JP2001515079A - レトロウイルス逆転写酵素およびｂ型肝炎ウイルス（ｈｂｖ）のｄｎａポリメラーゼのインヒビターを含む抗ウイルス剤などのヌクレオシドアナログ - Google Patents

レトロウイルス逆転写酵素およびｂ型肝炎ウイルス（ｈｂｖ）のｄｎａポリメラーゼのインヒビターを含む抗ウイルス剤などのヌクレオシドアナログ

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Abstract

(57)【要約】 式（Ｉ） 【化３４】 （式中、ｎｕｃは、環状または非環状糖残基上の単一のヒドロキシル基を介して結合したヌクレオシドアナログの残基、Ｒ1は、ヒドロキシ、アミノまたはカルボキシであって、Ｃ4−Ｃ22飽和または不飽和の任意に置換された脂肪酸もしくはアルコール、または脂肪族Ｌ−アミノ酸が任意にエステル結合／アミド結合により結合しているもの；Ｒ2は脂肪族Ｌ−アミノ酸の残基；Ｌ1は３官能性リンカー基；Ｌ2は存在しないかまたは２官能性リンカー基）で示される化合物および薬理学的に許容しうるその塩は、好ましい薬理学特性を有し、抗ウイルス活性を有する。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 （技術分野） 本発明は、レトロウイルス逆転写酵素およびＢ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）のＤ
ＮＡポリメラーゼのインヒビターを含む抗ウイルス剤などのヌクレオシドアナロ
グの分野に関する。本発明は、好ましい薬理パラメーターを有する新規化合物、
その製法、これら化合物を含有する医薬組成物、およびそれを用いたＨＢＶやＨ
ＩＶを含むウイルス性疾患および新生物疾患の抑制方法を提供する。
【０００２】 （背景技術） 国際特許出願第ＷＯ８８／０００５０には、化合物２',３'−ジデオキシ,３' −フルオログアノシン（ＦＬＧ）および３'−フルオロチミジン（ＦＬＴ）を含 む一連の３'−フッ素化ヌクレオシドの抗レトロウイルス活性および抗ＨＢＶ活 性が記載されている。後者の化合物は抗ＨＩＶ剤として臨床評価を受けており、
その抗ウイルス活性および薬動力学は良好であるが、予期しない毒性を示した（
Flexnerら、J. Inf. Dis. 170(6) 1394-403 (1994)）。前者の化合物ＦＬＧはイ
ンビトロで非常に活性であるが、本発明者らはそのバイオアベイラビリティーが
余りにも不良（約４％）であるために該化合物のインビボでの有用性は腹腔内も
しくは皮下投与した動物モデルに限られることを見出した。
【０００３】 米国特許第４,９６３,６６２号は、一連の３'−フッ素化ヌクレオシドおよび 対応三リン酸を包括的に開示しており、特にＦＬＴの５'−Ｏ−パルミトイル誘 導体の調製をバイオアベイラビリティーの改善について報告することなく記載し
ている。国際特許出願第ＷＯ９３ １３７７８には、塩基の６位を特にｎ−プロ ポキシ、シクロブトキシ、シクロプロパニルアミノ、ピペリジノまたはピロリジ
ノで修飾したＦＬＧ誘導体が記載されている。国際特許出願第９３ １４１０３ には、グアニンの６位の酸素がアミノ、エーテル、ハロまたはスルホネートで置
換されたＦＬＧ誘導体が記載されている。
【０００４】 （発明の開示） 本発明の一つの側面に従い、式Ｉ：
【化３】 （式中、Ｒ1は、ヒドロキシ、アミノまたはカルボキシから選ばれ、これらには Ｃ4−Ｃ22飽和または不飽和の任意に置換された脂肪酸もしくはアルコール、ま たは脂肪族Ｌ−アミノ酸が任意にエステル結合またはアミド結合により結合して
いる； Ｒ2は脂肪族Ｌ−アミノ酸の残基； Ｌ1は３官能性リンカー基； Ｌ2は存在しないかまたは２官能性リンカー基）で示される化合物および薬理学 的に許容しうるその塩が提供される。
【０００５】 本発明はさらに、式Ｉの化合物およびその塩および薬理学的に許容しうる担体
または希釈液を含む医薬組成物を提供する。本発明の他の側面は、たとえばレト
ロウイルスやＨＢＶに罹患した個体に有効量の式Ｉの化合物またはその塩を投与
することにより式Ｉの化合物またはその塩をレトロウイルスまたはＨＢＶに接触
させることを含む、ＨＢＶおよびレトロウイルス（ＨＩＶなど）の抑制方法を提
供する。本発明はさらに、たとえばレトロウイルスやＨＢＶ感染の治療のための
医薬の調製における式Ｉの化合物またはその塩の使用にも関する。
【０００６】 ＨＩＶなどのレトロウイルス、またはＨＢＶにより引き起こされる状態の治療
において、式Ｉの化合物またはその塩を５０〜１５００ｍｇの量で１日に１回、
２回または３回、とりわけ１００〜７００ｍｇを毎日２回または３回投与するの
が好ましい。活性な代謝産物の０.０１〜１００μｇ／ｍｌ、とりわけ０.１〜５
μｇ／ｍｌの血清レベルを達成するのが望ましい。
【０００７】 Ｒ1が脂肪酸残基の場合は、偶数の合計炭素原子数、有利にはデカノイル（Ｃ1 0 ）、ラウリル（Ｃ12）、ミリストイル（Ｃ14）、パルミトイル（Ｃ16）、ステ アロイル（Ｃ18）、エイコサノイル（Ｃ20）またはベヘノイル（Ｃ22）を有する
のが好ましい。脂肪酸は、好ましくは合計１０〜２２、さらに好ましくは１６〜
２０、とりわけ１８の炭素原子を有する。脂肪酸は不飽和であってよく、１〜３
、とりわけ一つの二重結合を有していてよい。不飽和脂肪酸は、好ましくはｎ−
３またはｎ−６系列に属する。都合のよい不飽和Ｒ1基は、モノ不飽和酸のミリ ストオレイン酸、ミリステレイン酸（myristelaidic）、パルミトレイン酸、パ ルミテレイン酸（palmitelaidic）、ｎ６−オクタデセン酸、オレイン酸、エラ イジン酸、ガンドン酸（gandoic）、エルカ酸、ブラシジン酸、またはリノール 酸、γ−リノレン酸、アラキドン酸およびα−リノレン酸などの多不飽和酸から
誘導されるものを含む。しかしながら、脂肪酸としてのＲ1は飽和されているの が好ましく、それはこれら化合物が優れた安定性および貯蔵期間を示す傾向があ
るからである。
【０００８】 脂肪族アルコール残基としてのＲ1は、上記脂肪酸の一つに対応するのが好ま しい。別の態様として、脂肪族アルコールは、メタノール、エタノールまたはプ
ロパノールなどのより短いアルコールの残基を含んでいてよい。
【０００９】 飽和または不飽和脂肪酸またはアルコールとしてのＲ1は、５つまでの同じま たは異なる置換基で任意に置換されていてよく、該置換基はヒドロキシ、Ｃ1− Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ1−Ｃ6アルコキシＣ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1 −Ｃ6アルカノイル、アミノ、ハロ、シアノ、アジド、オキソ、メルカプトおよ びニトロなどよりなる群から独立に選ばれる。
【００１０】 Ｒ2として適当な脂肪族アミノ酸としては、もしもＲ1が存在する場合には、Ｌ
−アラニン、Ｌ−ロイシン、Ｌ−イソロイシンおよび最も好ましくはＬ−バリン
が挙げられる。合成を容易にするには、Ｒ2およびＲ1がともに脂肪族アミノ酸の
残基、好ましくは同じ残基であるのが好ましい。
【００１１】 第一のリンカー基Ｌ1に関しての３官能性なる表現は、該リンカーがそれぞれ ヒドロキシ、アミンまたはカルボキシル基から誘導される少なくとも２つの官能
基を包含する少なくとも３つの官能基を有することを意味し、該アミンおよびヒ
ドロキシ官能基はＲ1およびＲ2のカルボキシ官能基とのエステル／アミド結合に
利用でき、一方、該リンカー上のカルボキシ官能基はＲ2または場合によってＲ1 の遊離のα−アミン官能基とのアミド結合かまたは脂肪族アルコールとしてのＲ 1 とのエステル結合に利用できる。Ｒ1自体がヒドロキシ、アミンまたはカルボキ
シ基である場合は（これら３つのうちではヒドロキシ基が現在のところ好ましい
）、３官能性リンカー上の該官能基の一つは単純にこのヒドロキシ、アミンまた
はカルボキシ基を含む。
【００１２】 ３官能性リンカーはさらに、以下にさらに詳細に説明する任意の第二のリンカ
ー基Ｌ2かまたは２',３'−ジデオキシ−３'−フルオログアノシンなどの母ヌク レオシドの５'位のヒドロキシ基との結合のための第三の官能基を含む。適当な 第三の官能基は任意の（もし存在するなら）リンカー基Ｌ2上の共同官能基の性 質に依存し、アミノ、ヒドロキシ、カルボニル、スルホニル、ホスホリル、ホス
ホニル、カルバモイルなどを含んでいてよい。もしもＬ2が存在しないなら、こ の第一リンカーＬ1上の第三の官能基は一般にカルボキシル官能基を含み、これ はヌクレオシドアナログの５'−Ｏ基とエステル結合することができる。
【００１３】 Ｒ1およびＲ2と共同する３官能性リンカー上の官能基は、好ましくはヒドロキ
シル官能基であり、結合はもし存在するならＲ1脂肪酸、およびＲ2のカルボキシ
ル官能基とのエステル結合である。さらに好ましい態様は、Ｒ1としての遊離の ヒドロキシ基、およびＲ2のカルボキシ官能基にエステル結合した該リンカー上 のヒドロキシル官能基を含む。別の態様は、Ｒ1としての（任意に保護した）カ ルボキシル基、およびＲ2上のカルボキシ官能基にエステル結合した該リンカー 上のヒドロキシル官能基を含む。
【００１４】 とりわけヌクレオシドに直接エステル結合するのに有用な３官能性Ｌ1基は、 式ＩＩａまたはＩＩｂ：
【化４】 （式中、ＡおよびＡ'は、リンカー上のヒドロキシとＲ1またはＲ2上のカルボキ シとの間のエステル結合、またはリンカー上のカルボキシと脂肪族アルコールと
してのＲ1上のヒドロキシとの間のエステル結合、またはリンカー上のアミンと Ｒ1またはＲ2上のカルボキシとの間のアミド結合、またはリンカー上のカルボキ
シルとＲ1またはＲ2上のアミンとの間のアミド結合であるか、またはＲ1がそれ 自体遊離のヒドロキシ、アミノまたはカルボキシである場合にはＡおよびＡ'の 一方が上記のとおりであり他方がヒドロキシ、アミノまたはカルボキシである、
ＲｘはＨまたはＣ1−Ｃ3アルキル、 Ｔは結合、−Ｏ−または−ＮＨ−； Ａｌｋは存在しないか、Ｃ1−Ｃ4アルキルまたはＣ2−Ｃ4アルケニル（上記と同
様に任意に置換されている）；および ｍおよびｎはそれぞれ独立に０、１または２である）に示すリンカーを含む。
【００１５】 本発明のこの側面の好ましい態様において、Ｒ1およびＲ2基はそれぞれ式ＩＩ
ａの左端の官能性ヒドロキシ基（すなわちＡおよびＡ'）の各１とエステル結合 を形成し、一方、右端のカルボニル残基は任意に第二のリンカー基Ｌ2を介して ヌクレオシドの５'−Ｏ−基にエステル結合する。
【００１６】 別の態様として、Ｌ1基は式ＩＩｂ：
【化５】 （式中、Ａｒは５または６環原子を有する、飽和または不飽和の、好ましくは単
環炭素環またはへテロ環； Ａ、Ａ'、Ｔ、Ａｌｋ、ｍおよびｎは前記と同じ） のリンカーを含んでいてよい。
【００１７】 式ＩＩｂにおいて、Ａｒは、好ましくはピリジンやとりわけフェニルなどの芳
香族基、たとえば、Ｒ1およびＲ2基を有するアームがそれぞれリンカーの残りに
対してパラとオルト、メタとオルト、ともにオルト、または好ましくはパラとメ
タ、ともにパラまたはともにメタである芳香族残基である。
【００１８】 式ＩＩａおよびＩＩｂにおいて、ｍ、ｎおよびＡｌｋの下記組み合わせが現在
のところ好ましい。 ｍ ｎ Ａｌｋ １ ０ メチレン １ ０ エチレン １ １ 不在 １ １ メチレン １ １ エチレン １ １ プロピレン １ ２ 不在 １ ２ メチレン １ １ エテニレン １ １ プロペニレン
【００１９】 Ｒ1およびＲ2は異なる構造を有していてよいので、多くのＬ1基、とりわけ式 ＩＩａのＬ1基はキラルな構造を定めるものであり、本発明はラセミ体としてま たは＞８０％、好ましくは＞９５％エナンシオマー的に純粋な調製物としてのす
べてのエナンシオマーを包含する。
【００２０】 ３官能性リンカーの特に好ましい基は、式ＩＩｃ：
【化６】 （式中、Ａは水素、脂肪族Ｌ−アミノ酸エステルのアシル残基または脂肪酸エス
テルのアシル残基、Ａ'は脂肪族アミノ酸残基のアシル残基、ＤはＣ2−Ｃ6飽和 または不飽和のジカルボン酸である） で示されるグリセリン誘導体を含む。式ＩＩｃの３官能性リンカーは、インビボ
で加水分解または他の仕方で分解されて天然の同一化合物（nature identical c
ompounds）グリセリン、Ｌ−アミノ酸、脂肪酸（存在する場合）およびジカルボ
ン酸を遊離し、これらはいずれも一般に安全に代謝されおよび／または人体より
排泄される。ＡおよびＡ'は好ましくはともに脂肪族アミノ酸の残基であり、最 も好ましくは同じ残基、とりわけＬ−バリンまたはＬ−イソロイシンの残基であ
る。
【００２１】 式ＩＩｃの誘導体中のジカルボン酸残基がヌクレオシド上の５'ヒドロキシ官 能基（または等価物）に直接エステル結合されている場合には、他の分析は３官
能性リンカーＬ1としてのグリセリン残基および２官能性リンカーＬ2としてのジ
カルボン酸を定めることであろう。
【００２２】 特に好ましいジカルボン酸残基としては、シュウ酸、マロン酸、タルトロン酸
、コハク酸、マレイン酸、フマール酸、リンゴ酸、酒石酸、グルタル酸、グルタ
コン酸、シトラコン酸、イタコン酸、エチジン−マロン酸、メサコン酸、アジピ
ン酸、アリルマロン酸、プロピリデンマロン酸、ヒドロムコン酸、ピロシンコン
酸およびムコン酸などから誘導されるものなどが挙げられる。ジカルボン酸残基
は、たとえば上記Ｒ1に関して脂肪酸として列記した置換基で任意に置換されて いてよい。ヒドロキシ置換基は、今度は別のＬ−アミノ酸または脂肪酸残基によ
りエステル化されうる。
【００２３】 上記ジカルボン酸の幾つかは、それ自体、３官能性リンカーを定めうる。たと
えば、酒石酸やリンゴ酸などのヒドロキシ置換ジカルボン酸は、本発明の範囲内
の多くの立体配置を提供する。酒石酸を例にとると、カルボキシル官能基はヌク
レオシドの５'−ヒドロキシル官能基との（任意に２官能性リンカーＬ2を介して
）エステル結合に利用できる。ヒドロキシ官能基は、Ｒ2およびＲ1脂肪酸または
アミノ酸の各カルボキシル官能基とのエステル結合に利用でき、一方、残りのカ
ルボキシ基は遊離であるか、またはたとえばメチルエステルまたはエチルエステ
ルなどの通常の薬理学的に許容しうるエステルで任意に保護することができる。
別法として、遊離のカルボキシ官能基の任意の保護自体、Ｒ1脂肪族アルコール とのエステルを含み、一方または両方のヒドロキシル官能基がＲ2とエステル結 合する：
【化７】
【００２４】 上記酒石酸系列の好ましいリンカーは、式ＩＩｅ：
【化８】 （式中、Ｒ1およびＲ2は前記と同じ、ｐ、ｑおよびｒはそれぞれ独立に０〜５、
好ましくは０または１、Ｒyは遊離の酸、Ｒ1エステルまたは、メチル、ベンジル
、とりわけエチルエステルなどの通常の薬理学的に許容しうるカルボキシ保護基
）およびＲ1およびＲ2が逆になったその異性体として総括的に示すことができる
。
【００２５】 リンゴ酸系列の好ましいリンカーは、式：
【化９】 （式中、Ｒy、ｐ、ｑおよびＲ2は前記と同じ、好ましくはｐおよびｑは０）を有
する。
【００２６】 それゆえ、本発明のこの側面の好ましい化合物としては、以下のものが挙げら
れる： ５'−Ｏ−[３−メトキシカルボニル−２−バリルオキシ−プロピオニル]−２', ３'−ジデオキシ−３'−フルオログアノシン、 ５'−Ｏ−[３−ベンジルオキシカルボニル−２−バリルオキシ−プロピオニル] −２',３'−ジデオキシ−３'−フルオログアノシン、 ５'−Ｏ−[３−メトキシカルボニル−２−イソロイシルオキシ−プロピオニル] −２',３'−ジデオキシ−３'−フルオログアノシン、 ５'−Ｏ−[３−ベンジルオキシカルボニル−２−イソロイシルオキシ−プロピオ
ニル]−２',３'−ジデオキシ−３'−フルオログアノシン、 ５'−Ｏ−[４−メトキシカルボニル−２,３−ビス−バリルオキシ−ブチリル]−
２',３'−ジデオキシ−３'−フルオログアノシン、 ５'−Ｏ−[４−ベンジルオキシカルボニル−２,３−ビス−バリルオキシ−ブチ リル]−２',３'−ジデオキシ−３'−フルオログアノシン、 ５'−Ｏ−[４−メトキシカルボニル−２,３−ビス−イソロイシルオキシ−ブチ リル]−２',３'−ジデオキシ−３'−フルオログアノシン、 ５'−Ｏ−[４−ベンジルオキシカルボニル−２,３−ビス−イソロイシルオキシ −ブチリル]−２',３'−ジデオキシ−３'−フルオログアノシン； とりわけＬ−リンゴ酸およびＬ−酒石酸から誘導されるもの；および末端カルボ
キシ官能基に対して通常の薬理学的に許容しうるエステルを用いた対応誘導体。
【００２７】 特に好ましい化合物としては、以下のものが挙げられる： ５'−Ｏ−[３−エトキシカルボニル−２−バリルオキシ−プロピオニル]−２', ３'−ジデオキシ−３'−フルオログアノシン、 ５'−Ｏ−[３−エトキシカルボニル−２−イソロイシルオキシ−プロピオニル] −２',３'−ジデオキシ−３'−フルオログアノシン、 ５'−Ｏ−[４−エトキシカルボニル−２,３−ビス−バリルオキシ−ブチリル]−
２',３'−ジデオキシ−３'−フルオログアノシン、 ５'−Ｏ−[４−エトキシカルボニル−２,３−ビス−イソロイシルオキシ−ブチ リル]−２',３'−ジデオキシ−３'−フルオログアノシン、とりわけＬ−リンゴ 酸およびＬ−酒石酸から誘導される異性体。
【００２８】 本発明の関連する別の側面においてはＲ1およびＲ2の一方は省かれる。 本発明のこの側面の代表的化合物には、式Ｉａ：
