TW580500B - Nucleoside compounds, and pharmaceutical composition comprising same for use in the prophylaxis or treatment of viral infections - Google Patents
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Description
580500 Λ7 Β1 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明(1 ) 技術範圚 本發明係有關核'類似物之範園,如抗病毒劑包栝倒逆 病毒反轉錄酶及B型肝炎病毒(HBV)之DNA聚合酶之抑制 劑本發明提供具有利之醫藥參數之新穎化合物,其製法, 含此等化合物之醫藥組合物及使用其抑制病毒及贅生疾病 包括HBV及HIV之方法。 發明背景 國際專利申請案第W〇 88/00050號描述3,-氟化核苷系列 包括化合物2,,3,-二脱氧基,3,-氟鳥甞(FLG)及3,_氟胸苷 (FLT)之抗倒逆病毒及抗HBV活性。後者之化合物進行臨 床砰估爲抗ΗIV劑,且雖然其抗病毒活性及藥品動力學爲 佳’但其顯示出乎意料之毒性(Flexner等,J Inf Dis 170(6)1394·403 (1994))。前者之化合物FLG活體外很有活性然而 明者等已檢測其生可用率爲如此之差-4〇/❶左右,以致此化 合物之活體内用途因此受限於腹膜内或皮下投予動物模式。 美國專利4,963,662—般地揭示一系列之3,-氟化核甞及對 應之三磷酸酯,及特別地描述FLT之5,-〇-軟脂醯基衍生物 之製備’而無報告任何生可用率之改良。國際專利申請案 WO 93 13778描述於碱之6-位修飾之FLG衍生物,尤其以正 丙氧基、環丁乳基、環丙胺基、N -六氫ρ比淀基或N-P比洛淀 基。國際專利申請案第93-14103號描述中於鳥嘌呤6_位上 之〇以胺基、醚、_基或磺酸酯取代之FLG衍生物。 發明之簡要説明 根據本發明之一方面,提供式I化合物-4- 本紙張尺度適用中關家標準(CNS ) A4規格(2ι〇χ297公釐) —~ - (請先閱讀背面、\々注意事▼項 — 衣-- 馬本頁) 、·1Τ
580500 Λ* Β' 五、發明説明( R,
Λι^Ο—[ Μ
r2 式中: I選自 殘基,胺基或羧基;視情沉具酿化/酸胺鍵結其上,C4_ C22飽和或不飽和,視情況取代之脂肪酸或醇或脂族卜 胺基酸; R2爲脂族L -胺基酸之殘基.
Li爲三官能之連接基; “不存在或二官能之連接基; 及其醫藥上可接受之鹽。 本發明另提供包含式丨化合物及鹽與其醫藥上可接受之載 劑或稀釋劑之醫藥組合物。本發明之另外方面提供抑制 Η B V及倒逆病母如η I v之方法,包括使式丨化合物或鹽與倒 逆病毒接觸,例如藉投予有效量之化合物或鹽至爲倒逆病 母或HBV所苦之人。本發明亦擴充至使用式j化合物或鹽於 治療,例如於製備供治療倒逆病毒或HBV感染之藥劑。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 於治療由倒逆病毒如HI V或ΗΒ V引起之情況中將式ϊ化合 物或鹽較好以50至1500毫克之量每天投予1次、2次或3次 ,尤其是每天1 0 0至7 0 0毫克2次或3次。達到活性代謝物 之血清含量爲0.01至100微克/毫升,尤其是〇1至5微克/ 毫升爲所須。 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) Α4規格(210Χ297公釐) 580500 Λ7 ______ B1 五、發明説明(3 ) 當R1爲脂肪酸殘基時,其較好總共具偶數之C原子,有 利地爲癸醯基(C10),月桂醯基(c12)、肉豆蔻醯基(c14)、 軟脂基(Cw),硬脂醯基(Cls)、廿醯基(c2G)或廿二醯基 (c 2 2 )。脂肪酸較好具總共i 〇至2 2個且更佳地i 6至2 〇個c 原子,尤其18”脂肪,,可爲不飽和且具!至3個雙鍵,尤其1 個雙鍵。不飽和脂肪較好屬於^ 3或^6系列。合宜之不飽 和Ri基包括那些自單不飽和酸、肉豆蔻油酸、肉豆蔻反油 酸、軟脂油酸、軟脂反油酸、n6 -十八烯酸、油酸、反油酸 、岡多酸(gandoic)、芥酸、巴西烯酸或多不飽和脂肪酸如 亞油酸、r·亞麻酸、花生烯酸及亞麻酸衍生者。然而 ’車父佳地當此等化合物易於具較優之穩定性及搁置壽命時 則爲脂脸酸之R 1爲飽和的。 I作爲脂肪醇殘基較好相當於上述脂肪酸之一。
Ri作爲飽和或不飽和脂肪酸或醇,可視情況以高達5個 分別選自羥基、Cl_c6烷基、〇1_〇6烷氧基、Ci_c6烷氧基 Κ6烷基,Cl-C6烷醯基、胺基、_基、氰基、疊氮基、 酮基、巯基及硝基之類之類似或不同之取代基取代。 經浓部中央標準局員工消費合作社印製 對於I且若存在,Rli適宜之脂族胺基包括^丙胺酸、 L_白胺酸、L-異白胺酸,且最佳地L_纈胺酸。爲了易於合 成,較好R2與Ri皆爲脂肪胺基酸之殘基,較好爲相同殘基。 於弟一個連接基1^之本文中表示之三官能意即此連接基 具至少3個官能基,包括自各別之㈣、胺或羧基衍生之兩 個έ把基该胺及羥基官能基可利用於與R丨與I之羧基官能 基酯化/醯胺鍵結,且連接基上之羧基官能基,其可利用供 -6 - 本紙張尺度適财cns ) 580500 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 -----------ΒΊ 五、發明説明(4 ) 與R2或R i (當有此情形);自由態從-胺官能基酿胺鍵結, 或與爲脂肪醇之1^酯化。當Rl本身定義羥基、胺或羧基時 ’羥基爲3者中,於單含此羥基、胺或羧基之三官能之連接 基上之該等官鸪基中較有利者。 三官能連接基另包含供與視情況之第二連接基L2(更詳述 於下),或於母核苷如2,,3,-二脱氧基_3,_氟鳥苷之5,位之 輕基連接用之第三個官能基。適當之第三官能基依視情況 存在之連接基L2(若存在)上之協同作用之性質而定,可包 括胺基、羥基、羰基、磺醯基、磷醯基、膦醯基、胺甲醯 基之類。若無L2,則於第一連接基^上之此第三官能基, 典型地包含可與核:¾:之5,- 〇基酯化之羧基官能。 較佳地,於三官能之連接基上,與R i及R2協同作用之官 能基爲經基官能,且鍵結爲與Ri&r2之羧基官能之酯鍵。 另外較佳之實施例包括爲R i之自由態羥基及酯化於R2之羧 基官能之連接基上之輕基官能。 有用之二€犯之Li基包括式Ila或lib之連接基: —A—()n\/Rx 9 V—Aik—T—U— —Α丨—()m lla 式中A與A’定義分別於連接基上之經基與^^或以^上之叛基 之間之酯鍵或於連接基上之羧基與爲脂肪醇之~上之羥基 之間之酯鍵,或於連接基上之胺與^或化2上之羧基之間^ -7- ^紙張尺度適用中關家標準(CNS ) A4規格(21GX297公釐)~ '~--- (請先閱讀背面办注意事項本頁) 本· 太
、1T
580500 A7 ίΠ 五、發明説明( 醯胺鍵,或於連接基上之幾基與上之胺之間之酿胺 鍵或A與A中之如所定義而另一者爲羥基,胺基或羧 基(於R!本身爲自由態羥基、胺基或羧基之情形)。
Rx 爲 烷基, T 爲鍵 ’ -0- ’ 或·ΝΗ-;
Aik爲不存在,爲Cl_C4烷基或CyC4烯基,視情況如上 述取代;及 m與η分別爲〇,1或2。 於本發明之此方面之較佳實施例中,^或汉2基各酯化於 式Ila之各別最左邊之官能羥基(亦即a與Α,),而右邊之羰 基部分,醋化,視情況經由L2,於核甞之5,_〇_基。 火 替代地L i基可含式Iib之連接基:
I HH (請先閲讀背面办注意事*項 I I I— i — -- 本頁) A——0 n\
Ar
Aik—T.
I 、*ιτ m Α·—() lib 式中Ar爲具5或6個環原子之單環,飽和或不飽和碳或雜環; 及 A,A’,T,Aik,m及η如上所定義。 於式lib中,Ar較好爲芳基如吡啶或尤其爲苯基,如芳族 部分其中帶有1與尺2基之臂分別對於連接基之其餘部分爲 對位與鄰位,間位與鄰位,皆爲鄰位,或較好爲對位與間 位,皆爲對位或皆爲間位。 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) Α4規格(210Χ 297公釐)
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 580500 A? h1 五、發明説明(6 於式Ila與lib中,下面n與錄之組合較有利 Aik m 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 當1^與11 η 0 0 1 1 1 1 2 2 1 1 可具不同結構時,顯然地許多 亞甲基 伸乙基 無 亞甲基 伸乙基 仲丙基 無 亞甲基 伸乙基 伸丙晞基 Li基,尤其是式 11 a者,可疋義對莩性結構,且本發明包括其所有對掌異構 物,爲外消旋物或爲對掌異構上爲純的化合物之〉8〇%,'較 佳地>95%之製備物。 特佳之二^能連接基之基包括式11 c之甘油衍生物, 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A 〇一 A1一~〇一
·〇——D lie 式中A爲Η,脂族L·胺基酸酯之醯基殘基或脂肪酸酯之醯基 殘基’ Af爲脂族胺基酸殘基之醯基殘基及d爲c2-c6飽和或
- - 580500 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明( 之二㈣殘基。式IIe之三官能連接基於活體内水解 =解釋放性質相同之化合物甘油,l_胺基酸,脂肪酸(若 子)及一羧酸’其—般各被安全地由身體代謝及,或排泄 夂佳地’ A與A皆爲脂族胺基酸之殘基,最佳地 殘基。 ‘ ^ ^ Π 〜万、式lie之行生物中之二羧酸部分直接酯化於核苷上之 藉基官能之情形,替代之分析可定義甘油部分爲三官能之 連接基Im及二羧酸爲二官能之連接基“。 特佳之二羧酸殘基包括那些自草酸、丙二酸、羥基丙二 酸、琥珀酸、馬來酸、富馬酸、蘋果酸、酒石酸、戊二酸 戊晞一紅知康紅、衣康酸、衣西淀(ethidine)-丙二酸、 中康酸、己二酸、烯丙基丙二酸、亞丙基丙二酸、氫化粘 康酸、焦辛可酸及粘康酸之類衍生者。二羧酸殘基可視情 況取代例如以列示於上有關於1爲脂肪酸之取代基。羥基 取代基可依次以另外之L -胺基酸或脂肪酸殘基酯化。 於本發明之替代方面,將化1與反2中之一省略,本發明之 此方面之代表化合物包括式“者:
Rz—〇一
N NK 、 > F la 式中A1 k爲視情況取代之C 1 - C 4坑基或C 2 - C 4缔基及R 2爲 上對1與及2所定義之脂族L-胺基酸或脂肪酸之酯殘基。 -10 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) Α4規格(210Χ 297公釐) (請先閲讀背面务注意事•項 — 馬本頁) 、1Τ
。叫5〇〇 Λ7 _ B1 五、發明説明(8 ) ^ 發明之此方面之連接基合宜地自“_遵基0瘦酸如碳酸、乙 醇酸、乳酸、經基丁酸、遂基戊酸或瘦基己酸製備。活體 内裂解得性質相同之乳酸及112胺基酸之化合物尤佳。 式la之代表化合物包括: 2’53’_二脱氧-3’ -氟-5’-0-[4-(L-纈胺醯氧基)丁醯基]鳥:y:, 之,3 - 一脱氧- 3’ -氟_5 ’_0-[5-(L_纈胺醯氧基)戊醯基]鳥:y:, 2.3 - 一脱氧·3’ -氟-5 ’-0_[6-(L-纈胺醯氧基)己酿基]鳥答, 2’,3·-二脱氧_3、氟_5’-〇_[4_([_異白胺醯氧基)丁醯基]鳥苷, 2.3 -一脱氧_3、氟_5 ’_〇_[5_(L_異白胺醯氧基)戊醯基]鳥替, 2.3 -一脱氧- 3’-|L-5 ’-0-[6_(L-異白胺醯氧基)己醯基]鳥嘗, 及其醫藥上可接受之鹽。 特別有利之式I a化合物包括: 2,3’-一脱氧_3’-氟_5’-〇_[3-(L-纈胺醯氧基)丙醯基]鳥:y:,及 2’,3’_二脱氧_3、氟·5,·〇_[3_([_異白胺醯氧基)丙醯基]鳥苷, 及其醫藥上可接受之鹽。 經濟'那中央榡準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事^本頁) 於本發明之有關之替代之實施例中,爲脂肪酸殘基之R i 本身因爲連接基,以R2之脂族L -胺基酸殘基酯化於脂肪酸 烷基鏈上例如於卢·碳上之羥基官能。於此實施例中,^之 脂肪酸直接於核:y:之5 ’ -經基官能上酯化,一般具早已於其 上酯化之R2基根據此方面之連接基因此具式j j d : lld -11 - 本紙張尺度適财_家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐] 580500 A7 B1 五、發明説明(9 式中R2爲脂族L-胺基酸之殘基及p爲〇,1或2_2〇(視情 含雙鏈)及q爲0-5,較好〇,代表之化合物包括: 2’,3’·二脱氧-3 2,,3’-二脱氧-3 2’,3’-二脱氧-3 2’,3’-二脱氧-3 2’,3’-二脱氧-3 2’,3’·二脱氧-3 2’,3’-二脱氧-3 2’,3^ 二脱氧-3 2’,3f-二脱氧-3 2’,3·-二脱氧-3 甞, -氟-5 •氟-5 -氟,5 -氟-5 -氟-5 -氟_ 5 氟 _ 5 -氟_ 5 -氟-5 -氟-5 -〇-[2-(L-、纈胺醯氧基)丙酸基]鳥嘗, _〇-[2-(L-纈胺醯氧基)丁醯基]鳥替, _〇-[2-(L-纈胺醯氧基)己醯基]鳥甞, -〇-[2-(L-纈胺醯氧基)辛醯基]鳥甞, _0-[2-(L-纈胺醯氧基)癸醯基]鳥甞, _0-[2-(L-纈胺醯氧基)十二醯基]鳥甞, _0_[2-(L_纈胺醯氧基)肉豆蔻醯基]鳥甞, -0-[2-(L_纈胺醯氧基)軟脂醯基]鳥苷, _0-[2-(L-纈胺醯氧基)硬脂醯基]鳥苷, -0-[2-(L-纈胺醯氧基)廿二烷醯基]鳥 (請先閱讀背面之注意本頁) 木 -口 Γ 2’,3’·二脱氧 _3 2’,3’·二脱氧 _3 2’,3f•二脱氧-3 2’,3’_ 二脱氧·3 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 氟-5’-〇-[2-(L-纈胺醯氧基)廿烷醯基]鳥苷, -氟-5l_〇-[2-(L-異白胺醯氧基)丙醯基]鳥苷, -氟_5’_〇-[2-(L-異白胺醯氧基)丁醯基]鳥苷, -氟_5’-0-[2_(L-異白胺醯氧基)己醯基]鳥苷, 2*,3’_二脱氧_3,-氟-5,-〇-[2-(L-異白胺醯氧基)辛醯基]鳥苷, 2’,3’-二脱氧-3、氟_5,-〇-[2-(L·異白胺醯氧基)癸醯基]鳥苷, 2’,3’_二脱氧_3 ’ -氟·5,-〇-[2_(Ι^異白胺醯氧基)十二醯基]鳥 甞, 2’,3·-二脱氧_3 ’ -氟-5’-0_[2-(L-異白胺醯氧基)肉豆蔻醯基]鳥 苷, 2’,3’-二脱氧-3’·氟-5f-0-[2-(L·異白胺醯氧基)軟脂醯基]鳥 -12 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210 X 297公釐) 580500 五 '發明説明(10 Λ7 苷, 醯氧基)硬脂醯基] 2,3 _二脱氧-3’ -氟-5,_〇_[2-(L -異白胺 鳥芬, 二脱氧·3’·氟·v.cud·異白胺酿氧基)廿二融基]鳥 2,53丨_ 苷, =3、二脱氧-3,-氣異白胺酿氧基)廿燒酿基]鳥 及對應之Ώ - 3 _不飽和類似概 ^ 。丄 ^ _ 々蟥似物,如6或9十八晞醯基衍生物。 於第二連接基L2之本丈-合处、士 ^ 2 +又肀心一5能心表示意即連接基具2 個使其能於第一連接基盘接:y:少$ f n f、σΗ 疋牧恩共核鲁心5 _〇-基炙間作爲間隔基或 橋聯基。例如視情況存在之基“可包括幻lu之連接基: R4 〇 分
II Ό~Ρ— R4,
Ilia 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 式中R4及R4,爲H或Ci-C4烷基,於式IIIa中,R4較好爲 、曱基、乙基、或異丙基及R4.爲H。當許多核芬如flg 化合物在可抑制病毒聚合酶以前必須首先被細胞酵素磷 化時,式111 a之連接基爲合宜的。本發明化合物 < 最初 依序水解可於活體内釋放一磷醯化之核甞,其可利用供 刻轉化成二-及三鱗酸@旨。 替代地,視情況存在之二官能連接基L2可包括式〗m 結構: -13· 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) 580500 Λ Β- 五、發明説明(11 r4 -ο- r4· 〇 -〇JL〇一 lllb 式中R4與R4’分別爲烷基 另外之二官能連接基具式III c: r4 (請先閲讀背面之注意事•項 r4· lllc 如上所述,較佳之二官能連接基包括α,二羧酸c2-C6烷 基衍生物,其視情況取代(如以上面對Rl爲脂肪酸時所定義 之取代基)及/或視情況一或多不飽和。此類内較佳之部分 列示於上。 本發明另包括含習用之FLG前體藥物之Ri(R2)LiL2-衍 生物之雙前體藥物,其習用之前體藥物活體内釋放FLG, 如FLG鳥嘌呤碱於2與6位之前體藥物衍生物。 此習用之FLG_前體藥物之實例包括式IV之化合物:
R3· Ν' 、ΝΚ 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(21〇><297公釐) 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
580500 Λ' R: 五、發明説明(12 ) 式中’尺1’112,1^1及1^2如上所定義;及 R3爲Η,N3,NH2或OH或其醫藥上可接受之醚或酯;及 R3’爲芳族鍵結或Η ; R3之可能之醫藥上可接受之酯包括有關上面之1所述之 脂肪酸如硬脂醯基,油醯基等或較短之酯如乙醯基或丁醯 基。其他可能之酯包括R2之胺基酸衍生物或磷酸之酯如一 瑪酸酯。替代之酯包括對應之脂肪酸或烷芳基碳酸酯,胺 基甲酸酯或磺酸酯。 適宜之R3之醫藥上可接受之醚包括Cl-C6烷基、環烷基 、C6 - C ! 2燒芳基如苄基或甲基峨淀基,其任何一者可視情 況如對上面Ri般取代。合宜之醚包括上述W〇 93 13778中 所述者,如正-丙氧基、環丁氧基、環丙胺基、N-六氫吡啶 基或N -峨洛淀基之類。 本發明至此爲止已描述有關一羥基化核甞FLG,然而, 顯然地可製備其他一羥基化核苷類似物之對應衍生物,尤 其是那些其中之一羥基相當於核甞之5,羥基官能者。因此 ,本發明之另外方面提供式I c化合物:
Rh 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 L1L2-〇-nuc lc 式中Ri,R2,^及]^如上所定義及-O-nuc爲帶一幾基之核 苷類似物之殘基。根據本發明此方面之代表性核苷包括非 15 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(2ι〇χ297公釐) 580500 A7 B1 五、發明説明(13 承狀核菩類似物如阿西克羅維(Μ#。*)及環狀核#類似物 如 ddI(的答諾辛(di—e))、ddC(雜西他賓(zalcitabine)), MT(史塔弗啶(stavudine)),FTc,拉米弗啶(iamivudine (3TC)), 1592U89(4_[2-胺基 4-(環丙胺基)·9Η 嘌呤-9 基]· 2·環戊烯· 甲醇),ΑΖΤ(紀多弗啶(zidovudine)),DAPD \D-2,卜一胺基嘌呤二氧戊環),F_ddA之類,其各熟知於核 甞技藝。於本發明之此方面内之化合物於對母化合物之對 應<適應症中將會發現用途,例如阿西克羅維衍生物之供 疱疹病毒感染,ddi,史塔弗啶,ddc,拉米弗啶,AZT & 1592U89之供HIV,拉米弗啶,FTC等之供HBV。 有利之式Ic内之亞群包括式1〇,之一經基核替: Μ Λ Κ ϋ 背 iS 注 意 事 項 A~0—1 〇 Ο-〇JL_A|k_JL〇_nuc Α·—〇」 lc, 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 式中A,A’,Alk4 Ο nuc如上所定義。 於本發明之此方面之代表性化合物包括:4 -〇_[3_((2,3_雙-L -纈胺醯氧基)_1_丙氧羰基)丙醯基]阿西 克羅維, 4’_0-[3-((2-羥基_3-L-纈胺醯氧基)-i•丙氧羰基)丙醯基]阿 西克羅維,4’-0-[3_((2,3-雙-L_異白胺醯氧基)-ΐ·丙氧羰基)丙醯基]阿 西克羅維, 16- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) Μ規格(21〇><297公釐) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 580500 A7 一^^________________________________ __________________________ 五、發明説明(14 ) 4、0-[3-((2·羥基-3-L·異白胺醯氧基)-1-丙氧羰基)丙醯基] 阿西克羅維, 4’-0-[3_((1,3·雙-L-纈胺醯氧基)-1-丙氧羰基)丙醯基]阿西 克羅維, 4’-0_[3_((1-羥基-3L-纈胺醯氧基)_1_丙氧羰基)丙醯基]阿 西克羅維, 4’-0-[3·((1,3-雙-L-異白胺醯氧基)-1•丙氧羰基)丙醯基]阿 西克羅維, 4’-0_[3·((1·羥基-3-L -纈胺醯氧基)-1-丙氧羰基)丙醯基]阿 西克羅維, 5’-0-[3_((2,3_雙-L·纈胺醯氧基)-1·丙氧羰基)丙醯基]拉 米弗淀, 5f-0-[3-((2-羥基-3-L-纈胺醯氧基)-1-丙氧羰基)丙醯基] 拉米弗啶, 5’_0-[3-((2,3-雙乩_異白胺醯氧基)-1_丙氧羰基)丙醯基] 拉米弗淀, 5’_0-[3-((2-羥基_3-L-異白胺醯氧基)-1-丙氧羰基)丙醯 基]拉米弗啶, 5’-〇-[3-((1,3_雙-L-纈胺醯氧基)-2 -丙氧羰基)丙醯基]拉 米弗淀, 5’-0-[3-((1-經基- 3- L-顯胺酿氧基)-2-丙氧援基)丙酿基] 拉米弗啶, 5’-0-[3-((1,3-雙-1^-異白胺醯氧基)-2-丙氧羰基)丙醯基] 拉米弗淀, -17- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) (請先閲讀背面之注意事項馬本頁)
