximetil)-propiónico]-guanosina a) Síntesis de 4,4-bis(N-CBZ-L-valiloximetil)-but-1-eno
A una solución de 2-alil-1,3-propanodiol (2,32 g, 20 mmol), N-CBZ-L-valina (10,06 g, 40 mmol) y DMPA (0,488 g, 4 mmol) en 120 ml de diclorometano se agregó DCC (9,08 g, 44 mmol) en porciones y la mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla se enfrió a 5ºC y el uretano se filtró. El filtrado se evaporó y el producto se aisló por cromatografía en columna de gel de sílice. Rendimiento: 9,0 g.
^{1}H-RMN(CDCl_{3}): 0,89 (m, 12H), 5,11 (s, 2H), 5,73 (m, 1H).
b) Síntesis de ácido 3,3-bis(N-CBZ-L-valiloximetil)-propiónico.
A una solución enfriada de 4,4-bis(N-CBZ-L-valiloximetil)-but-1-eno (14,6 g, 25 mmol) y bromuro de tetrabutilamonio (1,3 g, 4 mmol) en 120 ml de benceno se agregaron 100 ml de agua. Bajo agitación vigorosa se agregó permanganato de potasio (15,8 g, 100 mmol) en porciones y la mezcla se agitó durante 2 horas entre 15ºC y 20ºC. Una solución acuosa de bisulfito de sodio se agregó a la suspensión hasta que la mezcla se decoloró. La mezcla se acidificó con ácido clorhídrico 2N y se extrajo cuatro veces con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó dos veces con agua, se secó con sulfato de sodio y se evaporó bajo presión reducida. El producto se aisló por cromatografía en columna de gel de sílice. Rendimiento: 7,5 g.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): 0,89 (m, 12H), 2,05 (m, 2H), 2,46 (m, 2H), 2,62 (m, 1H), 4,20 (m, 6H), 5,11 (s, 4H), 5,30 (m, 2H), 7,35(m, 10H).
c) Síntesis de 2',3'-didesoxi-3'-fluoro-5'-O-[3,3-bis-(N-CBZ-L-valiloximetil)-propionil]guanosina
Una solución de 2',3'-didesoxi-3'-fluoroguanosina (1,35 g, 5 mmol), ácido 3,3-bis(N-CBZ-L-valiloximetil)-propiónico(3,6 g, 6 mmol), DMAP (0,061 g, 0,05 mmol) y HOBT (0,81 g, 6 mmol) se co-evaporó dos veces con DMF y se redujo a aproximadamente 120 ml. Se agregó DCC (1,24 g, 6 mmol) y la mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla se filtró y la solución se evaporó a presión reducida. Se agregó acetato de etilo (200 ml) y la fase orgánica se lavó dos veces con ácido acético al 5%, hidrógeno-carbonato de sodio al 5% y agua. La fase orgánica se secó con sulfato de sodio y se evaporó bajo presión reducida. El producto se aisló por cromatografía en columna de gel de sílice. Rendimiento: 2,7 g.
^{1}H-RMN (DMSO d-6): 0,88 (m, 12H), 2,00 (m, 2H), 2,50-3,00 (m, 2H), 3,90-4,43 (m, 10H), 5,08 (s, 4H), 5,32-5,59 (m, 1H), 6,17 (m, 1H), 6,50 (s, 2H), 7,28 (m, 10H), 7,72 (m, 2H), 7,90 (s, 1H).
d) Síntesis de 2',3'-didesoxi-3'-fluoro-5'-O-[ácido 3,3-bis(L-valiloximetil)-propiónico]guanosina
Una solución de 2',3'-didesoxi-3'-fluoro-5'-O-[3,3-bis(N-CBZ-L-valiloximetil)-propionil]guanosina (2,6 g, 3,1 mmol) en 80 ml de acetato de etilo, 20 ml de metanol y 20 ml de ácido acético se hidrogenaron con negro de paladio (0,3 g) durante dos horas bajo presión normal. El catalizador se filtró y se lavó con acetato de etilo y metanol. La solución se evaporó bajo presión reducida y el producto se aisló en forma de la sal bisacetato por cromatografía en columna de gel de sílice. Rendimiento: 1,2 g.
^{1}H-RMN (DMSO d-6): 0,90 (m, 12H), 1,78 (m, 2H), 2,50-3,00 (m, 2H), 3,09 (m, 2H), 4,02-4,45 (m, 8H), 5,34-5,59 (m, 1H), 6,17 (m, 1H), 6,62 (s, 2H), 7,88 (s, 1H).
Ejemplo 2 2',3'-didesoxi-3'-fluoro-5'-O-3[1,3-bis-(L-valiloxi)-2-pro-piloxicarbonilpropanoil]guanosina a) Síntesis de monoéster de succinato de 1,3-dibenciloxi-2-propilo
Una solución de 1,3-dibenciloxipropan-2-ol (6,8 g, 25 mmol) y anhídrido succínico (7,5 g, 75 mmol) y DMAP (12,2 g, 100 mmol) se agitó durante una hora a 60ºC. La mezcla se evaporó bajo presión reducida, se acidificó con HCl 2N y se extrajo dos veces con acetato de etilo. La fase orgánica reunida se lavó tres veces con agua, se secó con sulfato de sodio y se evaporó bajo presión reducida. El producto se aisló por cromatografía en columna de gel de sílice. Rendimiento: 7,8 g
b) Síntesis de 2',3'-didesoxi-3'-fluoro-5'-O-[3-(1,3-dibenciloxi-2-propiloxicarbonil)-propanoil]guanosina
Una mezcla de 2',3'-didesoxi-3'fluoroguanosina (1,61 g, 6 mmol), HOBT (0,972 g, 7,2 mmol), DMAP (73,3 mg, 0,6 mmol) y monoéster de succínato de 1,3-dibenciloxi-2-propilo (2,68 g, 7,2 mmol) se co-evaporó dos veces con DMF y se redujo a aproximadamente 150 ml. Se agregó DCC (1,55 g, 7,5 mmol) y la mezcla se agitó durante 72 horas a temperatura ambiente. La mezcla se filtró y la solución se evaporó bajo presión reducida. Se agregó acetato de etilo (200 ml) y la fase orgánica se lavó dos veces con ácido acético al 5%, hidrógeno-carbonato de sodio al 5% y agua. La fase orgánica se secó con sulfato de sodio y se evaporó bajo presión reducida. El producto se aisló por cromatografía en columna de gel de sílice. Rendimiento: 3,3 g.