【化１０】 （式中、Ａｌｋは任意に置換されたＣ1−Ｃ4アルキルまたはＣ2−Ｃ4アルケニル
、Ｒzは上記Ｒ1およびＲ2について定義した脂肪族Ｌ−アミノ酸または脂肪酸の エステル残基である）により示されるものが含まれる。本発明のこの側面のリン
カーは、炭酸、グリコール酸、ヒドロキシプロパン酸、ヒドロキシ酪酸、ヒドロ
キシ吉草酸またはヒドロキシカプロン酸などのα−ヒドロキシωカルボン酸から
都合よく調製される。
【００２９】 式Ｉａの代表的化合物としては、以下のものが挙げられる： ２',３'−ジデオキシ−３'−フルオロ−５−Ｏ−[３−(Ｌ−バリルオキシ)−プ ロピオニル]グアノシン ２',３'−ジデオキシ−３'−フルオロ−５'−Ｏ−[５−(Ｌ−バリルオキシ)−ペ
ンタノイル]グアノシン、 ２',３'−ジデオキシ−３'−フルオロ−５'−Ｏ−[６−(Ｌ−バリルオキシ)−ヘ
キサノイル]グアノシン、 ２',３'−ジデオキシ−３'−フルオロ−５−Ｏ−[３−(Ｌ−イソロイシルオキシ
)−プロピオニル]グアノシン、 ２',３'−ジデオキシ−３'−フルオロ−５'−Ｏ−[５−(Ｌ−イソロイシルオキ シ)−ペンタノイル]グアノシン、 ２',３'−ジデオキシ−３'−フルオロ−５'−Ｏ−[６−(Ｌ−イソロイシルオキ シ)−ヘキサノイル]グアノシン、 および薬理学的に許容しうるその塩。
【００３０】 式Ｉａの特に好ましい化合物としては、以下のものが挙げられる： ２',３'−ジデオキシ−３'−フルオロ−５'−Ｏ−[４−(Ｌ−バリルオキシ)−ブ
チリル]グアノシン；および ２',３'−ジデオキシ−３'−フルオロ−５'−Ｏ−[４−(Ｌ−イソロイシルオキ シ)−ブチリル]グアノシンおよび薬理学的に許容しうるその塩。これら化合物に
おいて、インビボでの加水分解およびＲ2基の除去は反応性の末端ラジカルを遊 離させ、該ラジカルは環化し、母ヌクレオシドの有効な遊離を促進する傾向があ
るであろう。
【００３１】 本発明の関連する別の側面において、脂肪酸残基としてのＲ1自体がリンカー として用いられ、Ｒ2の脂肪族Ｌ−アミノ酸残基が該脂肪酸アルキル鎖上、たと えばβ−炭素上のアミノ、ヒドロキシまたはカルボキシ官能基とエステル／アミ
ド結合する。この態様において、Ｒ1の脂肪酸はヌクレオシドの５'−ヒドロキシ
（または等価物）官能基上に直接エステル結合し、Ｒ2基は一般にすでに該脂肪 酸上にエステル／アミド結合している。別の態様として、官能化脂肪酸（カルボ
キシ／ヒドロキシ／アミノ官能基は適当に保護されている）をＲ2とのカップリ ングの前にまずヌクレオシドにエステル結合させ、脱保護することができる。こ
の側面の好ましい態様によるリンカーは、式ＩＩｄ：
【化１１】 （式中、Ｒ2は脂肪族Ｌ−アミノ酸の残基、ｐは０、１または２〜２０（任意に 二重結合を含む）、ｑは０〜５、好ましくは０である）を有する。
【００３２】 代表的な化合物としては、以下のものが挙げられる： ２',３'−ジデオキシ−３'−フルオロ−５−Ｏ−[２−(Ｌ−バリルオキシ)−ブ チリル]グアノシン、 ２',３'−ジデオキシ−３'−フルオロ−５−Ｏ−[２−(Ｌ−バリルオキシ)−ヘ キサノイル]グアノシン、 ２',３'−ジデオキシ−３'−フルオロ−５−Ｏ−[２−(Ｌ−バリルオキシ)−オ クタノイル]グアノシン、 ２',３'−ジデオキシ−３'−フルオロ−５−Ｏ−[２−(Ｌ−バリルオキシ)−デ カノイル]グアノシン、 ２',３'−ジデオキシ−３'−フルオロ−５−Ｏ−[２−(Ｌ−バリルオキシ)−ド デカノイル]グアノシン、 ２',３'−ジデオキシ−３'−フルオロ−５−Ｏ−[２−(Ｌ−バリルオキシ)−ミ リストイル]グアノシン、 ２',３'−ジデオキシ−３'−フルオロ−５−Ｏ−[２−(Ｌ−バリルオキシ)−パ ルミトイル]グアノシン、 ２',３'−ジデオキシ−３'−フルオロ−５−Ｏ−[２−(Ｌ−バリルオキシ)−ス テアロイル]グアノシン、 ２',３'−ジデオキシ−３'−フルオロ−５−Ｏ−[２−(Ｌ−バリルオキシ)−ド コサノイル]グアノシン、 ２',３'−ジデオキシ−３'−フルオロ−５−Ｏ−[２−(Ｌ−バリルオキシ)−エ イコサノイル]グアノシン、 ２',３'−ジデオキシ−３'−フルオロ−５−Ｏ−[２−(Ｌ−イソロイシルオキシ
)−ブチリル]グアノシン、 ２',３'−ジデオキシ−３'−フルオロ−５−Ｏ−[２−(Ｌ−イソロイシルオキシ
)−ヘキサノイル]グアノシン、 ２',３'−ジデオキシ−３'−フルオロ−５−Ｏ−[２−(Ｌ−イソロイシルオキシ
)−オクタノイル]グアノシン、 ２',３'−ジデオキシ−３'−フルオロ−５−Ｏ−[２−(Ｌ−イソロイシルオキシ
)−デカノイル]グアノシン、 ２',３'−ジデオキシ−３'−フルオロ−５−Ｏ−[２−(Ｌ−イソロイシルオキシ
)−ドデカノイル]グアノシン、 ２',３'−ジデオキシ−３'−フルオロ−５−Ｏ−[２−(Ｌ−イソロイシルオキシ
)−ミリストイル]グアノシン、 ２',３'−ジデオキシ−３'−フルオロ−５−Ｏ−[２−(Ｌ−イソロイシルオキシ
)−パルミトイル]グアノシン、 ２',３'−ジデオキシ−３'−フルオロ−５−Ｏ−[２−(Ｌ−イソロイシルオキシ
)−ステアロイル]グアノシン、 ２',３'−ジデオキシ−３'−フルオロ−５−Ｏ−[２−(Ｌ−イソロイシルオキシ
)−ドコサノイル]グアノシン、 ２',３'−ジデオキシ−３'−フルオロ−５−Ｏ−[２−(Ｌ−イソロイシルオキシ
)−エイコサノイル]グアノシン、 および６および９オクタデカノイル誘導体などの対応ｎ−３およびｎ−６モノ不
飽和アナログ。
【００３３】 式ＩＩｄにおいて、ｐおよびｑは好ましくは０であり、それゆえ、乳酸誘導体
、好ましくはＬ−乳酸誘導体、たとえば ２',３'−ジデオキシ−３'−フルオロ−５−Ｏ−[２−(Ｌ−バリルオキシ)−プ ロピオニル]グアノシン；および ２',３'−ジデオキシ−３'−フルオロ−５−Ｏ−[２−(Ｌ−イソロイシルオキシ
)−プロピオニル]グアノシンおよび 分解産物である乳酸およびアミノ酸はともに生理学的に充分に許容しうるので薬
理学的に許容しうるその塩を定める。
【００３４】 第二のリンカー基Ｌ2に関して２官能性なる表現は、該リンカーが第一のリン カー基Ｌ1とヌクレオシドの５'−Ｏ基との間のスペーサーまたは架橋として機能
することを可能にする２つの官能基を有することを意味する。たとえば、任意の
基Ｌ2は式ＩＩＩａ：
【化１２】 （式中、Ｒ4およびＲ4'は水素またはＣ1−Ｃ4アルキル）で示されるリンカーを 含む。式ＩＩＩａにおいてＲ4は好ましくは水素、メチル、エチルまたはイソプ ロピルであり、Ｒ4'は水素である。式ＩＩＩａのリンカーは、ＦＬＧ母化合物な
どの多くのヌクレオシドがウイルスポリメラーゼを阻害しうる前にまず細胞酵素
によってリン酸化されなければならないので都合がよいものである。本発明の化
合物の最初のまたはその後の加水分解はインビボでモノリン酸化ヌクレオシドを
遊離し、これは直ちに二リン酸および三リン酸への変換に利用される。
【００３５】 別の態様において、任意の２官能性リンカー基Ｌ2は、式ＩＩＩｂ：
【化１３】 （式中、Ｒ4およびＲ4'はそれぞれ独立にＣ1−Ｃ4アルキルである）で示される 構造を有していてよい。
【００３６】 ２官能性リンカーのさらに他の基は、式ＩＩＩｃ：
【化１４】 を有する。上記のように、２官能性リンカーの好ましい基は、コハク酸などのα
,ω−ジカルボン酸Ｃ2−Ｃ6アルキル誘導体を含み、該誘導体は任意に置換され ていてよく（たとえば、脂肪酸としてのＲ1について上記で定義した置換基で） 、および／またはｎ−３またはｎ−６モノ不飽和などのようにモノ不飽和または
多不飽和であってよい。このクラスの好ましい残基は上記に挙げたものである。
【００３７】 上記開示はジカルボン酸Ｌ2基と組み合わせたグリセリンＬ1基に専ら集中して
いるが、広範囲の様々な３官能性リンカーをジカルボン酸Ｌ2基、たとえば、右 端のカルボニルを欠く上記式ＩＩａおよびＩＩｂの構造と組み合わせるのに適し
ているのが評価されるであろう。
【００３８】 本発明はさらに、ＦＬＧグアニン塩基の２位および６位におけるプロドラッグ
誘導体などのインビボでＦＬＧを遊離する従来のＦＬＧプロドラッグのＲ1(Ｒ2)
Ｌ1Ｌ2−誘導体を含む二重プロドラッグを包含する。そのような従来のＦＬＧプ
ロドラッグの例としては式ＩＶ：
【化１５】 （式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｌ1およびＬ2は前記と同じ；Ｒ3はＨ、Ｎ3、ＮＨ2またはＯ Ｈまたは薬理学的に許容しうるそのエーテルまたはエステル；Ｒ3'は芳香族結合
または水素である）で示される化合物が挙げられる。
【００３９】 Ｒ3のための可能な薬理学的に許容しうるエステルとしては、ステアロイル、 オレオイルなどの上記Ｒ1に関して定義した脂肪酸またはアセチルやブチリルな どのより短いエステルが挙げられる。他の可能なエステルとしては、Ｒ2のアミ ノ酸誘導体または一リン酸などのリン酸のエステルが挙げられる。他のエステル
としては、対応脂肪酸または炭酸アルキルアリール、カルバメートまたはスルホ
ン酸エステルが挙げられる。
【００４０】 Ｒ3に対する適当な薬理学的に許容しうるエーテルとしては、Ｃ1−Ｃ6アルキ ル、シクロアルキル、ベンジルやメチルピリジルなどのＣ6−Ｃ12アルカリルが 挙げられ、これらのいずれも上記Ｒ1に関して任意に置換されていてよい。都合 のよいエーテルとしては、上記ＷＯ９３ １３７７８に記載されたもの、たとえ ば、ｎ−プロポキシ、シクロブトキシ、シクロプロパニルアミノ、ピペリジノ、
ピロリジノなどが挙げられる。
【００４１】 本発明をモノヒドロキシル化ヌクレオシドＦＬＧに関して記載したが、他のモ
ノヒドロキシル化ヌクレオシドアナログ、とりわけモノヒドロキシル基がヌクレ
オシドの５'ヒドロキシ官能基に対応するものから対応の誘導体を調製できるこ とが評価されるであろう。それゆえ、本発明の他の側面は、式Ｉｃ：
【化１６】 （式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｌ1およびＬ2は前記と同じ；−Ｏ−ｎｕｃはモノヒドロキシ
ル含有Ｄ−またはＬ−ヌクレオシドアナログの残基である）で示される化合物を
提供する。本発明のこの側面による代表的ヌクレオシドとしては、アシクロビル
などの非環状ヌクレオシドアナログ、およびｄｄＩ（ジダノシン（didanosinc）
）、ｄｄＣ（ザルシタビン（zalcitabine））、ｄ４Ｔ（スタブジン（stavudine
））、ＦＴＣ、ラミブジン（lamivudine）（３ＴＣ）、１５９２Ｕ８９（４−[ ２−アミノ−６−(シクロプロピルアミノ)−９Ｈ−プリン−９−イル]−２−シ クロペンテン−１−メタノール）、ＡＺＴ（ジドブジン（zidovudine））、ＤＡ
ＰＤ（Ｄ−２,６−ジアミノプリンジオキソラン）、Ｆ−ｄｄＡなどの環状ヌク レオシドアナログが挙げられるが、これらはそれぞれヌクレオシドの技術分野で
よく知られたものである。多数の一水酸基Ｌ−ヌクレオシドが開発されており、
本発明はこれら化合物に対しても有用性を見出すであろう。本発明のこの側面内
の化合物は、母化合物の対応適応症、たとえば、アシクロビル誘導体については
ヘルペスウイルス感染、ｄｄＩ、スタブジン、ｄｄＣ、ラミブジン、ＡＺＴおよ
び１５９２Ｕ８９についてはＨＩＶ、ラミブジン、ＦＴＣについてはＨＢＶにお
いて有用性を見出すであろう。
【００４２】 式Ｉｃ内の好ましいサブグループは、式Ｉｃ'：
【化１７】 （式中、Ａ、Ａ'、ＡｌｋおよびＯ−ｎｕｃは前記と同じ）で示される一水酸基 ヌクレオシドの誘導体を含む。上記式Ｉｃ'は、ＡおよびＡ'がグリセリンの１位
および３位から垂れ下がり、Ｌ2はグリセリンの２位から垂れ下がっている化合 物を示している。他の異性体では、ＡおよびＡ'が１および２位または２および ３位から、Ｌ2が３または２位からそれぞれ垂れ下がっている。
【００４３】 本発明のこの側面内の代表的な化合物としては、以下のものが挙げられる： ４'−Ｏ−[３−((２,３−ビス−Ｌ−バリルオキシ)−１−プロピルオキシカルボ
ニル)プロピオニル]アシクロビル、 ４'−Ｏ−[３−((２−ヒドロキシ−３−Ｌ−バリルオキシ)−１−プロピルオキ シカルボニル)プロピオニル]アシクロビル、 ４'−Ｏ−[３−((２,３−ビス−Ｌ−イソロイシルオキシ)−１−プロピルオキシ
カルボニル)プロピオニル]アシクロビル、 ４'−Ｏ−[３−((２−ヒドロキシ−３−Ｌ−イソロイシルオキシ)−１−プロピ ルオキシカルボニル)プロピオニル]アシクロビル、 ４'−Ｏ−[３−((１,３−ビス−Ｌ−バリルオキシ)−２−プロピルオキシカルボ
ニル)プロピオニル]アシクロビル、 ４'−Ｏ−[３−((１−ヒドロキシ−３−Ｌ−バリルオキシ)−２−プロピルオキ シカルボニル)プロピオニル]アシクロビル、 ４'−Ｏ−[３−((１,３−ビス−Ｌ−イソロイシルオキシ)−２−プロピルオキシ
カルボニル)プロピオニル]アシクロビル、 ４'−Ｏ−[３−((１−ヒドロキシ−３−Ｌ−イソロイシルオキシ)−２−プロピ ルオキシカルボニル)プロピオニル]アシクロビル、 ５'−Ｏ−[３−((２,３−ビス−Ｌ−バリルオキシ)−１−プロピルオキシカルボ
ニル)プロピオニル]ラミブジン、 ５'−Ｏ−[３−((２−ヒドロキシ−３−Ｌ−バリルオキシ)−１−プロピルオキ シカルボニル)プロピオニル]ラミブジン、 ５'−Ｏ−[３−((２,３−ビス−Ｌ−イソロイシルオキシ)−１−プロピルオキシ
カルボニル)プロピオニル]ラミブジン、 ５'−Ｏ−[３−((２−ヒドロキシ−３−Ｌ−イソロイシルオキシ)−１−プロピ ルオキシカルボニル)プロピオニル]ラミブジン、 ５'−Ｏ−[３−((１,３−ビス−Ｌ−バリルオキシ)−２−プロピルオキシカルボ
ニル)プロピオニル]ラミブジン、 ５'−Ｏ−[３−((１−ヒドロキシ−３−Ｌ−バリルオキシ)−２−プロピルオキ シカルボニル)プロピオニル]ラミブジン、 ５'−Ｏ−[３−((１,３−ビス−Ｌ−イソロイシルオキシ)−２−プロピルオキシ
カルボニル)プロピオニル]ラミブジン、 ５'−Ｏ−[３−((１−ヒドロキシ−３−Ｌ−イソロイシルオキシ)−２−プロピ ルオキシカルボニル)プロピオニル]ラミブジン、 ５'−Ｏ−[３−((２,３−ビス−Ｌ−バリルオキシ)−１−プロピルオキシカルボ
ニル)プロピオニル]ＤＡＰＤ、 ５'−Ｏ−[３−((２−ヒドロキシ−３−Ｌ−バリルオキシ)−１−プロピルオキ シカルボニル)プロピオニル]ＤＡＰＤ、 ５'−Ｏ−[３−((２,３−ビス−Ｌ−イソロイシルオキシ)−１−プロピルオキシ
カルボニル)プロピオニル]ＤＡＰＤ、 ５'−Ｏ−[３−((２−ヒドロキシ−３−Ｌ−イソロイシルオキシ)−１−プロピ ルオキシカルボニル)プロピオニル]ＤＡＰＤ、 ５'−Ｏ−[３−((１,３−ビス−Ｌ−バリルオキシ)−２−プロピルオキシカルボ
ニル)プロピオニル]ＤＡＰＤ、 ５'−Ｏ−[３−((１−ヒドロキシ−３−Ｌ−バリルオキシ)−２−プロピルオキ シカルボニル)プロピオニル]ＤＡＰＤ、 ５'−Ｏ−[３−((１,３−ビス−Ｌ−イソロイシルオキシ)−２−プロピルオキシ
カルボニル)プロピオニル]ＤＡＰＤ、 ５'−Ｏ−[３−((１−ヒドロキシ−３−Ｌ−イソロイシルオキシ)−２−プロピ ルオキシカルボニル)プロピオニル]ＤＡＰＤ、 ５'−Ｏ−[３−((２,３−ビス−Ｌ−バリルオキシ)−１−プロピルオキシカルボ
ニル)プロピオニル]−２',３'−ジデオキシイノシン、 ５'−Ｏ−[３−((２−ヒドロキシ−３−Ｌ−バリルオキシ)−１−プロピルオキ シカルボニル)プロピオニル]−２',３'−ジデオキシイノシン、 ５'−Ｏ−[３−((２,３−ビス−Ｌ−イソロイシルオキシ)−１−プロピルオキシ
カルボニル)プロピオニル]−２',３'−ジデオキシイノシン、 ５'−Ｏ−[３−((２−ヒドロキシ−３−Ｌ−イソロイシルオキシ)−１−プロピ ルオキシカルボニル)プロピオニル]−２',３'−ジデオキシイノシン、 ５'−Ｏ−[３−((１,３−ビス−Ｌ−バリルオキシ)−２−プロピルオキシカルボ
ニル)プロピオニル]−２',３'−ジデオキシイノシン、 ５'−Ｏ−[３−((１−ヒドロキシ−３−Ｌ−バリルオキシ)−２−プロピルオキ シカルボニル)プロピオニル]−２',３'−ジデオキシイノシン、 ５'−Ｏ−[３−((１,３−ビス−Ｌ−イソロイシルオキシ)−２−プロピルオキシ
カルボニル)プロピオニル]−２',３'−ジデオキシイノシン、 ５'−Ｏ−[３−((１−ヒドロキシ−３−Ｌ−イソロイシルオキシ)−２−プロピ ルオキシカルボニル)プロピオニル]−２',３'−ジデオキシイノシン、 ５'−Ｏ−[３−((２,３−ビス−Ｌ−バリルオキシ)−１−プロピルオキシカルボ
ニル)プロピオニル]スタブジン、 ５'−Ｏ−[３−((２−ヒドロキシ−３−Ｌ−バリルオキシ)−１−プロピルオキ シカルボニル)プロピオニル]スタブジン、 ５'−Ｏ−[３−((２,３−ビス−Ｌ−イソロイシルオキシ)−１−プロピルオキシ
カルボニル)プロピオニル]スタブジン、 ５'−Ｏ−[３−((２−ヒドロキシ−３−Ｌ−イソロイシルオキシ)−１−プロピ ルオキシカルボニル)プロピオニル]スタブジン、 ５'−Ｏ−[３−((１,３−ビス−Ｌ−バリルオキシ)−２−プロピルオキシカルボ
ニル)プロピオニル]スタブジン、 ５'−Ｏ−[３−((１−ヒドロキシ−３−Ｌ−バリルオキシ)−２−プロピルオキ シカルボニル)プロピオニル]スタブジン、 ５'−Ｏ−[３−((１,３−ビス−Ｌ−イソロイシルオキシ)−２−プロピルオキシ