、1T 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 580500 A7 B7 — ' 1 " .一 ------ .....A 1 ' . --------- 五、發明説明(15 ) 5 -0-[3-((l -經基- 3- L·異白胺酿氧基)-2·丙氧幾基)丙酿 基]拉米弗淀, 5’-〇-[3_((2,3-雙-1^纈胺醯氧基)_1_丙氧羰基)丙醯基 ]DAPD, 5’-〇-[3-((2-經基- 3- L-纈胺醯乳基)-1•丙氧幾基)丙醯基 ]DAPD, 5’-0-[3-((2,3-雙-1^-異白胺醯氧基)-1_丙氧羰基)丙醯基 ]DAPD, 5’_0_[3_((2-羥基-3-L-異白胺醯氧基)-1-丙氧羰基)丙醯 基]DAPD, 5’_〇-[3-((1,3-雙-1^-纈胺醯氧基)-2-丙氧羰基)丙驢基 ]DAPD, 5f-0-[3-((l-羥基-3-L-纈胺醯氧基)-2·丙氧羰基)丙醯基 ]DAPD, 5、0_[3_((1,3_雙_L-異白胺醯氧基)-2•丙氧羰基)丙醯基 ]DAPD, 5’·〇-[3-((1-羥基-3-L-異白胺醯氧基)-2 -丙氧羰基)丙醯 基]DAPD, 5’-0-[3·((2,3·雙-L-纈胺醯氧基)_1丙氧羰基)丙醯基卜 2’,3’-二脱氧肌苷, 5 1 - 0 - [ 3 - (( 2 -羥基· 3 - L -纈胺醯氧基)-1 -丙氧羰基)丙醯基 ]-2’,3’_二脱氧肌替, 5·-〇-[3·((2,3-雙-L·異白胺醯氧基)-1•丙氧羰基)丙醯基 ]_2’,3’_二脱氧肌甞, •18- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) Α4規格(210Χ 297公釐) (請先閱讀背面之注意事本頁) I 太
、1T 580500 B? 五、發明説明(16 ) 5、0-[3-((2 -羥基- 3- L-異白胺醯氧基)-1_丙氧羰基)丙醯 基卜2,,3f-二脱氧肌甞, 5、〇-[3-((1,3-雙-:1-纈胺醯氧基)-2_丙氧羰基)丙醯基]-2’,3’-二脱氧肌苷, 5’-〇-[3-((1_羥基- 3- L·纈胺醯氧基)-2 -丙氧羰基)丙醯基 ]-2’,3,-二脱氧肌苷, 5’-〇-[3-((1,3-雙-1^_異白胺醯氧基)-2-丙氧羰基)丙醯基 ]-2’,3,-二脱氧肌苷, 5’_〇-[3-((1-經基- 異白胺酿氧基)_2_丙氧談基)丙酸 基]·2,,3’_二脱氧肌甞, 5*_〇_[3-((2,3·雙_L·顯胺酿氧基)_1·丙氧談基)丙酿基]· 史塔弗啶, 5,-〇-[3-((2-羥基-3-L-纈胺醯氧基)-1-丙氧羰基)丙醯基 ]-史塔弗淀’ 5,-〇-[3-((2,3-雙-1^-異白胺醯氧基)-1-丙氧羰基)丙醯基 卜史塔弗啶, 5’-〇-[3-((2 -裡基- 3- L-異白胺酿氧基)-1 -丙乳談基)丙酿 基]-史塔弗啶, 5’-〇_[3-((1,3-雙-1^-顯胺酿氧基)-2-丙乳談基)丙酿基]-史塔弗啶, 5,-0-[3-((1-羥基-3氺-纈胺醯氧基)-2-丙氧羰基)丙酸基 ]-史塔弗啶, 5,-0-[3-((1,3-雙-:1-異白胺醯氧基)-2-丙氧羰基)丙醯基 ]-史塔弗啶, 19 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) 請 先 閲 面 之· 注 意
訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 580500 Λ7 B1 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明(17 ) 5’-0-[3·((1-羥基-3-L-異白胺醯氧基)_2_丙氧羰基)丙酸 基]-史塔弗淀, 4·[2·胺基- 6- (環丙胺基)-9Η -嘌呤_9_基]-2-環戊烯甲 醇之對應衍生物及其醫藥上可接受之鹽。 替代地本發明之此方面化合物包括式I d者: 〇 Rz —Ο— Aik U—。nuc Id 式中R2及Aik如對式la所定義及〇 - nuc如上所定義。 式Id之代表彳生化合物包括 4’-0-[4-(L·纈胺醯氧基)-丁醯基]阿西克羅維, 4’-0-[5-(L_纈胺醯氧基)-戊醯基]阿西克羅維, 4’-0-[6-(L-纈胺醯氧基)-己醯基]阿西克羅維, 4^0-[4-(L-異白胺醯氧基)-丁醯基]阿西克羅維, 4’-0_[5-(L-異白胺醯氧基)_戊醯基]阿西克羅維, 4^0-[6-(L-異白胺醯氧基)·己感基]阿西克羅維, 5’_0_[4-(L-纈胺醯氧基)_ 丁醯基]ddl, 5’_0-[5-(L_纈胺醯氧基)-戊醯基]ddl, 5’_0-[6-(L_纈胺醯氧基)-己醯基]ddl, 5’-0-[4-(L-異白胺醯氧基)-丁醯基]ddl, 5’_0_[5-(L_異白胺醯氧基)戊醯基]ddl, 5L〇-[6-(L-異白胺醯氧基)-己醯基]ddl, 5’_0-[4-(L_纈胺醯氧基)-丁醯基]史塔弗啶, -20- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210 X 297公釐) (請先閱讀背面之注意事•項
取-- 【舄本頁) -5T心 580500 Λ7 ____ 扪 一一-- -— — — " 一一 - 一....-一 五、發明説明(18 ) 5L〇-[5-(L_纈胺醯氧基)_戊醯基]史塔弗啶, 5’-0-[6_(L-纈胺醯氧基)己醯基]史塔弗啶, 5’_〇-[4-(L·異白胺醯氧基)-丁醯基]史塔弗啶, 5’_0-[5-(L_異白胺醯氧基)-戊醯基]史塔弗啶, 5’-〇-[6-(L-異白胺醯氧基)·己醯基]史塔弗啶, 5’_0-[4_(L-纈胺醯氧基) 丁醯基]DAPD, 5’_0-[5-(L-纈胺醯氧基)_戊醯基]DAPD, 5^0-[6-(L-纈胺醯氧基)-己醯基]DAPD, 5’-0-[4-(L-異白胺醯氧基)_ 丁醯基]DAPD, 5’-〇-[5-(L-異白胺醯氧基)-戊醯基]DAPD, 5’_0-[6-(L_異白胺醯氧基)-己醯基]DAPD, 5’-0-[4-(L_纈胺醯氧基)_ 丁醯基]拉米弗啶, 5’-0_[5-(L-纈胺醯氧基)-戊醯基]拉米弗啶, 5’-〇_[6-(1^-、顯胺酿氧基)-己酿基]拉米弗淀, 5’-0-[4-(L-異白胺醯氧基)-丁醯基]拉米弗啶, 5’-0-[5-(L-異白胺醯氧基)戊醯基]拉米弗啶, 5、0-[6-(L-異白胺醯氧基)-己醯基]拉米弗啶, 及4_[2·胺基-6(環丙胺基)·9Η-嘌呤-9-基]-2-環戊烯-1-甲醇之對應衍生物, 式I内之特佳化合物包括: 4’-〇-[4-(L-纈胺醯氧基)_丙醯基]阿西克羅維, 4’_0-[3-(L-異白胺醯氧基)-丙醯基]阿西克羅維, 5’-0_[4-(L-纈胺醯氧基)丙醯基]ddl, 5’-〇-[3-(L_異白胺醯氧基)-丙醯基]ddl, -21- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) Μ規格(210X297公釐) (請先閱讀背面之注意事贫死
訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 580500 Λ7 B"7 五、發明説明(19 ) ' — 5’-〇-[4_(l_纈胺醯氧基)_丙醯基]史塔弗啶, 5、〇-[3-(L_異白胺醯氧基)_丙醯基]史塔弗唉, 5’-〇-[4-(L-纈胺醯氧基)·丙醯基]DAPD, 5’-0_[3-(L -異白胺酿氧基)-丙S&基]DAPD, 5 -〇-[4-(L -顯胺酿氧基)-丙酿基]拉米弗淀, 5 -0_[3-(L -異白胺酿氧基)_丙酿基]拉米弗淀, 及4-[2_胺基- 6- (環丙胺基)-9H -口票呤_9 -基]_2-環戊烯-1-甲醇之對應衍生物。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 本發明化合物可形成鹽,其構成本發明之另外方面,式I 化合物之適當之醫藥上可接受之鹽包括有機酸尤其叛酸之 鹽’包括而不限於乙酸鹽、三氟乙酸鹽、乳酸鹽、葡糖酸 鹽、檸檬酸鹽、酒石酸鹽、馬來酸鹽、蘋果酸鹽、冷酸鹽 、2 -經基乙橫酸鹽、己二酸鹽、褐藻酸鹽、天冬胺酸鹽、 苯甲酸鹽、丁酸鹽、二葡糖酸鹽、環戊酸鹽、葡糖己酸鹽 、甘油磷酸鹽、草酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、富馬酸鹽、煙 酸鹽、軟脂酸鹽、果膠酸鹽、3 -苯基丙酸鹽、苦味酸鹽、 三甲基乙酸鹽、丙酸鹽、酒石酸鹽、乳糖醛酸鹽、樟腦酸 鹽、十一酸鹽及琥珀酸鹽、有機磺酸如甲基磺酸鹽、乙磺 酸鹽、2-羥基乙磺酸鹽、樟腦磺酸鹽、2_莕磺酸鹽、苯磺 酸鹽、對氯苯磺酸鹽及對曱苯磺酸鹽;及無機酸如鹽酸鹽 、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、半硫酸鹽、 硫氰酸鹽、過硫酸鹽及磺酸。於一些情形中,式I化合物可 以水合物分離。 當本文使用,用詞” N -保護基”或” n -經保護,,係指於合成 •22- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) 580500 _______B1 五、發明説明(20 ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 過程中,欲保護胺基酸或肽之N-末端或保護胺基不受討厭 之反應之那些基。商用之N -保護基揭示於Greene之’’有機合 成中之保護基 John Wiley & Sons,New York,1981),其併 入本文供參考,N -保護基包括醯基如甲酸基,乙醯基,丙 醯基,三甲基乙醯基,第三丁基乙醯基、2 -氯乙醯基、2-溴醯基、三氟乙醯基、三氣乙醯基、酞基、鄰硝苯氧乙醯 基、α -氯丁醯基、苯甲醯基、4 -氯苯甲醯基、4 -溴苯甲醯 基、4 -硝苯甲醯基之類;磺醯基如苯磺醯基、對-甲苯磺醯 基之類,胺基甲酸酯形成基如芊氧羰基、對-氯芊氧羰基、 對甲氧苄氧羰基、對硝苄氧羰基、2-硝苄氧羰基、對溴苄 氧羰基、3,4 -二甲氧芊氧羰基,4 -甲氧苄氧羰基、2-硝-4,5 -二甲氧苄氧羰基、3,4,5 -三甲氧苄氧羰基、1-(對聯苯 基)-1-甲基乙氧羰基、二甲基-3,5·二甲氧芊氧羰基 、二苯曱氧羰基、第三丁氧羰基、二異丙基甲氧羰基、異 丙氧羰基、乙氧羰基、甲氧羰基、烯丙氧羰基、2,2,2 -三 氯乙氧羰基、苯氧羰基、4 -硝苯氧羰基、苐基-9_甲氧羰基 、環戊氧羰基、金剛烷氧羰基、環己氧羰基、苯硫羰基之 類;烷基如苄基、三苯甲基、苄氧甲基之類;及矽烷基如 三甲矽烷基之類。有利之Ν -保護基包括甲醯基、乙醯基、 苯甲醯基、三甲基乙醯基、第三丁基乙醯基、苯磺醯基、 芊基、第三丁氧羰基(BOC)及芊氧羰基(Cbz)。 經基及/或瘦基保護基亦廣泛地综論於Greene(同前)’且 包括醚如甲基、取代之甲基醚如甲氧甲基、甲硫甲基、苄 氧甲基、第三丁氧甲基、2_甲氧乙氧甲基之類,矽烷基醚 -23· 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X 297公釐) 580500 Λ7 _________ B7 五、發明説明(21 ) 如三甲矽烷基(TMS)、第三丁基二甲矽烷基(TBDMS)三 苄矽烷基、三苯矽烷基、第三丁基二苯矽烷基、三異丙矽 燒基之類,取代之乙醚如1-乙氧基甲基、1-甲基-1-甲氧乙 基、第三丁基、烯丙基、芊基、對甲氧芊基、二苯甲基、 二本甲基之類’芳坑基如二苯甲基及T?比U克碼基(piXyl)(9 -輕 基-9 _苯基咕噸衍生物,尤其氯化物)。酯羥基保護基包括 醋如甲酸酯、苄基甲酸酯、氯乙酸酯、甲氧基乙酸酯、苯 氧基乙酸酯、三甲基乙酸酯、金剛燒酸酯、菜酮酸酯、苯 甲酸酯之類。碳酸酯羥基保護基包括甲基乙烯基、烯丙基 、桂皮基、苄基之類。 爲保持通常之倒逆病毒與Η B V抑制劑之實務共同投予1 至3種以上之另外之抗病毒劑如於Η! V之情形與αζ Τ、ddl 、ddC、d4T、3TC、H2G、弗斯卡内特(foscarnet)、里托那維 (ritonavir)、因滴那維(indinavir)、沙奎那維(saquinavir)、涅維 拉拼(nevirapine)、底拉維里啶(delaviridine)、斐特克斯 (Vertex) VX 478 或阿勾龍(Agouron) AG 1343 之類,或於 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 HBV之情形,與拉米弗啶,干擾素,芳西克羅維 (famciclovir)等。此等另外之抗病毒劑正常地以相對於相互 間之劑量(其廣泛地反映彼等各別之療效値)投藥。1〇〇:1至 1 · 1 0 0,尤其2 5 : 1至1 : 2 5之莫耳比,相對於式τ化合物或鹽 ,通常爲合宜的。另外之抗病毒劑與欲治療疱疹感染之那 些抗病毒之核甞之共用投藥一般較少。 當單獨投予活性劑爲可能時,較好將其以醫藥調配物之 一郅分提供。此種調配物含上面定義之活性劑與丨 上之 -24- 580500 A? ------一~~~^__ B1 五、發明説明(22 ) …——~·一 — 可接受之載劑/賦形劑及視情況選用之其他治療性成分。載 劑就與調配物之其他成分之相容性來説必須爲可接受的, 且不有害於接受者。 調配物包括那些適宜直腸、鼻、局部(包括頰及舌下)、 陰迢或腸外(包括皮下、肌肉内、靜脈内及皮内)投藥者, 但較好調配物爲口服調配物。調配物可合宜地以單位劑形 如錠劑及持續釋放膠囊提供,且可藉任何熟知於藥學技藝 之方法製備。 此等方法包括將上述之活性劑與載劑締合之步驟。一般 ,調配物之製備藉由將活性劑與液體載劑或細分之固體載 劑或兩者均一地且緊密地缔合,若須要使產物成型。本發 明擴充至製備醫藥組合物之方法,其包括將式丨化合物或其 醫藥上可接受之鹽與醫藥上可接受之載劑或媒劑連合或缔 合。若醫藥調配物之製造包括將醫藥賦形劑與以鹽形式之 活性成分緊密混合,則通常較好使用性質上爲非碱性亦即 爲酸性或中性之賦形劑。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 本發明中供口服之調配物可以分立之單位提供如膠囊、 扁囊或錠劑,各會預定量之活性劑;以散劑或顆粒;以活 性劑於水性液體或非水性液體中之溶液或懸浮液;或以水 包油型液體乳液或油包水型液體乳液及以藥丸等。 有關供口服之組合物(如錠劑及膠囊),用詞適宜之載劑 包括媒劑如一般之賦形劑如黏合劑,如糖漿,金合歡膠, 明膠,山梨醇,黃蓍膠,聚乙晞吡咯啶酮^普^酮 (Povidone))、甲基纖維素、乙基纖維素、羧甲基纖維素鈉 -25- 580500 Λ7 hi 五、發明説明(23 ) 、#呈丙基甲基纖維素、蔗糖及澱粉;充填劑如玉米殿粉、 明膠、乳糖、蔗糖、微晶粒纖維素、陶土、甘露醇二^酸 二鈣、氣化鈉及褐藻酸;及潤滑劑如硬脂酸鎂、硬脂酸鈉 及其他金屬硬脂酸鹽、甘油硬脂酸酯、硬脂酸鍰、珍明液 、滑石蠟、油及膠體二氧化矽。矯味劑如薄荷、冬青油、 草莓矯味之類可使用加著色劑使劑型易於鑑別爲所須。鍵 劑亦可藉熟知於技藝之方法塗佈。錠劑可藉加壓或模轉, 視情況以一種以上之補助成分製造。壓製錠之製備藉由於 適宜機器中,將以自由流動如粉末或顆粒之活性劑,視情 況與黏合劑、潤滑劑、惰性稀釋劑、防腐劑、界面活性劑 或分散劑壓製。模製錠之製備藉由於適宜之機器中,將以 惰性液體稀釋劑潤濕之粉末化合物之混合物模鑄。錠劑可 視情況塗服或刻痕,且可調配成緩慢或控制地釋出活性劑。 其他適宜口服之綢配物包括含活性劑於嬌味之基劑,通 常爲蔗糖及金合歡膠或黃耆膠之芳香含錠劑;含活性劑於 惰性基劑如明膠及甘油或蔗糖及金合歡膠之含錠劑,·及含 活性劑於適宜之液體載劑之含漱劑。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 本發明之另外方面提供製備式1或1〇化合物之方法包括將 核苷,於此由FLG,式V表示,典型地於5,羥基上醯化:
HO
F V
丨X
Rh -26- 本紙張尺度適财_家標準( 580500 Λ7 ______ R1 五、發明説明(24 ) 式中尺1(尺2)1^又表活化之酸,如式na或nb之羧酸衍生 物,其中Ri,R2 i如上所定義或其經保護之衍生物。替 代地,活化之酸可包括式R! (R2)甘油_D-X之化合物,其 中Ri,R2及D如式lie中所定義,或於式ia化合物之情形爲 活化之尺2-0-八11<:-€!(=〇)1衍生物。於後者之情形,連接 基之建立,藉由依次地首先將經適宜保護之D或W -羥基羧 酸酯化於核苷,將末端羧基或羥基官能脱保護,及將經適 宜保護之甘油或其上之R z部分酿化。 用於醯基化之活化衍生物可包括例如醯_、酸肝、活化 酸酯或酸、於偶聯劑如二環己基碳化二亞胺之存在下。代 表性活化之酸衍生物包括自烷氧羰基卣如異丁氧羰基氣之 類衍生之醯氯、酸酐、N -經基琥珀醯胺衍生之酯、n - #呈基 酞醯亞胺衍生之酯、N _羥基-5 -正葙烯-2,3 ·二羧醯胺衍生 之酯,2,4,5 三氣酚衍生之酯之類。另外之活化之酸包括 那些式RX中之X表OR’部分,其中R爲如本文所定義之R2 ,及R’爲如coch3, coch2ch3或cocf3或其中X爲苯並 三峻0 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 當本發明應用於其他之一經基化核荅時,可應用對應之 方法論,亦即將活化之衍生物對應地酯化於一藉基核答之 自由態5 ’經基(或同等物),如阿西克羅維,d d I,F T C,拉 米弗啶,1 592U89,DAPD,F-ddA之類· 用於上法中之中間物本身定義新穎化合物,尤其是那些 式lie’者: -27- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公f ) 580500 五、發明説明(25 A'一Ο~ lie· 式中A,A’及Aik如上所定義(A,A’視情況以習用保護基保護) 及 X表自由態酸或如上述之活化之酸。 代表性式11C ’化合物包括: 丙二酸2,3-雙(L·纈胺醯氧基)丙酯, 丙二酸2,3·雙(N-CBZ-L-纈胺醯氧基)丙酯, 丙二酸2,3 -雙(N - Fmoc-L-纈胺酿氧基)丙@旨, 丙二酸2,3-雙(N-Boc-L-纈胺醯氧基)丙酯, 丙二酸2,3-雙(L·異白胺醯氧基)丙酯, 丙二酸2,3_雙(N-CBZ-L-異白胺醯氧基)丙酯, 丙二酸2,3_雙(N-Fmoc-L-異白胺醯氧基)丙酯, 丙一故2,3_雙(N-Boc-L·異白胺酿氧基)丙酯, 琥珀酸2,3-雙(L-纈胺醯氧基)丙酯, 琥珀酸2,3-雙(N-CBZ-L-纈胺醯氧基)丙酯, 號ί白故2,3 -雙(N -Fmoc_L-顯胺酿氧基)丙酯, 琥ίό^2,3 -雙(N-Boc-L_纈胺醯氧基)丙酉旨, 琥珀酸2,3-雙(L-異白胺醯氧基)丙酯, 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項^^^馬本頁) 、1Τ 琥珀酸2,3_雙(N-CBZ-L-異白胺醯氧基)丙酯, 琥珀酸2,3_雙(N-Fmoc_L-異白胺醯氧基)丙酯, 琥珀酸2,3_雙(N_Boc-L·異白胺醯氧基)丙酯, 麩胺酸2,3-雙(L-纈胺醯氧基)丙酯, 麩胺酸2,3-雙(N-CBZ-L-纈胺醯氧基)丙酯, 28- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) Μ規格(210χ297公釐) 580500 Λ*? -----— _____ Βη 五、發明説明(26 ) ··— 鐵胺酸2,3-雙(N-Fmoc-L-纈胺醯氧基)丙酯, 魏胺酸2,3 -雙(N_Boc-L -纈胺醯氧基)丙酯, 魏胺酸2,3-雙(L-異白胺醯氧基)丙酯, 魏胺酸2,3-雙(N_CBZ-L-異白胺醯氧基)丙酯, 麵胺酸2,3·雙(N_Fmoc_L_異白胺醯氧基)丙酯, 楚胺酸2,3_雙(N_Boc-L_異白胺醯氧基)丙酯, 及上述各對應之醯卣’尤其醯氯、酸奸及二酯,例如 琥珀酸2,3_雙(N-CBZ_L-纈胺醯氧基)丙酯,4-甲氧基苄酯 琥拍酸2,3·雙(N-CBZ-L-纈胺醯氧基)丙酯,込^二甲基乙酯等。 另外較佳之一群中間物包括式! j a,者· --------•^衣 —I (請先閱讀背面之注意事本頁) A. Α· ()n、()m
,R x
Aik-
〇T_LX 訂 lla· 式中Rx,Alk,m,n及T如上述,A及A,表酯化於連接基上之 每基官能之L ’ -脂族胺基酸(若須要n -經保護)之醯基殘基, 或A與A,之一爲醯基殘基,而另一者爲自由態羥基,及X表 自由態酸或如上述之活化之酸。較佳地,A與A,爲相同之 胺基酸殘基。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 3氟核替如那些式v者之製備已由Herdiwijn等於