c) Síntesis de 2',3'-didesoxi-3'-fluoro-5'-O-[3-(1,3-dihidroxi-2-propiloxicarbonil)propanoil]guanosina
Una solución de 2',3'-didesoxi-3'-fluoro-5'-O-[3-(1,3-dibenciloxi-2-propiloxicarbonil)propanoil]guanosina (3,2 g, 5,13 mmol) en 50 ml de acetato de etilo, 50 ml de metanol y 10 ml de ácido acético se hidrogenó con negro de paladio (0,6 g) bajo 2,8 kg/cm^{2} durante la noche. El catalizador se filtró y se lavó con metanol. La solución se evaporó bajo presión reducida y el producto se aisló por cromatografía en columna de gel de sílice. Rendimiento: 1,64 g.
d) Síntesis de 2',3'-didesoxi-3'-fluoro-5'-O-{3-[1,3-bis(N-CBZ-L-valiloxi)-2-propiloxicarbonil]propanoil}gua- nosina
Una mezcla de 2',3'-didesoxi-3'-fluoro-5'-O-[3-(1,3-dihidroxi-2-propiloxicarbonil)propanoil]guanosina (1,93 g, 2,93 mmol), N-CBZ-L-valina (1,76 g, 7 mmol), HOBT (0,95 g, 7 mmol) y DMAP (85,5 mg, 0,7 mmol) se co-evaporó dos veces con DMF y se redujo a aproximadamente 60 ml. Se agregó DCC (1,55 g, 7,5 mmol) y la mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla se calentó durante cuatro horas a 60ºC y después se enfrió a aproximadamente 10ºC. La mezcla se filtró y la solución se redujo bajo presión reducida. Se agregó acetato de etilo (150 ml) y la fase orgánica se lavó dos veces con ácido acético al 5%, hidrógeno-carbonato de sodio al 5% y agua. La fase orgánica se secó con sulfato de sodio y se evaporó bajo presión reducida. El producto se aisló por cromatografía en columna de gel de sílice. Rendimiento: 1,6 g.
e) Síntesis de 2',3'-didesoxi-3'-fluoro-5'-O-{3-[1,3-bis-(L-valiloxi)-2-propiloxicarbonil]-propanoil}guanosina
Una solución de 2',3'-didesoxi-3'-fluoro-5'-O-{3-[1,3-bis-(N-CBZ-L-valiloxi)-2-propiloxicarbonil)-propanoil)-guanosina (1,6 g, 1,75 mmol) en 80 ml de acetato de etilo, 20 ml de metanol y 20 ml de ácido acético se hidrogenó con negro de paladio (0,3 g) durante dos horas a temperatura ambiente y presión normal. El catalizador se filtró y se lavó con metanol. La solución se evaporó bajo presión reducida y el producto se aisló en forma de la sal diacetato por cromatografía en columna de gel de sílice. Rendimiento: 1,02 g
^{1}H-RMN (DMSO d-6): 0,84 (m, 12H), 1,85 (m, 2H), 2,58 (m, 4H), 2,60-3,10 (m, 2H), 3,11 (m, 2H), 3,61-4,39 (m, 7H), 5,19 (m, 1H), 5,35-5,56 (m, 1H), 6,16 (m, 1H), 6,62 (s, 2H), 7,89 (s,1H)
Ejemplo 3 2',3'-didesoxi-3'-fluoro-5'-O-{3-[1-(L-valiloxi)-3-hidroxi-2-propiloxicarbonil]propanoil}guanosina a) Síntesis de 2',3'-didesoxi-3'-fluoro-5'-O-{3-[1-(N-CBZ-L-valiloxi)-3-hidroxi-2-propiloxicarbonil]-propanoil} guanosina
Una mezcla de 2',3'-didesoxi-3'-fluoro-5'-O-[3-(1,3-dihidroxi-2-propiloxicarbonil)-propanoil]guanosina (1,3 g, 2,93 mmol), N-CBZ-L-valina (1,00 g, 4 mmol), HOBT (0,54 g, 4 mmol) y DMAP (48,8 mg, 0,4 mmol) se co-evaporó dos veces con DMF y se redujo a aproximadamente 60 ml. Se agregó DCC (0,91 g, 4,4 mmol) y la mezcla se agitó durante 72 horas a temperatura ambiente. La mezcla se filtró y la solución se evaporó bajo presión reducida. Se agregó acetato de etilo (150 ml) y la fase orgánica se lavó dos veces con ácido acético al 5%, hidrógeno-carbonato de sodio al 5% y agua. La fase orgánica se secó con sulfato de sodio y se evaporó bajo presión reducida. El producto se aisló por cromatografía en columna de gel de sílice. Rendimiento: 0,99 g.
b) Síntesis de 2',3'-didesoxi-3'-fluoro-5'-O-{3-[1-(L-valiloxi)-3-hidroxi-2-propiloxicarbonil]-propanoil}gua- nosina
Una solución de 2',3'-didesoxi-3'-fluoro-5'-O-{3-[1-N-CBZ-L-valiloxi)-3-hidroxi-2-propiloxicarbonil)-propa-
noil}-guanosina (0,82 g, 1,21 mmol) en 30 ml de acetato de etilo, 15 ml de metanol y 15 ml de ácido acético se hidrogenó con negro de paladio (0,15 g) durante dos horas a temperatura ambiente y presión normal. El catalizador se filtró y se lavó con metanol. La solución se evaporó bajo presión reducida y el producto se aisló en forma de sal acetato por cromatografía en columna de gel de sílice. Rendimiento: 0,5 g.
^{1}H-RMN (DMSO d-6): 0,84 (m, 6H), 1,86 (m, 1H), 2,58 (m, 4H), 2,63-3,02 (m, 2H), 3,10-4,38 (m, 9H), 5,34-5,5 (m, 1H), 6,16 (m, 1H), 6,56 (s, 2H), 7,90 (s, 1H)
Ejemplo 4 2',3'-didesoxi-3'-fluoro-5'-O-3-[2,3-bis-(L-valiloxi)-1-propiloxicarbonil]-propanoil-guanosina a) Síntesis de monoéster succinato de 4-metoxibencilo.