カルボニル)プロピオニル]スタブジン、 ５'−Ｏ−[３−((１−ヒドロキシル−３−Ｌ−イソロイシルオキシ)−２−プロ ピルオキシカルボニル)プロピオニル]スタブジン、 ４−[２−アミノ−６(シクロプロピルアミノ)−９Ｈ−プリン−９−イル]−２−
シクロペンテン−１−メタノールの対応誘導体、および薬理学的に許容しうるそ
の塩。
【００４４】 本発明のこの側面内の化合物の他のサブセットは、式Ｉｄ：
【化１８】 （式中、ＲｚおよびＡｌｋは式Ｉａの定義と同じ、Ｏ−ｎｕｃは前記と同じ）で
示される化合物を含む。
【００４５】 式Ｉｄの代表的化合物としては、以下のものが挙げられる： ４'−Ｏ−[４−(Ｌ−バリルオキシ)−プロピオニル]アシクロビル、 ４'−Ｏ−[５−(Ｌ−バリルオキシ)−ペンタノイル]アシクロビル、 ４'−Ｏ−[６−(Ｌ−バリルオキシ)−ヘキサノイル]アシクロビル、 ４'−Ｏ−[４−(Ｌ−イソロイシルオキシ)−プロピオニル]アシクロビル、 ４'−Ｏ−[５−(Ｌ−イソロイシルオキシ)−ペンタノイル]アシクロビル、 ４'−Ｏ−[６−(Ｌ−イソロイシルオキシ)−ヘキサノイル]アシクロビル、 ５'−Ｏ−[４−(Ｌ−バリルオキシ)−プロピオニル]ｄｄＩ、 ５'−Ｏ−[５−(Ｌ−バリルオキシ)−ペンタノイル]ｄｄＩ、 ５'−Ｏ−[６−(Ｌ−バリルオキシ)−ヘキサノイル]ｄｄＩ、 ５'−Ｏ−[４−(Ｌ−イソロイシルオキシ)−プロピオニル]ｄｄＩ、 ５'−Ｏ−[５−(Ｌ−イソロイシルオキシ)−ペンタノイル]ｄｄＩ、 ５'−Ｏ−[６−(Ｌ−イソロイシルオキシ)−ヘキサノイル]ｄｄＩ、 ５'−Ｏ−[４−(Ｌ−バリルオキシ)−プロピオニル]スタブジン、 ５'−Ｏ−[５−(Ｌ−バリルオキシ)−ペンタノイル]スタブジン、 ５'−Ｏ−[６−(Ｌ−バリルオキシ)−ヘキサノイル]スタブジン、 ５'−Ｏ−[４−(Ｌ−イソロイシルオキシ)−プロピオニル]スタブジン、 ５'−Ｏ−[５−(Ｌ−イソロイシルオキシ)−ペンタノイル]スタブジン、 ５'−Ｏ−[６−(Ｌ−イソロイシルオキシ)−ヘキサノイル]スタブジン、 ５'−Ｏ−[４−(Ｌ−バリルオキシ)−プロピオニル]ＤＡＰＤ、 ５'−Ｏ−[５−(Ｌ−バリルオキシ)−ペンタノイル]ＤＡＰＤ、 ５'−Ｏ−[６−(Ｌ−バリルオキシ)−ヘキサノイル]ＤＡＰＤ、 ５'−Ｏ−[４−(Ｌ−イソロイシルオキシ)−プロピオニル]ＤＡＰＤ、 ５'−Ｏ−[５−(Ｌ−イソロイシルオキシ)−ペンタノイル]ＤＡＰＤ、 ５'−Ｏ−[６−(Ｌ−イソロイシルオキシ)−ヘキサノイル]ＤＡＰＤ、 ５'−Ｏ−[４−(Ｌ−バリルオキシ)−プロピオニル]ラミブジン、 ５'−Ｏ−[５−(Ｌ−バリルオキシ)−ペンタノイル]ラミブジン、 ５'−Ｏ−[６−(Ｌ−バリルオキシ)−ヘキサノイル]ラミブジン、 ５'−Ｏ−[４−(Ｌ−イソロイシルオキシ)−プロピオニル]ラミブジン、 ５'−Ｏ−[５−(Ｌ−イソロイシルオキシ)−ペンタノイル]ラミブジン、 ５'−Ｏ−[６−(Ｌ−イソロイシルオキシ)−ヘキサノイル]ラミブジン、 ４−[２−アミノ−６(シクロプロピルアミノ)−９Ｈ−プリン−９−イル]−２−
シクロペンテン−１−メタノールの対応誘導体。
【００４６】 式Ｉｄ内の特に好ましい化合物としては、以下のものが挙げられる： ４'−Ｏ−[４−(Ｌ−バリルオキシ)−ブチリル]アシクロビル、 ４'−Ｏ−[３−(Ｌ−イソロイシルオキシ)−ブチリル]アシクロビル、 ５'−Ｏ−[４−(Ｌ−バリルオキシ)−ブチリル]ｄｄＩ、 ５'−Ｏ−[３−(Ｌ−イソロイシルオキシ)−ブチリル]ｄｄＩ、 ５'−Ｏ−[４−(Ｌ−バリルオキシ)−ブチリル]スタブジン、 ５'−Ｏ−[３−(Ｌ−イソロイシルオキシ)−ブチリル]スタブジン、 ５'−Ｏ−[４−(Ｌ−バリルオキシ)−ブチリル]ＤＡＰＤ、 ５'−Ｏ−[３−(Ｌ−バリルオキシ)−ブチリル]ＤＡＰＤ、 ５'−Ｏ−[４−(Ｌ−バリルオキシ)−ブチリル]ラミブジン、 ５'−Ｏ−[３−(Ｌ−イソロイシルオキシ)−ブチリル]ラミブジン、 および４−[２−アミノ−６(シクロプロピルアミノ)−９Ｈ−プリン−９−イル]
−２−シクロペンテン−１−メタノールの対応誘導体；および薬理学的に許容し
うるその塩。これら化合物において、インビボでの加水分解およびＲ2基の除去 は反応性のラジカルを遊離し、該ラジカルは環化し、母ヌクレオシドの有効な遊
離を促進する傾向があるであろう。
【００４７】 同様に、本発明は式Ｉｆ：
【化１９】 （式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒy、ｐ、ｑ、ｒおよびｏ−ｎｕｃは前記と同じ）で示され る化合物をも包含する。
【００４８】 本発明のこの側面の好ましい化合物としては、以下のものが挙げられる： ５'−Ｏ−[３−エトキシカルボニル−２−バリルオキシ−プロピオニル]−ｄｄ Ｉ、 ５'−Ｏ−[３−エトキシカルボニル−２−イソロイシルオキシ−プロピオニル] −ｄｄＩ、 ５'−Ｏ−[４−エトキシカルボニル−２,３−ビス−バリルオキシ−ブチリル]−
ｄｄＩ、 ５'−Ｏ−[４−エトキシカルボニル−２,３−ビス−イソロイシルオキシ−ブチ リル]−ｄｄＩ、 ４'−Ｏ−[３−エトキシカルボニル−２−バリルオキシ−プロピオニル]−アシ クロビル、 ４'−Ｏ−[３−エトキシカルボニル−２−イソロイシルオキシ−プロピオニル] −アシクロビル、 ４'−Ｏ−[４−エトキシカルボニル−２,３−ビス−バリルオキシ−ブチリル]−
アシクロビル、 ４'−Ｏ−[４−エトキシカルボニル−２,３−ビス−イソロイシルオキシ−ブチ リル]−アシクロビル、 ５'−Ｏ−[３−エトキシカルボニル−２−バリルオキシ−プロピオニル]−ＤＡ ＰＤ、 ５'−Ｏ−[３−エトキシカルボニル−２−イソロイシルオキシ−プロピオニル] −ＤＡＰＤ、 ５'−Ｏ−[４−エトキシカルボニル−２,３−ビス−バリルオキシ−ブチリル]−
ＤＡＰＤ、 ５'−Ｏ−[４−エトキシカルボニル−２,３−ビス−イソロイシルオキシ−ブチ リル]−ＤＡＰＤ、 ５'−Ｏ−[３−エトキシカルボニル−２−バリルオキシ−プロピオニル]−スタ ブジン、 ５'−Ｏ−[３−エトキシカルボニル−２−イソロイシルオキシ−プロピオニル] −スタブジン、 ５'−Ｏ−[４−エトキシカルボニル−２,３−ビス−バリルオキシ−ブチリル]−
スタブジン、 ５'−Ｏ−[３−エトキシカルボニル−２−バリルオキシ−プロピオニル]−ラミ ブジン、 ５'−Ｏ−[３−エトキシカルボニル−２−イソロイシルオキシ−プロピオニル] −ラミブジン、 ５'−Ｏ−[４−エトキシカルボニル−２,３−ビス−バリルオキシ−ブチリル]−
ラミブジン、 ５'−Ｏ−[４−エトキシカルボニル−２,３−ビス−イソロイシルオキシ−ブチ リル]−ラミブジン、 および４−[２−アミノ−６(シクロプロピルアミノ)−９Ｈ−プリン−９−イル]
−２−シクロペンテン−１−メタノールの対応リンゴ酸および酒石酸誘導体；お
よび薬理学的に許容しうるその塩。各場合において、Ｌ−酒石酸およびＬ−リン
ゴ酸誘導体からの異性体が好ましい。
【００４９】 本発明はまた、式Ｉｇ：
【化２０】 （式中、Ｒ2、ｐ、ｑおよびＯ−ｎｕｃは前記と同じ）で示される化合物をも包 含する。
【００５０】 式Ｉｇの好ましい化合物としては、以下のものが挙げられる： ４'−Ｏ−[２−(Ｌ−バリルオキシ)−プロピオニル]アシクロビル、 ４'−Ｏ−[２−(Ｌ−イソロイシルオキシ)−プロピオニル]アシクロビル、 ５'−Ｏ−[２−(Ｌ−バリルオキシ)−プロピオニル]ｄｄＩ、 ５'−Ｏ−[２−(Ｌ−イソロイシルオキシ)−プロピオニル]ｄｄＩ、 ５'−Ｏ−[２−(Ｌ−バリルオキシ)−プロピオニル]スタブジン、 ５'−Ｏ−[２−(Ｌ−イソロイシルオキシ)−プロピオニル]スタブジン、 ５'−Ｏ−[２−(Ｌ−バリルオキシ)−プロピオニル]ラミブジン、 ５'−Ｏ−[２−(Ｌ−イソロイシルオキシ)−プロピオニル]ラミブジン、 ５'−Ｏ−[２−(Ｌ−バリルオキシ)−プロピオニル]ＤＡＰＤ、 ５'−Ｏ−[２−(Ｌ−イソロイシルオキシ)−プロピオニル]ＤＡＰＤ、 および４−[２−アミノ−６(シクロプロピルアミノ)−９Ｈ−プリン−９−イル]
−２−シクロペンテン−１−メタノールの対応誘導体；および薬理学的に許容し
うるその塩。そのような化合物の分解産物である乳酸およびアミノ酸はともに生
理学的に充分に許容しうる。
【００５１】 本発明の化合物は塩を形成することができ、該塩は本発明の他の側面を構成す
る。式Ｉの化合物の適当な薬理学的に許容しうる塩としては、有機酸の塩、とり
わけカルボン酸の塩が挙げられ、酢酸、トリフルオロ酢酸、乳酸、グルコン酸、
クエン酸、酒石酸、マレイン酸、リンゴ酸、パントテン酸、イセチオン酸、アジ
ピン酸、アルギン酸、アスパラギン酸、安息香酸、酪酸、ジグルコン酸、シクロ
ペンタン酸、グルコヘプタン酸、グリセロリン酸、シュウ酸、ヘプタン酸、ヘキ
サン酸、フマール酸、ニコチン酸、パルミチン酸（palmoate）、ペクチン酸、３
−フェニルプロピオン酸、ピクリン酸、ピバル酸、プロピオン酸、酒石酸、ラク
トビオン酸、ピボル酸（pivolate）、ショウノウ酸、ウンデカン酸およびコハク
酸の塩を含むがこれらに限られるものではない、有機スルホン酸の塩、たとえば
メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ショ
ウノウスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−クロ
ロベンゼンスルホン酸およびｐ−トルエンスルホン酸の塩；および無機酸の塩、
たとえば塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、重硫酸、ヘミ硫酸（hemisulf
ate）、チオシアン酸、過硫酸、リン酸およびスルホン酸の塩が挙げられる。式 Ｉの化合物は、ある場合には水和物として単離できる。
【００５２】 本明細書において使用する「Ｎ−保護基」または「Ｎ−保護」なる語は、合成
手順のあいだの所望でない反応からアミノ酸またはペプチドのＮ−末端を保護す
ることまたはアミノ基を保護することを意味する。よく用いられるＮ−保護基は
グリーン（Greene）の「Protective Groups in Organic Synthesis」（ジョン・
ウイリー・アンド・サンズ、ニューヨーク、１９８１）（参照のため本明細書中
に引用する）に記載されている。Ｎ−保護基としては、たとえばホルミル、アセ
チル、プロピオニル、ピバロイル、ｔ−ブチルアセチル、２−クロロアセチル、
２−ブロモアセチル、トリフルオロアセチル、トリクロロアセチル、フタリル、
ｏ−ニトロフェノキシアセチル、α−クロロブチリル、ベンゾイル、４−クロロ
ベンゾイル、４−ブロモベンゾイル、４−ニトロベンゾイルなどのアシル基；ベ
ンゼンスルホニル、ｐ−トルエンスルホニルなどのスルホニル基、ベンジルオキ
シカルボニル、ｐ−クロロベンジルオキシカルボニル、ｐ−メトキシベンジルオ
キシカルボニル、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル、２−ニトロベンジルオ
キシカルボニル、ｐ−ブロモベンジルオキシカルボニル、３,４−ジメトキシベ ンジルオキシカルボニル、４−メトキシベンジルオキシカルボニル、２−ニトロ
−４,５−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、３,４,５−トリメトキシベン ジルオキシカルボニル、１−（ｐ−ビフェニリル）−１−メチルエトキシカルボ
ニル、α,α−ジメチル−３,５−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、ベンズ
ヒドリルオキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニル、ジイソプロピルメトキシ
カルボニル、イソプロピルオキシカルボニル、エトキシカルボニル、メトキシカ
ルボニル、アリルオキシカルボニル、２,２,２−トリクロロエトキシカルボニル
、フェノキシカルボニル、４−ニトロフェノキシカルボニル、フルオレニル−９
−メトキシカルボニル、シクロペンチルオキシカルボニル、アダマンチルオキシ
カルボニル、シクロヘキシルオキシカルボニル、フェニルチオカルボニルなどの
カルバメート形成基；ベンジル、トリフェニルメチル、ベンジルオキシメチルな
どのアルキル基；およびトリメチルシリルなどのシリル基が挙げられる。好まし
いＮ−保護基としては、ホルミル、アセチル、アリル、Ｆ−ｍｏｃ、ベンゾイル
、ピバロイル、ｔ−ブチルアセチル、フェニルスルホニル、ベンジル、ｔ−ブト
キシカルボニル（ＢＯＣ）およびベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）などが挙
げられる。
【００５３】 ヒドロキシルおよび／またはカルボキシ保護基もまた上記グリーンの文献に広
範囲に紹介されており、メチルエーテル、置換メチルエーテル、たとえば、メト
キシメチル、メチルチオメチル、ベンジルオキシメチル、ｔ−ブトキシメチル、
２−メトキシエトキシメチルなど、シリルエーテル、たとえば、トリメチルシリ
ル（ＴＭＳ）、ｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）、トリベンジルシリル
、トリフェニルシリル、ｔ−ブチルジフェニルシリル、トリイソプロピルシリル
など、置換エチルエーテル、たとえば、１−エトキシメチル、１−メチル−１−
メトキシエチル、ｔ−ブチル、アリル、ベンジル、ｐ−メトキシベンジル、ジフ
ェニルメチル、トリフェニルメチルなど、アラルキル基、たとえば、トリチル、
およびピクシル（９−ヒドロキシ−９−フェニルキサンテン誘導体、とりわけク
ロライド）などのエーテルを含む。エステルヒドロキシ保護基としては、ギ酸エ
ステル、ベンジルギ酸エステル、クロロ酢酸エステル、メトキシ酢酸エステル、
フェノキシ酢酸エステル、ピバル酸エステル、アダマンタン酸エステル（adaman
toate）、メシト酸エステル、安息香酸エステルなどのエステルが挙げられる。 カーボネートヒドロキシ保護基としては、メチルビニル、アリル、シンナミル、
ベンジルなどが挙げられる。
【００５４】 抗ウイルスインヒビターおよびＨＢＶインヒビターの通常のプラクティスに従
い、１〜３またはそれ以上の他の抗ウイルス剤、たとえば、ＨＩＶの場合、ＡＺ
Ｔ、ｄｄＩ、ｄｄＣ、ｄ４Ｔ、３ＴＣ、Ｈ２Ｇ、ホスカーネット（foscarnet） 、リトナビル（ritonavir）、インジナビル（indinavir）、サキナビル（saquin
avir）、ネビラピン（nevirapine）、デラビリジン（delaviridine）、ベルテッ
クス（Vertex）ＶＸ４７８またはアグロン（Agouron）ＡＧ１３４３など、また はＨＢＶの場合、ラミブジン、インターフェロン、ファンシクロビル（famciclo
vir）などを同時に投与するのが有利である。そのような他の抗ウイルス剤は、 通常、それぞれの治療価をおおまかに反映するような相対的な投与量にて投与さ
れるであろう。式Ｉの化合物またはその塩に対して１００：１〜１：１００、と
りわけ２５：１〜１：２５のモル比が、しばしば都合よいであろう。他の抗ウイ
ルス剤の投与は、一般にヘルペス感染の治療を意図する抗ウイルス剤ヌクレオシ
ドでは余り認められないものである。
【００５５】 活性成分を単独で投与することが可能である場合には、医薬調合物の一部とし
て用いるのが好ましい。そのような調合物は、１またはそれ以上の許容しうる担
体／賦形剤および任意に他の治療成分とともに上記活性成分を含むであろう。担
体は、該調合物の他の成分と両立することができ、受容者に有害でないという意
味で許容しうるものでなければならない。
【００５６】 該調合物には、直腸経由、鼻経由、局所的（口内および舌下を含む）、膣経由
または非経口的（皮下、筋肉内、静脈内および皮内を含む）投与のものが含まれ
るが、好ましくは該調合物は経口で投与する調合物である。該調合物は、単位投
与剤型、たとえば、錠剤や徐放カプセル剤にて都合よく提供でき、調剤の技術分
野でよく知られた方法により調製できる。
【００５７】 そのような方法には、上記活性成分を担体と混合する工程が含まれる。一般に
、調合物は、活性成分を液体担体または微細に破砕した固体担体または両担体と
均一かつ充分に混合し、ついで必要なら製品に成型することにより調製する。本
発明は、式Ｉの化合物または薬理学的に許容しうるその塩を薬理学的に許容しう
る担体またはビヒクルと混合することを含む、医薬組成物の製造方法をも包含す
る。医薬調合物の調製が医薬賦形剤と塩の形態の活性成分との充分な混合を含む
なら、非塩基性、すなわち酸性かまたは中性の賦形剤を用いるのがしばしば好ま
しい。
【００５８】 本発明における経口投与のための調合物は、それぞれ所定量の活性成分を含有
するカプセル剤、カシェ剤または錠剤などの個別の単位（discrete units）とし
て；散剤または顆粒剤として；水性液体または非水性液体中の活性成分の液剤ま
たは懸濁剤として；または水中油液体エマルジョンまたは油中水液体エマルジョ
ンとして、およびボーラスとして提供できる。
【００５９】 経口投与のための組成物（たとえば、錠剤やカプセル剤）に関しては、適当な
担体なる語は、通常の賦形剤、たとえば結合剤（たとえばシロップ、アラビアゴ
ム、ゼラチン、ソルビトール、トラガカントゴム、ポリビニルピロリドン（ポビ
ドン）、メチルセルロース、エチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナ
トリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ショ糖およびデンプン）；充
填剤および担体（たとえば、コーンスターチ、ゼラチン、乳糖、ショ糖、微結晶
セルロース、カオリン、マンニトール、リン酸二カルシウム、塩化ナトリウムお
よびアルギン酸）；および滑沢剤（たとえば、ステアリン酸マグネシウム、ステ
アリン酸ナトリウムおよび他の金属性ステアリン酸塩、ステアリン酸グリセリン
エステル、ステアリン酸、シリコーン液、タルクワックス、オイルおよびコロイ
ド状シリカ）などのビヒクルを含有する。ペパーミント、冬緑油、チェリー香料
などの香料剤も用いることができる。投与剤型を容易に識別できるように着色剤
を添加するのが望ましい。錠剤はまた、当該技術分野でよく知られた方法により
コーティングすることもできる。
【００６０】 錠剤は、任意に１またはそれ以上の補助成分とともに圧縮または成型により製
造できる。圧縮錠剤は、適当な機械で粉末や顆粒などの自由流動形態の活性成分
を任意に結合剤、滑沢剤、不活性希釈剤、保存剤、表面活性剤または分散剤と混
合して圧縮することにより調製できる。成型錠剤は、適当な機械で不活性液体希
釈剤で湿らせた粉末状化合物の混合物を成型することにより調製できる。錠剤は
、任意にコーティングしまたは刻み目を入れることができ、活性成分の緩やかな
または制御された放出を可能とすべく調合することができる。
【００６１】 経口投与に適した他の調合物としては、着香基剤、通常、ショ糖およびアラビ
アゴムまたはトラガカントゴム中に活性成分を含むトローチ；ゼラチンやグリセ
リンなどの不活性基剤、またはショ糖およびアラビアゴム中に活性成分を含むパ
ステル剤；および適当な液体担体中に活性成分を含む口内洗剤が挙げられる。
【００６２】 本発明のさらに他の側面は、ヌクレオシド（ここでは式ＶのＦＬＧにより示す
）の典型的には５'ヒドロキシ基におけるアシル化：
【化２１】 （式中、Ｒ1(Ｒ2)Ｌ1Ｘ（式中、Ｒ1、Ｒ2およびＬ1は前記と同じかまたはその保
護誘導体である）は、式ＩＩａまたはＩＩｂのカルボン酸誘導体などの活性化酸
を表す）を含む、式ＩまたはＩｃの化合物の製造方法を提供する。別の態様とし
て、活性化酸は、式Ｒ1(Ｒ2)グリセリン−Ｄ−Ｘ（式中、Ｒ1、Ｒ2およびＤは式
ＩＩｃにおける定義と同じ）の化合物または式Ｉａの化合物の場合は活性化Ｒｚ
−Ｏ−Ａｌｋ−Ｃ(＝Ｏ)Ｘ誘導体を包含する。後者の場合、リンカーは適当に保
護したＤまたはω−ヒドロキシカルボン酸をヌクレオシドにエステル結合させ、
末端のカルボキシまたはヒドロキシ官能基を脱保護し、ついで適当に保護したグ
リセリンまたはその上のＲｚ残基をエステル化することにより順番に構築できる
。
【００６３】 アシル化に使用する活性化誘導体としては、たとえば、酸ハライド、酸無水物
、活性化酸エステル、またはカップリング剤、たとえばジシクロヘキシルカルボ
ジイミドの存在下の酸が挙げられる。代表的な活性化酸誘導体としては、酸クロ
ライド、イソブチルオキシカルボニルクロライドなどのアルコキシカルボニルハ
ライドからの無水物、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド由来のエステル、Ｎ−ヒド
ロキシフタルイミド由来のエステル、Ｎ−ヒドロキシ−５−ノルボルネン−２, ３−ジカルボキサミド由来のエステル、２,４,５−トリクロロフェノール由来の
エステルなどが挙げられる。他の活性化酸としては、式ＲＸにおいてＸがＯＲ' 残基（式中、Ｒは本明細書に定義するＲ2、Ｒ'は、たとえば、ＣＯＣＨ3、ＣＯ ＣＨ2ＣＨ3またはＣＯＣＦ3である）を表すものまたはＸがベンゾトリアゾール であるものが挙げられる。
【００６４】 対応する方法は、本発明を他のモノヒドロキシル化ヌクレオシドに適用する場
合も適用できる、すなわち、活性化誘導体はアシクロビル、ｄｄＩ、ＦＴＣ、ラ
ミブジン、１５９２Ｕ８９、ＤＡＰＤ、Ｆ−ｄｄＡなどの一水酸基ヌクレオシド
の遊離５'ヒドロキシ（または等価物）にエステル結合させることができるであ ろう。
【００６５】 上記方法に用いた中間体自体、新規な化合物、とりわけ式ＩＩｃ'：
【化２２】 （式中、Ａ、Ａ'およびＡｌｋは前記と同じ（ＡおよびＡ'は任意に通常の保護基
で保護してよい）、Ｘは遊離の酸または上記活性化酸である）で示される化合物
を定める。
【００６６】 式ＩＩｃ'で示される代表的化合物としては、以下のものが挙げられる： マロン酸２,３−ビス−(Ｌ−バリルオキシ)−プロピルエステル、 マロン酸２,３−ビス−(Ｎ−ＣＢＺ−Ｌ−バリルオキシ)−プロピルエステル、 マロン酸２,３−ビス−(Ｎ−Ｆｍｏｃ−Ｌ−バリルオキシ)−プロピルエステル 、 マロン酸２,３−ビス−(Ｎ−Ｂｏｃ−Ｌ−バリルオキシ)−プロピルエステル、 マロン酸２,３−ビス−(Ｌ−イソロイシルオキシ)−プロピルエステル、 マロン酸２,３−ビス−(Ｎ−ＣＢＺ−Ｌ−イソロイシルオキシ)−プロピルエス テル、 マロン酸２,３−ビス−(Ｎ−Ｆｍｏｃ−Ｌ−イソロイシルオキシ)−プロピルエ ステル、 マロン酸２,３−ビス−(Ｎ−Ｂｏｃ−Ｌ−イソロイシルオキシ)−プロピルエス テル、 コハク酸２,３−ビス−(Ｌ−バリルオキシ)−プロピルエステル、 コハク酸２,３−ビス−(Ｎ−ＣＢＺ−Ｌ−バリルオキシ)−プロピルエステル、 コハク酸２,３−ビス−(Ｎ−Ｆｍｏｃ−Ｌ−バリルオキシ)−プロピルエステル 、 コハク酸２,３−ビス−(Ｎ−Ｂｏｃ−Ｌ−バリルオキシ)−プロピルエステル、 コハク酸２,３−ビス−(Ｌ−イソロイシルオキシ)−プロピルエステル、 コハク酸２,３−ビス−(Ｎ−ＣＢＺ−Ｌ−イソロイシルオキシ)−プロピルエス テル、 コハク酸２,３−ビス−(Ｎ−Ｆｍｏｃ−Ｌ−イソロイシルオキシ)−プロピルエ ステル、 コハク酸２,３−ビス−(Ｎ−Ｂｏｃ−Ｌ−イソロイシルオキシ)−プロピルエス テル、 グルタル酸２,３−ビス−(Ｌ−バリルオキシ)−プロピルエステル、 グルタル酸２,３−ビス−(Ｎ−ＣＢＺ−Ｌ−バリルオキシ)−プロピルエステル 、 グルタル酸２,３−ビス−(Ｎ−Ｆｍｏｃ−Ｌ−バリルオキシ)−プロピルエステ ル、 グルタル酸２,３−ビス−(Ｎ−Ｂｏｃ−Ｌ−バリルオキシ)−プロピルエステル 、 グルタル酸２,３−ビス−(Ｌ−イソロイシルオキシ)−プロピルエステル、 グルタル酸２,３−ビス−(Ｎ−ＣＢＺ−Ｌ−イソロイシルオキシ)−プロピルエ ステル、 グルタル酸２,３−ビス−(Ｎ−Ｆｍｏｃ−Ｌ−イソロイシルオキシ)−プロピル エステル、 グルタル酸２,３−ビス−(Ｎ−Ｂｏｃ−Ｌ−イソロイシルオキシ)−プロピルエ ステル、 および上記各化合物の対応酸ハライド、とりわけ、クロライド、酸無水物および
ジエステル、たとえば コハク酸２,３−ビス−(Ｎ−ＣＢＺ−Ｌ−バリルオキシ)−プロピルエステル,４
−メトキシベンジルエステル コハク酸２,３−ビス−(Ｎ−ＣＢＺ−Ｌ−バリルオキシ)−プロピルエステル,１
,１−ジメチルエチルエステルなど。
【００６７】 中間体のさらに好ましいグループは、式ＩＩａ'：
【化２３】 （式中、Ｒｘ、Ａｌｋ、ｍ、ｎおよびＴは前記と同じ、ＡおよびＡ'は該リンカ ー上のヒドロキシ官能基にエステル結合したＬ'−脂肪族アミノ酸（必要に応じ てＮ−保護したもの）のアシル残基であるか、またはＡおよびＡ'の一方が該ア シル残基であり他方が遊離のヒドロキシ基である、Ｘは遊離の酸または上記活性
化酸を表す）で示されるものを包含する。好ましくはＡおよびＡ'は同じアミノ 酸残基である。
【００６８】 他の新規な中間体は、式Ｉａの化合物の遊離または活性化酸前駆体、たとえば
、３−Ｎ−Ｂｏｃ−Ｌ−バリルオキシプロパン酸、３−Ｎ−Ｆｍｏｃ−Ｌ−バリ
ルオキシプロパン酸、３−Ｎ−ＣＢＺ−Ｌ−バリルオキシプロパン酸、３−Ｎ−
Ｂｏｃ−Ｌ−イソロイシルオキシプロパン酸、３−Ｎ−Ｆｍｏｃ−Ｌ−イソロイ
シルオキシプロパン酸、３−Ｎ−ＣＢＺ−Ｌ−イソロイシルオキシプロパン酸、
４−Ｎ−Ｂｏｃ−Ｌ−バリルオキシ酪酸、４−Ｎ−Ｆｍｏｃ−Ｌ−バリルオキシ
酪酸、４−Ｎ−ＣＢＺ−Ｌ−バリルオキシ酪酸、４−Ｎ−Ｂｏｃ−Ｌ−イソロイ
シルオキシ酪酸、３−Ｎ−Ｆｍｏｃ−Ｌ−イソロイシルオキシ酪酸、３−Ｎ−Ｃ
ＢＺ−Ｌ−イソロイシルオキシ酪酸など、および活性化誘導体、たとえば酸ハラ
イドを包含する。
【００６９】 さらに新規の中間体として、上記式ＩＩｅおよびＩＩｆの化合物の前駆体、と
りわけＬ−リンゴ酸やＬ−酒石酸などの「天然の」立体配置から誘導されるもの
を包含し、たとえば、以下のものが挙げられる： ３−エトキシカルボニル−２−バリルオキシ−プロピオン酸 ３−エトキシカルボニル−２−イソロイシルオキシ−プロピオン酸 ４−エトキシカルボニル−２,３−ビス−バリルオキシ−酪酸 ４−エトキシカルボニル−２,３−ビス−イソロイシルオキシ−酪酸 ３−ベンジルオキシカルボニル−２−バリルオキシ−プロピオン酸 ３−ベンジルオキシカルボニル−２−イソロイシルオキシ−プロピオン酸 ４−ベンジルオキシカルボニル−２,３−ビス−バリルオキシ−酪酸 ４−ベンジルオキシカルボニル−２,３−ビス−イソロイシルオキシ−酪酸など ；および酸ハライドなどの対応活性化誘導体。
【００７０】 さらに他の新規な中間体としては、構造ＩＩｄに対応する前駆体、たとえば：
２−(Ｌ−バリルオキシ)プロパン酸、２−(Ｎ−Ｂｏｃ−Ｌ−バリルオキシ)プロ
パン酸、２−(Ｎ−Ｆｍｏｃ−Ｌ−バリルオキシ)プロパン酸、２−(Ｎ−ＣＢＺ −Ｌ−バリルオキシ)プロパン酸、２−(Ｌ−イソロイシルオキシ)プロパン酸、 ２−(Ｎ−Ｂｏｃ−Ｌ−イソロイシルオキシ)プロパン酸、Ｎ−(Ｆｍｏｃ−Ｌ− イソロイシルオキシ)プロパン酸、Ｎ−(ＣＢＺ−Ｌ−イソロイシルオキシ)プロ パン酸、２−(Ｌ−バリルオキシ)酪酸、２−(Ｎ−Ｂｏｃ−Ｌ−バリルオキシ)酪
酸、２−(Ｎ−Ｆｍｏｃ−Ｌ−バリルオキシ)酪酸、２−(Ｎ−ＣＢＺ−Ｌ−バリ ルオキシ)酪酸、２−(Ｌ−イソロイシルオキシ)酪酸、２−(Ｎ−Ｂｏｃ−Ｌ−イ
ソロイシルオキシ)酪酸、Ｎ−(Ｆｍｏｃ−Ｌ−イソロイシルオキシ)酪酸、Ｎ−(
ＣＢＺ−Ｌ−イソロイシルオキシ)酪酸など、および酸ハライドなどのその活性 化誘導体。
【００７１】 式Ｖなどの３'フルオロヌクレオシドの調製は、HerdiwijnらによりNucleoside
s and Nucleotides 8(1) 65-96 (1989)（参照のため本明細書中に引用する）に おいて広範に概観されている。他の一水酸基ヌクレオシド、たとえば、アシクロ
ビル、ｄｄＩ（ジダノシン）、ｄｄＣ（ザルシタビン）、ｄ４Ｔ（スタブジン）
、ＦＴＣ、ラミブジン（３ＴＣ）、１５９２Ｕ８９（４−[２−アミノ−６−(シ
クロプロピルアミノ)−９Ｈ−プリン−９−イル]−２−シクロペンテン−１−メ
タノール）、ＡＺＴ（ジドブジン）、ＤＡＰＤ（Ｄ−２,６−ジアミノプリンジ オキソラン）、Ｆ−ｄｄＡなどはよく知られており、文献に広範に記載されてい
る。
【００７２】 Ｒ1(Ｒ2)Ｌ1Ｌ2Ｘ基の反応性誘導体は、ジシクロヘキシルカルボジイミド（Ｄ
ＣＣ）またはＯ−(１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル)Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テト ラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ）などの試薬を用いるこ
とにより、前以て形成するかまたはその場で生成することができる。酸クロライ
ドなどの酸ハライドを用いる場合には、トリエチルアミン、Ｎ,Ｎ'−ジメチルア
ニリン、ピリジンまたはジメチルアミノピリジンなどの第三級アミン触媒を反応
混合物に加えて遊離したハロゲン化水素酸を結合させることができる。
【００７３】 反応は好ましくはＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジオ キサン、アセトニトリルまたはハロゲン化炭化水素、たとえば、ジクロロメタン
などの非反応性溶媒中で行う。所望なら、適切な過剰量で用いることに注意して
上記第三級アミン触媒のいずれかを溶媒として用いることができる。反応温度は
一般に０℃〜６０℃の間で変化させることができるが、５℃〜５０℃の間に保持
することが好ましいであろう。１〜６０時間の後に反応は通常、実質的に完了す
るであろう。反応の進行は、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）および適当な溶
媒系を用いて追跡することができる。一般に、ＴＬＣにより決定されるように反
応が完了したら、生成物を有機溶媒で抽出し、クロマトグラフィーおよび／また
は適当な溶媒系からの再結晶により精製する。
【００７４】 アシル化がヌクレオシド塩基上で起こった副生物はクロマトグラフィーにより
分離することができるが、そのようなミスアシル化は反応条件を制御することに
より最小にすることができる。これら制御条件は、たとえば、試薬濃度やとりわ
けアシル化試薬の添加速度を調整したり、温度を下げたり、または溶媒を選択す
ることにより達成することができる。反応はＴＬＣにより追跡して制御条件をモ
ニターすることができる。塩基上の６−オキソ基およびとりわけ２アミノを通常
の保護基で保護してミスアシル化を妨害するのが都合がよい。
【００７５】 式ＩＶにおいてＲ3が水素である化合物は、式Ｉの対応グアニン化合物（Ｒ2の
アミノ酸残基の暴露されたアミノ官能基を任意に通常のＮ−保護基で保護したも
の）をハロなどの活性化基で６−活性化することにより調製できる。かくして活
性化された６−プリンを引き続き、たとえばパラジウム触媒で還元してプリンと
し、脱保護して式ＩＶまたは式Ｖの所望の化合物とする。
【００７６】 Ｒ3がＲ1または他のエステルである化合物は、式Ｉまたは式Ｖの対応のヒドロ
キシ化合物を、Ｒ2および／またはＲ3のアミノ酸残基の暴露されたアミン官能基
を常法により任意にＮ−保護した後、通常のエステル化（上記エステル化と同様
）を行うことにより調製できる。Ｒ3がエーテルである化合物は、上記ＷＯ９３
１３７７８に開示された手順と同様にして、この場合も暴露されたアミン官能基
の任意のＮ−保護と組み合わせて調製することができる。Ｒ3がアジドである化 合物は、ＷＯ９７ ０９０５２の記載に従って調製できる。
【００７７】 式ＩＩｄの中間体は、カルボキシ保護したヒドロキシアルカン酸（典型的には
２−ヒドロキシ−１−アルカン酸）を、ＤＭＡＰ／ＤＣＣなどの通常のカップリ
ング試薬またはアミノ酸ハライドと組み合わせて、適当に活性化したＮ−保護Ｒ
２誘導体（たとえば、Ｎ−ＣＢＺバリルまたはイソロイシル）でアシル化するこ
とにより都合よく調製する。ついで、カルボキシ保護基をたとえば酸加水分解に
より除去し、得られた中間体を上記のように活性化するかまたは遊離の酸をカッ
プリング試薬とともに用いてヌクレオシドを通常のエステル化条件下でエステル
化する。
【００７８】 式Ｉａの化合物はまた、上記段落に記載した方法、すなわち、カルボキシ保護
したα−ヒドロキシ,ω−カルボン酸、たとえばグリコール酸、乳酸、ヒドロキ シ酪酸などを、適当なＮ−保護Ｒ2誘導体（カップリング試薬と組み合わせた遊 離の酸か、またはたとえば対応酸ハライドなどに活性化されたもの）でエステル
化することにより都合よく調製される。カルボキシ保護基を除去し、得られた中
間体を上記方法を用いてヌクレオシドでエステル化する。
【００７９】 式ＩＩｅまたはＩＩｆの構造を含む化合物は、Ｌ−酒石酸やＬ−リンゴ酸など
の各ジカルボン酸の末端カルボキシ基をベンゾイルなどの通常のカルボキシ保護
基でカルボキシ保護することにより調製する。ついで、遊離のヒドロキシ基を、
通常のエステル化法、たとえば、ＤＭＦ中のＤＭＡＰ＆ＤＣＣにより、適当なＮ
−保護Ｒ2アミノ酸、たとえばＮ−Ｂｏｃ−Ｌ−バリルまたはＮ−Ｂｏｃ−Ｌ− イソロイシルでアシル化する。ベンゾイルカルボキシ保護基を除去し、得られた
生成物を下記実施例に記載するような通常の条件を用いて一水酸基ヌクレオシド
の５'−ヒドロキシ官能基にエステル化する。最後に、遊離のカルボキシ官能基 をＲ1基またはより好ましくはエチルエステルなどの通常の薬理学的に許容しう るエステルでエステル化する。
【００８０】 リン酸化残基ＩＩＩを含む化合物は、２',３'−ジデオキシ−３'−フルオログ
アニン−５−一リン酸を式ＶＩａ：
【化２４】 （式中、Ｈａは塩素、ヨウ素または臭素などのハロゲン）で示される化合物と、
米国特許第４３３７２０１、米国特許第５２２７５０６、ＷＯ９４／１３６８２
＆ＷＯ９４／１３３２４、Starretら、J.Med.Chem.37 1857-1864 (1994)およびI
yerら、Tetrahedron Lett 30 7141-7144 (1989)（参照のため本明細書中に引用 する）に記載されたのと同様の条件で反応させることにより調製できる。上記一
リン酸は、たとえば上記Herdwynらの記載に従い、ＦＬＧの通常のリン酸化によ り調製することができる。対応の方法は、他の一水酸基ヌクレオシドの一リン酸
エステルにも適用できるであろう。
【００８１】 別法として、このリン酸エステルへのエステル化は、ＦＬＧ−一リン酸と式Ｖ
ＩＩ：
【化２５】 （式中、Ｒ4およびＲ4'は前記と同じ、ＰＧは上記に記載したような通常のヒド ロキシ保護基である）で示される化合物との第一の反応と、それに続く脱保護お