Nucleosides and Nucleotides 8(1) 65_96 (1989)廣泛地综論, 將其併入本文供參考。其他之一羥基核:y:如阿西克羅維, ddl (滴達諾辛)、ddC(雜西塔賓)d4T(史塔弗啶)、FTC、 拉米弗啶(3TC)、1 5 92U89(4· 2-胺基-6-(環丙胺基)- •29· 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X 297公釐) 580500 Λ 7 -—_ W .·_.…—____一— 一 五、發明説明(27 ) ~ 9H_嘌呤_9_基]-2 -環戊烯-1-甲醇)、AZT(紀多弗啶)、 DAPD(D_2,6_二胺基嘌呤二氧戊環)、F-ddA之類之製備爲 所熟知且廣泛地述於文獻中。 Γ^(Κ2)Ι^ί2Χ基之反應性衍生物可預先形成或當場產生, 藉使用試劑如二環己基碳化二亞胺(DDC)或0-(1Η-苯並三 唑-1-基)Ν,Ν,Ν,,Ν,-四甲基®四氟硼酸鹽(TBTU),當使用 醯鹵如醯氯時,可將三級胺觸媒如三乙胺,Ν,Ν’-二甲基苯 胺’吡啶或二甲胺基吡啶加至反應混合物以結合釋出之氫 鹵酸。反應較好於無反應性之溶媒如Ν,Ν _二甲基甲醯胺、 四氫呋喃、二嘮烷乙腈或自烴如CH2C12中進行。若須要, 任何上述之三級胺觸媒可用爲溶媒,注意存在適宜之過量 。反應溫度典型地可於0 °C與6 0。(:之間變化,但較好保持 於5 °與5 0 °C之間,於1至6 0小時之一段時間後,反應通常 實質上爲完全的可按照反應之進行使用薄層層析法(TL c ) 及適當之溶媒系統,一般,當藉TLC測定反應完成時,產 物以有機溶媒抽提並以層析法及/或自適當之溶媒系統中重 結晶而純化。 當醯基化發生於核甞碱上時之副產物可以層析法分離, 但此錯誤醯基化可藉控制反應條件減少。此等控制之條件 可藉由例如操作反應濃度或添加速率尤其具醯化劑,藉降 低溫度或藉選擇溶媒而達到。反應可按著以T L C監測所控 制之條件。以習用之保護基保護於碱上且尤其是2胺基上之 6-酮基預先防止錯誤醯基化爲合宜的。 式IV中R3爲Η之化合物之製備,可藉由以活化基如鹵基 -30- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) Α4規格(210X297公- (請先閲讀背面之注意事唷 衣-- 本頁) 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 580500 Λ7 ----—______ _ R*7 五、發明説明(28 ) ~ ————~一 ' "—~^一 知對應之式I之鳥嘌呤化合物(其中R2之胺基酸殘基之暴露 之胺基官能祝情況以習用之N_保護基保護)加以6-活化。隨 後舲如此活化之6 -嘌呤還原成嘌呤,例如以鈀觸媒,再脱 保護成所須之式IV或式v化合物。 、其中<R3爲R!或其他之酯之化合物之製備可藉由對應之 =1或式V之羥基化合物之習用酯化(類似於上述之酯化,祝 Νι況於R2及/或Rs之胺基酸殘基之暴露之胺官能上習用之 N-保護後。化合物中&爲醚者可類似於上述w〇 % n778 中揭方法製備,亦與視情況使用之N-保護暴露之胺基 連用。其中之R3爲疊氮之化合物可如w〇 97 〇9〇52中所述 製備。 式lid之中間物之製備合宜地藉由羥基保護之羥基烷酸, /、型地2 -羥基-1 -烷酸,以適當之活化及N _經保護之R2衍 生物如N-CBZ纈胺醯基或異白胺醯基連同習用之偶聯試劑 如DMAP/DCC或以胺基醯鹵醯基化。再除去羧基保護基, =如藉由酸水解,所得之中間物如上述活化,或使用自由 態酸連同偶聯試劑於習用之酯化條件下將核苷酯化。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 式la化合物之製備亦合宜地藉由就在前節之方法論,亦 即將羧基保護之α -羥基、ω _羧酸如乙醇酸、乳酸、羥基 丁酸,以適當之Ν -保護之R2衍生物或以自由態酸連同偶聯 劑,或經活化例如成對應之醯_酯化。除去羧基保護基, 所得之中間物以核苷,以上述之方法論酯法。 含磷醯化部分III之化合物之製備可藉由將2,,3,_二脱氧_ 3’-氟鳥嘌呤-5 -磷酸酯與式Via化合物 580500 Λ 五、發明説明(29
R R/
Ha 2 R4* Via 式中Ha爲鹵基如Cl、I或Br,以類似於US 4 337 201, US 5 227 506,WO 94/13682 及 WO 94/13324,Starret 等 J Med chem 37 1857-1864 (1994)及Iyer等,Tetrahedron Lett 30 7141·7Μ4 (I989)中所述之條件反應,將其併入本文供參考 。一磷酸酯之製備,可藉習用之FLG之磷醯化反應,如於 Herdwyn等(同步)中所述。對應之方法論可應用於其他一羥 基核替之一辟酸目旨。 替代地,此酯化成磷酸酯可以二步驟發生,其包括首先 於FLG—磷酸酯與式VII化合物之間之反應 r4 〇 PG〇l〇
-OH R4· (請先閱讀背面之注意事,項 丨衣-- 本頁} 、π 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 VII 式中R4與R4’如上所定義及PG爲習用之羥基保護基如上 者,接著脱保護及酯化於連接基!^,其第三,最右之官恥 爲經基。此連接基L i之兩個實例描述於下面圖示丨(於各組 中之倒數第2音節)。於此實施例中,式Va之最左之羰基, 與式Ila之連接基之羰基同義。 含視情況存在之連接基L2之化合物之製備藉由2階段方法 。特別地可將式CMC (喝〇C(R4)(R4,)CHb合物與flg( 視情況於碱上以習用之保護基保護)之5、羥基如已知於頭跑 菌素技藝般反應。所得之ΡΙΧ}_5,_〇-(:(=:〇)〇(:(Κ4)(ιν)化氯再 能 -32- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) Α4規格(210Χ297公釐) 580500 Λ7 五、發明説明(30 ) —…一—~· .*—^~~~ 與帶有三貧能之連接基(其中第三官能包含羧基官能如鉀鹽 )之1與112反應。 要了解的是’式Ila中11與111爲1及無Aik之三官能之基 之製備可自甘油藉由如下圖示1所描述之位向選擇性酯化藉 參考硬脂醯基/ L -纈胺醯基化合。簡言之,R i與位向選 擇性地酯化於甘油之1與3位,再將2位轉化成適當之·Τ-ίΚ%)-基 ,其再酯化於氟基核甞之 5,_ 位或於 ^上之協同 作用功能(未描述)。替代地於甘油衍生物之2位上之羥基可 以於其左手端上含協同作用之羰基之L 2基酯化。 式Ila中m爲1,η爲0及Aik爲亞甲基者之基之製備亦可 自甘油藉由位向選擇性地酯化、與^^於甘油之1與2位,亦 描述於下面圖示1中,接著於3位上之羥基轉化成適當之_ T-C( = 〇)-基。圖示1上之反應之最左邊之組顯示其中之 酯化於甘油之1位及R2酯化於2位。對應之排列其中之Ri^ 化於2位及R2酯化於1位者之達成,可藉由首先以CBZ-L-結 胺酸/DCC/DMAP/DMF處理甘油,再於酯化Rlt脂肪酸 於甘油之2位以前,以吡咬哂基氯保護3位,脱保護且若須 要轉化此3位。 (請先閱讀背面之注意事嗔
訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 3 3 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) 580500 A Β· 五、發明説明(31
圖7F I ·〇Η -OH ΌΗ 硬脂醯氯
吡啶/DMF CBz-L·纈胺酸 DCC DMP CH2CI2/DM Ο一L-纈胺酿基-CBz ΌΗ Ο一 硬脂醯基
-〇H -OH -〇一硬脂醯基 竹匕口克咽基氯 r / ρ比淀Ο—Px
-OH
I (請先閲讀背面之注意事•項
衣-- 【馬本頁) 空氣 〇C|JL_〇_) •〇-L-纈胺醯基-CBz -〇—硬脂醯基
— 硬脂酿基 I CBz-b纈胺畈 I dcc/dmap/ch2ci2 _〇一 Px "Ο— L-纈胺酿基-CBz -〇—硬脂醯基 ci2ch-co2h CHpC^/ p比略1OH 〇一L-纈胺醯基-CBz 0一 硬脂醯基 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 以FLG @旨化 〇
〇JL
CI —q— L-顯胺酿基-CBz 〇一硬脂醯基 -34- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) 580500 Λ7 —«— —____ B1 五、發明説明(32 ) …一 ^ ― ~ 雖然圖示1有關於其中Rl爲硬脂醯基及^爲^纈胺醯基 加以説明,但要了解的是此基本之圖示亦可應用於其他胺 基酸,其中存在其他脂肪酸,或使用習用之保護基,可應 用於R 2爲胺基酸衍生物及r i爲護基之混合^其中τ包含_ N Η -基之連接基之製備可藉由類似之位向選擇性酯化接著 轉化自由態羥基成胺,還原成疊氮化物及與光氣反應形成 對應之氯胺基甲酸酯。 圖示I之變化法得以製備式11 c之連接子。於此變化法中 ’上示之光氣步驟’由與活化之二羧酸如琥轴酸肝之反應 代替,此致成甘油三酯(包括(視情況保護之)R1酯,經保護 之R2酯及二幾酸之酯),再將二羧酸上之自由態幾基活化及 以習用方式酯化成核甞。替代地,式IIc之連接基可當場於 核苷上構成。於此變化法中,將二羧酸酯化於經適宜保護 之甘油衍生物。此琥珀醯基-酯再以習用方法酯化於核菩之 5、羥基官能。最後,於甘油部分上之一或兩個保護基以L _ 胺基酸酯代替,且若存在,其餘之保護基以脂肪酸代替或 除去,留下自由態羥基。此描述於圖IA : (請先閲讀背面之注意事•項馬本頁} —曝衣· 馬本 、1Τ 經濟部中央榡準局員工消費合作社印製 -35- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) 580500 五、發明説明(33 ) 圖示ΙΑ Τ R1 Ό
OH 偶聯條件 核甞 偶聯條件 保護之甘油 偶聯條件 i 〇一~ 鳥嘌呤
(請先閲讀背面之注意事•項本頁) 太
1. Ri之酸水解 2. 1,3-雙-CBZ-網胺醯甘油 偶聯條件 3. 脱保護I N-CBZ- 綱胺醯基一〇一 N-CBZ- 纈胺醯基一〇- 脱保護R3,'R4: N-CBZ、網胺酸 偶聯條件 R2之水解i 〇 -〇Υ^^ΟΗ 〇 纈胺醯基 I 0-1 •核甞; 偶聯條件 2.脱保護’ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 〇一
〇—~ 纈胺醯基 鳥嘌吟 -36- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) Α4規格(210X 297公釐) 580500 Β*7 五、發明説明( 34 _圖示ΙΑ説明之實例其中於阿西克羅維中之核答(以投影表 示之FLG),二羧酸爲琥珀醯基,h與尺2皆爲CBZ_保護之 顯胺酸基’但當然地可應用於式I c之其他變化物,於各情 形中,偶聯條件意即標準酯化條件如偶聯試劑D MAP, DCC等或替代地,有關之羧基官能之轉化成活化之衍生物 如醯氯。 (請先閱讀背面之注意事賓馬本百<} 袈· 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 37- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) 580500 Λ7 B1 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
580500 Λ7 -----—_________ ΒΊ 五、發明説明(36 ) 其中m與η爲1,Aik爲伸烷基或伸烯基及τ爲鍵結之連接 基可如上面圖示II中所示。於式IIIai三官能連接基Li中 之m,n,Aik及各種官能之其他互換物之製備可類似於上 面,以對應之起始物質如^扣三羥基丁烷⑷八登記編號 3968-00-6),3,4·二羥基丁酸(1518-61-2 & 223 29_74-4), (S)_3,4_ 二羥基丁酸(51267-44-8),(R)-3,4_ 二羥基 丁酸 (158800_76_1),1,2,5-戊三醇(51064-73-4 & 146 97-46_2), (8)_1,2,5-戊二醇(13942-73_9)(尺)_1,2,5_戊三醇(171335_ 70-9),4,5-二羥基戊酸(66679-29-6 & 129725-14-0),1,3,5-戊三 醇(4328-94-3)及3_(2_經乙基)-1,5 -戊二醇(53378-75-9)。起 等起始物質各個之製備於有關各別之登記編號中描述。
Ohsawa 等於 Chem. Pharm· Bull 41 (11) 1906 1909 (1993)及 Terao 等 Chem. Pharm· Bull 39(3) 823_825(1991)描述以脂肪 酶P控制三官能之連接基之立體化學。 R2且若存在’ Ri之胺基酸衍生物可以述於國際專利申請 案第WO 94/293 11號中之2_氧氮環燒_ i,3 -二酮方法論 ,替代地酯化於連接基,其内容併入本文供參考。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
Ri及/或R2之獲基备说之連接於連接基衍生物上之胺基 藉由習用之肽化學進行一般與以習用之N-保護基保護胺 連用。於連接基上之羧基官能與R2之胺基間之醯胺鍵之 形成,亦藉習用之肽化學進行,一般與α ·羧基官能之保護 連用。如脂肪醇之R i之酯化於連接基上之羧基官能,類似 地但相反於上面之R1爲脂肪酸之酯化。 附圖之簡要描述 _39_ 本紙張尺度適用巾關家標準(CNS ^A4規格(210X*^97公楚)~" ' 580500 Λ7 ______ B1五、發明説明(37 ) ~~一一............〜 · ·*—- 本發明之各方面,現藉由|老下 稽田麥芩卜面實例及附圖加以描述,其中: 圖!描述如生物學實例3中所述,於經處理及未處理之感 染DHBV之鴨子之血清病毒DNA爲時間之函數。 圖2描述如生物學實例3中所述,於經處理之感染dhbv 之鴨子之重量增加爲時間之函數。實例1
丙酸 於2,2-雙(羥甲基)丙酸(2816克,21〇毫莫耳)於水(5〇毫 升)中之落液中加ΚΟΗ(11·78克,210毫莫耳),5分後,溶 液眞空蒸發,殘留物與無水DMF其蒸發3次。殘留物再溶 於DMF(500毫升),於溶液中加苄基溴(3 5 7亳升,3()毫 升),攪拌3 0分後,經由寅式鹽過濾反應混合物,倒入 NaHC〇3水溶液再以CHsCl2抽。收集水相再以NaHC03水溶 液洗。再眞空蒸發得2,2·雙(羥甲基)丙酸苄酯(437克)。 ^-NMR (CDC13):7.35 (s? 5H), 5.20 (d? 2H), 3.91-3.71 (m? 4H),1·10 (s,3H)· 於2,2 -雙(每甲基)丙酸苄酯(437克,i95亳莫耳)於批淀 (58毫升)中之溶液,於4〇分内滴加硬脂醯氯(4 13克, 1 3 · 6毫莫耳,於ci^Cl2中)。保持反應1 6小時再倒入 NaHC〇3水溶液中,以cHsCU抽。收集有機相,眞空蒸發 ’以碎膠管柱層析法分離產物2 -(羥甲基)-2 -(硬脂醯氧甲 基)丙酸苄酯(1.97克)。 (請先閱讀背面之注意事項再本頁)
、1T 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 -40- 本紙張尺度適财關家縣(CNS ) A4規格(2H)X 297公釐) 〜 ' 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 580500 Λ7 --------- B? 五、發明説明(38 ) —" '…—~~~ iH-NMR (CDC13): 7.34 (s,5H),5.17 (d,2H),4·28 (dd,2H), 3·69 (dd,2Η),2·24 (t,2Η),1·57 (m,2Η,1·25 (s,28Η,1 刀 (s,3H),0.87 (t,3H). 將2·(羥甲基)-2-(硬脂醯氧甲基)丙酸芊酯(186克,38 笔莫耳)溶於吡啶(3 0毫升)。於溶液中加甲苯磺酸(7 3亳克 ’ 〇·39φ莫耳)、N·第甲氧羰基-:1-_胺酸(3.94克,11 6 氅莫耳)及DCC(3.58克,17.4亳莫耳)。維持反應於4χ:歷 16小時再經由寅式鹽過濾,濾液倒入NaHC〇3水溶液並以 CHaCl3抽。收集有機相眞空蒸發。以矽膠管柱層析法分離 產物,2-(N-苐甲氧羰基)-L-纈胺醯氧甲基硬脂醯氧 甲基)丙酸爷@旨。產量:2.38克 iH-NMR (CDCl3):7.78-7.25 (m,13H),5·29 (m,1H),5.15 (d, 2H),4.38-4.23 (m,7H),2.19 (t,2H),2.10 (m,1H),[Μ (叫 2H),1.24 (m,31H),0.94-0.83 (m,9H)。 於2_(N-(苐甲氧羧基)-L -結員胺醯氧甲基)_2·(硬脂醯氧甲 基)丙酸苄酯(1.86克,3.8毫莫耳)於THF /甲醇(16毫升/ 8 晕升)之混合溶媒中,加甲酸銨(376亳克,6毫莫耳)、甲 酸(1.87毫升)及鈀黑(40毫克)。反應維持於室溫16小時, 再經由寅式鹽過濾蒸發後,產物以矽膠管柱層析法分離。 產量:1.05克 實例2 1^〇_硬脂醯某_2-0_(.082_:1-纈胺8|—基)甘油 a)l-0_硬脂醯基甘油之製備 於甘油(30克,3 26毫莫耳)及吡啶(25毫升)溶於 -41- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) ^-- (請先閱讀背面之注意事•項馬本頁} 丨9衣_ 馬本 、11 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 580500 _ _____ Β, 五、發明説明(39 ) D M F ( 3 0 0毫升)中之混合物中,滴加溶於d M F 1 0 0亳升中 之硬脂醢氯(1 〇克’ 3 3耄莫耳),混合物於冰浴冷卻至添加 完成,反應物維持於N2大氣下過夜1 5小時後,加CH2C12 (3〇0亳升)及飽和之NaHC〇3(水溶液)。分離兩相,有機相 以水(50毫升)洗,以NaJO4乾燥。溶媒及吡啶於眞空下蒸 發。粗產物於二氧化矽管柱上層析(CH2Cl2-MeOH,20:1)及 重結晶(CH2C12-醚),得7克左右。 b )吡咬哂基氯之製備 加乙醯氣(15 0毫升,2.1莫耳)至9-羥基· 9-苯基咕噸(2〇 克’ 7 2毫莫耳)於苯(1 0 〇毫升)中之以磁攪拌之懸浮液。得 均勻深紅色溶液。溶液於20 °C攪拌30分。減壓下除去揮發 性物。以小心加至乙醇中和過量之AcCi。殘留物與甲苯 (2x30毫升)及環己烷(2x30毫升)其蒸發得結晶性殘留物, 將其密閉貯存。吡吭哂基氣可替代地得自Aidrich。 c) l-〇•硬脂醯基,3_0_p比咬嗎基甘油之製備 將得自上面a)之產物(2.08克)與吡啶(25毫升)混合,加 熱至洛解於冰浴中冷卻後,加得自步驟b )之吡咬哂基氯 (1 · 9 2克)。混合物維持於揽拌下及於A r大氣下,於冰浴中 半小時,再於室溫1 · 5小時,眞空下蒸發吡啶,殘留物溶於 CH2C12(70毫升),以〇.5M檸檬酸洗除去剩下之吡啶。殘 留物以NadO4乾燥,蒸發並層析(醚-己烷1:3)得丨25克 純產物,其TLC以爲〇.2左右。 d) 1 - Ο -硬脂醯基,2 - 〇 - ( n - C B z •纈胺醯基),3 - 〇 -吡咬哂 基甘油之製備 42- 張尺度制巾目 GNSTX^ (21Gx29^y (請先閱讀背面之注意事項本頁) __衣_ 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 580500 Λ7 -------- B"7 五、發明説明(4〇 ) _ —— ’ — ^― ··—- 將得自步驟c)之產物(23 7亳克,〇 39毫莫耳)、CB卜 颂胺酸(116¾克,〇 46毫莫耳),DCC(96毫克,〇.46毫 莫耳)及〇乂八?(4.7毫克,0.04毫莫耳)溶於(::112(:12(4毫 升混合物維持於N2大氣下攪拌過夜18小時後經由玻璃 濾器過濾混合物,於矽膠管柱上層析(醚·己烷1:4)得23〇 毫克具TLC 1爲〇.2。 e)l-〇 -硬脂醯基- 2_〇_(N-CBz-L -纈胺醯基)甘油之製備 藉實例3步驟d中所述方法,以選擇性脱保護除去步驟(d) 產物中之吡吭哂基得標題化合物。 H-NMR (CDC13): 6 7.35 (m,5H),5.3-4.9 (m,4H),4.35-4.25 〇,3H),3.8-3.6 (m,2H),2.31-2.25 (m,2H),2.20-2.10 (m, 1H),1.60 (m,2H),1·02-0·86 (m,9H). 實例3 1^0-(心0 62_:1-纈胺醯基)_2_〇-硬脂醯基甘油 a) l_0-(N-CBz-L-纈胺醯基)甘油之製備 將CBz-L_纈胺酸(4.3 5克,17.3毫莫耳)於室溫下加至5 倍過量之甘油(8毫升,86.9毫莫耳)與二環己基碳化二亞胺 (4.29克,20.8毫莫耳)及4-二甲胺基吡啶(〇·2 12克)。攪拌 過夜後,過濾懸浮液,自濾液中眞空除去D M F。殘留物再 溶於C Η? C丨2,連續以飽和之NaHC03。鹽水及水洗再乾燥 ,粗物質於矽膠上層析以4/1 EtOAc-己烷爲溶離劑得2.465 克。1^(4/1£1〇八。-己烷)0.17,(20/1(:112(:12-甲醇 )0.12 〇 b) l-0-(N-CBz-L·顯胺酿基)-3 - Ο _ p比咬晒基甘油之製備 -43· 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) (請先閲讀背面之注意事項再頁) 、11 580500 A7 _ R*7 — - - 一一.--- -〜-一.〜 . — 五、發明説明(Μ ) 將步驟(a)之產物(0.672克,20.1毫莫耳)於n2下溶於無 水吡啶(3.5毫升)。加9-氯-9-苯基咕噸(吡吭哂基氯, 0.65克,22.0毫莫耳,1.1當量,如上製備),混合物於室 溫攪;拌1 · 5小時。加N a Ο Η ( 1 · 5亳升),混合物於1 〇毫升 Et:2〇與10毫升飽和NaHC〇3之間分配。水層再以醚抽。合併 有機層,乾燥,與甲苯濃縮數次得白色固體。粗物質於矽 膠上以3 / 1己虎 EtOAc爲溶離劑層析得〇 . 6 8 1克。 替代地可藉由 Gaffney等,Tetrahedron Lett 1997, 38, 2539-2542所述之方法,用Ρχ〇Η與乙酸將吡咣哂基套上。 c ) 1 _ 0 _ ( Ν - C Β ζ L -纈胺醯基)_ 2 - 0 硬脂醯基-3 - Ο -吡吭哂 基甘油之製備 將硬脂醯基氣(4 96毫升,1.3當量)於1.5毫升CH2C12 中滴加至步驟b )產物(0 · 6 5 8克,1 · 1 3毫莫耳)於1 1毫升吡 啶中之溶液,並於冰浴中於N2下攪拌。1 5分後,混合物於 室溫下攪拌過夜。混合物以20毫升Et20稀釋,以1 0毫升飽 和NaHCCb洗。水層再以Et20抽。合併有機層,以鹽水(2〇 亳升)洗,於N S04上乾燥,與甲苯濃縮數次,粗產物於 13〇克矽膠上以6/1己烷-EtO Ac層析。取最初之500毫升 部分,接著取100毫升部分所須化合物於2-5之部分中溶離 得0.748克。 d)l-0-(N-CBz-l-纈胺醯基)·2·〇-硬脂醯基甘油之製備