A una mezcla de anhídrido succínico (75 g, 750 mmol) y alcohol 4-metoxibencílico (69,1 g, 500 mmol) en 1,4-dioxano (300 ml) se añadió piridina (79,1 g, 1000 mmol) y la mezcla se agitó durante cinco horas a 80ºC. La mezcla se evaporó a presión reducida y se añadieron 600 ml de acetato de etilo y 60 ml de ácido acético. La fase orgánica se lavó tres veces con agua, se secó con sulfato de sodio y se evaporó a presión reducida. El producto se recristalizó en tolueno. Rendimiento: 104 g.
b) Síntesis de éster 4-metoxibencílico, 2,3-dihidroxipropílico de ácido succínico
A una solución de glicerol (23,0 g, 250 mmol), monoéster de succínato de 4-metilbencilo (5,96 g, 25 mmol) y DMAP (0,36 g, 3 mmol) en DMF (200 ml) se le agregó DCC (6,2 g, 30 mmol) y la mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla se evaporó bajo presión reducida y se agregaron 150 ml de diclorometano. La mezcla se filtró y la solución se lavó dos veces con agua. La fase acuosa se extrajo dos veces con diclorometano y las fases orgánicas reunidas se secaron con sulfato de sodio. La solución se evaporó bajo presión reducida y el producto se aisló por cromatografía en columna de gel de sílice. Rendimiento: 3,0 g.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): 2,65 (m, 4H), 3,61 (m, 2H), 3,80 (s, 3H), 3,90 (m, 1H), 4,18 (m, 2H), 5,05 (s, 2H), 6,89 (d, 2H), 7,26 (d, 2H)
c) Síntesis de éster 2,3-bis-(N-CBz-L-valiloxi)propílico, éster 4-metoxibencílico de ácido succínico
A una solución agitada de éster 2,3-dihidroxipropílico, éster 4-metoxibencílico de ácido succínico (2,9 g, 9,28 mmol), N-CBZ-L-valina (5,03 g, 20 mmol) y DMAP (0,244 g, 2 mmol) en diclorometano (60 ml) se le agregó DCC (4,5 g, 22 mmol) y la mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla se filtró y la solución se evaporó bajo presión reducida. El producto se aisló por cromatografía en columna de gel de sílice. Rendimiento:
2,5 g
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): 0,90 (m, 12H), 2,16 (m, 2H), 2,62 (m, 4H), 3,80 (s, 3H), 4,32 (m, 4H), 5,05-5,52 (m, 9H), 6,89 (d, 2H), 7,30 (m, 12H)
d) Síntesis de éster 2,3-bis-(N-CBZ-L-valiloxi)propílico de ácido succínico
A una solución del compuesto intermedio anterior (2,3 g, 2,95 mmol) en diclorometano (25 ml) se le agregó ácido trifluoroacético (2,5 ml) y la solución se agitó durante dos horas a temperatura ambiente. La solución se evaporó bajo presión reducida y el producto se aisló por cromatografía en columna de gel de sílice. Rendimiento: 1,8 g.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): 0,92 (m, 12H), 2,12 (m, 2H), 2,64 (m, 4H), 4,32 (m, 4H), 5,10 (s, 4H), 5,22-5,50 (m, 3H), 7,34 (m, 10H)
e) Síntesis de 2',3'-didesoxi-3'-fluoro-5'-O-{3-[2,3-bis-(N-CBZ-L-valiloxi)-1-propiloxicarbonil]propanoil}gua- nosina
Una mezcla de 2',3'-didesoxi-3'-fluoroguanosina (0,538 g, 2 mmol), HOBT (0,327 g, 2,42 mmol), DMAP (29,3 mg, 0,24 mmol) y éster 2,3-bis (N-CBZ-L-valiloxi)-1-propílico de ácido succínico (1,6 g, 2,42 mmol) se co-evaporó dos veces con DMF y se redujo a aproximadamente 50 ml. Se agregó DCC (0,536 g, 2,5 mmol) y la mezcla se agitó durante 72 horas a temperatura ambiente. La mezcla se filtró y la solución se evaporó bajo presión reducida. Se agregaron 100 ml de acetato de etilo y la fase orgánica se lavó dos veces con ácido acético al 5%, hidrógeno-carbonato de sodio al 5% y agua. La fase orgánica se secó con sulfato de sodio y se evaporó bajo presión reducida. El producto se aisló por cromatografía en columna de gel de sílice. Rendimiento: 0,65 g.
^{1}H-RMN (DMSO-d6): 0,88 (m, 12H), 2,08 (m, 2H), 2,58-3,04 (m, 6H), 3,92 (m, 2H), 4,10-4,46 (m, 7H), 5,00 (s, 4H), 5,22 (m, 1H), 5,32-5,56 (m, 1H), 6,17 (m, 1H), 6,50 (s, 2H), 7,32 (m, 10H), 7,70 (d, 2H), 7,92 (s, 1H)
f) Síntesis de 2',3'-didesoxi-3'-fluoro-5'-O-{3-[2,3-bis-(L-valiloxi)-1-propiloxicarbonil]-propanoil}guanosina
Una solución del compuesto intermedio inmediatamente anterior (0,57 g, 0,626 mmol) en 20 ml de acetato de etilo, 10 ml de metanol y 10 ml de ácido acético se hidrogenó con negro de paladio (0,1 g) durante dos horas a temperatura ambiente y presión normal. El catalizador se filtró y se lavó con metanol. La solución se evaporó bajo presión reducida y el producto se aisló por cromatografía en columna de gel de sílice. El producto se disolvió en diclorometano y se agregó cloruro de hidrógeno 1M en éter (1,1 ml). La mezcla se evaporó bajo presión reducida y se secó en vacío para dar el compuesto del título en forma de la sal dihidrocloruro. Rendimiento: 0,37 g.