よびリンカー基Ｌ1（その第三の右端の官能基はヒドロキシ基である）へのエス テル化とを含む２工程で行うこともできる。そのようなリンカー基Ｌ1の２つの 例が、下記反応式１（各系列の下から２番目の化合物）に記載してある。この態
様において、式Ｖａの右端のカルボニルは式ＩＩａのリンカーのリンカー基のカ
ルボニルと同義である。
【００８２】 任意のリンカーＬ2を含む化合物もまた、２工程プロセスにより調製できる。 とりわけ、セファロスポリンの技術分野で知られているように、式ＣｌＣ(＝Ｏ)
ＯＣ(Ｒ4)(Ｒ4')Ｃｌの化合物をＦＬＧ（塩基上で通常の保護基により任意に保 護されている）の５'−ヒドロキシと反応させることができる。ついで、得られ たＦＬＧ−５'−Ｃ(＝Ｏ)ＯＣ(Ｒ4)(Ｒ4')クロライドを、第三の官能基がカリウ
ム塩などのカルボキシル保護基を含むＲ1およびＲ2含有３官能性リンカーと反応
させる。
【００８３】 式ＩＩａにおいてｎおよびｍが１であり、Ａｌｋが存在しない３官能性Ｌ1基 は、下記反応式１においてステアロイル／Ｌ−バリルの組み合わせで示すように
、位置選択的なエステル化によりグリセリンから製造できる。簡単にいえば、Ｒ 1 およびＲ2はグリセリンの１および３位に位置選択的にエステル化され、ついで
２位を適当な−Ｔ−Ｃ(＝Ｏ)−基に変換し、ついでこれをフルオロヌクレオシド
の５'−位またはＬ2（示していない）上の共働官能基にエステル結合させる。別
法として、グリセリン誘導体の２位のヒドロキシを、右端に共働カルボニル官能
基を含むＬ2基にエステル化することができる。
【００８４】 式ＩＩａにおいてｍが１でｎが０であり、ＡｌｋがメチレンであるＬ1基もま た、下記反応式１にも示すように、Ｒ1およびＲ2をグリセリンの１および２位に
位置選択的にエステル化し、ついで３位のヒドロキシを適当な−Ｔ−Ｃ(＝Ｏ)−
基に変換することによりグリセリンから製造することができる。反応式１の左側
の反応系列は、Ｒ1がグリセリンの１位にエステル化され、Ｒ2が２位にエステル
化される場合を示す。Ｒ1を２位にエステル化し、Ｒ2を１位にエステル化する対
応の配置は、まずグリセリンをＣＢｚ−Ｌ−バリン／ＤＣＣ／ＣＭＡＰ／ＤＭＦ
で処理し、ついでＲ1の脂肪酸をグリセリンの２位にエステル化する前に３位を ピクシルクロライドで保護し、脱保護し、ついで必要なら３位を変換することに
より達成することができる。
【００８５】 反応式Ｉ
【化２６】
【００８６】 反応式１はＲ1がステアロイルでＲ2がＬ−バリルである組み合わせを参照して
説明してあるが、この基本的な反応式はまた、他のアミノ酸、他の脂肪酸を用い
る場合、または通常の保護基を用いる場合、アミノ酸としてのＲ2とヒドロキシ としてのＲ1との組み合わせにも適用できることが評価されるであろう。Ｔが− ＮＨ−基を含むリンカーは、同様の位置選択的なエステル化に続いて遊離のヒド
ロキシルをアミンに変換し、アジドに還元し、ホスゲンと反応させて対応のクロ
ロカルバメートを生成することにより製造することができる。
【００８７】 反応式１の変形は、式ＩＩｃのリンカーの製造を可能にする。この変形におい
ては、上記に示すホスゲン工程を無水コハク酸などの活性化ジカルボン酸との反
応に置きかえる。この結果、グリセリントリエステル（（任意に保護した）Ｒ1 エステル、保護したＲ2エステルおよびジカルボン酸のエステルを含む）が得ら れ、ついでジカルボン酸上の遊離のカルボキシを活性化し、ヌクレオシドに常法
によりエステル化する。別法として、式ＩＩｃのリンカーはヌクレオシド上にそ
の場で構築することができる。この態様では、ジカルボン酸を適当に保護したグ
リセリン誘導体にエステル化する。ついで、このスクシニルモノエステルをヌク
レオシドの５'−ヒドロキシ官能基にエステル化させる。最後に、グリセリン残 基上の１または両方の保護基をＬ−アミノ酸エステルと置換し、さらに、もし存
在するなら残りの保護基を脂肪酸エステルと置換するかまたは除去して遊離のヒ
ドロキシ基を残す。これは反応式ＩＡに示す。反応式ＩＡは、ヌクレオシドがア
シクロビル（ＦＬＧは影にて示す）であり、ジカルボン酸がスクシニルであり、
Ｒ1およびＲ2がともにＣＢＺ−保護バリルである例で説明しているが、もちろん
式Ｉｃの他の態様にも適用できるであろう。各場合においてカップリング条件は
カップリング試薬ＤＭＡＰ，ＤＣＣなどの標準的なエステル化、または関連カル
ボキシ官能基の酸クロライドなどの活性化誘導体への変換を意味し、または活性
化コハク酸残基はまた無水物を含んでいてよい。
【００８８】 反応式ＩＡ
【化２７】
【００８９】 反応式ＩＡの変形において、無水コハク酸をヌクレオシドと直接反応させて、
最初の保護および脱保護工程を省くことができる。さらに別法として、一般にヌ
クレオシドへのカップリングを意図するヒドロキシ官能基の保護と組み合わせて
グリセリン残基を１または複数のＮ−保護アミノ酸残基で位置選択的にエステル
化し、ついで該ヒドロキシを脱保護し、ヌクレオシドにカップリングさせる。
【００９０】 反応式ＩＩ
【化２８】
【００９１】 ｍおよびｎが１であり、Ａｌｋがアルキレンまたはアルケニレンであり、Ｔが
結合であるリンカーは、上記反応式ＩＩに示すようにして製造できる。ｍ、ｎお
よびＡｌｋの他の変更および式ＩＩａの３官能性リンカー基中の種々の官能基は
、対応する出発物質、たとえば、１,２,４−トリヒドロキシブタン（ＣＡ登録番
号３９６８−００−６）、３,４−ジヒドロキシブタン酸（１５１８−６１−２ ＆２２３２９−７４−４）、(Ｓ)−３,４−ジヒドロキシブタン酸（５１２６７ −４４−８）、(Ｒ)−３,４−ジヒドロキシブタン酸（１５８８００−７６−１ ）、１,２,５−ペンタントリオール（５１０６４−７３−４＆１４６９７−４６
−２）、(Ｓ)−１,２,５−ペンタントリオール（１３９４２−７３−９）、(Ｒ)
−１,２,５−ペンタントリオール（１７１３３５−７０−９）、４,５−ジヒド ロキシペンタン酸（６６６７９−２９−６＆１２９７２５−１４−０）、１,３,
５−ペンタントリオール（４３２８−９４−３）および３−(２−ヒドロキシエ チル)−１,５−ペンタンジオール（５３３７８−７５−９）を用いて上記と同様
に製造することができる。これら各出発物質の調製は、各登録番号の表示に記載
されている。Ohsawaら、Chem. Pharm. Bull. 41(11) 1906-1909 (1993)およびTe
raoら、Chem. Pharm. Bull. 39(3) 823-825 (1991)には、リパーゼＰについて３
官能性リンカー基の立体化学の制御が記載されている。
【００９２】 Ｒ2およびもし存在するならＲ1のアミノ酸誘導体は、別法として、国際特許出
願ＷＯ９４／２９３１１（その内容を参照のため本明細書中に引用する）に記載
された２−オキサ−４−アザ−シクロアルカン−１,３−ジオン法を用いてリン カー基にエステル化することができる。
【００９３】 Ｒ1および／またはＲ2のカルボキシ官能基のリンカー誘導体上のアミン基への
結合は、一般に通常のＮ−保護基によるα−アミンの保護と組み合わせて通常の
ペプチド化学により進行する。リンカー上のカルボキシ官能基とＲ2のα−アミ ン基との間のアミド結合の形成もまた、一般にα−カルボキシ官能基の保護と組
み合わせて通常のペプチド化学により進行する。脂肪族アルコールとしてのＲ1 のリンカー上のカルボキシ官能基へのエステル結合も同様に進行するが、脂肪族
としての上記Ｒ1のエステル結合とは逆である。
【００９４】 つぎに本発明の様々な側面を下記実施例および添付の図面を参照して例示によ
り記載する。 実施例１２−(ステアロイルオキシメチル)−２−(Ｎ−(フルオレニルメトキシカルボニル )−Ｌ−バリルオキシメチル)−プロピオン酸 水（５０ｍｌ）中の２,２−ビス(ヒドロキシメチル)プロピオン酸（２８.１６
ｇ、２１０ミリモル）の溶液に水酸化カリウム（１１.７８ｇ、２１０ミリモル ）を加えた。５分後、溶液を真空蒸発させ、残渣を乾燥ＤＭＦとともに３回共蒸
発した。ついで、残渣をＤＭＦ（５００ｍｌ）中に溶解し、この溶液にベンジル
ブロマイド（３.５７ｍｌ、３０ｍｌ）を加えた。３０分間攪拌した後、反応混 合物をセライト濾過し、炭酸水素ナトリウム水溶液中に注ぎ、ジクロロメタンで
抽出した。有機相を回収し、ついで炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。つい
で、真空蒸発させて２,２−ビス(ヒドロキシメチル)プロピオン酸ベンジル（４.
３７ｇ）を得た。
【数１】
【００９５】 ピリジン（５８ｍｌ）中の２,２−ビス(ヒドロキシメチル)プロピオン酸ベン ジル（４.３７ｇ、１９.５ミリモル）の溶液に、ジクロロメタン中のステアロイ
ルクロライド（４.１３ｇ、１３.６ミリモル）を４０分間かけて滴下した。つい
で、反応液を１６時間保持し、ついで炭酸水素ナトリウム水溶液中に注ぎ、ジク
ロロメタンで抽出した。有機相を回収し、真空蒸発させた。生成物の２−(ヒド ロキシメチル)−２−(ステアロイルオキシメチル)プロピオン酸ベンジルをシリ カゲルカラムクロマトグラフィーにより単離した（１.９７ｇ）。
【数２】
【００９６】 ２−(ヒドロキシメチル)−２−(ステアロイルオキシメチル)プロピオン酸ベン
ジル（１.８６ｇ、３.８ミリモル）をピリジン（３０ｍｌ）中に溶解した。この
溶液に、トルエンスルホン酸（７３ｍｇ、０.３９ミリモル）、Ｎ−フルオレニ ルメトキシカルボニル−Ｌ−バリン（３.９４ｇ、１１.６ミリモル）、およびＤ
ＣＣ（３.５８ｇ、１７.４ミリモル）を加えた。反応液を４℃で１６時間保持し
、ついでセライト濾過した。濾液を炭酸水素ナトリウム水溶液中に注ぎ、ジクロ
ロメタンで抽出した。有機相を回収し、真空蒸発させた。生成物の２−(Ｎ−フ ルオレニルメトキシカルボニル)−Ｌ−バリルオキシメチル)−２−(ステアロイ ルオキシメチル)プロピオン酸ベンジルをシリカゲルカラムクロマトグラフィー により単離した。収量：２.３８ｇ。
【数３】
【００９７】 ＴＨＦ／メタノール（１６ｍｌ／８ｍｌ）の混合溶媒中の２−(Ｎ−フルオレ ニルメトキシカルボニル)−Ｌ−バリルオキシメチル)−２−(ステアロイルオキ シメチル)プロピオン酸ベンジル（１.８６ｇ、３.８ミリモル）の溶液に、ギ酸 アンモニウム（３７６ｍｇ、６ミリモル）、ギ酸（１.８７ｍｌ）、およびパラ ジウムブラック（４０ｍｇ）を加えた。反応液を室温にて１６時間保持し、つい
でセライト濾過した。蒸発させた後、生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィーにより単離した。収量：１.０５ｇ。
【００９８】 実施例２１−Ｏ−ステアロイル−２−Ｏ−(Ｎ−ＣＢＺ−Ｌ−バリル)グリセリン （ａ）１−Ｏ−ステアロイルグリセリンの調製 ＤＭＦ（３００ｍｌ）中に溶解したグリセリン（３０ｇ、３２６ミリモル）お
よびピリジン（２５ｍｌ）の混合物に、ＤＭＦ（１００ｍｌ）中に溶解したステ
アロイルクロライド（１０ｇ、３３ミリモル）を滴下した。添加が完了するまで
混合物を氷浴上で冷却し、添加が完了した時点で反応液をＮ2雰囲気下に一夜保 持した。１５時間後、ＣＨ2ＣＬ2（３００ｍｌ）および飽和ＮａＨＣＯ3（水性 ）を加えた。相を分離し、有機相を水（５０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥
させた。溶媒およびピリジンを真空蒸発させた。粗製の生成物をシリカカラム上
でクロマトグラフィーにかけ（ＣＨ2Ｃｌ2−ＭｅＯＨ、２０：１）、再結晶させ
て（ＣＨ2Ｃｌ2−エーテル）約７ｇを得た。
【００９９】 （ｂ）ピクシルクロライドの調製 ベンゼン（１００ｍｌ）中の９−ヒドロキシ−９−フェニルキサンテン（２０
ｇ、７２ミリモル）の磁気攪拌した懸濁液にアセチルクロライド（１５０ｍｌ、
２.１ミリモル）を加える。均一な深紅色の溶液が得られる。この溶液を２０℃ で３０分間攪拌する。揮発成分を減圧下で除去する。エタノールに注意深く添加
することにより過剰のＡｃＣｌを中和する。残渣をトルエン（２×３０ｍｌ）つ
いでシクロヘキサン（２×３０ｍｌ）とともに共蒸発させて結晶性の残渣を得、
これを気密下に貯蔵する。ピクシルクロライドはまた、Aldrichより入手可能で ある。
【０１００】 （ｃ）１−Ｏ−ステアロイル,３−Ｏ−ピクシルグリセリンの調製 上記（ａ）の生成物（２.２８ｇ）およびピリジン（２５ｍｌ）を混合し、溶 解するまで加熱した。氷浴上で冷却した後、工程（ｂ）からのピクシルクロライ
ド（１.９２ｇ）を加えた。混合物を攪拌下でアルゴン雰囲気下、氷浴中で１時 間半保持し、ついで室温で１.５時間保持した。ピリジンを真空下で蒸発させ、 残渣をＣＨ2Ｃｌ2（７０ｍｌ）中に溶解し、０.５Ｍクエン酸で洗浄して残留ピ リジンを除去した。残渣をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、蒸発させ、クロマトグラフィ
ーにかけて（エーテル−ヘキサン１：３）ＴＬＣでＲfが約０.２の１.２５ｇの 純粋な生成物を得た。
【０１０１】 （ｄ）１−Ｏ−ステアロイル,２−Ｏ−(Ｎ−ＣＢＺ−Ｌ−バリル),３−Ｏ−ピク
シルグリセリンの調製 工程（ｃ）の生成物（２３７ｍｇ、０.３９ミリモル）、ＣＢＺ−Ｌ−バリン （１１６ｍｇ、０.４６ミリモル）、ＤＣＣ（９６ｍｇ、０.４６ミリモル）およ
びＤＭＡＰ（４.７ｍｇ、０.０４ミリモル）をＣＨ2Ｃｌ2（４ｍｌ）中に溶解し
た。混合物を攪拌下、窒素雰囲気下で一夜保持した。１８時間後、混合物をガラ
スフィルターで濾過し、シリカゲルカラム上でクロマトグラフィーにかけて（エ
ーテル−ヘキサン１：４）ＴＬＣで０.２のＲfにて２３０ｍｇを得た。
【０１０２】 （ｅ）１−Ｏ−ステアロイル−２−Ｏ−(Ｎ−ＣＢＺ−Ｌ−バリル)グリセリンの
調製 実施例３工程（ｄ）に記載した方法による選択的脱保護により工程（ｄ）の生
成物のピクシル基を除去して表記化合物を得た。
【数４】
【０１０３】 実施例３１−Ｏ−(Ｎ−ＣＢＺ−Ｌ−バリル)−２−Ｏ−ステアロイルグリセリン （ａ）１−Ｏ−(Ｎ−ＣＢＺ−Ｌ−バリル)グリセリンの調製 ＣＢＺ−Ｌ−バリン（４.３５ｇ、１７.３ミリモル）を、ジシクロヘキシルカ
ルボジイミド（４.２９ｇ、２０.８ミリモル）および４−ジメチルアミノピリジ
ン（０.２１２ｇ）とともに室温にて５倍過剰量のグリセリン（８ｍｌ、８６.９
ミリモル）に加えた。一夜攪拌した後、懸濁液を濾過し、濾液からＤＭＦを真空
除去した。残渣をＣＨ2Ｃｌ2に再溶解し、飽和ＮａＨＣＯ3、食塩水および水で 順番に洗浄し、ついで乾燥させた。粗製の生成物を溶離液として４／１ ＥｔＯ Ａｃ−ヘキサンを用いたシリカゲル上のクロマトグラフィーにかけて２.４６５ ｇを得た。Ｒf（４／１ ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）０.１７、（２０／１ ＣＨ2Ｃ ｌ2−メタノール）０.１２。
【０１０４】 （ｂ）１−Ｏ−(Ｎ−ＣＢＺ−Ｌ−バリル)−３−Ｏ−ピクシルグリセリンの調製 工程（ａ）の生成物（０.６７２ｇ、２０.１ミリモル）を窒素下で乾燥ピリジ
ン（３.５ｍｌ）に溶解した。９−クロロ−９−フェニルキサンテン（ピクシル クロライド、０.６５ｇ、２２.０ミリモル、１.１当量−上記と同様にして調製 ）を加え、混合物を室温にて１.５時間攪拌した。ＭｅＯＨ（１.５ｍｌ）を加え
、混合物を１０ｍｌ Ｅｔ2Ｏと１０ｍｌ飽和ＮａＨＣＯ3間に分配した。水性相 をさらにエーテルで抽出した。有機層をコンバインし、乾燥し、トルエンで数回
濃縮して白色固体を得た。粗製の生成物を３／１ヘキサン−ＥｔＯＡｃを溶離液
として用いたシリカゲル上のクロマトグラフィーにかけて０.６８１ｇを得た。 別法として、ピクシル基はまた、ＰｘＯＨおよび酢酸を用いてGaffneyら、Tetra
hedron Lett. 1977, 38, 2539-2542に記載された手順により付加することができ
る。
【０１０５】 （ｃ）１−Ｏ−(Ｎ−ＣＢＺ−Ｌ−バリル)−２−Ｏ−ステアロイル−３−Ｏ−ピ
クシルグリセリンの調製 １１ｍｌのピリジン中の工程（ｂ）の生成物（０.６５８ｇ、１.１３ミリモル
）の溶液に１５ｍｌのＣＨ2Ｃｌ2中のステアロイルクロライド（４９６ｍｌ、１
.３当量）をＮ2下、攪拌しながら氷浴中にて加えた。１５分後、混合物を室温に
て一夜攪拌した。混合物を２０ｍｌのＥｔ2Ｏで希釈し、１０ｍｌの飽和ＮａＨ ＣＯ3で洗浄した。水性層をさらにＥｔ2Ｏで抽出した。有機層をコンバインし、
食塩水（２０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、トルエンで数回濃縮した
。粗製の生成物（１.３７ｇ）を６／１ヘキサン−ＥｔＯＡｃを用いた１３０ｇ シリカゲル上のクロマトグラフィーにかけた。５００ｍｌの最初の画分を取り、
ついで１００ｍｌ画分を取った。所望の物質は画分２〜５に溶出され、０７４８
ｇを得た。
【０１０６】 （ｄ）１−Ｏ−(Ｎ−ＣＢＺ−Ｌ−バリル)−２−Ｏ−ステアロイルグリセリンの
調製 工程（ｃ）の生成物（０.７４８ｇ、.８７２ミリモル）を３５ｍｌのＣＨ2Ｃ ｌ2中に溶解して０.０２５Ｍとした溶液に、ピロール（１６.５モル当量）およ びジクロロ酢酸（５.５モル当量）を室温にて加えた。５分後にＴＬＣは反応の 完了を示した。混合物を３００ｍｌのＣＨ2Ｃｌ2で希釈し、３０ｍｌの飽和Ｎａ