於步驟c)產物(0.748克,872毫莫耳)溶於35毫升 C Η 2 C 12中之溶液(使成〇 . 〇 2 5 Μ )中,於室溫下加吡咯 (16.5莫耳當量)及二氯乙酸(55莫耳當量)。5分後,TLC -44- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) Α4規格(no·公釐) (請先閱讀背面之注意事省
、11 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 580500 Λ7 B? 五、發明説明( 42 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 顯示完全之反應。混合物以3 00毫升CH2C12稀釋,以3〇毫 升飽和NaHCCb洗,水層再以(:112〇:12抽。合併有機相,以 鹽水(3 0毫升)洗,於Na2 S 〇4上乾燥及濃縮。粗物質於石夕 膠上以2 /1己烷 E t Ο A c (具0 · 3 %乙酸)爲溶離劑層析得 0.3 63 克具 Rf(2/1 己烷-EtOAc)0.21。 1h-NMR (CDC13): J ppm 0.86-0.99 (m,9H),1.25 (s,28H), 1.61 (m,2H),2.16 (m,1H),2·32 (m,2H),3.74 (br s,2H), 4·28 -4·44 (m,3H),5.09 (m,1H),5.11 (s,2H),5·22 (d,1H), 7.36 (m? 5H)實例4 卜〇_硬脂醯基-3-0_(N-CBz_L_纈胺醯基)甘油 將實例2,a)部分產物(2.86克,7.99毫莫耳),DCC(〇 9克 ,4.36晕莫耳)、4-(!^,]^-二甲基)胺基17比淀(〇]^入?)(0.048宅克’ 0.39毫莫耳)及N-CBz-L·纈胺酸(1克3 98 毫莫耳)溶於CH2C12(60毫升)及DMF(6亳升),令反應於 周溫下歷1 8小時再過濾。於減壓下蒸發溶媒。殘留物溶於 C Η 2 C12 ( 1 0 0毫升)及過濾。粗標題化合物以層析法[以〇2 醚/己烷/(1:2)]純化,得1.3克所須產物。可藉由 CHaCh/MeOHpO: 1)溶離回收未反應之1_硬脂醯基甘油。 ^-NMR (CDCl3):cy5.25 (d? 1H), 5.11 (s? 2H)? 4.30-4.05 (m? 6H),2.65 (d,1H),2.35 (t,2H),2.06 (m,1H),1.62 (m,2H), 1.26 (s,28H),1.00-0.84 (m,9H)· 實例5 CBz-纈胺酿基一〇一\ 〇 I)-〇l〇丄 硬脂醯基 -45- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐)
Cl
580500 A7 ---------- 扪 五、發明説明(43 ) <…^ — 於氯甲酸1-氯乙酯(189克,13·2毫莫耳)於無水 CHsChP φ升)中之冰冷溶液中,加實例4化合物(於 CH2C12(20^升)中),接著加無水吡啶(12毫升,29 6毫 莫耳)。反應混合物於Ar大氣下攪拌並冷卻直至TlC(醚/己 烷,1 : 2 )指π起始物質之消耗。i 5小時後,混合物以水 (3x5毫升)。飽和NaHCO#亳升)洗及乾燥(仙28〇4)。以層 析法[81〇2醚_己烷(1:2)]純化得標題化合物(4 〇克) h-NMR (CDCl3):(^ 7.36-7.32 (m,5H),6.40 (m,1H),5.24 (m,1H),5.11 (s,2H),4.30 (m,6H),2 32 (m,2H),2 15 (m, 1H),1.82 (m,3H),1.60 (m,2H),1.25 (br s,28H),0.97 (m, 3H),0.86 (m,6H)· 實例6 CBz-纈胺醯基一〇 〇 ’· ^~〇丄〇丄| 硬脂醯i —ό—/ 於實例5伙合物(3 · 4克,4 · 8 7毫莫耳)於無水乙腈(.4 7毫升 )中之溶液加Nal(3.65克,24.3克毫莫耳)所得溶液於Ar大氣下 迴流至NMR指示起始物質已消耗。4.5小時後,加醚(5 0毫 升),過濾混合物。以蒸發除去溶媒,粗產物溶於醚(5 〇毫 升)。醚溶液以水(2x 1 0亳升)洗,乾燥(Na2S04)、減展蒸發 ,層析法[Si02,醚-己烷(1:2)]之純化得標題化合物(2.15 克)。 iH-NMR (CDCl3):d 7.37 (m,5H),6.75 (m,1H),5.22 (m, -46- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210公釐) — (請先閱讀背面之注意事,項
、1T 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 580500 Λ' ir 五、發明説明(44 ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 1H),515 (S,1H),4 3 (m,6H),2.32 (m,1H),2 2 16加,2H),125 (s,28H),0.95 (m,9H). ,, 實例7 ^ 〇X〇-i-HC, 硬脂醯奉^一Q —胺蟑基 實例3化合物(81〇毫克,i 37毫莫耳)於2 2真 ch2ci2 +(溶液於冰浴中冷卻、Ar下麟。加氯甲酸「氯 乙酯(298微升,2.74毫莫耳),接著滴加吡啶(Μ5微升^ 8.22毫莫耳’於2.5毫升CH2C12中)。2.5小時後,混合物 以25毫升CHsCU稀釋,連續以1〇毫升水及1〇毫升鹽水洗 ,有機相於無水N S〇4上乾燥,與甲苯濃縮數次,得黃油 ’以快速管柱層析法於矽膠上以4〇/1 cH2C12/乙醚純化得 標4化合物爲油(9 6毫克,定量性產量)。 'H-NMR (CDC13): d ppm 0.85-0.98 (m? 9H)? 1.25 (s? 28H)? 1.60 (m,2H),1.83 (d,3H,J=5.8 Hz),2.17 (m,1H),2.31 (t, 2H),4.19_4.48 (m,5H),5.11 (s,2H),5.22 (d,1H),5·27 (m, 1H),6.38-6.43 (m,1H),7·36 (m,5H).實例8 CH, 請 先 閱 讀 背 之 注
頁 訂 0- Ό- 硬脂醯基·—〇一 CBz -顯胺酿基—〇一 •47- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) Α4規格(210X 297公釐) 580500 Λ7 B1 一 ________ 一:..- -* ———一_ 「- 五、發明説明(45 ) 實例7化合物( 1.896克,2.7 1毫莫耳)及Nal( 1.80克,12·0亳 莫耳)於乙腈(27毫升)中之溶液,於80 °C、Ν2下迴流。4· 5 小時後,反應混合物以1 0 0毫升1 / 1己烷-乙醚稀釋’以2 5 毫升水洗。水相再以溶媒(2 5毫升)抽’合併有機相’連績 以5%硫代硫酸鈉(25毫升)及鹽水(25毫升)洗,於無水 Na2S04上乾燥,眞空濃縮。以快速管柱層析法於矽膠上以 8 0/1 CH2C12_甲醇爲溶離劑純化,得油(1.45克),會標 題化合物與1 0 %之實例7化合物。 iH-NMR (CDCl3):(i ppm 0.85-0.99 (m,9H),1.25 (s,28H), 1·60 (m,2H),2·17 (m,1H),2.23 (d,3H,J=6 Hz),2.31 (t, 2H),4.16-4.49 (m,5H),5.10 (s,2H),5.20-5.29 (m,2H),6.69 -6.79 (m,1H),7.36 (m,5H). 實例9 4-苄氧基三苯甲基_L-纈胺醯氧甲基Vi-硬脂醯氧基丁烷 a)2_(2-爷氧乙基)丙二酸二乙@旨之合成 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 於Na(0.95克’ 41.4毫莫耳)於50毫升乙醇中之新製備 之溶液中加丙二酸二乙酯(6.4克,40亳莫耳)於10毫升乙醇 中之溶液,混合物攪拌15分。再滴加2_苄氧基-丨·碘乙燒 (11.5克,41.35毫莫耳)之溶液。混合物迴流4小時再眞空 蒸發。加100毫升水,混合物以50毫升部分之乙醚抽3次。 以N^SO4乾燥有機相,眞空蒸發,以矽膠管柱層析法分離 產物。產量:8.6克。 ^-NMR (CDCI3) 1.26 (m, 6H) 2.26 (m, 2H) 3.54 (m, 3H) 4.16 (m, 4H) 4.57 (s, 2H) 7.32 (m, 5H) -48- 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 580500 Λ7 ______87 五、發明説明(46 ) b) 4-芊氧基-2-¾甲基-丁醇_1_之合成 於氧化鋁鐘(3.0克’ 80亳莫耳)於1〇〇亳升乙醚中之經攪 掉懸浮液於約15 C滴加(2_爷氧乙基)-丙二酸二乙g旨(8.5克 ,2 8.8耄莫耳)於2 0毫升乙醚中之溶液。混合物迴流2小時 。滴加約4毫升水同時冷卻過濾混合物,以二嘮烷洗。減壓 下蒸發濾液,以矽膠管柱層析法分離產物。產量:3 4克。 ^-NMR (CDCla) 1.60 (m? 2H) 1.82 (m5 lH) 3.00 (m 2H) 3.56 (t,2H) 3.69 (m,4H) 4.50 (s,2H) 7.32 (m,5H) c) 4_苄氧基-2-(N-三苯甲基-L-纈胺醯氧甲基)丁醇“之合成 於N -二表甲基-纈胺酸(4.66克,13亳莫耳)與4·爷氧 基-2-羥甲基丁醇-1(3·3克,15 6亳莫耳)於5〇毫升 CH2C12*之溶液,加Dcc(3 〇克,14 5亳莫耳)及DMAp (〇·18克,K45毫莫耳),混合物攪拌3天。混合物冷卻至5 °C,過濾脲烷。減壓下蒸發溶液,以矽膠管柱層析法分離 產物。產量:2.5克。 ^-NMR (CDCI3) 1.00 (m? 6H) 1.55 (m? 4H) 1.72 (m? 1H) 2·18 (m,1H) 2.70 (m5 1H) 3.27 (m,2H) 3·43 (m,3H) 4.50 (s, 2H) 7.26 (m,20H) ’ d) 4_苄氧基_2-(Ν·三苯甲基-L-纈胺醯氧甲基)_^硬脂醯氧基 丁烷之合成 於4·苄氧基-2_(N-三苯甲基-L·纈胺醯氧甲基)_ 丁醇_ 1(2.4克,4·35毫莫耳)於5〇毫升chal中之溶液加吡啶 (1.7 2克,2 1 · 7毫莫耳)。溶液冷卻至i 〇 π。於i 〇 π與i 5 °c之間滴加硬脂醯氯(2 64克,8·7亳莫耳)於t 〇毫升 (請先閱讀背面之注意事•項本頁)
、1T -49-
580500 A, ___________ B? 五、發明説明(47 ) 一.............— ’ — CHsCh中之溶液。混合物於室溫攪拌過夜。加1〇〇毫升 5%NaHC〇3溶液,混合物攪拌3〇分。分離有機相,水相以 C H 2 C 12抽2次’合併之有機相以N a2 s 〇 4乾燥,眞空濃縮 。產物以矽膠管柱層析法分離。 產量:3.0克 H-NMR (CDCI3) 〇·98 (m,9H) 1.26 (m, 28H) 1.54 (m,2H) 1·94 (m,1H) 2.25 (m,2H) 3·23 (m,2H) 3.44 (m,2H) 3.58 (m, 1H) 3.91 (m,2H) 4.10 (m,1H) 4.47 (s,2H) 7.28 (m,20H) 實例10 苯甲基-L-纈篮醯羞1基)_6 硬脂醯氣某氏醅 a) 2 -烯丙基1,3·丙二醇之製備 將晞丙基丙二酸二乙酯(20亳升,ιοί毫莫耳)於無水醚 (100毫升)中於0°C下滴加至氫化鋁鋰(96克,253毫莫耳) 之經攪捽溶液。反應物溫至室溫,並保持5小時。將其冷至 0°C,小心滴加水(12毫升)。攪拌3〇分後,經由寅式鹽過 滤混合物’再以乙醇(2 X 5 0 〇晕升)洗。溶液眞空下乾燥得 9.5克產物。 iH_NMR (CDC13) 5.78 (m,1H),5.03 (m,2H),3.78 (m,2H), 3.69 (m,2H),2·06 (t,2H),1.87 (m,1H). b) l_CKN-三苯甲基_L-纈胺醯基)-2_烯丙基-i,3_丙二醇之製備 於N -三苯甲基-L-纈胺酸(5.5克,15.2毫莫耳)、2 -晞丙 基_1,3·丙二醇(4.4克’ 38¾莫耳),ν,Ν·二甲胺基峨淀 (183毫克,1.5毫莫耳)於CH2C12(120毫升)中之溶液加 DCC(3.5克’ 16.7¾莫耳)。保持反應物於迴流下過夜。 -50- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公H ^ (請先閲讀背面之注意事货 — 舄本頁) 、1Τ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 580500 Λ7 ΒΊ 五、發明説明(48 ) 經由寅式鹽過濾後,有機相以N aH C Ο 3水溶液洗並乾燥。 矽膠管柱層析法得4.6克中間物1 _ 〇 · (N -三苯甲基-L -纈胺 醯基)-2 -烯丙基-1,3·丙二醇。 c) l-0-(N-三苯曱基_L-纈胺醯基)_2·烯丙基_3-硬脂醯基-1,3-丙二醇之製備 於1·0-(Ν·二苯甲基顯胺醯基)_2_晞丙基_1,3 -丙二 醇(1.83克,4毫莫耳)於(:112(:12(40毫升)及吡啶(3.2毫升 ,40毫莫耳)中之溶液,於〇。(:下滴加硬脂醯氯6 2克, 12毫莫耳)(於CHAh中)。溶液溫至室溫,保持3小時。 其再以NaHC〇3水溶液洗並乾燥。產物以矽膠管柱層析法 分離。1.9克 h-NMR (CDC13):7.30 (m,15H),5.70 (m,1H),4.99 (m, 2H),3·93 (m,2H),3.55 (m,1H),3.27 (m,2H),2·68 (m,1H), 2.30 (m,2H),2.23 (m,1H),2.01 (m,2H),1.85 (m,1H),1.62 (m,2H),1.3 (m,28H),0.98 (dd,6H),0.91 (t,3H). d) 3 -(N -二苯甲基-L-纈胺醯氧甲基硬脂醯氧基_ 丁醛之 製備 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 將1-0_(N -三苯甲基纈胺醯基)-2 -烯丙基_3_硬脂醯 基-1,3-丙二醇(580毫克,〇·8毫莫耳)溶於二嘮烷(5毫升) 。於溶液中加四氧化鐵(2 〇亳克,〇 〇 8亳莫耳)及吡啶 (0.05毫升,〇·64毫莫耳)。將過碘酸鈉於水(35毫升)中 之落液加至反應混合物。保持反應物過夜,再冷卻至〇 t。 加NaHS〇3之溶液,混合物以CH2Cl2抽。乾燥有機相,以 矽膠管柱層析法純化。產量2 5 〇亳克。 -51 - 580500 Λ7 一_______ —_ B*7 五、發明説明(49 ) '— — iH-NMR (CDC13):9.68 (s,1H),7.25 (m,15H),3·92 (m,2H), 3.58 (m,1H),2.32 (m,2H),2.68 (m,1H),2.34 (m,7H),1.58 (m,2H),1.53 (m,28H),0.96 (dd,6H),0.86 (t,3H). f) 3_(N·三苯甲基-L_纈胺醯氧甲基)_4·硬脂醯氧基己烯·2_ 酸芊酯之製備 於3 - (N -二苯曱基· L -纈胺醯氧甲基)· 4 ·硬脂醯氧基-丁 醛(15.8克,21.8¾莫耳)之溶液,加溴化(苄氧羧曱基)三苯 基銹(10.7克,21.8亳莫耳)及三乙胺(221克,218毫莫耳 )。反應物維持於室溫過夜,混合物蒸發,於殘留物加乙醚 (200 ¾升,並維持於4°C歷2小時)。再將其過濾,蒸發濾 液’產物以碎膠管柱層析法純化。產量丨〇克。 H-NMR (CDC13):7.30 (m,20H),6.89 (m,1H),5.88 (d,1H), 5.19 (d,2H),3.95 (m,2H),3.57 (m,1H),3·29 (,2H),2.68 (m,1H),2·23 (m,5H),1.93 (m,1H),1·6〇 (m,2H),1.32 (m, 28H),0.95 (dd,6H),0.89 (t,3H). g) 3-(N-二本甲基-L·'纈胺醯甲基)-4-硬脂酿氧基己酸酉旨之製備 於3_(N -二苯甲基_L -纈胺醯甲基)_4·硬脂醯氧基己烯- 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 2 -酸苄酯(70¾克,〇·〇8毫莫耳)於甲醇(3毫升)及乙酸乙 醋(1毫升)中之溶液,加NaHC03(l〇亳克)及鈀黑(20毫克 )反應物保持於Η 2大氣壓下2小時。過濾混合物並蒸發。殘 留物溶於C Η 2 C12,連續以E D Τ Α水溶液及2 %擰檬酸冷水 溶液洗。有機相蒸發得6 1毫克產物。 iH-NMR (CDC13):7.30 (m,15H),3.93 (m,2H),3.57 (m, 1H),3.25 (m,2H),2.30 (dt,4H),2.20 (m,ih),1.70 (m,1H), 52- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) 580500 A7 _____B7 五、發明説明(% ) ~~ — — —^ ~~~^ 1.62 (m,4H),1·30 (m,28H),0.95 (dd,6H),0.87 (t,3H). 實例11 3_(Ν·苄氧羰基-L_巒乾酿氧甲某彳_4_廍脂醯氧基-丁酸 a)l-〇_(N-芊氧黢基-L·纈胺醯基)_2_烯丙基·ι,3·丙二醇之製備 於2 -烯丙基-1,3·丙二醇(4.6克,4〇毫莫耳)及ν_芊氧羰 基纈胺酸(5.02克,20毫莫耳)於CH2Cl2f之溶液,加二 甲胺基外t淀(244毫克,2亳莫耳)及DCC(4.5克,22亳莫 耳)。2小時後’經由寅式鹽過濾混合物,蒸發,分離產物 ’ 1_0-(N_苄氧羧基-L -纈胺醯基)_2·烯丙基_1,3 -丙二醇 ,產量5.0 1克。 iH-NMR (CDC13):7.36 (m,5H),5.78 (m,1H),5.26 (d,1H), 5.11 (s,2H),5.06 (d,2H),4.22 (m,3H),3·59 (m,2H),2.13 (m,3H),1.98 (m,2H),〇·94 (dd,6H). 1))1_0-(1^_苄氧羰基心纈胺醯基)_2_烯丙基_3-硬脂醯基-1,3-丙二醇之製備 於l-0-(N_苄氧羰基-L_纈胺醯基)_2·烯丙基_1,3 -丙二 醇(4.46克’ 12.7亳莫耳)於ch2C12(70毫升)及吡啶(6.1 毫升’ 7 6毫莫耳)中之溶液,於冰浴中加硬脂醯氯(7 8克, 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 2 6毫莫耳)。反應混合物溫至室溫並維持1小時,再將其倒 入NaHC03水溶液中,乾燥有機相,產物卜〇-(N-苄氧羰 基-L-纈胺醯基)-2·烯丙基- 3- 0·硬脂醯基-1,3·丙二醇以 砍膠管柱層析法純化。6.7克。 W-NMR (CDC13):7.34 (m,5Η),5.77 (m,1Η),5.30 (d,1Η), 5·11 (s,2H),5·08 (d,2H),4.32 (m,1H),4.10 (m,4H),2.29 •53- ^紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐)~ ~~ 580500 Λ7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明(51 ) (t,2H),213 (m,4H),[62 (m,3H),1.25 (m,28H),0.90 (m, 9H) 〇 c)3-(N-卞氧羰基_L_纈胺醯氧甲基硬脂醯氧基丁酸之製備 將KMn〇4(75 6毫克,4 8毫莫耳)溶於水(7 5毫升)溶液 保持於強攪拌下歷1〇分,加lojn•苄氧羰基纈胺醯 基)-2_烯丙基-3-0•硬脂醯基-;ι,3·丙二醇(1克,1 6亳莫 耳)及溴化四丁銨(77亳克,024毫莫耳)於苯(5毫升)中之 落液,漿攪拌1.5小時,加CH2Cl2。加入NaHS〇3水溶液 至漿中直至混合物褪色。有機相以乙酸酸化,以水洗。蒸 發後’以矽膠管柱層析法分離產物3-(N-苄氧羰基纈胺 醯氧甲基)_4_硬脂醯氧基丁酸(39〇毫克)。 