^{1}H-RMN (DMSO d-6): 0,92 (m, 12H), 2,12 (m, 2H), 2,58-3,04 (m, 6H), 3,75 (m, 2H), 4,16-4,50 (m, 7H), 5,19-5,60 (m, 2H), 6,18 (m, 1H), 6,76 (s, 2H), 7,92 (s, 1H)
Ejemplo 5 2',3'-didesoxi-3'-fluoro-5'-O-3'-[1,3-bis-(L-valiloxi)-2-propiloxicarbonil] propanoilguanosina, sal dihidrocloruro a) Síntesis de éster 1,3-dibromo-2-propílico, éster 4-metoxibencílico de ácido succínico
A una solución de 1,3-dibromopropano-2-ol (21,8 g, 100 mmol) éster 4-metoxibencílico de ácido succínico (28,6 g, 120 mmol) y DMAP (1,22 g, 10 mmol) en diclorometano (400 ml) se le agregó DCC (24,8 g, 120 mmol) en porciones a aproximadamente 10ºC. La mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente y se enfrió a aproximadamente 5ºC. La mezcla se filtró y la solución se evaporó bajo presión reducida. Se agregaron 600 ml de acetato de etilo y la fase orgánica se lavó dos veces con ácido acético al 5%, hidrógeno-carbonato de sodio al 5% y agua. La solución se secó con sulfato de sodio y se evaporó bajo presión reducida. El producto se aisló por cromatografía en columna de gel de sílice. Rendimiento: 34,8 g.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): 2,69 (m, 4H), 3,57 (m, 4H), 3,81 (s, 3H), 5,07 (s, 2H), 5,14 (m, 1H), 6,88 (d, 2H), 7,26 (d, 2H)
b) Síntesis de éster 1,3-bis-(N-CBZ-L-valiloxi)-2-propílico, éster 4-metoxibencílico de ácido succínico
A una solución de N-CBZ-L-valina (58,5 g, 232,8 mmol) en DMF seca (300 ml) se le agregó terc-butóxido de potasio (24,68 g, 220 mmol) y la mezcla se agitó durante una hora a temperatura ambiente. Se agregó una solución de éster 1,3-dibromo-2-propílico, éster 4-metoxibencílico de ácido succínico (34 g, 77,6 mmol) en DMF seca (50 ml) y la mezcla se agitó durante dieciocho horas a 60ºC. Se filtró el bromuro de potasio y la solución se evaporó bajo presión reducida. Se agregaron 600 ml de acetato de etilo y la fase orgánica se lavó dos veces con hidrógeno-carbonato de sodio al 5% y con agua. La fase orgánica se secó con sulfato de sodio y se evaporó bajo presión reducida. El producto se aisló por cromatografía en columna de gel de sílice. Rendimiento: 45 g.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): 0,90 (m, 12H), 2,16 (m, 2H), 2,61 (m, 4H), 3,80 (s, 3H), 4,12-4,42 (m, 6H), 5,02 (s, 2H), 5,10 (s, 4H), 5,43 (m, 3H), 6,88 (d, 2H), 7,32 (m, 12H)
c) Síntesis de éster 1,3-bis-(N-CBZ-L-valiloxi)-2-propílico de ácido succínico
A una solución enfriada del compuesto intermedio inmediatamente anterior (44,5 g, 57,1 mmol) en diclorometano (500 ml) se le agregó ácido trifluoroacético (50 ml) entre 5ºC y 10ºC y la solución se agitó durante dos horas a 10ºC. La solución se evaporó bajo presión reducida y se co-evaporó dos veces con tolueno. Se agregaron 400 ml de etanol y la mezcla se agitó durante 30 minutos a 40ºC. La mezcla se enfrió y el subproducto se filtró. La solución se evaporó bajo presión reducida y el producto se aisló por cromatografía en columna de gel de sílice. Rendimiento: 33 g.
^{1}H-RMN (DMSO-d6): 0,88 (m, 12H), 2,04 (m, 2H), 2,46 (m, 4H), 3,94-4,40 (m, 6H), 5,02 (s, 4H), 5,18 (m, 1H), 7,31 (m, 10H), 7,74 (d, 2H)
d) Síntesis de 2',3'-didesoxi-3'-fluoro-5'-O-{3-[1,3-bis-(N-CBZ-L-valiloxi)-2-propiloxicarbonil]propanoil}gua- nosina
Una mezcla de 2',3'-didesoxi-3'-fluoroguanosina (17,8 g, 66 mmol), HOBT (10,64 g, 78,8 mmol), éster 1,3-bis-(N-CBZ-L-valiloxi)-2-propílico de ácido succínico (52 g, 78,8 mmol) y DMAP (0,96 g, 7,88 mmol) se co-evaporó dos veces con DMF y se redujo a aproximadamente 500 ml. Se agregó DCC (17,3 g, 84 mmol) y la mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla se calentó durante seis horas a 60ºC y después se enfrió a aproximadamente 10ºC. La mezcla se filtró y la solución se redujo bajo presión reducida. Se agregaron 1200 ml de acetato de etilo y la fase orgánica se lavó dos veces, con ácido acético al 5%, hidrógeno-carbonato de sodio al 5% y agua. La fase orgánica se secó con sulfato de sodio y se evaporó bajo presión reducida. El producto se aisló por cromatografía en columna de gel de sílice. Rendimiento: 42 g.