ＨＣＯ3で洗浄した。水性層をさらにＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。有機相をコンバイ ンし、食塩水（３０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濃縮した。粗製の
生成物を２／１ヘキサン−ＥｔＯＡｃ（０.３％酢酸を使用）を溶離液として用 いたシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけてＲf（２／１ヘキサン−ＥｔＯ Ａｃ）０.２１にて０.３６３ｇを得た。
【数５】
【０１０７】 実施例４１−Ｏ−ステアロイル−３−Ｏ−(Ｎ−ＣＢＺ−Ｌ−バリル)グリセリン 実施例２工程（ａ）の生成物（２.８６ｇ、７.９９ミリモル）、ＤＣＣ（０. ９ｇ、４.３６ミリモル）、４−(Ｎ,Ｎ−ジメチル)アミノピリジン（ＤＭＡＰ）
（０.０４８ｍｇ、０.３９ミリモル）およびＮ−ＣＢＺ−Ｌ−バリン（１ｇ、３
.９８ミリモル）をＣＨ2Ｃｌ2（６０ｍｌ）およびＤＭＦ（６ｍｌ）中に溶解し た。反応液を周囲温にて１８時間放置し、ついで濾過した。溶媒を減圧下で蒸発
させた。残渣をＣＨ2Ｃｌ2（１００ｍｌ）に溶解し、濾過した。粗製の標記化合
物をクロマトグラフィー［ＳｉＯ2、エーテル／ヘキサン（１：２）］により精 製して１.３ｇの所望の生成物を得た。未反応の１−ステアロイルグリセリンは ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ（２０：１）で溶出することにより回収できる。
【数６】
【０１０８】 実施例５
【化２９】 乾燥ＣＨ2Ｃｌ2（５ｍｌ）中のクロロギ酸１−クロロエチル（１.８９ｇ、１ ３.２ミリモル）の氷冷溶液に、ＣＨ2Ｃｌ2（２０ｍｌ）中の実施例４の化合物 を加え、ついで乾燥ピリジン（１.２ｍｌ、２９.６ミリモル）を加えた。反応混
合物を、ＴＬＣ（エーテル／ヘキサン、１：２）が出発物質の消耗を示すまでア
ルゴン雰囲気下で冷却しながら攪拌した。１.５時間後、混合物を水（３×５ｍ ｌ）、飽和ＮａＨＣＯ3（５ｍｌ）で洗浄し、乾燥した（Ｎａ2ＳＯ4）。クロマ トグラフィー［ＳｉＯ2（エーテル−ヘキサン（１：２））］により精製して標 記化合物（４.０ｇ）を得た。
【数７】
【０１０９】 実施例６
【化３０】 乾燥アセトニトリル（４７ｍｌ）中の実施例５の化合物（３.４ｇ、４.８７ミ
リモル）の溶液にヨウ化ナトリウム（３.６５ｇ、２４.３ミリモル）を加えた。
得られた溶液を、ＮＭＲが出発物質の消耗を示すまでアルゴン雰囲気下で還流し
た。４.５時間後、エーテル（５０ｍｌ）を加え、混合物を濾過した。溶媒を蒸 発により除去し、粗製の生成物をエーテル（５０ｍｌ）中に溶解した。このエー
テル溶液を水（２×１０ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、減圧下で蒸発
させた。クロマトグラフィー［ＳｉＯ2、エーテル−ヘキサン（１：２）］によ り精製して標記化合物（２.１５ｇ）を得た。
【数８】
【０１１０】 実施例７
【化３１】 ２.２ｍＬの乾燥ジクロロメタン中の実施例３の化合物（８１０ｍｇ、１.３７
ミリモル）の溶液をアルゴン下で攪拌しながら氷浴中で冷却した。クロロギ酸１
−クロロエチル（２９８μＬ、２.７４ミリモル）を加え、ついで２.５ｍＬのジ
クロロメタン中のピリジン（６６５μＬ、８.２２ミリモル）を滴下した。２.５
時間後、混合物を２５ｍＬのジクロロメタンで希釈し、１０ｍＬの水および１０
ｍＬの食塩水で順番に洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、トル
エンで数回濃縮して黄色の油状物を得た。４０／１ジクロロメタン−ジエチルエ
ーテルを用いたシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製
して標記化合物を油状物（９６ｍｇ、定量的な収量）として得た。
【数９】
【０１１１】 実施例８
【化３２】 アセトニトリル（２７ｍＬ）中の実施例７の化合物（１.８９６ｇ、２.７１ミ
リモル）およびヨウ化ナトリウム（１.８０ｇ、１２.０ミリモル）の溶液を窒素
下、８０℃にて還流した。４.５時間後、反応混合物を１００ｍＬの１／１ヘキ サン−ジエチルエーテルで希釈し、２５ｍＬの水で洗浄した。水性相をさらに溶
媒（２５ｍＬ）で抽出した。有機相をコンバインし、５％チオ硫酸ナトリウム水
溶液（２５ｍＬ）および食塩水（２５ｍＬ）で順番に洗浄し、無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥し、真空濃縮した。８０／１のジクロロメタン−メタノールを溶離液と
して用いたシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して
、１０％の実施例７の化合物とともに９０％の標記化合物を含有する油状物（１
.４５ｇ）を得た。
【数１０】
【０１１２】 実施例９４−ベンジルオキシ−２−（Ｎ−トリチル−Ｌ−バリルオキシメチル）−１−ス テアロイルオキシブタン （ａ）２−(２−ベンジルオキシエチル)マロン酸ジエチルの合成 ５０ｍｌのエタノール中の新たに調製したナトリウム（０.９５ｇ、４１.４ミ
リモル）の溶液に１０ｍｌのエタノール中のマロン酸ジエチル（６.４ｇ、４０ ミリモル）の溶液を加え、混合物を１５分間攪拌した。ついで、２−ベンジルオ
キシ−１−ヨードエタン（１１.５ｇ、４１.３５ミリモル）の溶液を滴下した。
混合物を４時間還流し、ついで真空蒸発させた。１００ｍｌの水を加え、混合物
を各５０ｍｌのジエチルエーテルで３回抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾
燥し、真空蒸発させ、生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより単離
した。収量：８.６ｇ。
【数１１】
【０１１３】 （ｂ）４−ベンジルオキシ−２−ヒドロキシメチル−ブタノール−１の合成 １００ｍｌのジエチルエーテル中の水素化リチウムアルミニウム（３.０ｇ、 ８０ミリモル）の攪拌懸濁液に、２０ｍｌのジエチルエーテル中の２−(２−ベ ンジルオキシエチル)マロン酸ジエチル（８.５ｇ、２８.８ミリモル）の溶液を 約１５℃にて滴下した。この混合物を２時間還流した。約４ｍｌの水を冷却しな
がら滴下した。混合物を濾過し、ジオキサンで洗浄した。濾液を減圧下で蒸発さ
せ、生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより単離した。 収量：３.４ｇ
【数１２】
【０１１４】 （ｃ）４−ベンジルオキシ−２−(Ｎ−トリチル−Ｌ−バリルオキシメチル)−ブ
タノール−１の合成 ５０ｍｌのジクロロメタン中のＮ−トリチル−Ｌ−バリン（４.６６ｇ、１３ ミリモル）および４−ベンジルオキシ−２−ヒドロキシメチル−ブタノール−１
（３.３ｇ、１５.６ミリモル）の溶液にＤＣＣ（３.０ｇ、１４.５ミリモル）お
よびＤＭＡＰ（０.１８ｇ、１.４５ミリモル）を加え、混合物を３日間攪拌した
。混合物を５℃に冷却し、ウレタンを濾過した。溶液を減圧下で蒸発させ、生成
物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより単離した。 収量：２.５ｇ
【数１３】
【０１１５】 （ｄ）４−ベンジルオキシ−２−(Ｎ−トリチル−Ｌ−バリルオキシメチル)−１
−ステアロイルオキシブタンの合成 ５０ｍｌのジクロロメタン中の４−ベンジルオキシ−２−(Ｎ−トリチル−Ｌ −バリルオキシメチル)−ブタノール−１（２.４ｇ、４.３５ミリモル）の溶液 にピリジン（１.７２ｇ、２１.７ミリモル）を加えた。この溶液を１０℃に冷却
し、１０ｍｌのジクロロメタン中のステアロイルクロライド（２.６４ｇ、８.７
ミリモル）の溶液を１０℃と１５℃の間で滴下した。混合物を室温にて一夜攪拌
した。１００ｍｌの５％炭酸水素ナトリウム溶液を加え、混合物を３０分間攪拌
した。有機相を分離し、水性相をジクロロメタンで２回抽出した。コンバインし
た有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空濃縮した。生成物をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィーにより単離した。 収量：３.０ｇ
【数１４】
【０１１６】 実施例１０５−(Ｎ−トリチル−Ｌ−バリルオキシメチル)−６−ステアロイルオキシヘキサ ン酸 （ａ）２−アリル１,３−プロパンジオールの調製 無水エーテル（１００ｍｌ）中のアリルマロン酸ジエチル（２０ｍｌ、１０１
ミリモル）を水素化リチウムアルミニウム（９.６ｇ、２５３ミリモル）の攪拌 溶液に０℃にて滴下した。この反応液を室温に温め、５時間保持した。０℃に冷
却し、水（１２ｍｌ）を注意深く滴下した。３０分間攪拌した後、混合物をセラ
イト濾過し、エタノール（２×５００ｍｌ）で洗浄した。溶液を真空下で乾燥さ
せて９.５ｇの生成物を得た。
【数１５】
【０１１７】 （ｂ）１−Ｏ−(Ｎ−トリチル−Ｌ−バリル)−２−アリル−１,３−プロパンジ オールの調製 ジクロロメタン（１２０ｍｌ）中のＮ−トリチル−Ｌ−バリン（５.５ｇ、１ ５.２ミリモル）、２−アリル−１,３−プロパンジオール（４.４ｇ、３８ミリ モル）、Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノピリジン（１８３ｍｇ、１.５ミリモル）の溶液
にＤＣＣ（３.５ｇ、１６.７ミリモル）を加えた。反応液を還流下で一夜保持し
た。セライト濾過した後、有機相を炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥し
た。シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより４.６ｇの中間体１−Ｏ−(Ｎ−
トリチル−Ｌ−バリル)−２−アリル−１,３−プロパンジオールを得た。
【０１１８】 （ｃ）１−Ｏ−(Ｎ−トリチル−Ｌ−バリル)−２−アリル−３−ステアロイル−
１,３−プロパンジオールの調製 ０℃のジクロロメタン（４０ｍｌ）およびピリジン（３.２ｍｌ、４０ミリモ ル）中の１−Ｏ−(Ｎ−トリチル−Ｌ−バリル)−２−アリル−１,３−プロパン ジオール（１.８３ｇ、４ミリモル）の溶液に、ジクロロメタン中のステアロイ ルクロライド（３.６２ｇ、１２ミリモル）を滴下した。この溶液を室温に温め 、３時間保持した。ついで、炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥した。生
成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより単離した。１.９ｇ。
【数１６】
【０１１９】 （ｄ）３−(Ｎ−トリチル−Ｌ−バリルオキシメチル)−４−ステアロイルオキシ
−ブチルアルデヒドの調製 １−Ｏ−(Ｎ−トリチル−Ｌ−バリル)−２−アリル−３−ステアロイル−１, ３−プロパンジオール（５８０ｍｇ、０.８ミリモル）をジオキサン（５ｍｌ） に溶解した。この溶液に四酸化オスミウム（２０ｍｇ、０.０８ミリモル）およ びピリジン（０.０５ｍｌ、０.６４ミリモル）を加えた。水（３.５ｍｌ）中の 過ヨウ素酸ナトリウムの溶液を反応混合物に加えた。反応液を一夜保持し、つい
で０℃に冷却した。亜硫酸水素ナトリウムの水溶液を加え、混合物をジクロロメ
タンで抽出した。有機相を乾燥し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより
精製した。収量：２５０ｍｇ。
【数１７】
【０１２０】 （ｆ）３−(Ｎ−トリチル−Ｌ−バリルオキシメチル)−４−ステアロイルオキシ
ヘキセン−２−酸ベンジルの調製 ジクロロメタン中の３−(Ｎ−トリチル−Ｌ−バリルオキシメチル)−４−ステ
アロイルオキシ−ブチルアルデヒド（１５.８ｇ、２１.８ミリモル）の溶液に、
(ベンジルオキシカルボニルメチル)トリフェニルホスホニウムブロマイド（１０
.７ｇ、２１.８ミリモル）およびトリエチルアミン（２.２１ｇ、２１.８ミリモ
ル）を加えた。反応液を室温にて一夜保持し、混合物を蒸発させた。残渣にジエ
チルエーテル（２００ｍｌ）を加え、４℃で２時間保持した。ついで、濾過し、
濾液を蒸発させ、生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した
。収量：１０ｇ。
【数１８】
【０１２１】 （ｇ）３−(Ｎ−トリチル−Ｌ−バリルオキシメチル)−４−ステアロイルオキシ
ヘキサン酸の調製 メタノール（３ｍｌ）および酢酸エチル（１ｍｌ）中の３−(Ｎ−トリチル− Ｌ−バリルオキシメチル)−４−ステアロイルオキシヘキセン−２−酸ベンジル （７０ｍｇ、０.０８ミリモル）の溶液に、炭酸水素ナトリウム（１０ｍｇ）お よびパラジウムブラック（２０ｍｇ）を加えた。反応液を大気圧の水素下に２時
間保持した。混合物を濾過し、蒸発させた。残渣をジクロロメタンに溶解し、Ｅ
ＤＴＡ水溶液および冷却した２％クエン酸水溶液で順番に洗浄した。有機相を蒸
発させて６１ｍｇの生成物を得た。
【数１９】
【０１２２】 実施例１１３−(Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−バリルオキシメチル)−４−ステアロ イルオキシ−酪酸 （ａ）１−Ｏ−(Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−バリル)−２−アリリル−
１,３−プロパンジオールの調製 ジクロロメタン中の２−アリル−１,３−プロパンジオール（４.６ｇ、４０ミ
リモル）およびＮ−ベンジルオキシカルボニルバリン（５.０２ｇ、２０ミリモ ル）の溶液に、ジメチルアミノピリジン（２４４ｍｇ、２ミリモル）、およびＤ
ＣＣ（４.５ｇ、２２ミリモル）を加えた。２時間後、混合物をセライト濾過し 、蒸発させ、生成物である１−Ｏ−(Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−バリ ル)−２−アリリル−１,３−プロパンジオールを単離して５.０１ｇを得た。
【数２０】
【０１２３】 （ｂ）１−Ｏ−(Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−バリル)−２−アリリル−
３−Ｏ−ステアロイル−１,３−プロパンジオールの調製 氷浴中のジクロロメタン（７０ｍｌ）およびピリジン（６.１ｍｌ、７６ミリ モル）中の１−Ｏ−(Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−バリル)−２−アリリ
ル−１,３−プロパンジオール（４.４６ｇ、１２.７ミリモル）の溶液にステア ロイルクロライド（７.８ｇ、２６ミリモル）を加えた。反応混合物を室温に温 め、１時間保持した。ついで、炭酸水素ナトリウム水溶液中に注ぎ、有機相を乾
燥させ、生成物の１−Ｏ−(Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−バリル)−２−
アリリル−３−Ｏ−ステアロイル−１,３−プロパンジオールをシリカゲルカラ ムクロマトグラフィーにより単離した。６.７ｇ。
【数２１】
【０１２４】 （ｃ）３−(Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−バリルオキシメチル)−４−ス
テアロイルオキシ−酪酸の調製 過マンガン酸カリウム（７５６ｍｇ、４.８ミリモル）を水（７.５ｍｌ）中に
溶解した。この溶液を激しく攪拌しながら１０分間保持した。ベンゼン（５ｍｌ
）中の１−Ｏ−(Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−バリル)−２−アリリル−
３−Ｏ−ステアロイル−１,３−プロパンジオール（１ｇ、１.６ミリモル）およ
びテトラブチルアンモニウムブロマイド（７７ｍｇ、０.２４ミリモル）の溶液 を加えた。このスラリーを１.５時間攪拌し、ジクロロメタンを加えた。このス ラリーに混合物が脱色されるまで亜硫酸ナトリウム水溶液を加えた。有機相を酢
酸で酸性にし、水洗した。蒸発後、生成物である３−(Ｎ−ベンジルオキシカル ボニル−Ｌ−バリルオキシメチル)−４−ステアロイルオキシ−酪酸（３９０ｍ ｇ）をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより単離した。
【数２２】
【０１２５】 実施例１２２',３'−ジデオキシ−３'−フルオロ−５'−Ｏ−[５−(Ｌ−バリルオキシメチ ル)−６−ステアロイルオキシヘキサノイル]グアノシン （ａ）２',３'−ジデオキシ−３'−フルオロ−５'−Ｏ−[５−(Ｎ−トリチル− Ｌ−バリルオキシメチル)−６−ステアロイルオキシヘキサノイル]グアノシンの
調製 ＤＭＦ（３ｍｌ）中の５−(Ｎ−トリチル−Ｌ−バリルオキシメチル)−６−ス
テアロイルオキシヘキサン酸（４６２ｍｇ、０.６ミリモル）および２',３'−ジ
デオキシ−３'−フルオログアノシン（３４０ｍｇ、１.２５ミリモル）の溶液に
、ジメチルアミノピリジン（７ｍｇ、０.０６ミリモル）およびＤＣＣ（１３６ ｍｇ、０.６６ミリモル）を加えた。反応液を室温にて一夜保持し、ついで４０ ℃にて２時間保持した。反応混合物をセライト濾過し、ジクロロメタン中に注ぎ
、炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。生成物の２',３'−ジデオキシ−３'−
フルオロ−５'−Ｏ−[５−(Ｎ−トリチル−Ｌ−バリルオキシメチル)−６−ステ
アロイルオキシヘキサノイル]グアノシンをシリカゲルカラムクロマトグラフィ ーにより単離した（９３ｍｇ）。
【数２３】
【０１２６】 （ｂ）２',３'−ジデオキシ−３'−フルオロ−５'−Ｏ−[５−(Ｌ−バリルオキ シメチル)−６−ステアロイルオキシヘキサノイル]グアノシンの調製 工程（ｂ）の化合物（９０ｍｇ、０.０８８ミリモル）を８０％酢酸（５ｍｌ ）で室温にて３０分間処理することによりＮ−脱保護した。これを蒸発させ、生
成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して７２ｍｇの標記化合
物を得た。
【数２４】
【０１２７】 実施例１３２',３'−ジデオキシ−３'−フルオロ−５'−Ｏ−[３−(Ｌ−バリルオキシメチ ル)−４−ステアロイルオキシブタノイル]グアノシン （ａ）２',３'−ジデオキシ−３'−フルオロ−５'−Ｏ−[３−(Ｎ−ベンジルオ キシカルボニル−Ｌ−バリルオキシメチル)−４−ステアロイルオキシブタノイ ル]グアノシンの調製 ＤＭＦ（２ｍｌ）中の２',３'−ジデオキシ−３'−フルオログアノシン（１１
３ｍｇ、０.４２ミリモル）および３−(Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−バ
リルオキシメチル)−４−ステアロイルオキシ酪酸（１４０ｍｇ、０.２１ミリモ
ル）の溶液に、ジメチルアミノピリジン（３ｍｇ、０.０２ミリモル）およびＤ ＣＣ（５２ｍｇ、０.２５ミリモル）を加えた。２日後、ジクロロメタン（１０ ｍｌ）および数滴の酢酸を加え、有機相をセライト濾過した。濾液を炭酸水素ナ
トリウム水溶液で洗浄し、生成物の２',３'−ジデオキシ−３'−フルオロ−５' −Ｏ−[３−(Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−バリルオキシメチル)−４− ステアロイルオキシ−ブタノイル]グアノシンをシリカゲルカラムクロマトグラ フィーにより単離して５１ｍｇを得た。
【数２５】
【０１２８】 （ｂ）２',３'−ジデオキシ−３'−フルオロ−５'−Ｏ−[３−(Ｌ−バリルオキ シメチル)−４−ステアロイルオキシ−ブタノイル]グアノシンの調製 工程（ａ）の生成物（７６ｍｇ、０.０８４ミリモル）を、メタノール（３ｍ ｌ）、酢酸エチル（０.５ｍｌ）および酢酸（０.０１ｍｌ）の混合溶媒に溶解し
た。この溶液にパラジウムブラック（１０ｍｇ）を加えた。２時間後、さらに１
０ｍｇのパラジウムブラックを加えた。３時間後、混合物を濾過し、蒸発させた
。残渣をジクロロメタンに溶解し、ＥＤＴＡ水溶液で洗浄した。有機相を乾燥さ
せ、トルエンとともに共蒸発させて標記化合物を酢酸塩として得た。収量：６５
ｍｇ。
【数２６】
【０１２９】 実施例１４クロロギ酸３−[１−(Ｎ−ＣＢＺ−Ｌ−バリル)−２−ステアロイル]プロピル １−(Ｎ−ＣＢＺ−Ｌ−バリル)−２−ステアロイル)グリセリン（３００ｍｇ 、０.５ミリモル）をトルエン中の２０％ホスゲン（１５ｍｌ）中に溶解した。 １８時間後、溶液を蒸発させ、残渣をトルエンとともに数回共蒸発させて標記生
成物を定量的収率で得た。この生成物は、標準法、たとえば１０：１ＤＭＦ／ピ
リジン溶液中、０℃にて３〜２４時間反応させ、ＮａＨＣＯ3溶液中に注ぎ、ジ クロロメタンで抽出することにより、標的ヌクレオシドと炭酸エステルを形成す
る。アミノ酸を、たとえば、メタノール、酢酸エチル、酢酸溶液中のパラジウム
ブラックで脱保護してヌクレオシド−Ｏ−[１−(Ｌ−バリル)−２−ステアロイ ル−３−プロピルオキシカルボニル]を得る。
【数２７】
【０１３０】 実施例１５５−(Ｎ−ＦＭＯＣ−Ｌ−バリルオキシ)−４−ステアロイルオキシ−ペンタン酸 （ａ）４,５−ジヒドロキシ−２−ペンテン酸ベンジル １００ｍｌの１,２−エポキシブタン中のＤＬ−グリセリンアルデヒド（４.５
ｇ、５０ミリモル）および(ベンジルオキシカルボニルメチル)−トリフェニル−
ホスホニウムブロマイド（２４.５７ｇ、５０ミリモル）の混合物を一夜還流し た。この混合物を真空蒸発させ、生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
により単離した。 収量：８ｇ＝７１％
【数２８】
【０１３１】 （ｂ）５−(Ｎ−ＦＭＯＣ−Ｌ−バリルオキシ)−４−ヒドロキシ−２−ペンテン
酸ベンジル １００ｍｌのジクロロメタン中の４,５−ジヒドロキシ−２−ペンテン酸ベン ジル（４.４ｇ、２０ミリモル）、Ｎ−ＦＭＯＣ−Ｌ−バリン（５.８ｇ、１７ミ
リモル）およびＤＭＡＰ（０.２１ｇ、１.７ミリモル）の混合物を約１０℃に冷
却した。２５ｍｌのジクロロメタン中のＤＣＣ（４.２ｇ、２０ミリモル）の溶 液を同温度で滴下し、混合物を室温にて一夜攪拌した。混合物を５℃に冷却し、
ウレタンを濾過した。濾液を減圧下で蒸発させ、生成物をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィーにより単離した。 収量：６.６ｇ＝７１％
【数２９】
【０１３２】 （ｃ）５−(Ｎ−ＦＭＯＣ−Ｌ−バリルオキシ)−４−ステアロイルオキシ−２−
ペンテン酸ベンジル １００ｍｌのジクロロメタン中の５−(Ｎ−ＦＭＯＣ−Ｌ−バリルオキシ)−４
−ヒドロキシ−２−ペンテン酸ベンジル（６.５ｇ、１２ミリモル）およびピリ ジン（２.０ｇ、２５ミリモル）の溶液に、１０℃にて２５ｍｌのジクロロメタ ン中のステアロイルクロライド（４.５５ｇ、１５ミリモル）の溶液を滴下した 。混合物を一夜攪拌した。１００ｍｌの５％炭酸水素ナトリウム溶液を加え、混
合物を３０分間攪拌した。有機相を分離し、水性相をジクロロメタンで２回抽出
した。コンバインした有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空濃縮した。生成
物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより単離した。収量：７.８ｇ＝８ ０％。
【数３０】
【０１３３】 （ｄ）５−(Ｎ−ＦＭＯＣ−Ｌ−バリルオキシ)−４−ステアロイルオキシ−ペン
タン酸 ５０ｍｌの酢酸エチル中の５−(Ｎ−ＦＭＯＣ−Ｌ−バリルオキシ)−４−ステ
アロイルオキシ−２−ペンテン酸ベンジル（３.８ｇ、４.６９ミリモル）の溶液
を、常圧にて１０％パラジウム／炭素（０.５ｇ）で５時間、室温にて水素化し た。触媒を濾過し、酢酸エチルおよび１,４−ジオキサンで洗浄した。この溶液 を減圧下で蒸発させた。収量：３.３ｇ＝９９％
【数３１】
【０１３４】 実施例１６３−(Ｎ−ＦＭＯＣ−Ｌ−バリルオキシ)−２−ステアロイルオキシプロピオン酸 （ａ）２,３−ジヒドロキシプロピオン酸ベンジル ２５ｍｌのＤＭＦ中のＤ,Ｌ−グリセリン酸カルシウム塩二水和物（２.９ｇ、
１０ミリモル）およびベンジルブロマイド（３.８ｇ、２２ミリモル）の混合物 を６０℃にて一夜攪拌した。この混合物を減圧下で蒸発させ、生成物をシリカゲ
ルクロマトグラフィーにより単離した。 収量：４ｇ＝１００％
【数３２】
【０１３５】 （ｂ）３−(Ｎ−ＦＭＯＣ−Ｌ−バリルオキシ)−２−ヒドロキシプロピオン酸ベ
ンジル ８０ｍｌのジクロロメタン中の２,３−ジヒドロキシプロピオン酸ベンジル（ ４.０ｇ、２０ミリモル）、Ｎ−ＦＭＯＣ−Ｌ−バリン（５.４ｇ、１６ミリモル
）およびＤＭＡＰ（０.２ｇ、１.６ミリモル）の溶液を約１０℃に冷却した。２
５ｍｌ中のＤＣＣ（４.１２ｇ、２０ミリモル）の溶液を同温度で滴下し、混合 物を室温にて一夜攪拌した。混合物を５℃に冷却し、ウレタンを濾過した。溶液
を減圧下で蒸発させ、生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより単離した。
収量：４.７ｇ＝４５％
【数３３】
【０１３６】 （ｃ）３−(Ｎ−ＦＭＯＣ−Ｌ−バリルオキシ)−２−ステアロイルオキシプロピ
オン酸ベンジル ８０ｍｌのジクロロメタン中の３−(Ｎ−ＦＭＯＣ−Ｌ−バリルオキシ)−２−
ヒドロキシプロピオン酸ベンジル（４.６ｇ、８.８９ミリモル）およびピリジン
（１.４１ｇ、１７.８ミリモル）の攪拌溶液に、２０ｍｌのジクロロメタン中の
ステアロイルクロライド（３.６４ｇ、１２ミリモル）の溶液を滴下し、混合物 を室温にて一夜攪拌した。１００ｍｌの５％炭酸水素ナトリウム溶液を加え、混
合物を３０分間攪拌した。有機相を分離し、水性相をジクロロメタンで２回抽出
した。コンバインした有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空濃縮した。生成
物をシリカゲルクロマトグラフィーにより単離した。収量：６.１ｇ＝８７％。
【数３４】
【０１３７】 （ｄ）３−(Ｎ−ＦＭＯＣ−Ｌ−バリルオキシ)−２−ステアロイルオキシプロピ
オン酸 ２０ｍｌの酢酸エチル中の３−(Ｎ−ＦＭＯＣ−Ｌ−バリルオキシ)−２−ステ
アロイルオキシプロピオン酸ベンジル（０.７８ｇ、１ミリモル）の溶液を、常 圧にて１０％パラジウム／炭素（０.２ｇ）で３時間、室温にて水素化した。触 媒を濾過し、酢酸エチルおよび１,４−ジオキサンで洗浄した。この溶液を減圧 下で蒸発させた。収量：０.６３ｇ＝９０％
【数３５】
【０１３８】 実施例１７１−(Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−バリルオキシメチル)−２−ステアロ イルオキシエトキシカルボニルクロライド ジクロロメタン（５ｍｌ）中の１−(Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−バ リル)−３−ステアロイルグリセリン；１−(Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ
−バリルオキシ)−３−ステアロイルオキシ−２−プロパノール；調製例４；（ ６６０ｍｇ；１.１２ミリモル）およびトリエチルアミン（２００ｍｇ；２.０ミ
リモル）の溶液に、炭酸ビス(トリクロロメチル)（１６０ｍｇ；０.５４ミリモ ル）を室温にて攪拌しながら加えた。１時間後、ｎ−ヘキサン（１０ｍｌ）を加
え、沈殿したトリエチルアミン塩酸塩をシリカゲルの短いカラムで濾去し、生成
物をさらにｎ−ヘキサンで溶出し、溶媒を真空蒸発させて６５０ｍｇ（８９％）
の標記化合物を得た。
【数３６】
【０１３９】 実施例１８クロロギ酸３−(Ｎ−ＣＢＺ−Ｌ−バリルオキシメチル)−４−ステアロイルオキ シブチル （ａ）３−(Ｎ−ＣＢＺ−Ｌ−バリルオキシメチル)−４−ステアロイルオキシ−
ブタノール １０℃の２５ｍｌのメタノール中の４−ステアロイルオキシ−３−(Ｎ−ＣＢ Ｚ−Ｌ−バリルオキシメチルブチルアルデヒド（ＣＢｚ保護バリンを用いて調製
例６工程（ｄ）と同様にして調製）（２.０ｇ、３.２ミリモル）の攪拌溶液に、
水素化ホウ素ナトリウム（０.６ｇ、１６ミリモル）を少しずつ加えた。混合物 を３０分間攪拌し、ついで酢酸で酸性にした。混合物を水で希釈し、ジクロロメ
タンで３回抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空濃縮した。生成
物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより単離した。収量：１.５ｇ＝７ ５％
【数３７】
【０１４０】 （ｂ）クロロギ酸３−(Ｎ−ＣＢＺ−Ｌ−バリルオキシメチル)−４−ステアロイ
ルオキシブチル トルエン中のホスゲンの２０％溶液（２０ｍｌ）中の工程（ａ）の中間体の溶
液を一夜攪拌した。混合物を減圧下で蒸発させて標記化合物を得た。収量：１. ５ｇ＝９７％。
【数３８】
【０１４１】 実施例１９２',３'−ジデオキシ−３'−フルオロ−５'−Ｏ−[１−(Ｌ−バリルオキシ)−２ −ステアロイルオキシ−３−プロピルオキシカルボニル]グアノシン （ａ）２',３'−ジデオキシ−３'−フルオロ−５'−Ｏ−[１−(Ｎ−ＣＢＺ−Ｌ −バリルオキシ)−２−ステアロイルオキシ−３−プロピルオキシカルボニル]グ
アノシンの合成 ＤＭＦ（１０ｍｌ）およびピリジン（１ｍｌ）中の２',３'−ジデオキシ−３'
−フルオロ−グアノシン（２７０ｍｇ、１ミリモル）の溶液に、クロロギ酸３−
{１−(Ｎ−ＣＢＺ−Ｌ−バリル)−２−ステアロイル}プロピル（６１９ｍｇ、０
.５ミリモル）を０℃にて加えた。３時間後、反応混合物を炭酸水素ナトリウム 溶液中に注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。有機相を真空乾燥させ、２',３'− ジデオキシ−３'−フルオロ−５'−Ｏ−[１−(Ｎ−ＣＢＺ−Ｌ−バリルオキシ) −２−ステアロイルオキシ−３−プロピルオキシカルボニル]グアノシンをシリ カゲルカラムクロマトグラフィーにより単離した（１９５ｍｇ）。
【数３９】
【０１４２】 （ｂ）２',３'−ジデオキシ−３'−フルオロ−５'−Ｏ−[１−(Ｌ−バリルオキ シ)−２−ステアロイルオキシ−３−プロピルオキシカルボニル]グアノシンの合
成 ２',３'−ジデオキシ−３'−フルオロ−５'−Ｏ−[１−(Ｎ−ＣＢＺ−Ｌ−バ リルオキシ)−２−ステアロイルオキシ−３−プロピルオキシカルボニル]グアノ
シン（１９０ｍｇ）をメタノール（６ｍｌ）、酢酸エチル（２ｍｌ）および酢酸
（１ｍｌ）の混合溶媒に溶解した。この溶液にパラジウムブラック（３０ｍｇ）
を加え、反応混合物を水素下に２時間保持した。ついで濾過し、濾液を蒸発させ
、標記化合物をシリカゲルカラムにより単離した。１１０ｍｇ。
【数４０】
【０１４３】 実施例２０２',３'−ジデオキシ−３'−フルオロ−５'−Ｏ−[５−(Ｌ−バリルオキシ)−４ −ステアロイルオキシ−ペンタノイル]グアノシン ３０ｍｌのＤＭＦ中の２',３'−ジデオキシ−３'−フルオログアノシン（０. ２７ｇ、１ミリモル）および５−(Ｎ−ＦＭＯＣ−Ｌ−バリルオキシ)−４−ステ
アロイルオキシペンタン酸（０.９４ｇ、１.３ミリモル）の溶液に、ＤＭＡＰ（
１６ｍｇ、０.１３ミリモル）、ＨＯＢＴ（０.１７６ｇ、１.３ミリモル）およ びＤＣＣ（０.２４８ｇ、１.２ミリモル）を加えた。混合物を室温にて３日間攪
拌した。４ｇのシリカゲルを加え、混合物を真空蒸発させた。生成物の２',３' −ジデオキシ−３'−フルオロ−５'−Ｏ−[５−(ＦＭＯＣ−Ｌ−バリルオキシ) −４−ステアロイルオキシ−ペンタノイル]グアノシンをシリカゲルクロマトグ ラフィーにより単離した。収量：０.４５ｇ。
【数４１】 上記保護中間体を上記と同様にして脱保護して標記化合物を得る。
【０１４４】 実施例２０２',３'−ジデオキシ−３'−フルオロ−５'−Ｏ−[３−(Ｎ−ＦＭＯＣ−Ｌ−バ リルオキシ)−２−ステアロイルオキシプロパノイル]グアノシン ５ｍｌの乾燥ジエチルエーテル中の３−(Ｎ−ＦＭＯＣ−Ｌ−バリルオキシ)−
２−ステアロイルオキシプロパン酸（０.６１ｇ、０.８８ミリモル）の攪拌混合
物に、１滴のＤＭＦおよび塩化チオニル（０.５２ｇ、４.４ミリモル）を加えた
。混合物を２時間還流し、ついで減圧下で蒸発させた。生成物を乾燥ジクロロメ
タン中に溶解し、２０ｍｌのＤＭＦ中の２',３'−ジデオキシ−３'−フルオログ
アノシン（０.２１５ｇ、０.８ミリモル）およびピリジン（０.３５ｇ、４.４ミ
リモル）の溶液に加えた。この溶液を一夜攪拌した。２ｇのシリカゲルを加え、
混合物を真空蒸発させた。生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより単離し
た。収量：０.１９ｇ＝２５％。
【数４２】
【０１４５】 実施例２１コハク酸１−(Ｎ−ＣＢｚ−Ｌ−バリル)−３−ステアロイル−２−プロピルモノ エステル １−(Ｎ−ＣＢｚ−Ｌ−バリル)−３−ステアロイル−グリセリン（８８６ｍｇ
、１.５ミリモル）および無水コハク酸（４５０ｍｇ、４.５ミリモル）をＤＭＦ
（１５ｍｌ）とピリジン（１ｍｌ）との混合溶媒に溶解した。反応液を室温にて
３時間保持し、ついで６０℃にて５時間保持した。反応混合物を酢酸と水との溶
液中に注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。有機相を水洗し、蒸発させ、生成物を
シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより単離して９００ｍｇを得た。
【数４３】
【０１４６】 実施例２２２',３'−ジデオキシ−３'−フルオロ−５'−Ｏ−{３−[１−(Ｌ−バリルオキシ )−３−ステアロイルオキシ−２−プロピルオキシカルボニル]−プロパノイル} グアノシン ＤＭＦ（１５ｍｌ）中の２',３'−ジデオキシ−３'−フルオロ−グアノシン（
３５１ｍｇ、１.３ミリモル）およびコハク酸１−(Ｎ−ＣＢｚ−Ｌ−バリルオキ
シ)−３−ステアロイル−２−プロピルモノエステル（９００ｍｇ、１.３ミリモ
ル）の溶液に、ジメチルアミノピリジン（２４ｍｇ、０.２ミリモル）、１−ヒ ドロキシベンゾトリアゾール（１７５ｍｇ、１.３ミリモル）、ＤＣＣ（３２１ ｍｇ、１.５６ミリモル）を加えた。４８時間後、反応混合物を濾過した。濾液 を炭酸水素ナトリウム溶液に注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。生成物の２',３