W-NMR (CDC13):7.33 (m,5H),5.38 (d,1H),5.11 (s,2H), 4.14 (m,5H); 2.60 (m,1H),2.45 (m,2H),2.29 (t,2H),2.18 (m,1H),1.58 (m,2H),1.25 (m,28H),0.90 (m,9H). 實例1 2 二脱氧- 3,·氟-5..二〇 -『5 ( L 纈胺醯氳甲某、 6 硬脂 醯氧基己醯基1鳥# 压)2’,3’_二脱氧-3’-氟-5’-〇_[5_(1^-三苯甲基_!^纈胺醯氧 甲基)-6 -硬脂醯氧基己醯基]鳥甞之製備 於5-(N-三苯甲基纈胺醯氧甲基)_6_硬脂醯氧基己酸 (462¾克’ 0·6晕莫耳)與2’,3’-二脱氧_3,-氟鳥替(340毫 克’ 1.25毫莫耳)於DMF(3毫升)中之溶液加二甲胺基吡啶 (7毫克,0.06毫莫耳)及DCC(136亳克,〇66毫莫耳)。 反應維持於室溫下過夜’再於4 0 C歷2小時反應混合物經 -54 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) (請先閱讀背面之注意事•項本頁) 馬太 ,ιτ 580500 Λ? _________Β7 …_一 __ 五、發明説明(52 ) 由寅式鹽過濾並倒入CH2C12中,以NaHC〇3水溶液洗,產 物2,,3,_二脱氧·3,_氟·5,-0-[5-(Ν_三苯甲基_L·纈胺醯氣 甲基)-6-硬脂醯氧基己醯基]鳥甞以矽膠管柱層析法分離。 (93毫克) 'H-NMR (DMSO ^-6):7.88 (s? 1H)? 7.29 (m5 15H)? 6.52 (s 2H),6.17 (dd,1H),5.45 (m,1H),4.35 (m,1H),4.20 (m,2H) 3.82 (m,2H),3·50·2·60 (m,5H),2.30 (m,4H),2.10 (m,1H) 1.70 (m,1H),1.50 (m,4H),1.22 (m,28H),0.85 (m,9H). b)2,3 -一脱氣-3、氣-5’-0_[5-(1^_、顯胺酿氧甲基)_6-硬脂酿氧 基己醯基]鳥苷之製備 步驟b)化合物(90毫克,0.088毫莫耳)以80 %乙酸(5亳升) 於室溫下處理3 0分使N -保護。將其蒸發產物以矽膠管柱層 析法純化得7 2毫克標題化合物。 WNMR (DMSO d-6):7.88 (s,1H),6.54 (s,2H),6.18 (dd, 1H),5.48 (dd,1H),4.27 (dt,1H),4.19 (m,2H),3.98 (m,4H) 3.17-2.55 (m,4H),2.29 (m,4H),1.95 (m,1H),1.75 (m,1H), 1.50 (m,4H),1.21 (m,28H),0·84 (m5 9H)· 實例13 13’-二脱氧-3’-氟-5’-0-|;3,(1^纈脸醯氧甲基)_4-硬脂 基· 丁醯基1鳥詁 a)L.3’_二脱氧_3’·氟苄氧羰基-L_纈胺酿^ D_4_硬脂醯氣基· 丁醯基1鳥:之 於2’,3’_二脱氧_3’·氟鳥苷(113亳克,〇42毫莫耳)及3_ (N_苄氧羰基纈胺醯氧甲基)·4_硬脂醯氧基丁酸(14〇毫 55- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) Α4規格(210x1^^---- (請先聞讀背面之注意事賓
、=0 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 580500 Λ7 B7 五、發明説明(53 ) 克,0.21毫莫耳)於DMF(2毫升)中之溶液,加二甲胺基吡 淀(3亳克,0·02毫莫耳)及DCc(52毫克,0.25毫莫耳), 2天後,加CHAldlO毫升)及幾滴乙酸,有機相經由寅式 a過滤。/慮液以NaHC03水溶液洗,產物2 ’,3 ’ 二脱氧-3 ’ _ 氟- 5’-〇·[3-(Ν_芊氧羰基-L-纈胺醯氧甲基)-4 -硬脂醯氧 基-丁醯基]鳥嘗以梦膠管柱層析法分離得5 1毫克。 H-NMR (CDC13):7.79 (d,1H),7.26 (m,5H),6.38 (s,2H), 6.23 (t,1H),5.44 (m,2H),5.08 (s,2H),4.50-4.10 (m,8H), 3·15·2·40 (m,5H),2.30 (t,2H),2.14 (m,1H),1.58 (m,2H), 1.24 (m,28H),0.87 (m,9H). b)乙3’-二脱氧_3 氟_5 门_(L_纈胺醯氧甲基)·4_硬脂 座氧基丁醯基1烏甞之製備 將步驟a)產物(76毫克,0.084毫莫耳)溶於甲醇(3毫升) ,乙酸乙酯(0.5毫升)與乙酸(0·01毫升)之混合溶媒。於溶 液中加免黑(1 〇耄克)。2小時後,再加1 〇亳克細黑。3小時 後’混合物過濾及蒸發。殘留物溶於C η 2 c 12,以E D Τ Α水 溶液洗。乾燥有機相,與甲苯共蒸發得標題化合物爲乙酸 鹽。產量6 5毫克。 H-NMR (DMSO β -6+D20):7.87 (s,1H),5.16 (dd,1H), 5.37 (dd,1H),4.24 (m,3H),4.01 (m,4H),3.10-2.60 (m,3H), 2.40 (m,2H),2.24 (t,2H),1.70 (m,1H),1.48 (m,2H),1.25 (m,28H),0.82 (m,9H)· 實例14 氟甲13_『1_0^-€82-1-_胺驢基)-2-硬脂醯某1而啼 -56- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) (請先閱讀背面之注意事項再^^本頁) 、\-口 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 580500 A7 ____________ ΒΊ 五、發明説明(54 ) 將l-(N-CBz_L纈胺醯基)_2_硬脂醯基)甘油(300毫克 ’ 〇 · 5毫莫耳)溶於2 0 %。光氣(於甲苯中)(! 5毫升)。1 8小 時後,蒸發溶液,殘留物與甲苯共蒸發數次,得標題產物 ’以定量性產率。此產物與標的核苷形成碳酸酯,使用標 準方法論,例如於1 0 : 1 D M F /吡啶溶液中,於〇 下反應3 至24小時,倒入NaHC03溶液,以CH2C12抽提,將胺基 酸脱保護,例如以鈀黑於甲醇、乙酸乙酯、乙酸溶液中, 得核答-0-[l_(L·顯胺醯基)·2 -硬脂酿基-3-丙氧羧基] iH-NMR (CDC13):7.40 (m,3Η),5.28 (m,2Η),5.10 (S,2Η), 4.35 (m,5H),2.35 (m,2H),2.17 (m,1H),1.56 (m,2H),1 30 (m,28H),0.95 (m,9H). 實例15 5-(N-FMOC-L-纈胺醯氧基V4-硬脂醯氲1成齡 a) 4,5-二羥基-2_戊酸芊酯 將DL_甘油醛(4.5克,50毫莫耳)與溴化(苄氧羰甲基)三 苯基鳞(24.57克,50毫莫耳)於1〇〇毫升丨,2_環氧基丁燒 中之混合物迴流過夜。混合物於眞空下蒸發,產物以硬膠 層析法分離。 產量:8克=7 1 %。 ^-NMR (CDC13) 2.50 (s? 1H) 2.96 (s? 1H) 3.54 (m5 1H) 3.70 (m,1H) 4.38 (m,1H) 5.12 (s,2H) 6.14 (m,1H) 6 90 (m 1H) 7.30 (m,5H) ’ b) 5-(N-FMOC-L•纈胺醯氧基)_4-羥基_2_戊烯酸宇酯 4,5_二經基-2 -戊烯酯(4.4克,20亳莫耳)、n -57- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X 297公釐) (請先閱讀背面之-注意事香再
訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 580500 Λ7 Βη 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明(55 ) FMOC-L-纈胺酸(5.8克,17毫莫耳)及DMAP(〇.21克, 1.7毫莫耳)於1〇〇毫升dch中之混合物冷卻至約1(rc。 於相同溫度下滴加DCC(4.2克,20亳莫耳)於25亳升 C Η 2 C12中之基液’混合物於室溫下攪拌過夜。混合物冷卻 至5 °C,過濾脲烷。減壓下蒸發濾液,產物以矽膠管柱層析 法分離。 產量:6.6克= 71% W-NMR (CDC13) 0·91 (m,6H) 2.12 (m,1H) 4.38 (m,5H) 5.14 (s,2H) 5.24 (m,1H) 6.20 (m,1H) 6·92 (m,1H) 7·3〇 (m 13H) ’ c) 5-(N-FMOC-L-纈胺醯氧基)-4-硬脂醯氧基_2_戊晞酸爷醋 於5-(N_FM0C-L·纈胺醯氧基)_4_羥基戊烯^苄酯 (6.5克,12φ莫耳)及吡啶(2.0克,25毫莫耳)於1〇〇亳升 CHsCh中之溶液,於i〇°C滴加硬脂醯氣55克,15亳莫 耳)於25耄升CHWh中之溶液。混合物攪拌過夜,加 毫升之5%NaHC〇3溶液混合物攪拌3〇分。分離有機相,水 相以CHWh抽2次。合併之有機相以Ν^8〇4乾燥,眞空 濃縮。產物以矽膠管柱層析法分離。產量:7 8克=8〇%。'二 ^-NMR (CDC13) 0.88 (m9 9H) 1.25 (m? 28H) 1.58 (m〇 〇2H) 2.14 (m,1H) 2.32 (m,2H) 4.22 (m,5H) 5 19 (s,2H) 5 2’ 1H) 6.12 (m,1H) 6·85 (m,1H) 7.35 (m,13H) ’ d) 5_(N_FMOC-L·纈胺醯氧基硬脂醯氧基_戊酸 5_(N-FMOC-L纈胺醯氧基)-4·硬脂醯氧基戊酸苄酯 (3.8克,4.69毫莫耳)於50毫升乙酸乙酿中之溶液以 ,58. 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公餐) (請先閲讀背面之注意事•項本頁} 丨衣·
、1T 580500 ____ Β1 五、發明説明(56 )
Pd/C(0.5克)於正常壓力下,室溫下氫化5小時。過濾觸媒 ’以乙酸乙酯及1,4 -二呤烷洗。溶液於減壓下蒸發。產量 :3 · 3 克=9 9 %。 W-NMR (CDC13) 0·92 (m,9H) 1·25 (m,28H) 1.54 (m,2H), 1.98 (m,2H) 2.18 (m,1H) 2·28 (m,2H) 2.41 (m,2H) 4.32 (m, 5H) 5.13 (m,1H) 5.33 (m,1H) 7.50 (m,8H) 實例16 l"(N_FMOC-L-纈胺醯氧基)·2·硬脂醯氧基丙酸 a)2,3-二羥基丙酸苄酯 D,L -甘油酸鈣鹽二水合物(2.9克,10毫莫耳)與苄基溴 (3·8克,22毫莫耳)於25毫升DMF中之混合物,於60。(:攪 拌過夜。混合物於減壓下蒸發,產物以矽膠層析法分離。 產量:4克=1 0 0 %。 iH-NMR (CDC13) 3·26 (s,1Η) 3.90 (m,2Η) 4.32 (m,1Η) 5·25 (s,2H) 7.28 (m,5H) 1〇3-(1^-?]\/10(1:-1^、_胺醯氧基)_2-經基丙酸爷酯 將2,3-二羥基丙酸芊酯(4.0克20毫莫耳)>^-?]^0(:-1__ 胺酸(5.4克16毫莫耳)與DMAP(0.2克,1.6亳莫耳)於8〇 毫升dCh中之溶液冷卻至約i〇°C。於同一溫度下滴加 DCC (4· 12克,20毫莫耳)於25毫升中之溶液,混合物於 室溫攪拌過夜。混合物冷卻至5°C,過濾腿燒。 、 溶液於減壓下蒸發,產物以矽膠層析法分離。產量· 4 7 克= 45%。 iH-NMR (CDC13) 0.88 (m,6H) 2.05 (m,1H) 4.40 (m,6H) (請先閱讀背面之注意事嘴
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 -59-
580500 Λ7 五、發明説明(57 ) — ................— .............—^ ^ 5.23 (m,3H) 7.50 (m,13H) c) 3-(N-FMOC-L•纈胺醯氧基硬脂醯氧基丙酸苄酯 於3-(N_FM〇C-L -纈胺醯氧基)_2·經基丙酸苄酯(4.6克 ’ 8.89毫莫耳)及吡啶(14ι克,178毫莫耳)於8〇毫升 C Η 2 C 12中之經攪拌溶液。滴加硬脂醯氣(3 6 4克,1 2毫莫 耳)於20耄升CHsCh中之溶液,混合物於室溫攪拌過夜。 加100¾升5%NaHC〇3溶液,混合物攪拌3〇分。分離有機 相,水相以CHAh抽2次。合併之有機相以Na2S〇4乾燥 ,眞空濃縮,產物以矽膠層析法分離。產量:6丨克二”%。 ^-NMR (CDC13) 0.88 (m? 9H) 1.26 (m, 28H) 1.56 (m, 2H) 2.06 (m, 1H) 2.34 (m? 2H) 4.36 (m? 6H) 5.19 (s? 2H) 5.32 (m? 1H) 7.50 (m,13H) ’ d) 3-(N-FMOC-L-、纈胺醯氧基)_2_硬脂醯氧基丙酸 3-(N-FM〇C-L-纈胺醯氧基)硬脂醯氧基丙酸苄酯 (0.78克,i毫莫耳)於20毫升乙酸乙醋中之溶液,以 1〇%Pd/C(0.2克)於正常壓力下室溫下氫化3小時,過滤觸 媒,以乙酸乙醋及^-二噚烷洗,溶液減壓蒸發,產量 :0.63 克= 90% 0 ^-NMR (CDCI3) 0.88 (m? 9H) 1.24 (m? 28Η) χ 4〇 ^ 2.12 (m,3Η) 4·30 (m,5Η) 5·16 (m,1Η) 5 6〇 (m,岡 7 4 8Η) , ⑽, 實例17 1-(N-爷氧羧基-L··顯胺驢氣甲基)-2-¾脂醯^^ 將碳酸雙(三氯甲)醋(16〇毫克;0.54亳莫^)1室溫, -60- 本紙張又度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(21〇><297公釐) (請先閱讀背面之注意事·項
、π 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 580500 A? _______ B*7 五、發明説明(58 ) 攪拌下加至1-(Ν_ί氧羰基-L·纈胺醯基)-3-硬脂醯基甘油 ’ 1-(N -芊氧羧基-L-纈胺醯氧基)-3 -硬脂醯氧基-2-丙醇 ;製備實例4(66〇毫克;1.12亳莫耳);及三乙胺(2〇〇亳 克’ 2.0¾莫耳)於CH2C12(5亳升)中之溶液。1小時後, 加正己烷(1 0毫升),經由短的矽膠管柱濾除沉澱之三乙胺 鹽酸鹽’以另外量之正己燒溶離產物。溶媒眞空蒸發得 650毫克(89%)標題化合物。 13C NMR (CDC13, 62.975 MHz): d 172.8 (硬脂醯-COO); 171.2 (纈胺醯-COO); 155.9 (CONH); 154.1 (COC1); 136.0 (Ph-£1-顯 胺醯);128.1-127.7 (Ph); 67.2 (CHOH); 66.7 (Ph CH2); 63.1 ( 纈胺醯COO£H2); 61.8 (硬脂醯-COO£H2); 58.7 (纈胺醯_qC); 33·7 (硬脂醯-C2); 31.6 (硬脂醯-C16); 31.0 (類胺醯-y^c); 29 3_ 28.8 (硬脂醯-C4-15); 24.5 (硬脂醯_C3); 18.6 及 17.1 (纈胺醯 2 CH3); 13·8 (硬月旨醯-C18)· 實例18 h(N-CBz-L_纈胺醯氧甲基)_4_硬脂醯童· 丁羞氣甲酸酯 a)3-(N-CBz-L-纈胺醯氧甲基)·4-硬脂醯氧基丁醇 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 於4_硬脂醯氧基- 3- (N_CBz-L•纈胺醯氧甲基丁齡(類似 於製備實例6,步驟d)使用CBz保護之纈胺酸製備(2 〇克, 3.2毫莫耳)於25毫升甲醇中之經攪拌溶液,於1〇。〇下小部 分地加硼氫化鈉(0.6克,16毫莫耳)。混合物攪拌3 〇分^ 以乙酸酸化。混合物以水稀釋,以〇1^^2抽3次。有機相 以NaaSCU乾燥,眞空濃縮。產物以矽膠管柱層析法分離。 產量:1 . 5 克=7 5 %。 〇 •61· 580500 Λ _______ Β*7 五、發明説明(59 ) '~~ A-NMR (CDC13) 0.88 (m,9Η) 1·25 (m,28Η) 1.52 (m,4Η) 2.24 (m,3H) 3.68 (m,2H) 4·12 (m,4H) 4.24 (m,1H) 5·〇8 (s, 2H) 5.22 (m,1H) 7.36 (m,5H) b)3-(N-(CBz_L_類胺酿氧甲基)_4_硬脂醯氧丁基氯甲酸酯 步驟a)之中間物於20毫升之20〇/〇光氣溶液(於甲苯中)中 之溶液攪拌過夜。混合物減壓^蒸發得標題化合物。產量j 5 克= 97% 0 ^-NMR (CDCla) 0.88 (m? 9H) 1.28 (m? 28H) 1.58 (m, 2H) 1·72 (m,2H) 2·15 (m,1H) 2.31 (m,2H) 4·08_4·42 (m,5H) 5·10 (s,2H) 5·22 (m,1H) 7.36 (m,5H) 實例19 U’_二脱氧-3’-氟·5’·〇-丨1_(X-纈胺醯基)·2·硬脂驗基_3-丙氧基藉 基1鳥# a)2’,3,·二脱氧-3丨-氟-5,-〇-[1-(!^082-1^纈胺醯基)-2_硬脂醯 基_3_丙氧基羰基]鳥誓之合成
於2’,3’·二脱乳-3’ -氟鳥誓(270¾克,1毫莫耳)於DMF 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (1 0毫升)及吡啶(1亳升)中之溶液,於〇 t下加3 · { 1 _ (N _ CBz-L -纈胺醯基)-2_硬脂醯基}丙基氯甲酸酯(619毫克, 〇·5毫莫耳)。3小時後,反應混合物倒入NaHCl3溶液,以 CH2C12抽。眞空乾燥有機相,以矽膠管柱層析法分離 2’,3'二脱氧3·氟·5,_0-[l-(N-CBz_L纈胺醯基)_2-硬 脂醯基-3-丙氧羰基]鳥^(195毫克)。 iH-NMR (CDC13):7.69 (S,1H),7.31 (m,5H),6.50 (m,2H), 6.32 (m,1H),5·3 (m5 2H),5.09 (m,2H),4·35 (m,7H),2·60 -62- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) Α4規格(210Χ297公釐) 580500 Λ7 1^ 五、發明説明(60 (m,2H),2.31 (t,2H),2.20 (m5 1H),1.58 (m,2H),123 (m,28 H),0.92 (m,9H)· b)2,3’ -二脱氧_3’_氟-5’-0-[l_(L-纈胺醯基)_2_硬脂驢基3丙 氧羰基]鳥甞之合成 知2,3’ -一脱乳-3 -氟-5 _〇-[i_(n_CBz-L -纈胺醯基)_ 2 -硬脂醯基-3-丙氧羧基鳥苷(190毫克)溶於甲醇(6毫升) 、乙酸乙酯(2毫升)及乙酸(1亳升)之混合溶媒。於此^容液 加鉑黑(3 0毫克),反應混合物維持於&下2小時。再將其 過濾,濾液蒸發,以矽膠管柱分離標題產物。1 1 〇毫克。 iH_NMR (DMDO_“):7.86 (ds,1H),6.51 (s,2H),6.17 (dd, 1H),5.48 (m,1H),5.20 (m,1H),4.25 (m,7H),2.70 (m,2H), 2.27 (m,2H),1·72 (m,1H),1.47 (m,2H),1.22 (m,28 H), 0.84 (m,9H). 實例20 D’-二脱氧_3’_氟_5’-〇-『5-(L_纈胺醯氫基、-麻脂硫备U醯其 LM. 毛2,3 · 一^脱乳-3 -氣鳥4(0.27克,1毫莫耳)與5_(N_ FMOC_L•纈胺醯氧基)-4•硬脂醯氧基戊酸(094克,1.3毫 莫耳)於30毫升DMF中之溶液,加DMAP(16毫克,0.13 晕莫耳)ΗΟΒΤ(0·176克,1.3毫莫耳)及DCC(0.248克 ,1 · 2晕莫耳)。混合物於室溫授掉3天,加4克梦膠,混合物 眞空蒸發,產物 2,,3,·二脱氧-3,-氟-5,-0-[5-(FM0C-L-纈胺醯氧基)-4-硬脂醯氧基-戊醯基]鳥甞以矽膠層析法分 離。產量:0.45克。 -63- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) Α4規格(21〇χ297公釐) (請先閲讀背面之洼意事; Μ! 、1Τ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 580500 A7 _________f7 五、發明説明(61 ) ^ ^-NMR (DMSOd-6) 0.88 (m? 9H) 1.2〇 (m? 28H) 1.45 (m? 2H) 1·78 (m,2H) 2.18 (m,2H) 2.36 (m,ih) 2.62 (m,2H) 3.88 (m,1H) 4.22 (m,6H) 4.92 (m,1H) 5.45 (m,1H) 6.19 (ln, IH) 6·52 (s,2H) 7.26-7.88 (m,8H) 經保護之中間物如上示脱保護得標題化合物 實例21 鵰氧士ii-5’_〇_『3_(N-FMOC-L_纈胺醯氣基V2-硬脂 _丙醯基1鳥# 於3-(N_FMOC_L -纈胺醯氧基)_2_硬脂醯氧基丙酸 (0.61克’ 0.88¾莫耳)於5¾升無水乙醚中之經禮摔混合 物,加1滴D M F及亞硫酸氣(〇 · 5 2克,4 · 4毫莫耳)。混合物 迴流2小時,再減壓蒸發,產物溶於無水c η 2 C 12,再滴加 至2’,3’· 一脱乳- 3’ -氟鳥菩(〇.215克,0.8毫莫耳)與υ比淀 (0.35克,4.4毫莫耳)於20毫升DMF中之溶液。溶液擾摔 過夜。加2克矽膠,混合物眞空蒸發產物以矽膠層析法分離 。產量:0.19 克=25 %。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 H_NMR (CDCI3) 0.88 (m,9H) 1.25 (m,28H) 1.62 (m,2H) 2·12 (m,1H) 2.38 (m,2H) 2.58 (m,2H) 4.12-4.76 (m,6H) 5.32 (m,2H) 6.12 (m,1H) 6.26 (m,1H) 6.44 (m,1H) 7.12· 7.78 (m,8H). 實例22 l-(N-CBz-L-纈胺醯基)-3-硬脂醯基-2-丙基-琥珀酸酯 將1 - (N C B z _ L _纈胺醯基)-3 -硬脂醯基甘油(8 8 6毫克, 1.5毫莫耳)及琥珀酸酐(450毫克,4.5毫莫耳)溶於 -64- 本&張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐)~ ~ 580500 Λ· 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明(62 DMF(15毫升)與吡啶(1亳升)之混合溶媒。反應維持於室 溫3小時,再於60。(:5小時。反應混合物倒入乙酸與水之溶 液,以CH^Cl2抽。有機相以水洗、蒸發、產物以矽膠管柱 層析法分離得9 0 0亳克。 iH-NMR (CDC13):7.43 (m,5H),5.27 (m,1H),5.09 (m,2H), 4.21 (m,5H),2.54 (m,4H),2 29 (t,2H),2.13 (m,1H),1.59 (m,2H),1.25 (m,28 H),0.90 (m,9H). 實例23 g,?3.,·二脱氧-3,氟·5丙氧 羰基1-丙醯基)鳥詁 於2,,3,·二脱氧-3,-氟·鳥苷(351毫克,I」亳莫耳)與^ (N-CBz-L·顯胺醯基)-3•硬脂醯基·2-丙基琥珀酸醋酯 (900¾克,1.3毫莫耳)於DMF(15毫升)中之溶液加二甲 胺基吡啶(24毫克,0.2亳莫耳),1·羥基苯並三唑(175毫 克,1·3毫莫耳)、DCC(3:1毫克,1,56毫莫耳)。48小時 後’過濾、反應混合物。滤液倒入N a H C Ο 3溶液再以CH2C12 抽取。產物2’,3’-二脱氧_3’_氣_5’-0_{3-[1-(1^-〇82-1^_ 纈胺醯基)-3 -硬脂醯基甘油氧羰基]丙醯基}鳥甞以碎膠管 柱層析法分離。780毫克。 h-NMR (DMSO-d6)·· 7.89 (s,1H),7.34 (m,5H),6·50 (s, 2Η),6·17 (dd,1Η),5.46 (m,1Η),5·38 (m,1Η),5·〇2 (s,2Η), 4·22 (m,7H),3.32 (s,4H),2.80 (m,2H),2.57 (m,2H),2.31 (t,2H),2.05 (m,1H),1.48 (m,2H),1.21 (m,28 H),0.84 (m, 9H). -65- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) Α4規格(21〇><297公釐) (請先閲讀背面之注意事货再本頁) 丨_衣· 再一^本