^{1}H-RMN (DMSO-d6): 0;90 (m, 12H), 2,02 (m, 12H), 2,5-3,02 (m, 6H), 3,94 (m, 2H), 4,22 (m, 7H), 5,02 (s, 4H), 5,18 (m, 1H), 5,22-5,50 (m, 1H), 6,16 (m, 1H), 6,50 (s, 2H), 7,32 (m, 10H), 7,72 (d, 2H), 7,92 (s, 1H)
e) Síntesis de 2',3'-didesoxi-3'-fluoro-5'-O-{3-[1,3-bis-(L-valiloxi)-2-propiloxicarbonil]-propanoil}guanosina, sal dihidrocloruro
Una solución de 2',3'-didesoxi-3'-fluoro-5'-O-{3-[1,3-bis-(N-CBZ-L-valiloxi)-2-propiloxicarbonil]propanoil}
guanosina (5,0 g, 5,9 mmol) en 75 ml de acetato de etilo y 75 ml de metanol se hidrogenó con paladio Pd al 10% sobre carbón activado (1 g) durante una hora a temperatura ambiente y presión normal. El catalizador se filtró y se lavó con metanol. La solución se evaporó bajo presión reducida. El producto se disolvió en diclorometano y se agregó una solución de cloruro de hidrógeno 1M en éter (6 ml) al tiempo que se enfriaba. La mezcla se evaporó bajo presión reducida. Rendimiento: 3,5 g
^{1}H-RMN (DMSO d-6): 0,94 (m, 12H), 2,18 (m, 2H), 2,5-3,04 (m, 6H), 4,20-4,54 (m, 7H), 5,24 (m, 1H), 5,34-5,64 (m, 1H), 6,22 (m, 1H), 6,92 (s, 2H), 8,30 (s, 1H), 8,62 (s, 6H)
Ejemplo 6 Síntesis alternativa de 2',3'-didesoxi-3'-fluoro-5'-O-3-[1,3-bis-(L-valiloxi)-2-propiloxicarbonil]propanoilguanosina a) Síntesis de éster 1,3-dibromo-2-propílico, éster 1,2-dimetílico de ácido succínico
A una solución de 1,3-dibromopropan-2-ol (10,9 g, 50 mmol), éster 1,1-dimetílico de ácido succínico (J. Org. Chem 59 (1994) 4864) (10,45 g, 60 mmol) y DMAP (0,61 g, 5 mmol) en diclorometano (180 ml) se le agregó DCC (12,4 g, 60 mmol) en porciones a aproximadamente 10ºC. La mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente y se enfrió a aproximadamente 5ºC. La mezcla se filtró y la solución se evaporó bajo presión reducida. Se agregaron 250 ml de acetato de etilo y la fase orgánica se lavó dos veces con ácido cítrico al 5%, hidrógeno-carbonato de sodio al 5% y agua. La solución se secó con sulfato de sodio y se evaporó bajo presión reducida. El producto se destiló en vacío. (p.e. 0,5 135-140ºC). Rendimiento: 16,8 g
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): 1,45 (s, 9H), 2,58 (m, 4H), 3,61 (m, 4H), 5,12 (m, 1H)
b) Síntesis de éster 1,3-bis-(N-CBZ-L-valiloxi)-2-propílico éster 1,1-dimetiletílico de ácido succínico
A una solución de N-CBZ-L-valina (18,85 g, 75 mmol) en DMF seca (100 ml) se le agregó terc-butóxido de potasio (7,85 g, 70 mmol) y la mezcla se agitó durante una hora a temperatura ambiente. Se agregó una solución de éster 1,3-dibromo-2-propílico, éster 1,1-dimetiletílico de ácido succínico (9,35 g, 25 mmol) en DMF seca (20 ml) y la mezcla se agitó durante dieciocho horas a 60ºC. Se filtró el bromuro de potasio y la solución se evaporó bajo presión reducida. Se agregaron 300 ml de acetato de etilo y la fase orgánica se lavó dos veces con hidrógeno-carbonato de sodio al 5% y con agua. La fase orgánica se secó con sulfato de sodio y se evaporó bajo presión reducida. El producto se aisló por cromatografía en columna de gel de sílice. Rendimiento: 14 g.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): 0,90 (m, 12H), 1,42 (s, 9H), 2,14 (m, 2H), 2,52 (m, 4H), 4,32 (m, 6H), 5,10 (s, 4H), 5,32 (m, 3H), 7,26 (m, 10H)
c) Síntesis de monoéster-succinato de 1,3-bis-(N-CBZ-L-valiloxi)-2-propilo
A una solución enfriada de éster 1,3-bis-(N-CBZ-L-valiloxi)-2-propílico, éster de 1,1-dimetiletílico de ácido succínico (13 g, 18,18 mmol) en diclorometano (100 ml) se le agregó ácido trifluoroacético (20 ml) y la solución se agitó durante seis horas a temperatura ambiente. La solución se evaporó bajo presión reducida. Se agregaron 200 ml de acetato de etilo y la fase orgánica se lavó con hidrógeno-carbonato de sodio al 5% y agua. La solución se evaporó bajo presión reducida. Rendimiento: 11,7 g.
^{1}H-RMN (DMSO-d6): 0,88 (m, 12H), 2,04 (m, 2H), 2,46 (m, 4H), 3,94-4,40 (m, 6H), 5,02 (s, 4H), 5,18 (m, 1H), 7,32 (m, 10H), 7,74 (d, 2H)
d) Síntesis de 2',3'-didesoxi-3'-fluoro-5'-O-3-[1,3-bis-(L-valiloxi)-2-propiloxicarbonil]propanoilguanosina
El compuesto intermedio de la etapa c) se esterifica para dar FLG como se muestra en el Ejemplo 5, etapa d) del documento EP-A 1 123 935 y los grupos N-protectores sobre los restos valilo se separaron por técnicas convencionales, tal como se muestra en el Ejemplo 6, etapa e) o en el Ejemplo 2, etapa e).
Ejemplo biológico 1
Farmacocinética
La confirmación que los profármacos de la invención administrados por vía oral liberan FLG in vivo se obtiene de un modelo de ratas que se reconoce como un modelo útil para analizar los parámetros farmacocinéticos de análogos de nucleósidos. Las composiciones orales se administran en un vehículo farmacéutico que comprende propilenglicol o, en el caso de más compuestos solubles tal como los del Ejemplo 1 o el Ejemplo 5, en agua, para duplicar los animales en ayunas en una dosis que corresponde a 0,1 mmol/kg. Para comparación, un grupo de ratas se dosifica iv con 0,01 mmol/kg del metabolito 2',3'-didesoxi-3'-fluoroguanosina. Los niveles en suero del metabolito se vigilan después en suero recogido a intervalos de animales individuales de 0,5 hasta 12 horas después de la administración (5 min a 6 horas para FLG).
El metabolito se analiza con HPLC con detección de UV a 254 nm, de una manera análoga a St\ring{a}hle y otros, 1995, J. Pharm. Biomed. Anal. 13, 369-376. Un sistema de HPLC puede basarse en un tampón amonio-dihidrógeno-fosfato 0,05 M, con 1,2% de disolvente 2-propanol, tamponado a pH 4,5 o tampón dihidrógenofosfato de sodio 30 mM con 2% de disolvente acetonitrilo tamponado a pH 7,0. La columna puede ser de un tamaño de partícula de \mum de 100 x 2,1 mm BACS18 con una columna de cubierta C18 de 7 \mum o una columna de 5 \mum Zorbax SB-CN C18 150x4,6 mm. La unión de proteína de los compuestos aquí descritos es insignificante, dado que el metabolito y la ultrafiltración a través de filtros Amicon o Microcon 30 son útiles para muestras de suero. Ventajosamente, el pico principal se somete a cromatografía en columna adicional para ayudar mejor a la resolución de FLG sobre componentes de suero de bajo peso. Los niveles iv se multiplican por un factor de diez con el fin de obtener los valores de AUC para la comparación con los valores orales. La biodisponibilidad oral absoluta se determina como la relación entre ^{Ooo}AUC_{iv} y ^{Ooo}AUC_{oral}.