、1T 580500
Λ7 FH 五 、發明説明(63 於 2,,3,-二脱氧-3,-氟-5’-0-{3_[1-(1062-[_纈胺醯 基)-3 -硬脂醯基-2-基-2-丙氧羰基]丙醯基}鳥甞(460毫克 ,〇·5毫莫耳)於甲醇(1〇毫升)乙酸乙酯(3毫升)及乙酸(2 毫升)之混合溶媒中之溶液,加鈀黑(5 〇毫克)。於Η 2大氣 下反應2小時後,過濾混合物,乾燥濾液。標題產物以矽膠 管柱層析法分離。3 6 0毫克。 A-NMR (DMSO-d6): 7.89 (s,1Η),6.51 (s,2Η),6,16 (dd, 1H),5.48 (m,1H),5.17 (m,1H),4.28 (m,7H),2.90 (m,2H), 2.58 (m,4H),2.28 (t,2H),1.85 (m,1H),1.49 (m,2H),1.22 (m,28H),0.85 (m,9H). 實例24
〇一硬脂醯基 一 〇-纈胺醯基-N-CBz 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 將硬脂醯氯(12· 1克,40毫莫耳,1 .〇當量)於CH2C12 (1 0 0毫升)中之溶液慢慢(1小時)地於室溫下加至2,2 -雙( 羥甲基)丙酸(26.8克,200毫莫耳,5.0當量)於吡啶(400 毫升)中之溶液。反應混合物於室溫下攪;拌過夜,之後眞空 下濃縮(1 0 0毫升)。反應混合物慢慢地以飽和N a H C Ο 3 (400毫升)處理,其後以CH2C12(3x3 00毫升)抽取。合併 有機層,以鹽水洗,於Na2S04上乾燥,眞空濃縮,粗物質 於矽膠(500克)上以19/1至4/1 CH2Cl2-MeOH爲溶離劑層析 ’得一硬脂酿基酉旨 ’ Rf (9/1 CH^Cla-MeOH) 0.33。12.5 克 66- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) 580500 bT' B1 五、發明説明(64 ) (78%) 〇 將N_Cbz_L·顯胺醯(18.85克,75毫莫耳,2.4當量)及 DMAP(8 5 5毫克,7毫莫耳,0.22當量)於CH2C12(8 00毫 升)中之溶液,冷卻至0°C再以DCC(14.4克70毫莫耳,2.2 當量)處理。反應混合物於室溫攪拌30分,其後慢慢(1小時 )以上面之一硬脂醯基酯(12.5克,31.2毫莫耳,i當量)於 CHC13(200毫升,不含乙醇)中之溶液處理。擾拌過夜後 ,過濾懸浮液,濾液以鹽水洗以N a 2 S Ο 4乾燥,眞空濃縮。 粗物質於石夕膠(500克)上層析,以19/1至4/1 CH2Cl2-MeOH爲溶離劑’得上述之二g§DRf(9/icH2Cl2_ MeOH)0·46。13.8克(70%)o iH.NMR (250 MHz,CDCl3)(i 7.35-7.3 (m,5H,ArH),5.32 (d,1H,CH),5.10 (s,2H,CH2Ph),4.33-4.18 (m,4H,CH2), 2.28 (t,2H,CH2),2·22·2·05 (m,1H,CH),1·65_1·50 (m,2H, CH2) 1.35-1.15 (m,31H),1.00-0.82 (m,9H,Me). 實例25 ^>二脱氧-3,_氟-5,·〇-Γ5·α_纈胺醯氧基硬脂醯gr U醯某 1鳥嘗 a)2’,3’_ 二脱氧-3f-氟-5’_0-[5_(N_FM0C_L纈胺醯氧基)_4_ 硬脂醯 氧基-戊醯基]鳥甞之合成 將2*,3’-二脱氧-3、戴-鳥芬(269毫克,1.〇毫莫耳)、5_ (N-FMOC_L•纈胺醯氧基)-4-硬脂醯氧基戊酸(94〇毫克, 1.3¾ 莫耳)、DMAP(16 毫克,0.13 毫莫耳)及 h〇BT(176 毫克,1.3毫莫耳)與DMF共蒸發2次,並降低至約3〇毫升 •67- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) (請先閱讀背面之注意事•項
訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 580500 Λ7
FH — _ 一-.…..一 •一 ——— 五、發明説明(65 ) —_ 。加DCC(248^克’ 1.2¾莫耳),混合物於室溫攪掉過夜 ,混合物過濾,溶液減墨蒸發,加乙酸乙酯(5 〇亳升),有 機相以5%乙酸、以5%NaHC〇3及水洗2次。有機相以 NasSCU乾燥,減壓蒸發,產物以矽膠管柱層析法分離。產 量:450毫克。 h-NMR (DMSO d-6) 0.88 (m,9H) 1.22 (m,28H) 1·45 (m 2H) 1·83 (m,2H) 2.21 (m,2H) 2·37 (m,1H) 3.90 (m,1H; 5.36_5·58 (m,1H) 6.18 (m,1H) 6.50 (s,2H) 7.28-7.9! (m 10H) ’ b)2’,3’-二脱氧_3,-氟_5,_0-[5-(L-纈胺醯氧基)_4·硬脂醯氧基戊釀 基]鳥甞之合成 2’,3’_二脱氧-3’-說-5’-0-[5-(1\[-€62-1^__胺酿基)4 硬脂醯氧基戊醯基]鳥甞(3 00毫克,〇·3 08毫莫耳)於5毫升 N,N_二異丙基乙胺爲5¾升DMF中之混合物於室溫槐掉3 天。加乙酸(5毫升),混合物減壓下蒸發。產物以咬膠管柱 層析法分離爲乙酸鹽。產量:90毫克。 W-NMR (DMSO d-6) 0.88 (m,9H) 1.24 (m,28H) 1 55 (m 2H) 1.91 (m,2H) 2·31 (m,2H) 2.44 (m,1H) 2·56·3.〇8 (m 2H) 3.15 (m,1H) 4.00-4.49 (m,5H) 5.08 (m,1H) 5.40-5 (m,1H) 6.24 (m,1H) 6.54 (s,2H) 7.96 (s5 1H) 實例26 2’,3’-二脱氣-3’-氟·5’_0·丨3_(L-纈胺醯氧基)_2_硬脂醯 鳥芬 a)2’,3’_二脱氧纈胺醯氧基-2-硬脂釀氧 -68· 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐1 ~ —-- (請先閲讀背面之注意事*項^Pf馬本頁) 丨_裝· 馬本 、11 580500 A7 B1 五、發明説明(66 ) ——---------- 基丙醯基]烏甞之合成 將2’,3’-二脱氧_3’_氟鳥甞(4〇4亳克,15毫莫耳)、3 (N CjZ_L·纈胺醯氧基卜2-硬脂醯氧基丙酸(丨克, 古毛莫耳)、DMAP(24晕克,〇·2亳莫耳)及HOBT(26z ^,1.82¾莫耳)之混合物與DMF共蒸發2次,降低至约 30¾升二加DCC(3 72亳克,18毫莫耳),混合物於室溫下 攪拌過夜過濾混合物。溶液減壓蒸發加乙酸乙醋(5〇毫升) ,有機相以5%乙酸,以5%NaHC〇3及以水洗2次。以
Na2S〇4㈣有機相,於減壓下蒸發。絲以卿管柱層析 法分離。產量:〇·73克 •h.NMR (DMSO d-6) 0.82 (m, 9H) 1<22 (m5 28H) 148 (m 2H) 2.31 (m, 2H) 2.50-3.00 (m, 2H) 3.91 Κ 1H) 4 1§_4 ^ (m 5H) 5.00 (S> 2H) 5.30-5.61 (m, 2H) 6.16 (m> m) 6 5〇 (§ 2H) 7.32 (m,5H) 7.71 (m,1H) 7.92 (s,1H) 10.18 (s, , b)2’,3’-二脱氧.3’.氟 _5,_〇_[3_(L_綴胺酿氧 2_ 硬 基丙醯基]鳥甞之合成 θ酿乳 2’,3’-二脱氧 _3’_ 氟 _5’.〇_[3_(n_CBz_l_塌胺 2_硬脂醯氧基丙醯基]鳥苷(35〇毫克,〇斗亳 ▲ )· 乙酯(25毫升)、甲醇(5毫升)及乙酸(5毫升)毛中之产)於^酸 免黑(3 00毫克)以正常壓力氯化3小時。過_媒== 乙酯及甲醇洗。溶液減壓蒸發,產物以砂 鉍 離爲乙酸鹽。產量:12。毫克。 “柱層析法分 W-NMR (DMS0 d_6) 0.84 (m,9H) 122 (边,2叫 i 2H) 2.32 (m,2H) 2.50-3.00 (m,2H) 3·07 , 姐, in) 4.21-4.50 -69- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) I..... i · (請先閱讀背面、Y7注意事_項本頁
、1T 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 580500 Λ] Βη 五、發明説明(67 ) (請先閱讀背面之注意事項本頁 (m,5H) 5·38-5·59 (m,2H) 6.17 (m,1H) 6.0 (s,2H) 7,90 (s, 1H) 實例27 2’,3·_二脱氣-3·•氟5’_0-丨3,3_雙(%-纈胺醯氧甲基)-丙酸1鳥苷 a) 4,4_雙(N-CBz-L-纈胺醯甲基)丁 _1_烯之合成 於2-烯丙基-1,3-丙二醇(2.32克,20毫莫耳)、^^-€82- 纈胺酸(10.06克,40毫莫耳)及DMAP(0.48 8克,4毫莫 耳)於120毫升CH2C12中之溶液合成部分地加DCC(9.08克 ,44毫莫耳),混合物於室溫攪拌過夜。混合物冷卻至5 °C ,將脲烷過濾,蒸發濾液,產物以矽膠管柱層析法分離。 產量:9.0克 'H-NMR (CDC13) 0.89 (m, 12H) 5.11 (s, 2H) 5.73 (m? 1H) b) 3,3-雙(N-CBZ_L-纈胺醯氧甲基)丙酸之合成 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 於4,4·雙(N-CBZ-1-纈胺醯氧甲基)丁-1_烯(146克, 25毫莫耳)及溴化四丁基銨(1·3克,4毫莫耳)於12〇毫升苯 中之溶液,加100毫升水。實施例攪拌下將ΚΜη04(15 8 克,100毫莫耳)分成部分地加入,混合物於15 °C與20 °C之 間攪拌2小時,加N a H S Ο 3水溶液至漿中至混合物褪色。混 合物以2Ν HC1酸化,以乙酸乙酯抽4次。有機相以水洗2 次,以N a 2 S Ο 4乾燥,減壓蒸發,產物以矽膠管柱層析法分 離。產量:7.5克。 iH-NMR (CDC13) 0.89 (m,12H) 2.05 (m,2H) 2.46 (m,2H) 2.62 (m,1H) 4.20 (m,6H) 5.11 (s,4H) 5.30 (m,2H) 7 35 (m 10H) ’ •70· 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) 580500 A7 五、發明説明(68 ) — ~—— — —— —— c) 2’,3’·二脱氧·3’·氟-5’H[3,3_雙(N_CBZ-L_纈胺醯氧甲基)丙 醯基]鳥甞之合成 2’,3’_二脱氧-3’·氟_鳥棼(135克,5毫莫耳)、3,3_雙 (N-CBZ-L -纈胺醯氧甲基)丙酸(36克,6毫莫耳)、 DMAP(0.061克,〇·5亳莫耳)及H〇BT(〇 81克,6毫莫耳 )與DMF瘵發2次並降至約12〇毫升。加DCC(124克,石毫 莫耳),混合物於室溫檀拌過夜。過濾混合物,減壓蒸發溶 液。加乙酸乙酯(200亳升),有機相以5%乙酸、5% NaHC〇3及水洗2次。有機相以Na2S〇4乾燥,減壓蒸發。 產物以梦膠管柱層析法分離。產量:27克。 'H-NMR (DMSO d-6) 0.88 (m, 12H) 2.00 (m? 2H) 2.50-3.〇〇 (m, 2H) 3.90-4.43 (m? l〇H) 5.08 (s, 4H) 5.32-5.59 (m? 1H) 6.17 (m,1H) 6.50 (s,2H) 7.28 (m,10H) 7.72 (m,2H) 7.90 (s 1H) 5 d) 2’,3’-二脱氧-3’-氟·5’-〇-[3,3-雙(1^纈胺醯氧甲基)丙酸]鳥甞 之合成 ' 2’,3’_二脱氧-3’-氟_5,-〇_[3,3-雙(^06心1^纈胺醯氧 甲基)丙酸]鳥甞之(2 ·6克,3·1毫莫耳)於80毫升乙酸乙酯 20¾升甲醇及20毫升乙酸中之溶液,以鈀黑(〇3克);正 常壓力下氫化2小時。過濾觸媒,以乙酸乙酯及甲醇洗。減 壓蒸發溶液’產物以矽膠管柱層析法分離爲雙乙酸鹽。產 量:1.2克。 iH-NMR (DMSO d-6) 0.90 (m,12H) 1.78 (m,2H) 2.50-3.00 (m,2H) 3.09 (m,2H) 4.02-4.45 (m,8H) 5.34-5.59 (m,1H) -71- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公董)" "'— (請先聞讀背面之注意事•項
、\一'口 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 580500 _- ____ B1 五、發明説明(69 ) 6.17 (m,1H) 6·62 (s,2H) 7.88 (s,1H) 實例28 2*,3’-二脱氧-3,_氟_5,_〇-[3_(1^纈胺醯氧甲基)-4_硬脂醯氧基 丁氧羰基]鳥苷 a) 2’,3»-二脱氧-3,_氟_5,_〇_[3_(1^(:]32_1^纈胺醯氧甲基)_4-硬 脂醯氧基丁氧羰基]鳥甞 2,3’_二脱氧_3’·氟·鳥甞(269毫克,ΐ·〇毫莫耳)於無水 DMF中之溶液加吡啶(198毫克,2·5毫莫耳)及3_(N-CBz· L-顯胺醯氧甲基>4-硬脂醯氧基丁氧羰基氣(750毫克,1;1 亳莫耳)於5毫升C Η 2 C 12中之溶液。混合物於室溫攪拌3天 ,減壓蒸發溶液,產物以矽膠管柱層析法分離。 產量:120亳克 'H-NMR (DMSO d-6) 0.88 (m 9H) 1.24 (m5 28H) 5.〇8 (s 2H) 6.24 (m,1H) 8.00 (s,1H) b) 2,3’ -二脱氧-3、氟_5’_〇_[3_(l·纈胺醯氧甲基)_4•硬脂 醯氧基丁氧羰基]鳥甞之合成 2’,3’-二脱氧-3,_氟_5’_0_[3_(1^_^2_]1-纈胺醯氧甲基 )-4-硬脂醯氧基丁氧羰基]鳥苷於15毫升乙酸乙酿、2毫^ 甲醇及2亳升乙酸中之混合物,以鈀黑(40亳克)於正常壓力 下氫化2小時。過濾觸媒,以乙酸乙酯及甲醇洗。蒸發溶、、广 ,產物以矽膠管柱層析法分離。產量:78亳克。 ' 'H-NMR (DMSO d-6) 0.87 (m5 9H) 1.22 (m5 28H) 1.48 (m 2H) 1.68 (m,2H) 2.12 (m5 1H) 2.26 (m,2H) 2·5〇_3·0〇 2H) 4.00-4.42 (m,10H) 5.34-5.58 (m,1H) 6.18 (m,1H) 6 ^ (s, 2H) 7.82 (s,1H) 52 -72- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) ~'—''—---__ (請先閱讀背面之注意事唷
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 580500 Λ7 B*7 . _______ 五、發明説明(70 ) ~ ~_ 實例2 9 二脱乳-3’ -氟-5’-0-『2-(L-纈胺醯氧基)硬脂醯基1氟择 a) 2-羥基硬脂酸苄酯 於DL-2-魏基硬脂酸(3.0克,1〇毫莫耳)於2〇亳升無水 DMF中之經攪拌溶液,加第三丁醇鉀(1·23克,丨丨毫莫耳) ’混合物於6 0 C攪:拌1小時。加苄基溴(2 ·丨4克,1 2 · 5毫莫 耳),混合物於80°C攪拌6小時。混合物減壓蒸發加1〇()毫 升乙酸乙酿。分離有機相,以水洗4次。有機相以Na2S〇4 乾燥,眞空濃縮,產物以矽膠管柱層析法分離。產量:3 . 3 克。 H-NMR (CDC13) 0.88 (m,3H) 1.26 (m,28H) 1.62 (m, 2H) 4.20 (m,1H) 5·20 (s,2H) 7·36 (m,5H) b) 2-(N-FMOC_L-纈胺醯氧基)硬脂酸芊酯之合成 於2-羥基硬脂酸苄酯(3.2克,8.2毫莫耳)、N-FMOC-L-纈胺酸(3.4克,1〇毫莫耳)及DMAP(0.12克,1毫莫耳) •於80毫升CH2C12中之溶液,加DCC(2.5克,12毫莫耳)之 各液。混合物於室溫擾拌過夜。混合物冷卻至5。〇,過滤月尿 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 燒。蒸發濾液,產物以矽膠管柱層析法分離。產量:4.5克。 'H-NMR (CDC13) 0.90 (m5 6H) 1.26 (m? 6H) 1.82 (m, 2H) 2.16 (m,1H) 4.21 (m,1H) 4.36 (m,2H) 5.10 (m,1H) 5.18 (s, 2H) 5.28 (m? 1H) 7.20-7.80 (m? 13H) c) 2-(N_FMOC-L-纈胺醯氧基)硬脂酸之合成 2-(N-FMOC-L-纈胺醯氧基)硬脂酸芊酯(4.4克,6.2毫 莫耳)於50毫升乙酸乙酯中之溶液,以10〇/opd/C(0.5克)’ 正常壓力下氫化2小時。過濾觸媒,以乙酸乙酯及1,4 -二崎 -73- A氏張尺度適财關家辟(CNS ) A4規格(21GX297公釐) " """" 經茇部中央標準局負工消費合作社印製 580500 Λ7 五 明(5―上· — ^ ~— 烷洗。溶液減壓蒸發,產物以矽膠管柱層析法分離。產量 :3.4 克。 H-NMR (CDC13) 0.88 (m? 6H) 1.26 (m? 28H) 1.82 (m? 2H) 2.28 (m? 1H) 4.20 (m? iH) 4.40 (m? 2H) 5.00 (m, 1H) 5.41 (m? !H) 7.26-7.82 (m? 8H) d) 2’,3’-二脱氧_3’-氟-5,-〇_[2-(n-fmoc-l-纈胺醯氧基)硬脂醯 基]鳥苷之合成 將2’,3’-二脱氧_3,_氟鳥苷(404毫克,1.5毫莫耳)、2-(n-fmoc_l_纈胺醯氧基)硬脂酸(1·24克,2毫莫耳), 〇ΜΑΡ(24φ克〇·2亳莫耳)及ηΟΒΤ(264毫克,1.95亳莫 耳)與DMF共蒸發2次並降至約3〇毫升。加Dcc(372毫克 ,1·8毫莫耳),混合物於室溫攪拌過夜。過濾混合物,溶 液減壓蒸發加乙酸乙酯(50毫升),有機相以5%乙酸,以 5%NaHC〇3及水洗2次。有機相以Na2S〇4乾燥,減壓蒸 發。產物以矽膠管柱層析法分離爲乙酸鹽。產量丨.2克。 H-NMR (DMSO d-6) 0.80-0.90 (m,9H) 1.22 (m,28H) 2.12 (m? IH) 2.50-3.00 (m, 2H) 3.98 (m? IH) 4.96 (m, 1H) 6.17 (m? 1H) 6.50 (s,2H) 7.32-7.95 (m,10H) e) 2’,3’·二脱氧·3’·氟-5’_〇_[2_(L-纈胺醯氧基)硬脂醯基] 鳥苷之合成 )硬脂醯基]鳥苷(800毫克,〇·89毫莫耳)於15亳升dmf^ 之溶液加DBU( 1.35克,8.9亳莫耳),混合物於室溫攪拌5 分。加乙酸(2毫升),混合物減壓蒸發。加水(2〇毫升),混 -74- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) (請先閱讀背面之注意事項本頁) 訂
-I ...... I 580500 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 _______ ΒΊ 一—·,一一' 一一.….__ —五、發明説明(72 ) 合物以CHeh抽3次。有機相以NasSO4乾燥,減壓下蒸 發產物以矽膠管柱層析法分離。產量:165毫克。 iH-NMR (DMSO d-6) 0.87 (m,9H) 1·22 (m,28H) 1.70 (m, 2H) 1.88 (m,1H) 2·50_3·〇〇 (m,2H) 3·20 (m,1H) 4.32 (m, 3H) 4.94 (m,1H) 5·32·5,54 (m,1H) 6.14 (m,1H) 6.49 (s,2H) 7.89 (s,1H) 實例30 U’_二脱氧-3’-氟-ϋ3_π·3_臀·(L_纈胺醯氧基)·2_丙氧羰某丙 醯基1鳥苷 a) 1,3 -二苄氧基·2_丙基琥珀酸酯一酯之合成 將1,3_ 一苄氧基丙_2_醇(6.8克,25毫莫耳)及琥珀酸酐 (7.5克,75毫莫耳)及〇ΜΑΡ(12.2克,100毫莫耳)之溶液 於60°C攪拌1小時。混合物減壓蒸發,以2nhc1酸化,以 乙酸乙酯抽2次合併之有機相以水洗3次,以Na2s〇4乾燥 。減壓蒸發。產物以矽膠管柱層析法分離。產量:78克 b) 2’,3’-二脱氧-3’·氟-5’-〇-[3-(l,3-二苄氧基_2_ 丙氧羰基 )丙醯基]鳥甞之合成 2’,3’-二脱氧_3’-氟_鳥甞(161克,6毫莫耳)、^1€^丁 (0.972克,7.2毫莫耳)、〇map(73 3毫克,〇 6毫莫耳)及 1,3 -二苄氧基-2_丙基琥珀酸-酯(2 68克,7 2毫莫耳)與 DMF共蒸發2次’降至約15〇毫升,加dcc(1.55克,7.5 Φ莫耳),混合物於室溫攪拌72小時。混合物過濾,溶液減 壓蒸發。加乙酸乙酯(2〇〇毫升),有機相以5〇/〇乙酸、 5%NaHC03及水洗2次。有機相以Na2S04乾燥,減壓蒸 -75· 本紙張尺度適财國國家標準(CNS ) Α4規格( (請先閱讀背面之注意事·項
π本頁) 訂 580500 w 五、發明説明(73 ) —.................. - 發。產物以矽膠管柱層析法分離。產量:3 3克。 )’3 一脱氧_3 -氟_5’-〇-[3-(1,3 -二經基·2_丙氧黢基)丙 醯基]鳥苷之合成 2’,3’_ 二脱氧-3,-氟-5,-〇_[3_(1,3_二苄氧基_2_ 丙氧羰 基)丙醯基]鳥苷之(3.2克,5.13毫莫耳)於50亳升乙酸乙 醋、5 0毫升甲醇及丨〇毫升乙酸中之溶液以鈀黑(〇 6克)於 4〇 P si下氫化過夜。過濾觸媒,以甲醇洗溶液減壓蒸發, 產物以矽膠管柱層析法分離。產量:丨6 4克 (1)2’,3’-二脱氧_3,_氟_5,_〇-3-〔1,3_雙(>|_〇^1;1_纈胺 醯氧基)-2 -丙氧羰基]丙醯基}鳥甞之合成 2,3’·二脱氧 _3’·氟·5’_〇-〔3_(;1,3 -二幾基·2_ 丙氧羰基 )丙醯基]鳥苷(1.93克,2.93毫莫耳)、N-CBZ_L_類胺酸 (1.76克,7毫莫耳)、ΗΟΒΤ(0·95克,7亳莫耳)及 DMAP(85.5毫克,0.7毫莫耳)之混合物與DMF共蒸發2次 ,降至約60亳升,加DCC( 1.55克,7,5亳莫耳),混合物於 室溫擾拌過夜。混合物於6 0 °C加溫4小時再冷卻至約1 〇 。過滤混合物,溶液減壓r下減少。加乙酸乙酯(1 5 〇亳升), 有機相以5 %乙酸、5 %N aH C Ο 3及水洗2次。有機相以 N S〇4乾燥,減壓下蒸發。產物以矽膠管柱層析法分離。 產量:1.6克。 6)2’,3’-二脱氧-3’_氟-5’-0_{3_[1,3-雙-(1^-纈胺驗氧基 )·2·丙氧羰基]丙醯基}鳥苷之合成 2’,3’二脱氧3,-氟-5’-0-{3-[l,3_雙-(N-CBZ_:U顯胺 醯氧基)-2-丙氧羰基)丙醯基}鳥苷(1 ·6克,1.75亳莫耳)於 -76- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) Α4規格(2丨〇^297公釐ί (請先閲讀背面之注意事灰
、1T 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 580500 Λ*7 __ __ Β1 五、發明説明(74 ) ^ 80毫升乙酸乙酯20毫升甲醇及20毫升乙酸中之溶液,以免 黑(〇 · 3克)於室溫及正常壓力下氫化2小時。過濾觸媒以甲 醇洗。溶液減壓蒸發,產物以矽膠管柱層析法分離爲一乙 酸鹽。產量:1.02克。 i-NMR (DMSO d-6) 0.84 (m,12H) 1.85 (m,2H) 2.58 (m 4H) 2.60-3.10 (m,2H) 3.11 (m,2H) 3.61-4.39 (m,7H) 5 19 (m,1H) 5.35-5.56 (m,1H) 6.16 (m,1H) 6.62 (s,2H) 7 89 (s 1H) S’ 實例3 1 U’-二脱氧-3’ -氟-5,·0·Π-「1_α-纈胺醯氫某)二^輕基 il -丙氧羰基1丙醯基Kfe竑 &)2’,3’-二脱氧-3,-氟_5,-0-{3-[1-(1062_1^_纈胺醯氧 基)-3 -#莖基-2-丙氧談基]丙醯基}鳥替之合成 2,3’ - 一 脱氣- 3f_ 氟- 5’-0_[3-(l,3 -二幾基·2_ 丙氧羰基 丙醯基]鳥苷(1.3克,2.93毫莫耳)、N-CBZ-L·纈胺酸 (1.00克,4毫莫耳)、ΗΟΒΤ(0·54克,4毫莫耳)及 DMAP(48.8毫克,〇·4毫莫耳)之混合物與DMF共蒸發2次 並降至約60毫升。加DCC(0· 9 1克,4.4毫莫耳),混合物於 室溫攪拌7 2小時。過濾混合物,溶液減壓蒸發,加乙酸乙 酯(150毫升)。有機相以5%乙酸5%NaHC03及水抽2次。 有機相以Na2S〇4乾燥,減壓蒸發。產物以矽膠管柱層析法 分離。產量:0.99克。 b)2,3’_ 一脱乳 _3’_ 氣- 5’-0-{3-[l_(L -纈胺醯氧基)·3 -經 基-2 -丙氧羰基]丙醯基}鳥嘗之合成 -77- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) Μ規格(210X297公釐) (請先閱讀背面之注意事•項本頁) •裝_
、1T 580500 ΑΊ __ Βη 五、發明説明(75 ) 2’,3’-二脱氧_3’-氟-5’_0-{3_[1-(]^_€32-]^-纈胺醯氧 基)_3_羥基-2-丙氧羰基)丙醯基}鳥替(0.82克,1.21毫莫 耳)於30毫升乙酸乙酯、15毫升甲醇及15毫升乙酸中之溶 液,以鈀黑(0 . 1 5克)於室溫及常壓下氫化2小時。過濾觸媒 ,以甲醇洗。溶液減壓蒸發,產物以矽膠管柱層析法分離 爲乙酸鹽。產量:0.5克。 lH-NMR (DMSO d-6) 0.84 (m? 6H) 1.86 (m5 1H) 2.58 (m, 4H) 2.63-3.02 (m,2H) 3.10-4.38 (m,9H) 5.34-5.55 (m,1H) 6.16 (m,1H) 6.56 (s,2H) 7.90 (s,1H) 實例32 5’-L·纈胺醯基-2’,3’_二脱氧_3’-氟鳥苷 於2’,3’_二脱氧-3’_氟-鳥甞(8 10毫克,3毫莫耳)與4_二 甲胺基吡啶(73毫克,0·6毫莫耳)、N-CBZ-L -纈胺酸 (1.5克’ 6毫莫耳)及1-經基苯並三峻(810毫克,6亳莫耳) 於DMF(20毫升)中之溶液,加DCC(1.36克,6.6亳莫耳) 。7 2小時後,過濾反應混合物,眞空濃縮。以矽膠管柱層 析法分離5’- (N_CBZ_L -顯胺醯基)二脱氧-3,·氟島 甞(1.15克)。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 將中間物(503毫克,1毫莫耳)溶於乙酸乙酯(1〇亳升)、 甲醇(2 0毫升)及乙酸(2毫升)之混合溶媒。於混合物中加免 黑(1 0 0毫克)’反應混合物保持於Η 2大氣塵下3小時。過據 及濃縮後,標題產物以矽膠管柱層析法分離(3 7 0毫克)。 W-NMR (DMSO d-6):7.94 (s,1Η),6.52 (s,2Η),6.17 (dd 1H),5.47 (dd,1H),4.15 (m,3H),3·15 (d,1 H),3.01-2.62 (m -78 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210x]97公" ------ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 580500 A? ----— 扪 五、發明説明(76 ) ^ …一—一一 —_ - 2H),1.80 (m,1H),〇·82 (dd,6 H)· 實例3 3 胺醯氧基)丙醯基]鳥棼 a) 2-#至基丙酸4 -甲氧苄酯之合成 於DL-2-羥基丙酸(9 〇克,1〇〇毫莫耳)於1〇〇毫升血水 DMF中之經攪拌溶液,力口第三丁醇抑(12 34克,ΐι〇毫莫 耳),混合物於6(TC攪拌i小時。加仁甲氧芊基氯(18 8克 ,120毫莫耳)。混合物於6(rc攪拌8小時。混合物減壓跋 發,加250毫升乙酸乙醋。有機相以水洗4次。有機相以 Na2S04乾燥,眞空濃縮。產量·丨6 8克 ^-NMR (CDC13) 1.40 (m? 3H) 3.81 (s? 3H) 4.26 (m? 1H) 5.14 (s,2H) 6.90 (d,2H) 7.28 (d,2H) b) 4-甲氧爷基-2_(N-CBZ-L-#^酿氧基)丙酸酯之合成 於4_甲氧苄基-2·羥基丙酸酯(42克,2〇毫莫耳)、N_ CBZ-L-纈胺酸(5·02克,20亳莫耳)及DMAp(〇 24克,2 毫莫耳)於100毫升CH2C12*之溶液,加DCC(4 54克, 2 2笔莫耳)之落液,混合物於室溫攪拌過夜。混合物冷卻至 5 C,過濾脲烷。濾液蒸發,產物以矽膠管柱層析法分離, 產量:7.9克。 4-NMR (CDC13) 0·88 (m,6H) 1.50 (m,3H) 2.26 (m,1H) 3.81 (s,3H) 4.34 (m,1H) 5.04-5.30 (m,6H) 6.88 (d,2H) 7·26 (m,7H) c) 2-(N_CBZ-L-纈胺醯氧基)丙酸之合成 於4_甲氧爷基-2_(1^-062_1^-結員胺醯氧基)丙酸醋(7.8克 -79- 本張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210'/ 297公^ )~^ " (請先閱讀背面之注意事-項本頁) •裝. 馬太
、1T 580500 Λ7 Βη 五、發明説明(77 ) ’17.5毫莫耳)於(:112(:12(1〇〇毫升)中之溶液,加三氟乙 酸(10毫升),溶液於室溫攪拌1小時。溶液減壓蒸發,產物 以石夕膠管柱層析法分離。產量:5 〇克。 H_NMR (CDC13) 0.94 (m,6H) 1.56 (d,3H) 2.30 (m,1H) 4.42 (m,1H) 5.12-5.30 (m,4H) 7.28 (m,5H) d) 2’,3’_二脱氧_3,_氟_5-〇-[2_(心€62·!^纈胺醯氧基)丙 醯基]鳥甞之合成 2’,3·-二脱氧- 3’·氟·鳥甞(4〇4毫克,1.5亳莫耳)、2· (N-CBZ-L -纈胺醯氧基)丙酸(〇582克,ι8毫莫耳)、 DMAP(22毫克,0.18毫莫耳)及h〇BT(243亳克,1.8毫 莫耳)之混合物與DMF共蒸發2次,降至约30毫升。加 DCC(412^克,2.0毫莫耳),混合物於室溫擾拌過夜。混 合物過濾,溶液減壓蒸發。加10〇毫升乙酸乙酯有機相以 5%乙酸,以5%NaHC03及以水洗2次。有機相以Na2S〇4 乾燥,減壓蒸發。產物以♦膠管柱層析法分離。產量〇·72 克。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 iNMR (DMSO d-6) 0.92 (m,6Η) 1.40 (d 3m 2 1〇(m 1H) 2.50-3.06 (m, 2H) 4.03 (m, 1H) 4.20-4.44 (m, 3H) 5.04 (s, 2H) 5.12 (m, 1H) 5.44-5.58 (m, 1H) 6.18 (t? m) 6 52 (Sj 2H) 7.36 (m,5H) 7.70 (d,2H) 7.92 (s,1H) e) 2,,3,-二脱氧-3,·氟_5-0-[2_(L,胺酿氧基)丙感基]鳥 苷之合成 2,,3,·二脱氧_3,_氣_5_0_[2_(N_CBZ七網胺醯氧基)丙 酿基]鳥芬(0.6克,K04毫莫耳)於20毫升乙酸乙醋1〇毫升 •80, 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210 X Μ?公釐) 580500 Βη 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明(78 ) 甲醇及10毫升乙酸中之溶液,以鈀黑(0.;1克)、於室溫及义 壓下氫化2小時。過濾觸媒,以甲醇洗。溶液減壓蒸發,: 標題化合物爲乙酸鹽。產量:0.5克 & ^-NMR (DMSO d-6) 0.88 (m? 6H) 1.40 (d? 3¾) ι 〇 ,} *92 (m5 4H) 2.52-3.04 (m,2H) 3.18 (m,1H) 4.18-4.42 (m ’ 5.〇6 (m,1H) 5.32-5.58 (m,2H) 6.18 (m,1H) 6.52 (s,2H) 7 9 1H) · 〇 (S, 實例34 1^3’-二脱氧-3、氟_5-0-3_『2,3-雙彳1^纈胺疏^^_ 酸氧羧基1丙醯基鳥菩 a) 4 -甲氧苄基-琥珀酸酯之合成 於破珀酸酐(75克,750毫莫耳)及4·甲氧苄醇(69 j克 5 00毫莫耳)於1,4-二嘮烷(3 00毫升)中之混合物,加哺唉 (79.1克,1 000毫莫耳),混合物於80°C攪拌5小時。混合 物減壓蒸發,加600毫升乙酸乙酯及60毫升乙酸。有機板 以水洗3次,以Na2S〇4乾燥,減壓蒸發。產物自甲苯中重 結晶。產量:1 0 4克。 W-NMR (DMSO d-6) 2.48 (m,4H) 3,72 (s,3H) 5·00 (s,2H) 6.90 (d,2Η) 7.28 (d,2Η) b) 琥珀酸2,3-二羥基丙酯,4-甲氧基芊酯之合成 於甘油(23.0克,250毫莫耳)、4 -甲氧基芊基-琥珀酸酯 (5.96克,25毫莫耳)及〇]\1八?(0.36克,3毫莫耳)於 DMF(200毫升)中之溶液,加DCC(6.2克,3 0毫莫耳), 混合物於室溫攪拌過夜。混合物減壓蒸發,加丨5 〇毫升 -81- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) Α4規格(21〇X297公釐) (請先聞讀背面之注意E項、本頁) 丨_裴 本一 訂· 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 580500 Λ7 _______ _ B, 五、發明説明(79 ) " ^~~ ^ CHaCh。過濾混合物,溶液以水洗2次。水相以 次,合併之有機相以NhSO4乾燥。溶液減壓蒸發,產物以 矽膠管柱層析法分離。 產量:3.0克。 ^-NMR (CDCI3) 2.65 (m, 4H) 3.61 (m, 2H) 3.80 (s, 3H) 3.90 (m, 1H) 4.18 (m, 2H) 5.05 (s, 2H) 6.89 (d, 2H) 7.26 (d 2H) ’ c) 琥珀酸2,3-雙-(N_CBZ_L_纈胺醯氧基)丙酯,4_甲氧基 芊酯之合成 於琥轴酸2,3-二羥基丙酯,4 -甲氧基苄酯(29克,9 28 毫莫耳)、^〇624-纈胺酸(5,03克,2()亳莫耳)及 DMAP(0.244克,2毫莫耳)於CH2C12(6〇毫升)中之經攪 拌,液,加DCC(4.5克,22亳莫耳),混合物於室溫攪拌 過夜過濾混合物,溶液減壓蒸發。產物以砍膠管柱層析法 分離。產物:2.5克。 lH-NMR (CDCI3) 0.90 (m9 12H) 2.16 (m, 2H) 2.62 (m 4H) 3.80 (s? 3H) 4.32 (m? 4H) 5.05-5-52 (m? 9H) 6.89 (d? 2H) 7.30 (m,12H) d) 琥拍酸2,3-雙-(N-CBZ-L-纈胺醯氧基)丙酯之合成 於上面中間物(2·3克,2.95毫莫耳)於CH2Cl2(25毫升) 中之溶液,加三氟乙酸(2.5亳升),溶液於室溫攪拌2小時 ,溶液減壓蒸發,產物以矽膠管柱層析法分離。產量:18 克。 ^-NMR (CDCls) 0.92 (m, 12H) 2.12 (m? 2H) 2.64 (m? 4H) •82· 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(21〇χ297公釐) (請先閱讀背面之注意事•項本頁) 1·裝 馬本 580500 Λ7 _____ B1 五、發明説明(8〇 ) 4.32 (m,4H) 5·10 (s,4H) 5.22-5.50 (m,3H) 7.34 (m,10H) e) 2,,3,_二脱氧- 3,-氟 _5,-0-{3[2,3_雙(1^-082-1^ 纈胺醯 氧基)·1·丙氧羰基]丙醯基}鳥甞之合成 2’,3’-二脱氧-3’-氟鳥甞(0.538克,2毫莫耳)、 ΗΟΒΤ(0·3 27 克,2.42 毫莫耳)、DMAP(29.3 毫克, 0.24毫莫耳)及琥珀酸2,3_雙_(N_CBZ_L-纈胺醯氧基)-1 一 丙酯(1.6克,2.42毫莫耳)之混合物與DMF共蒸發2次,降 至約5 0毫升。加D C C ( 0.5 3 6克,2.6毫莫耳),混合物於室 溫擴:拌7 2小時。過遽混合物,溶液減壓蒸發。加1 〇 〇亳升 乙酸乙酯,有機酸以5%乙酸、5%NaHC〇3及水洗2次。有 機相以N a 2 S Ο 4乾燥、減壓蒸發,產物以矽膠管柱層析法分 離。產量:0.6 5克。 "H-NMR (DMSO-d6) 0.88 (m,12H) 2.08 (m,2H) 2·58_3·〇4 (m,6H) 3.92 (m,2H) 4.10-4.46 (m,7H) 5.00 (s,4h) 5.22 (m 1H) 5.32-5.56 (m,1H) 6.17 (m,1H) 6.50 (s,2H) 7.32 (m 10H) 7.70 (d,2H) 7.92 (s,1H) ? f) 2’,3’-二脱氧-3’·氟 _5’-0-{3-[2,3-雙-(L-纈胺醯氧基卜 1-丙氧羰基]丙醯基}鳥甞之合成 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 緊接之上面之中間物(〇· 57克,0.626亳莫耳)於2〇毫升 乙酸乙酯,1 0毫升甲醇及1 〇毫升乙酸中之溶液,以免黑 (0 . 1克)於室溫及常溫氫化2小時。過濾觸媒及以甲醇洗。 溶液減壓蒸發,產物以矽膠管柱層析法分離。產物落於 CH2C12,加1MHC1(於醚中)(1.;1毫升)。混合物減壓蒸發 ,眞空乾燥得標題化合物爲二鹽酸鹽產量:〇37克。 -83- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(2l〇Xi97公髮) ---____ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 580500 Λ7