TABLA 1
6 h de biodisponibilidad absoluta % 12 h de biodisponibilidad absoluta %
FLG 9%**
Ejemplo 1 67,5%
Ejemplo 2 51%
**Valor de la bibliografía
Los compuestos de la invención proporcionan, por lo tanto, una biodisponibilidad oral significativamente mejorada en relación con el metabolito 2',3'-didesoxi-3'-fluoroguanosina. Notablemente, los compuestos se liberan en la sangre en una forma relativamente sostenida, más que en un pico inmediato. Esto significa que las cantidades efectivas del metabolito activo están disponibles en la sangre durante muchas horas, asistiendo una dosis diariamente. Adicionalmente, una liberación sostenida evita los problemas de toxicidad aguda observada en los compuestos con un régimen de liberación más rápido.
Aunque las ratas se reconocen como un modelo bueno para predecir la biodisponibilidad de seres humanos de análogos de nucleósidos, la biodisponibilidad independiente de las especies de un compuesto de la invención (Ejemplo 5) se confirmó en \cong11,5 kg de perros beagle machos y hembras oralmente administrados con 0,05 mmol/kg (38 mg/kg) del compuesto en agua o iv 0,005 mmol/kg (1,35 mg/kg) del metabolito en agua. La recuperación de plasma y el análisis son como antes.
Perro macho 12 horas de biodisponibilidad absoluta 51%
Perro hembra 12 horas de biodisponibilidad absoluta 74%
Actividad antiviral-retrovirus
Como se puede demostrar por la metodología del Ejemplo Biológico 1, los compuestos de la invención liberaron in vivo el metabolito 2',3'-didesoxi,3'-fluoro-guanosina. La medición in vitro de la actividad antiviral de este metabolito reflejará la actividad de hecho de los compuestos de la invención.
En el análisis de absorción de colorante XTT de Koshida y otros (Antimicrob Agents Chemother. 33 778-780, 1989) utilizando células MT4, el metabolismo medido en el Ejemplo Biológico 1 anterior mostró las siguientes actividades in vitro contra retrovirus:
TABLA 2
VIH o cepa retroviral CI_{50}*
VIH-1_{IIIB} 1 \mug/ml
VIH-1^{2441} AZT^{r} 1 \mug/ml
VIH-1_{IIIB} TIBO^{r} 1 \mug/ml
VIH-1^{29/29} 0,7 \mug/ml
VIH-2_{SBL6669} 2 \mug/ml
SIV_{SM} 1 \mug/ml
* Concentración del metabolito que induce un 50% de inhibición de la replicación viral
Por lo tanto, será evidente que la administración de los compuestos de la invención induce potentes actividades antivirales contra los retrovirus VIH-1, VIH-2 y SIV. También se deberá observar a partir de los resultados de VIH-1^{2441} AZT^{r} y TIBO^{r} que la actividad antiviral de estos compuestos no muestra resistencia cruzada contra cepas de VIH que se vuelven resistentes a otros agentes de VIH tales como el análogo de nucleósido AZT o el inhibidor de transcriptasa inversa sin nucleósido TIBO.
Ejemplo biológico 3
Actividad antiviral-VHB
La actividad de los antivirales sobre virus de la hepatitis B de patos (DHBV) en patos es un modelo animal reconocido para la validación de la actividad de la hepatitis B in vivo en seres humanos. La actividad del metabolito in vivo medida en el Ejemplo Biológico 2 anterior se ha analizado en el modelo de DHBV descrito por Sherker y otros (1989) Gastroenterology 91, págs. 818-824. Los resultados se describen en las Figuras 1 y 2. En síntesis, 4 patos de control se trataron con solución salina tamponada con fosfato (PBS) y 4 patos con 5 mg/kg/día del metabolito activo. Los patos tenían dos días de edad cuando se inocularon con DHBV, y 18 días de edad cuando dio comienzo el tratamiento. El metabolito y PBS (controles) se administraron por vía intraperitoneal durante 10 días como inyecciones dos veces al día, a las 8 a.m. y 4 p.m. El tratamiento duró 33 días y los animales se vigilaron 5 semanas después de que terminara el tratamiento.
La eficacia del tratamiento fue seguida por la hibridización de manchas por puntos de ADN de DHBV en suero usando una sonda radiactiva y la cantidad de DHBV se midió como la cantidad de radiactividad hibridada. La Figura 1 representa la cantidad de ADN de DHBV en suero a diferentes instantes antes, durante y después del tratamiento.
Como se puede observar en la Figura 1, no existe ninguna disminución de la cantidad de DHBV en suero durante el tratamiento con PBS (control, línea de trazos continuos). Los animales a los que se les administró el metabolito medido en el Ejemplo Biológico 2 (línea discontinua) mostraron una disminución drástica en la cantidad de DHBV en el suero durante los 10 primeros días de tratamiento, tras lo cual para el resto del tratamiento el nivel de ADN de DHBV se encontraba por debajo del límite de detección a esta dosis de 5 mg/kg/día. Los experimentos repetidos a dosis de 30 y 3 mg/kg/día y con patos congénitamente infectados (no mostrados) también produjeron resultados similares, es decir una caída drástica en suero de ADN de DHBV hasta por debajo del umbral de detección. Incluso a la dosis muy baja de 0,3 mg/kg/día el metabolito ocasionó una inhibición considerable de DHBV in vivo. Después de terminar el tratamiento, el virus volvió a aparecer en el suero, como se muestra en la Figura 1. La reaparición de VHB después de tratamiento a corto plazo con antivirales convencionales, se observó anteriormente tanto en seres humanos como en animales con infección de hepatitis B crónica.
Como se puede observar en la Figura 2, el peso de los patos aumentó en la misma forma que en los animales de control (tratados con PBS). El aumento de peso de aproximadamente 270 g hasta aproximadamente 800 g, que se observó durante el período de tratamiento, es tan largo que los efectos tóxicos, si se presentan, podrían ser fácilmente visibles como un cambio en el régimen de desarrollo. Curvas de desarrollo similares también se observaron para los patos que recibieron el régimen de dosis elevada de 30 mg/kg/día. Por lo tanto, este metabolito es claramente no tóxico. Dado que los compuestos de la invención se hidrolizan in vivo para dar este metabolito, y un ácido graso de naturaleza idéntica y por lo tanto fácilmente metabolizado, se puede inferir, por lo tanto, que no puede esperarse ningún problema de toxicidad a largo plazo de la administración de estos compuestos. La ausencia de toxicidad aguda (a corto plazo) de los compuestos de la invención, cuando se administran por vía oral, se establece en el Ejemplo Biológico 2 anterior.

Claims (13)

1. Un compuesto de fórmula I
\vskip1.000000\baselineskip
11
en donde:
R_{1} es hidroxi que tiene opcionalmente esterificado un L-aminoácido alifático;
R_{2} es el residuo de un L-aminoácido alifático esterificado a una función hidroxi en L_{1};
L_{1} es grupo de enlazador trifuncional, en donde una función es R_{1} y una segunda función es un grupo hidroxi al que está esterificado R_{2};
L_{2} está ausente o es un derivado de ácido dicarboxílico;
en donde dicha tercera función en L_{1}; o, si está presente, una función carboxi en L_{2}; es un grupo carboxi esterificado a la función 5'-O adyacente;
y las sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde R_{2} se deriva de L-alanina, L-leucina, L-isoleucina y, preferiblemente, L-valina.
3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 2, en donde R_{1} y R_{2} comprenden el mismo L-aminoácido.
4. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde L_{1} es un derivado de glicerol.
5. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 4, en donde el derivado de ácido dicarboxílico comprende oxalilo, malonilo, succinilo, glutarilo o adipilo, preferiblemente succinilo.
6. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 5, en donde R_{1} y R_{2} sonambos L-valilo o L-isoleucilo.
7. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, denominado 2',3'-didesoxi-3'-fluoro-5'-O-3-[2,3-bis-(L-valiloxi)-1-propiloxicarbonil]-propanoíl-guanosina ó 2',3'-didesoxi-3'-fluoro-5'-O-3-[1,3-bis-(L-valiloxi)-2-propiloxi-carbonil]-propanoíl-guanosina o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
8. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 7, denominado hidrocloruro de 2',3'-didesoxi-3'-fluoro-5'-O-3-[1,3-bis-(L-valiloxi)-2-propiloxicarbonil]-propanoíl-guanosina.
9. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto según se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 y un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable para el mismo.
10. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 9, en donde el compuesto es 2',3'-didesoxi-3'-fluoro-5'-O-3-[2,3-bis-(L-valiloxi)-1-propiloxicarbonil]-propanoíl-guanosina, 2',3'-didesoxi-3'-fluoro-5'-O-3-[1,3-bis-(L-valiloxi)-2-propiloxicarbonil]-propanoíl-guanosina o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
11. Un compuesto o sal según se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 para uso en terapia, preferiblemente en la fabricación de un medicamento para el tratamiento o la profilaxis de infecciones por VHB o retrovirales.
12. El compuesto o salde acuerdo con la reivindicación 11, en donde la infección retroviral es una infección por VIH.
13. El compuesto o sal de acuerdo con la reivindicación 11 ó 12, en donde el compuesto es 2',3'-didesoxi-3'-fluoro-5'-O-3-[2,3-bis-(L-valiloxi)-1-propiloxi-carbonil]-propanoíl-guanosina, 2',3'-didesoxi-3'-fluoro-5'-O-3-[1,3-bis-(L-valiloxi)-2-propiloxicarbonil]-propanoíl-guanosina o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
ES01103370T 1997-08-15 1998-08-14 Derivados de guanosina 3'-fluorados para el tratamiento o profilaxis de vhb o infecciones retrovirales. Expired - Lifetime ES2239637T3 (es)

Applications Claiming Priority (6)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SE9702957 1997-08-15
SE9702957A SE9702957D0 (sv) 1997-08-15 1997-08-15 Antivirals
SE9704147A SE9704147D0 (sv) 1997-11-12 1997-11-12 Nucleosides
SE9704147 1997-11-12
SE9800452A SE9800452D0 (sv) 1998-02-13 1998-02-13 Antivirals
SE9800452 1998-02-13

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2239637T3 true ES2239637T3 (es) 2005-10-01

Family

ID=27355886

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES01103370T Expired - Lifetime ES2239637T3 (es) 1997-08-15 1998-08-14 Derivados de guanosina 3'-fluorados para el tratamiento o profilaxis de vhb o infecciones retrovirales.
ES98939041T Expired - Lifetime ES2158689T3 (es) 1997-08-15 1998-08-14 Analogos de nucleosidos, tales como antivirales, que incluyen inhibidores de transcriptasa inversa retroviral y la adn-polimerasa del virus de la hepatitis b (vhb).

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES98939041T Expired - Lifetime ES2158689T3 (es) 1997-08-15 1998-08-14 Analogos de nucleosidos, tales como antivirales, que incluyen inhibidores de transcriptasa inversa retroviral y la adn-polimerasa del virus de la hepatitis b (vhb).

Country Status (24)

Country Link
EP (2) EP0988304B1 (es)
JP (1) JP3844654B2 (es)
KR (1) KR100529272B1 (es)
CN (2) CN1286845C (es)
AT (2) ATE200900T1 (es)
AU (1) AU728892B2 (es)
CA (1) CA2298704C (es)
CZ (1) CZ300757B6 (es)
DE (3) DE69800753D1 (es)
DK (1) DK0988304T3 (es)
ES (2) ES2239637T3 (es)
GR (1) GR3036004T3 (es)
HK (2) HK1032968A1 (es)
HU (1) HU228060B1 (es)
IL (2) IL134503A0 (es)
MY (1) MY116269A (es)
NZ (1) NZ502837A (es)
PL (1) PL338643A1 (es)
PT (1) PT988304E (es)
SG (1) SG96604A1 (es)
SI (1) SI0988304T1 (es)
TR (2) TR200000398T2 (es)
TW (1) TW580500B (es)
WO (1) WO1999009031A1 (es)

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6458772B1 (en) * 1909-10-07 2002-10-01 Medivir Ab Prodrugs
FR2794752A1 (fr) * 1999-06-11 2000-12-15 Laphal Sa Lab Nouveaux composes derives de nucleosides, leurs procedes de preparation, et les compositions pharmaceutiques en renfermant
FR2796384A1 (fr) * 1999-07-12 2001-01-19 Laphal Sa Lab Nouveaux esters derives de nucleosides, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques en renfermant
MY141789A (en) 2001-01-19 2010-06-30 Lg Chem Investment Ltd Novel acyclic nucleoside phosphonate derivatives, salts thereof and process for the preparation of the same.