FH 一一 ____ ___ - - 一一_ …_ _ ^---------------一〜—— 一 _ 五、發明説明(81 ) 'H-NMR (DMSO d-6) 0.92 (m? 12H) 2.12 (m? 2H) 2.58-3.04 (m5 6H) 3.75 (m,2H) 4.16-4.50 (m,7H) 5.19-5.60 (m,2H) 6.18 (m,1H) 6.76 (s,2H) 7.92 (s,1H) 實例35 2’,3’-二脱氧_3’_氟_5’-0-3-[1,3-雙-([_纈胺酿氧某)·). 丙氧醯基1丙醯基鳥茹,二鹽酸鹽 a) 琥珀酸1,3-二溴-2-丙酯,4-甲氧基苄酯之合成 於1,3_二溴丙-2-醇(21.8克,1〇〇毫莫耳)、琥珀酸4_甲 氧基芊酯(28.6克,120毫莫耳)及DMAP(1.22克,10毫 莫克)於CH2C12(400毫升)中之溶液分成部分地於約1 〇 下加DCC (24.8克’ 120¾莫耳)。混合物於室溫授拌過夜 ,冷卻至約5 °C。過濾混合物,溶液減壓蒸發,加6 〇 〇亳升 乙酸乙酯,有機相以5%乙酸、5%NaHC〇3、及水洗2次溶 液以NasSCU乾燥、減壓蒸發。產物以矽膠管柱層析法分離 。產量:3 4.8克 iH-NMR (CDC13) 2.69 (m,4H) 3.57 (m,4H) 3.81 (s,3H) 5.07 (s,2H) 5.14 (m,1H) 6.88 (d,2H) 7.26 (d,2H) b) 號ί白fel,3-雙-(N-CBZ-L__胺醯氧基)_2_丙酯,4_甲氧节 酯之合成 於N-CBZ-L -纈胺酸(58.5克,232.8毫莫耳)於無水 DMF(300^t:升)中之溶液加第三丁醇鉀(2468克,22〇毫 莫耳),混合物於室溫授拌1小時。加琥珀酸丨,3 •二溴_ 2 _丙 酯,4_甲氧苄酯(34克,77.6毫莫耳)於無水DmF (50毫 升)中之落液,混合物於6〇。(:攪拌1 8小時。過濾KBr,溶 -84- 本紙張尺度適用中國國家g ( CNS ) μ規格(21〇χ^97公襲)*-- (請先閱讀背面之注意事項馬本頁) 丨_裝. 馬本 580500 A7 五、發明説明(82 ) …"" '~ 液減壓蒸發。加60〇毫升乙酸乙酯,有機相以5〇/〇NaHc〇3 及水洗2次,有機相以n^SO4乾燥,減壓蒸發。產物以矽 膠管柱層析法分離。產量:45克 'H-NMR (CDC13) 0.90 (m? 12H) 2.16 (m? 2H) 2.61 (m3 4H) 3·80 (s,3H) 4.12-4.42 (m,6H) 5.02 (s,2H) 5.10 (s,4H) 5.43 (m,3H) 6.88 (d,2H) 7.32 (m,12H) c)琥珀酸I,3-雙-(N-CBZ-L-纈胺醯氧基)_2_丙酯之合成 於緊接之上面之中間物(44.5克,57.1毫莫耳)於CH2C12 (5 0 0毫升)中之冷卻溶液於5 °C與1 (TC之間加三氟乙酸(5 〇 毫升),溶液於1 0 °C攪拌2小時。溶液減壓蒸發,與甲苯共 蒸發2次,加4 0 0毫升乙醇,混合物於4 〇 攪拌3 〇分。冷 卻混合物並過濾副產物。溶液減壓蒸發產物以矽膠管柱層 析法分離。產量:33克。 iH-NMR (DMSO-d6) 0.88 (m,12H) 2·04 (m,2H) 2.46 (m, 4H) 3.94-4.40 (m,6H) 5.02 (s,4H) 5.18 (m,1H) 7.32 (m, 10H) 7,74 (d,2H) (1)2’,3’-二脱氧-3’_氟_5’_〇_{3-[1,3_雙-(^_〇丑2-;1_纈胺 醯氧基)-2 -丙氧羰基]丙醯基}鳥甞之合成 2’,3’_二脱氧_3’-氟鳥替(17.8克,66毫莫耳),1^0;8丁 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (10.64克,78.8毫莫耳)、琥珀酸,13-雙-(^-€62-1^ 纈胺醯氧基)·2 -丙酉旨(52克,78.8毫莫耳)及DMAP(0.96 克,7.88毫莫耳)之混合物與DMF共蒸發2次,再降至約 5 00耄升。加〇。。(17.3克’84毫莫耳),混合物於室溫攪 拌過夜。混合物於6 0 °C加溫6小時,再冷卻至約i 〇 π。混 -85- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) Α4規格(210x1^麓了 580500 A7 —______ 五、發明説明(们) …一一 · -- 合物過濾,溶液減壓濃縮。加1200毫升乙酸乙酯,有機相 以5%乙酸、5%NaHC〇3及水洗2次。有機相以化^〇4乾 燥,減壓蒸發,產物以矽膠管柱層析法分離。產量:42克 k-NMR (DMS〇-d6) 0.90 (m,12H) 2 〇2 加,2H) 2 5 3 〇2 (m, 6H) 3.94 (m, 2H) 4.22 (m, 7H) 5.〇2 (s, 4H) 5.18 (m, 1H) 5.22-5.50 (m, 1H) 6.16 (m, 1H) 6.50 (Sj 2H) 7.32 (m, l〇H) 7.72 (d,2H) 7.92 (s,1H) 6)2’,3’-二脱氧-3’_氟_5-〇-{3-[1,3_雙-(!^纈胺醯氧基卜 2 -丙氧羰基]丙醯基}鳥苷二鹽酸鹽 2’,3’_二脱氧-3’-氟-5’-〇-{3_[1,3-雙_(1^_〇82_1^纈胺 醯氧基)-2 -丙氧羰基]丙醯基}鳥誓(5〇克,5.9毫莫耳)於 75毫升乙酸乙酯及75毫升甲醇中之溶液,以pd/c 10%Pd(克)及室溫與常壓下氫化1小時。過濾、觸媒及以甲 醇洗。溶液減壓蒸發。產物溶於CH2C12,加1MHC1於醚(6毫 升)中之溶液並冷卻。混合物減壓蒸發。產量:3 5克。 iH-NMR (DMSO d-6) 0.94 (m,12H) 2.18 (m,2H) 2.5-3.04 (m,6H) 4·20·4·54 (m,7H) 5.24 (m,1H) 5.34-5.64 (m,1H) 6.22 (m,1H) 6.92 (s,2H) 8.30 (s,1H) 8.62 (s,6H) 實例36 1:,3’-二脱氧_3’-氟-5’-0-3_丨1,3_雙-(1^纈胺醯氧基)-2- 丙氧羰基1丙醯基鳥甞之替代之合成 a)琥珀酸1,3-二溴_2_丙酯,1,1-二甲基乙酯之合成 於1,3-二溴丙_2·醇(10.9克,50毫莫耳)、琥珀酸1,卜 二甲基乙酯(J· Org. Chem 59 (1994) 4864) (10.45 克,60 毫莫 -86- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) 一 (請先閱讀背面之注意事•項本頁) 丨_裝· 舄本 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 580500 Λ7 ________ B1 五、發明説明(84 ) 耳)及DMAP(0.61克,5毫莫耳)於CH2C12(180毫升)中之溶 液,分成部分地於約10°C加DCC(12.4克,60毫莫耳)。混 合物於室溫攪拌過夜,冷卻至約5°C。混合物過濾,溶液減 壓蒸發。加2 5 0毫升乙酸乙酯,有機相以5 %檸檬酸,5 % NaHC03及水洗。溶液以Na2S04乾燥,減壓下蒸發。產物 眞空蒸餾(bp 0,5 1 3 5- 1 40°C)產量:16.8克 W-NMR (CDC13) 1.45 (s,9H) 2·58 (m,4H) 3·61 (m,4H) 5·12 (m,1H) b)琥珀酸1,3-雙-(N-CBZ-L·纈胺醯氧基)-2-丙酯,1,1_ 二甲基乙酯之合成 於]^-€32-[-類胺酸(18.85克,75毫莫耳)於無水〇]^? (100毫升)中之溶液加第三丁醇鉀(785克,7〇毫莫耳), 混合物於室溫擾拌1小時。加獍轴酸1,3 _二溴· 2 丙g旨, 1,1_二甲基乙酯(9.35克,25毫莫耳)於無水〇以?(20毫升 )中之溶液,混合物於6 0 °C攪拌1 8小時。過濾KB r。溶液 減壓蒸發。加3 00毫升乙酸乙酯,有機相以5%NaHC03及 以水洗2次。有機相以NazSO4乾燥,減壓蒸發。產物以矽 膠管柱層析法分離。產量;14克 1h_NMR (CDC13) 0.90 (m,12H) 1.42 (S,9H) 2.14 (m,2H) 2.52 (m? 4H) 4.32 (m? 6H) 5.10 (s> 4H) 5.32 (m? 3H) 7.26 (m? 10H) ’ 〇1,3-雙-(&06 2-!^纈胺醯氧基)-2-丙基_琥珀酸酯之合成 於1,3·雙- (N_CBZ-L -、領胺醯氧基)_2_丙@旨,i,i_二甲 基乙酯(13克,18.18毫莫耳)於(:112(:12(100毫升)中之冷 -87- 本紙張尺度適财關家鮮(CNS ) A4規格(2l〇x297&tT~·---------- (請先閲讀背面之注意事"項 ··裝-- 馬本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 580500 Λ 7 _______________ B1 五、發明説明(85 ) ^ 卻溶液,加三氟乙酸(20毫升),溶液於室溫攪拌6小時。減 壓蒸發溶液。加200毫升乙酸乙酉旨,有機相以5%他则3及 水洗。溶液減壓蒸發。產量:U 7克 'H-NMR (DMS〇.d6) 0.88 (m5 12H) 2.04 (m? 2H) 2.46 (m 4H) 3.94-4.40 (m, 6H) 5.02 (s, 4H) 5.18 (m, 1H) 7.32 (m! 10H) 7.74 (d,2H) ’ d)2’,3’_二脱氧·3,·氟_5,·〇_3-[1,3·雙_(L纈胺醯氧基卜 2 -丙氧羧基]丙醯基鳥甞之合成 將得自步驟c)之中間物如實例3 5步驟d)中所示酯化於 FLG纈胺醯基部分上之N•保護基藉習用技術除去,如實例 3 6步驟e)或實例3 〇步驟e)中所示。 生物學實例1 藥品動力學 於被認爲評估核:y:類似物之藥品動力學參數之有用模式 之大鼠中,得到經口投予本發明之前體藥物活體内釋放 F L G之?正實。口服組合物於包含丙二醇之媒劑,或於更可 溶之化合物之情形如實例27或實例35者,於水中以2份投予 斷食之動物,以相當於〇 · 1毫莫耳/公斤之劑量。供比較, 一組之大鼠以靜脈内投予〇·01毫莫耳/公斤之代謝物2,,3,_ 二脱氧-3’-氟鳥苷,再於投藥後〇 5至12小時(對於FLG爲 5分至6小時)之間隔,自各動物收集之血清中監測代謝物之 血清含量。 代謝物以HPLC分析,於254 nm下UV檢測,以類似於 st3hle等,1995, J· Pharm· Biomed· Anal. 13, 369-376之方式。 -88 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公f ) (請先閲讀背面之注意事*項本頁j -訂- 580500 Λ7 B*7 五、發明説明(86 ) HPLC系統可基於0.05MNH4H2PO4緩衝液,以1.2%2- 丙醇溶媒(緩衝至pH 4.5)或其於30 m"NaH2P04緩衝液 ,以2%乙腈溶媒(緩衝至pH 7.0)。管柱可爲100又2.1毫米 BAS C18 5微米粒徑具7微米C18保護管柱或z〇rbax SB-CN C18 150x4.6毫米,5微米管柱。本發明化合物之蛋 白質結合如同代謝物者,爲可忽略,通過Amicon或 Micro con 3 0漉器之超滤可用於血清樣品。有利地將主峰接 受另一管柱層析法有助於F L G與低含量之血清組份離析將 iv(靜脈内)含量乘以10以得AUC値供與口服値比較。決定 絕對口服生可用率爲〇-MAUCiv 與AUC口服間之比値。 (請先閲讀背面务注意事•項本頁} 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 表1 6小時 絕對生可用率% 1 2小時 絕對生可用率〇/0 FLG 9%* * 實例23 3 9% >80%* 實例1 3 3 7% 實例1 2 2 9% 實例2 6 8 1.5% 實例2 9 4 7.5% 實例2 5 6 0.5% 實例27 6 7.5% 實例3 0 5 1% *評估値.* *文獻値 本發明化合物,因此提供相對於代謝物2,,3,-二脱氧_ 3 、-口 -89- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X 297公釐) 580500 Λ7 h1 五、發明説明(87 氣鳥菩顯著增進之π服生可料。値得注 以相當持續之方式釋放血液中而非以立刻之高 歷許多小時於血中可得有效量之活性代謝物,支^一 2劑量。另外’持續之釋放避免於以較快速釋放速率之 化a物中所見之急性中毒之問題。 雖然大鼠被認爲是預測核苷類似物之人類生可用率之良 好模式,但本發明化合物(實例35)之物種依賴性生可用率 ,於經口投予0.05毫莫耳/公斤(38毫克/公斤)化合物(於水 中)或靜脈内0·005毫莫耳/公斤(1.35毫克/公斤)代謝物(於 水中)之=11·5公斤之公及雌獵犬中得以証實。血漿之收集 及分析如下。 5 1% 74% 公狗 1 2小時絕對生可用率 雌狗 1 2小時絕對生可用率 生物學實例2 抗病毒活性-倒逆病毒 如同可由生物學實例1之方法論所註明,本發明化合物活 體内釋放代謝物2 ’,3,·二脱氧,3,-氟鳥苷。活體外測定此 代謝物之抗病毒活性因此反映本發明化合物之實際上之活 性〇 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 於 Koshida 等 Antimicrob Agents Chemother,3 3 778-780, 1989之使用MT4細胞之XTT染料吸收測定中,於上面之生 物學實例中測定之代謝物顯示對抗倒逆病毒之活體外活性。 90- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) Α4規格(210X297公釐) 580500 A7 —____________h1 五、發明説明(88 ) 表2 HIV或倒逆病毒株 IC5〇* HI V_ 1 1 1 ! β 1微克/毫升 HIV_ l 2 4 4 1 ΑΖΤΓ 1微克/毫升 HIV- 1 ! ! 1BTIBOr 1微克/毫升 HIV_ 129/9 0.7微克/毫升 HI V-2SBL 6 6 6 9 2微克/毫升 S I V s μ 1微克/毫升 謗發病毒複製之5 0%抑制作用之代謝物濃度 因此顯然地,投予本發明化合物,謗發對倒逆病毒HIV-1、HIV-2及SIV之強力抗病毒活性。從HIV_l 2 4 4 1 AZTr 及111¥-111^丁16 01結果亦應注意到的是,本發明化合物 之抗病毒活性,對於已對其他之HI V劑如核苷類似物AZT 或非核苷反轉錄酶抑制劑ΤΙΒ Ο具抗性之HI V株,並無顯示 交又抗性。
生物學實例3 抗病毒活性-Η B V 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 抗病毒劑對於鴨子之鴨Β型肝炎病毒(D ΗΒ V)之活性已知 爲評估人類活體内Β型肝炎活性之動物模式。於上面生物學 實例2中測得之活體内代謝物活性,已於由Sherker等(1986) Gastroenterology 91,pp 818·824所述之DHBV模式中測定。 結果描述於圖1與2。簡言之,4隻對照組鴨子以磷酸鹽緩 衝之鹽水(PBS)及4隻鴨子以5毫克/公斤/日之活性代謝物 處理。鴨子當按種DHBV時爲2天大,當開始處理時爲18 -91- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(21〇X 297公釐) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 580500 Λ? ___________Β, 五、發明説明(89 ) ~~ 天大。代謝物及PBS(對照組)以每天2次注射(於早上8點及 下午4點)腹膜内投藥1〇天。處理持續33天,於處理終了後 ,監測動物5週。 處理I效率藉由使用具放射活性之探針做血清中 DNA之墨點雜交及DHBV量以雜交之放射活性量測得。圖 1將處理前後及處理當中之不同時點之血清中dhbv dna 之量作圖。 如圖1中可見,於以PBS處理(對照組,實線)時血清中之 DHBV之量並無減。以5毫克/公斤/日之劑量投予代謝物之 動物,於生物學實例2中測得(虛線)顯示,於處理之前1〇天 當中,血清中之DHBV之量劇烈減少,而對於其餘之處理 ,DHBV DNA之量低於檢測極限。以3〇與3毫克/公斤/公 斤之劑量之重複實驗及以天生感染之鴨子(未示出)亦產^ 類似之結果,亦即血清DHBV DNA劇烈降至檢測閾。即 使以很低之劑量0.3毫克/公斤/日,代謝物造成活體内相當 地抑制DHBV。處理完畢後,病毒再出現於血清,如圖1二 π。以習用之抗病毒劑短期間治療後,於具慢性B型肝炎感 染之人及動物皆更早觀察到HBV之再出現。 " 如圖2中可見,鴨子體重之增加如同對照組(p b $處理)之 動物。於處理期間觀察之體重由約27〇克增至約8〇〇克如 此之大顯然地,毒性作用,若發生應爲生長速率之變化。 類似之生長由線亦於接受較高劑量比例(3 〇亳克/公斤/曰) 之鴨子中看到。此代謝物因此顯然地無毒性。當本發明化 合物於活體内水解得此代謝物,如於上面實例2中評估,及 -92- ^紙張尺度適财關家標準(_CNS ) A4規格(2lGx 297公釐) "~~—~~ --- (請先閲讀背面4注意事,項本頁) 、\呑 580500 Λ7 B*7 五、發明説明(90 ) 性質相同且因此易於代謝之脂脖酸,因此可推知從投予本 發明化合物不能預期會有長期毒性問題。本發明化合物當 便口投予時’毒性(短期)毒性之不存在,於上面生物學實 例2中確立。 調配物實例1 錠劑調配物 下面成分經由0 · 1 5毫米篩過篩及乾式混合 1 〇克2’,3’-二脱氧-3’_氟-5-〇-3胃[1,3_雙-(1^纈胺醯氧基)_2_丙氧 羰基]-丙醯基]鳥甞 40克乳糖 4 9克結晶纖維素 1克 硬脂酸鎂 用製錠機將混合物壓製成含250亳克活性成分之錠劑。 調配物實例2 腸膜艘 將調配物實例1之錠劑於錠劑塗膜機中,以含下列之溶液 噴霧塗佈 1 2 0克乙基纖維素 3 0克 丙二醇 10克 山梨糖醇酐一酯 至1 000毫升蒸餾水 調配物實例3 控制釋放調配物 50 克 2’,3’_二脱氧-3,氟_5,-0-[5-(L__胺醯氧 f 基)-6- -93· 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) (請先閱讀背面-¾注意事•項舄本頁) —裝· ,·項舄本 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 580500 Λ ? Β*7 五、發明説明(91 ) ' ~^ 硬脂醯氧基己醯基]鳥甞 12克羥丙基甲基纖維素(Methocell K 15) 45克乳糖 將上面乾式混合並以普維酮水糊製粒。加硬脂酸摸(〇 5克) ,混合物於製錠機中壓製成含5 00毫克活性劑之13毫米直 徑之艘。 調配物實例4 軟膠囊 250克2’,3’_二脱氣·3’·氟- 5’_0-[5_(L-顯胺驢氧甲基)-6-硬脂醯氧基己醯基]鳥苷 100克卵磷脂 1 0 0克花生油 將本發明化合物分散於卵鱗脂及花生油,再充填於軟明 膠膠囊内。
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐)
Claims (1)
- 580500 8 8 8-A BCD ‘竄: 弟087113427號專利申請案 j文申請專利範圍替換本(92年11月) 申請專利範圍 1. 一種具有式IIdf之化合物, )q R2IO―H3C——()p /、中R2為顯胺故殘基或異白胺酸殘基, P為〇、1或2-20(視需要包括雙鍵)及9為〇_5。 2·根據申請專利範圍第1項之化合物,其中q為〇。 3.根申請專利範圍第1或2項之化合物,其係選自: 2’,3’-二脫氧-3,_氟-5_〇-[2-(L-纈胺醯氧基)_丁醯基] 馬甘, 2·,3、二脫氧- 3’ -氟-5-〇]2-(L-纈胺醯氧基)-己醯基] 鳥芬, 2 ’ 3 一脫氧-3 -氣- 5- 〇- [2-(L-網胺驗氧基)-辛驢基] 馬甘, 2 ’,3 f -二脫氧-3 ’ -氟-5 - 〇 - [ 2 - (L -纈胺醯氧基)-癸醯基] 鳥甞, 2,3 -二脫氧-3’-氟-5-〇-[2-(1^-_胺酿氧基)-十二燒 酿基]鳥答, 2,3’ -二脫氧- 3’-氟-5-〇-[2-(L -纈胺驢氧基)-肉豆惹 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公董) 580500 8 8 8 8 A BCD 々、申請專利範圍 醯基]鳥甞, 2’,3f -二脫氧- 3f -氣- 5- 0- [2-(L-顯胺酿氧基)-标搁酸 基]鳥甞, 2、3f -二脫乳-3f -氣-5-0-[2-(L-、顯胺酿氧基)-硬脂酿 基]鳥甞, 2f,3’ -二脫氧·3、氣- 5- 0- [2-(L-顯胺醒乳基)-廿二燒 醯基]鳥苷, 2 ’,3、二脫氧-3、氟-5 - Ο - [ 2 - (L -纈胺醯氧基)-廿烷醯 基]鳥甞, 2’,3’ -二脫氧- 3f -氟-5-0-[2-(L -異白胺醯氧基)· 丁醯 基]鳥苷, 2f,3’ -二脫氧-3、氟- 5- 0- [2-(L-異白胺驢氧基)-已酉盛 基]鳥茹, 2’,3f -二脫氧- 3’ -氣-5-0-[2-(L-異白胺酿氧基)-辛酉盈 基]鳥甞, 2、3’ -二脫氧-3’-氟_5-0-[2-(1^-異白胺酸氧基)-癸驗 基]鳥芬, 2’,3’-二脫氧-3、氟-5-0-[2-(L-異白胺醯氧基)-十二 燒酿基]鳥嘗, 2’,3、二脫氧-3、氟-5-0-[2-(L-異白胺醯氧基)-肉豆 蔻醯基]鳥甞, 2、3’ -二脫氧-3、氣- 5- 0- [2-(L-異白胺酿氧基)-標搁 醯基]鳥#, 2、3、二脫氧-3、氟- 5- 0- [2-(L-異白胺酿氧基)-硬脂 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 χ 297公釐)酿基]鳥:y:, 2,3、二脫氧-3,-氟-5-0-[2-(L -異白胺醯氧基)-廿二 境醯基]鳥甞, 2,3、二脫氧- 3,-氟-5-0-[2-(L -異白胺醯氧基)-廿烷 醯基]鳥苷, 及其醫藥上可接受鹽。 4·根據申請專利範圍第1項之化合物,其中P及q為0,其 係表: 2 ’,3、二脫氧-3,-氟-5 - 0 - [ 2 - (L -纈胺醯氧基)-丙醯基] 鳥菩’或 2 ’ 3 _ —脫氧- 3f -氟- 5- 0- [2-(L -異白胺酸氧基)-丙酿 基]鳥芬,及 其醫藥上可接受鹽,其中該丙醯基基團定義為乳酸衍生 物。 5. 根據申請專利範圍第1項之化合物,係表2,,3、二脫氧_ 3、Il-5-〇-[2-(l-纈胺醯氧基)-丙醯基]鳥:y:,其中該 丙驢基基團定義為乳酸衍生物及其醫藥上可接受鹽。 6. 根據申請專利範圍第1或2項之化合物,係用於製造預防 或治療病毒感染之藥劑,其中該病毒感染係經HB V或倒 逆病毒所引起。 7· —種用於治療或預防Η B V或倒逆病毒感染之醫藥組合物 ’其包含根據申請專利範圍第1或2項所定義之化合物及 其醫藥上可接受之載劑或稀釋劑。 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210X297公釐)
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