AUPS037002A0 (en) * 2002-02-07 2002-02-28 Melbourne Health Viral variants and uses therefor
EP1610781A1 (en) 2003-03-27 2006-01-04 Boehringer Ingelheim International GmbH Antiviral combination of tipranavir and a further antiretroviral compound
WO2004087169A1 (en) * 2003-03-27 2004-10-14 Boehringer Ingelheim International Gmbh Antiviral combination of nevirapine and a further antiretroviral compound
WO2004087140A1 (en) * 2003-03-27 2004-10-14 Boehringer Ingelheim International Gmbh Antiviral combination of a dipyridodiazepinone and a further antiretroviral compound
GB0400290D0 (en) 2004-01-08 2004-02-11 Medivir Ab dUTPase inhibitors
GB0513835D0 (en) 2005-07-07 2005-08-10 Medivir Ab HIV inhibitors
WO2012115578A1 (en) * 2011-02-21 2012-08-30 Medivir Ab Synthesis of flg
CA3207643A1 (en) * 2015-09-23 2017-03-30 XWPharma Ltd. Prodrugs of gamma-hydroxybutyric acid, compositions and uses thereof
CN114901657A (zh) * 2019-10-17 2022-08-12 人工智能生物制药公司 抗病毒和肝靶向药物
CN114686188B (zh) * 2020-12-31 2023-05-02 中石化石油工程技术服务有限公司 一种核苷磷脂钻井液润滑剂及其制备方法

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE8602981D0 (sv) * 1986-07-04 1986-07-04 Astra Laekemedel Ab Novel medicinal use
GB8719367D0 (en) * 1987-08-15 1987-09-23 Wellcome Found Therapeutic compounds
WO1989003837A1 (en) * 1987-10-28 1989-05-05 Pro-Neuron, Inc. Acylated uridine and cytidine and uses thereof
DE68922903T2 (de) * 1988-12-19 1995-11-23 Wellcome Found Antivirale Pyrimidin- und Purinverbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Präparate.
WO1992013561A1 (en) * 1991-02-08 1992-08-20 Pro-Neuron, Inc. Oxypurine nucleosides and their congeners, and acyl derivatives thereof, for improvement of hematopoiesis
DE4311801A1 (de) * 1993-04-09 1994-10-13 Hoechst Ag Neue Carbonsäureester von 2-Amino-7-(1,3-dihydroxy-2-propoxymethyl)purin, deren Herstellung sowie deren Verwendung
PE32296A1 (es) * 1994-07-28 1996-08-07 Hoffmann La Roche Ester de l-monovalina derivado de 2-(2-amino-1,6-dihidro-6-oxo-purin-9-il) metoxi-1,3-propandiol y sus sales farmaceuticamente aceptables
AU1592897A (en) * 1996-01-26 1997-08-20 F. Hoffmann-La Roche Ag Process for preparing purine derivatives
US5869493A (en) * 1996-02-16 1999-02-09 Medivir Ab Acyclic nucleoside derivatives
AU735438B2 (en) * 1996-11-12 2001-07-05 Medivir Ab Nucleosides

Also Published As

Publication number Publication date
SG96604A1 (en) 2003-06-16
EP0988304A1 (en) 2000-03-29
JP2001515079A (ja) 2001-09-18
WO1999009031A1 (en) 1999-02-25
IL134503A (en) 2010-06-30
HUP0100087A3 (en) 2003-01-28
EP1123935A3 (en) 2001-09-05
DE69829784T2 (de) 2006-02-16
CA2298704A1 (en) 1999-02-25
DE69800753D1 (de) 2001-06-07
DE69829784D1 (de) 2005-05-19
DE69800753T2 (de) 2001-10-25
CN1286845C (zh) 2006-11-29
PT988304E (pt) 2001-10-31
MY116269A (en) 2003-12-31
HK1097550A1 (en) 2007-06-29
PL338643A1 (en) 2000-11-06
EP0988304B1 (en) 2001-05-02
TR200000398T2 (tr) 2000-07-21
CA2298704C (en) 2006-07-11
JP3844654B2 (ja) 2006-11-15
HK1032968A1 (en) 2001-08-10
KR20010022873A (ko) 2001-03-26
IL134503A0 (en) 2001-04-30
CZ2000449A3 (cs) 2000-08-16
SI0988304T1 (en) 2001-08-31
HU228060B1 (en) 2012-09-28
NZ502837A (en) 2001-01-26
EP1123935A2 (en) 2001-08-16
KR100529272B1 (ko) 2005-11-17
EP1123935B1 (en) 2005-04-13
CN1275983A (zh) 2000-12-06
CN1130362C (zh) 2003-12-10
CN1500800A (zh) 2004-06-02
CZ300757B6 (cs) 2009-08-05
DK0988304T3 (da) 2001-08-20
AU8754898A (en) 1999-03-08
ATE200900T1 (de) 2001-05-15
AU728892B2 (en) 2001-01-18
ES2158689T3 (es) 2001-09-01
TW580500B (en) 2004-03-21
TR200002273T2 (tr) 2002-06-21
HUP0100087A1 (hu) 2002-01-28
DE69800753T4 (de) 2002-02-21
ATE293112T1 (de) 2005-04-15
GR3036004T3 (en) 2001-09-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2239637T3 (es) Derivados de guanosina 3'-fluorados para el tratamiento o profilaxis de vhb o infecciones retrovirales.
EP0880521B1 (en) Synthesis of acyclic nucleosides
ITMI951450A1 (it) Esteri acilici di amminoacidi achirali di gangiclovir e relativi derivati
ES2365057T3 (es) Derivados de nucleósidos de pirimidina antivíricos.
AU735438B2 (en) Nucleosides
ES2211116T3 (es) Nucleosidos.
AU775578B2 (en) Nucleosides analgoues, such as antivirals including inhibitors of retroviral reverse transcriptase and the DNA polymerase of hepatitis B virus (HBV)
NZ508502A (en) Nucleosides analogues, such as antivirals including inhibitors of retroviral reverse transcriptase and the DNA polymerase of hepatitis B virus (HBV)
TWI198092B (en) Nucleosides
CN100460417C (zh) 用作逆转录病毒的逆转录酶及dna聚合酶抑制剂的抗病毒药的核苷类似物
MXPA00001593A (es) Analogos de nucleosidos, tales como antivirales incluyendo inhibidores de transcriptasa inversa retroviral y la adn-polimerasa del virus de hepatitis b (vhb)
MXPA00007903A (es) Nucleosidas