'−ジデオキシ−３'−フルオロ−５'−Ｏ−{３−[１−(Ｎ−ＣＢＺ−Ｌ−バリル
オキシ)−３−ステアロイルグリセロールオキシカルボニル]プロパノイル}グア ノシンをシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより単離した。７８０ｍｇ。
【数４４】
【０１４７】 メタノール（１０ｍｌ）、酢酸エチル（３ｍｌ）および酢酸（２ｍｌ）の混合
溶媒中の２',３'−ジデオキシ−３'−フルオロ−５'−Ｏ−{３−[１−(Ｎ−ＣＢ
Ｚ−Ｌ−バリルオキシ)−３−ステアロイルグリセロールオキシカルボニル]プロ
パノイル}グアノシン（４６０ｍｇ、０.５ミリモル）の溶液に、パラジウムブラ
ック（５０ｍｇ）を加えた。水素雰囲気下で２時間反応させた後、混合物を濾過
し、濾液を乾燥させた。標記化合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによ
り単離した。３６０ｍｇ。
【数４５】
【０１４８】 実施例２３
【化３３】 ＣＨ2Ｃｌ2（１００ｍｌ）中のステアロイルクロライド（１２.１ｇ、４０ミ リモル、１.０当量）の溶液を、ピリジン（４００ｍｌ）中の２,２−ビス(ヒド ロキシメチル)プロピオン酸（２６.８ｇ、２００ミリモル、５.０当量）の溶液 に室温にてゆっくりと（１時間）加えた。反応混合物を室温で一夜攪拌し、その
後、真空濃縮した（１００ｍｌ）。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ3（４００ｍｌ ）でゆっくりと処理し、その後、ＣＨ2Ｃｌ2（３×３００ｍｌ）で抽出した。有
機層をコンバインし、食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、真空濃縮した。
粗製の物質を１９／１〜４／１ ＣＨ2Ｃｌ2−ＭｅＯＨを溶離液として用いたシ リカゲル（５００ｇ）上のクロマトグラフィーにかけてモノステアロイルエステ
ル、Ｒf（９／１ ＣＨ2Ｃｌ2−ＭｅＯＨ）０.３３を得た。１２.５ｇ（７８％）
。
【０１４９】 ＣＨ2Ｃｌ2（８００ｍｌ）中のＮ−Ｃｂｚ−Ｌ−バリン（１８.８５ｇ、７５ ミリモル、２.４当量）およびＤＭＡＰ（８５５ｍｇ、７ミリモル、０.２２当量
）の溶液を０℃に冷却し、ＤＣＣ（１４.４ｇ、７０ミリモル、２.２当量）で処
理した。反応混合物を室温にて３０分間攪拌し、その後、ＣＨＣｌ3（２００ｍ ｌ、エタノール不含）中の上記モノステアロイルエステル（１２.５ｇ、３１.２
ミリモル、１当量）の溶液でゆっくりと（１時間）処理した。一夜攪拌した後、
懸濁液を濾過し、濾液を食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、真空濃縮した
。粗製の物質を１９／１〜４／１ ＣＨ2Ｃｌ2−ＭｅＯＨを溶離液として用いた シリカゲル（５００ｇ）上のクロマトグラフィーにかけて上記ジエステル、Ｒf （９／１ ＣＨ2Ｃｌ2−ＭｅＯＨ）０.４６を得た。１３.８ｇ（７０％）。
【数４６】
【０１５０】 実施例２４２',３'−ジデオキシ−３'−フルオロ−５'−Ｏ−[５−(Ｌ−バリルオキシ)−４ −ステアロイルオキシ−ペンタノイル]グアノシン （ａ）２',３'−ジデオキシ−３'−フルオロ−５'−Ｏ−[５−(Ｎ−ＦＭＯＣ− Ｌ−バリルオキシ)−４−ステアロイルオキシ−ペンタノイル]グアノシンの合成 ２',３'−ジデオキシ−３'−フルオログアノシン（２６９ｍｇ、１.０ミリモ ル）、５−(Ｎ−ＦＭＯＣ−Ｌ−バリルオキシ)−４−ステアロイルオキシ−ペン
タン酸（９４０ｍｇ、１.３ミリモル）、ＤＭＡＰ（１６ｍｇ、０.１３ミリモル
）およびＨＯＢＴ（１７６ｍｇ、１.３ミリモル）の混合物をＤＭＦで２回共蒸 発させ、約３０ｍｌに減少させた。ＤＣＣ（２４８ｍｇ、１.２ミリモル）を加 え、混合物を室温にて一夜攪拌した。混合物を濾過し、溶液を減圧下で蒸発させ
た。酢酸エチル（５０ｍｌ）を加え、有機相を５％酢酸で２回、５％炭酸水素ナ
トリウムで、ついで水で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下
で蒸発させた。生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより単離した。
収量：４５０ｍｇ。
【数４７】
【０１５１】 （ｂ）２',３'−ジデオキシ−３'−フルオロ−５'−Ｏ−[５−(Ｌ−バリルオキ シ)−４−ステアロイルオキシ−ペンタノイル]グアノシンの合成 ５ｍｌのＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンおよび５ｍｌのＤＭＦ中の２', ３'−ジデオキシ−３'−フルオロ−５'−Ｏ−[５−(Ｎ−ＦＭＯＣ−Ｌ−バリル オキシ)−４−ステアロイルオキシ−ペンタノイル]グアノシン（３００ｍｇ、０
.３０８ミリモル）の混合物を室温にて３日間攪拌した。酢酸（５ｍｌ）を加え 、混合物を減圧下で蒸発させた。生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
により酢酸塩として単離した。収量：９０ｍｇ。
【数４８】
【０１５２】 実施例２５２',３'−ジデオキシ−３'−フルオロ−５'−Ｏ−[３−(Ｌ−バリルオキシ)−２ −ステアロイルオキシ−プロパノイル]グアノシン （ａ）２',３'−ジデオキシ−３'−フルオロ−５'−Ｏ−[３−(Ｎ−ＣＢＺ−Ｌ −バリルオキシ)−２−ステアロイルオキシ−プロパノイル]グアノシンの合成 ２',３'−ジデオキシ−３'−フルオログアノシン（４０４ｍｇ、１.５ミリモ ル）、３−(Ｎ−ＣＢＺ−Ｌ−バリルオキシ)−２−ステアロイルオキシ−プロパ
ン酸（１.０６ｇ、１.７５ミリモル）、ＤＭＡＰ（２４ｍｇ、０.２ミリモル） およびＨＯＢＴ（２６４ｍｇ、１.８２ミリモル）の混合物をＤＭＦで２回共蒸 発させ、約３０ｍｌに減少させた。ＤＣＣ（３７２ｍｇ、１.８ミリモル）を加 え、混合物を室温にて一夜攪拌した。混合物を濾過し、溶液を減圧下で蒸発させ
た。酢酸エチル（５０ｍｌ）を加え、有機相を５％酢酸で２回、５％炭酸水素ナ
トリウムで、ついで水で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下
で蒸発させた。生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより単離した。
収量：０.７３ｇ。
【数４９】
【０１５３】 （ｂ）２',３'−ジデオキシ−３'−フルオロ−５'−Ｏ−[３−(Ｌ−バリルオキ シ)−２−ステアロイルオキシ−プロパノイル]グアノシンの合成 酢酸エチル（２５ｍｌ）、メタノール（５ｍｌ）および酢酸（５ｍｌ）中の２
',３'−ジデオキシ−３'−フルオロ−５'−Ｏ−[３−(Ｎ−ＣＢＺ−Ｌ−バリル オキシ)−２−ステアロイルオキシ−プロパノイル]グアノシン（３５０ｍｇ、０
.４ミリモル）の溶液を、常圧にてパラジウムブラック（３００ｍｇ）で３時間 水素化した。触媒を濾過し、酢酸エチルおよびメタノールで洗浄した。溶液を減
圧下で蒸発させ、生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより酢酸塩と
して単離した。収量：１２０ｍｇ。
【数５０】
【０１５４】 実施例２６２',３'−ジデオキシ−３'−フルオロ−５'−Ｏ−[３,３−ビス(Ｌ−バリルオキ シメチル)−プロピオン酸]グアノシン （ａ）４,４−ビス(Ｎ−ＣＢＺ−Ｌ−バリルオキシメチル)−ブト−１−エンの 合成 １２０ｍｌのジクロロメタン中の２−アリル−１,３−プロパンジオール（２.
３２ｇ、２０ミリモル）、Ｎ−ＣＢＺ−Ｌ−バリン（１０.０６ｇ、４０ミリモ ル）およびＤＭＡＰ（０.４８８ｇ、４ミリモル）の溶液にＤＣＣ（９.０８ｇ、
４４ミリモル）を少しずつ加え、混合物を室温にて一夜攪拌した。混合物を５℃
に冷却し、ウレタンを濾過した。濾液を蒸発させ、生成物をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィーにより単離した。収量：９.０ｇ。
【数５１】
【０１５５】 （ｂ）３,３−ビス(Ｎ−ＣＢＺ−Ｌ−バリルオキシメチル)−プロピオン酸の合 成 １２０ｍｌのベンゼン中の４,４−ビス(Ｎ−ＣＢＺ−Ｌ−バリルオキシメチル
)−ブト−１−エン（１４.６ｇ、２５ミリモル）およびテトラブチルアンモニウ
ムブロマイド（１.３ｇ、４ミリモル）の冷溶液に１００ｍｌの水を加えた。強 攪拌下、過マンガン酸カリウム（１５.８ｇ、１００ミリモル）を少しずつ加え 、混合物を１５℃〜２０℃で２時間攪拌した。このスラリーに混合物が脱色され
るまで亜硫酸ナトリウム水溶液を加えた。混合物を２Ｎ塩酸で酸性にし、酢酸エ
チルで４回抽出した。有機相を水で２回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減
圧下で蒸発させた。生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより単離し
た。収量：７.５ｇ。
【数５２】
【０１５６】 （ｃ）２',３'−ジデオキシ−３'−フルオロ−５'−Ｏ−[３,３−ビス(Ｎ−ＣＢ
Ｚ−Ｌ−バリルオキシメチル)−プロピオニル]グアノシンの合成 ２',３'−ジデオキシ−３'−フルオログアノシン（１.３５ｇ、５ミリモル） 、３,３−ビス(Ｎ−ＣＢＺ−Ｌ−バリルオキシ)−プロピオン酸（３.６ｇ、６ミ
リモル）、ＤＭＡＰ（０.０６１ｇ、０.５ミリモル）およびＨＯＢＴ（０.８１ ｇ、６ミリモル）の混合物をＤＭＦで２回共蒸発させ、約１２０ｍｌに減少させ
た。ＤＣＣ（１.２４ｇ、６ミリモル）を加え、混合物を室温にて一夜攪拌した 。混合物を濾過し、溶液を減圧下で蒸発させた。酢酸エチル（２００ｍｌ）を加
え、有機相を５％酢酸で２回、５％炭酸水素ナトリウムおよび水で洗浄した。有
機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。生成物をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィーにより単離した。収量：２.７ｇ。
【数５３】
【０１５７】 （ｄ）２',３'−ジデオキシ−３'−フルオロ−５'−Ｏ−[３,３−ビス(Ｌ−バリ
ルオキシメチル)−プロピオン酸]グアノシンの合成 ８０ｍｌの酢酸エチル、２０ｍｌのメタノールおよび２０ｍｌの酢酸中の２',
３'−ジデオキシ−３'−フルオロ−５'−Ｏ−[３,３−ビス(Ｎ−ＣＢＺ−Ｌ−バ
リルオキシ)−プロピオニル]グアノシン（２.６ｇ、３.１ミリモル）の溶液を、
常圧にてパラジウムブラック（０.３ｇ）で２時間水素化した。触媒を濾過し、 酢酸エチルおよびメタノールで洗浄した。溶液を減圧下で蒸発させ、生成物をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィーによりビス酢酸塩として単離した。収量：１
.２ｇ。
【数５４】
【０１５８】 実施例２７２',３'−ジデオキシ−３'−フルオロ−５'−Ｏ−[３−(Ｌ−バリルオキシメチ ル)−４−ステアロイルオキシ−ブトキシカルボニル]グアノシン （ａ）２',３'−ジデオキシ−３'−フルオロ−５'−Ｏ−[３−(Ｎ−ＣＢＺ−Ｌ −バリルオキシメチル)−４−ステアロイルオキシ−ブトキシカルボニル]グアノ
シンの合成 無水ＤＭＦ中の２',３'−ジデオキシ−３'−フルオログアノシン（２６９ｍｇ
、１.０ミリモル）の溶液に、ピリジン（１９８ｍｇ、２.５ミリモル）および５
ｍｌのジクロロメタン中の３−(Ｎ−ＣＢＺ−Ｌ−バリルオキシメチル)−４−ス
テアロイルオキシ−ブトキシカルボニルクロライド（７５０ｍｇ、１.１ミリモ ル）の溶液を加えた。混合物を室温にて３日間攪拌した。溶液を減圧下で蒸発さ
せ、生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより単離した。収量：１２
０ｍｇ。
【数５５】
【０１５９】 （ｂ）２',３'−ジデオキシ−３'−フルオロ−５'−Ｏ−[３−(Ｌ−バリルオキ シメチル)−４−ステアロイルオキシ−ブトキシカルボニル]グアノシンの合成 １５ｍｌの酢酸エチル、２ｍｌのメタノールおよび２ｍｌの酢酸中の２',３' −ジデオキシ−３'−フルオロ−５'−Ｏ−[３−(Ｎ−ＣＢＺ−Ｌ−バリルオキシ
メチル)−４−ステアロイルオキシ−ブトキシカルボニル]グアノシンの混合物を
、常圧下、パラジウムブラック（４０ｍｇ）で２時間水素化した。触媒を濾過し
、酢酸エチルおよびメタノールで洗浄した。溶液を蒸発させ、生成物をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィーにより酢酸塩として単離した。収量：７８ｍｇ。
【数５６】
【０１６０】 実施例２８２',３'−ジデオキシ−３'−フルオロ−５'−Ｏ−[２−(Ｌ−バリルオキシ)ステ アロイル]グアノシン （ａ）２−ヒドロキシステアリン酸ベンジルの合成 ２０ｍｌの乾燥ＤＭＦ中のＤＬ−２−ヒドロキシステアリン酸（３.０ｇ、１ ０ミリモル）の攪拌溶液にカリウムtert−ブトキシド（１.２３ｇ、１１ミリモ ル）を加え、混合物を６０℃で１時間攪拌した。ベンジルブロマイド（２.１４ ｇ、１２.５ミリモル）を加え、混合物を８０℃で６時間攪拌した。混合物を減 圧下で蒸発させ、１００ｍｌの酢酸エチルを加えた。有機相を分離し、水で４回
洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空濃縮した。生成物をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィーにより単離した。収量：３.３ｇ。
【数５７】
【０１６１】 （ｂ）２−(Ｎ−ＦＭＯＣ−Ｌ−バリルオキシ)ステアリン酸ベンジルの合成 ８０ｍｌのジクロロメタン中の２−ヒドロキシステアリン酸ベンジル（３.２ ｇ、８.２ミリモル）、Ｎ−ＦＭＯＣ−Ｌ−バリン（３.４ｇ、１０ミリモル）お
よびＤＭＡＰ（０.１２ｇ、１ミリモル）の溶液にＤＣＣ（２.５ｇ、１２ミリモ
ル）の溶液を加え、混合物を室温にて一夜攪拌した。混合物を５℃に冷却し、ウ
レタンを濾過した。濾液を蒸発させ、生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィーにより単離した。収量：４.５ｇ。
【数５８】
【０１６２】 （ｃ）２−(Ｎ−ＦＭＯＣ−Ｌ−バリルオキシ)ステアリン酸の合成 ５０ｍｌの酢酸エチル中の２−(Ｎ−ＦＭＯＣ−Ｌ−バリルオキシ)ステアリン
酸ベンジル（４.４ｇ、６.２ミリモル）の溶液を、常圧にて１０％パラジウム／
炭素（０.５ｇ）で２時間水素化した。触媒を濾過し、酢酸エチルおよび１,４−
ジオキサンで洗浄した。溶液を減圧下で蒸発させ、生成物をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィーにより単離した。収量：３.４ｇ。
【数５９】
【０１６３】 （ｄ）２',３'−ジデオキシ−３'−フルオロ−５'−Ｏ−[２−(Ｎ−ＦＭＯＣ− Ｌ−バリルオキシ)ステアロイル]グアノシンの合成 ２',３'−ジデオキシ−３'−フルオログアノシン（４０４ｍｇ、１.５ミリモ ル）、２−(Ｎ−ＦＭＯＣ−Ｌ−バリルオキシ)ステアリン酸（１.２４ｇ、２ミ リモル）、ＤＭＡＰ（２４ｍｇ、０.２ミリモル）およびＨＯＢＴ（２６４ｍｇ 、１.９５ミリモル）の混合物をＤＭＦで２回共蒸発させ、約３０ｍｌに減少さ せた。ＤＣＣ（３７２ｍｇ、１.８ミリモル）を加え、混合物を室温にて一夜攪 拌した。混合物を濾過し、溶液を減圧下で蒸発させた。酢酸エチル（５０ｍｌ）
を加え、有機相を５％酢酸で２回、５％炭酸水素ナトリウムでおよび水で洗浄し
た。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。生成物をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィーにより酢酸塩として単離した。収量：１.２ｇ。
【数６０】
【０１６４】 （ｅ）２',３'−ジデオキシ−３'−フルオロ−５'−Ｏ−[２−(Ｌ−バリルオキ シ)−ステアロイル]グアノシンの合成 １５ｍｌのＤＭＦ中の２',３'−ジデオキシ−３'−フルオロ−５'−Ｏ−[２−
(Ｎ−ＦＭＯＣ−Ｌ−バリルオキシ)ステアロイル]グアノシン（８００ｍｇ、０.
８９ミリモル）の溶液にＤＢＵ（１.３５ｇ、８.９ミリモル）を加え、混合物を
室温にて５分間攪拌した。酢酸（２ｍｌ）を加え、混合物を減圧下で蒸発させた
。水（２０ｍｌ）を加え、混合物をジクロロメタンで３回抽出した。有機相を硫
酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。生成物をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィーにより単離した。収量：１６５ｍｇ。
【数６１】
【０１６５】 実施例２９２',３'−ジデオキシ−３'−フルオロ−５'−Ｏ−３−[１,３−ビス(Ｌ−バリル オキシ)−２−プロピルオキシカルボニルプロパノイル]グアノシン （ａ）コハク酸１,３−ジベンジルオキシ−２−プロピルモノエステルの合成 １,３−ジベンジルオキシプロパン−２−オール（６.８ｇ、２５ミリモル）お
よび無水コハク酸（７.５ｇ、７５ミリモル）およびＤＭＡＰ（１２.２ｇ、１０
０ミリモル）の溶液を６０℃で１時間攪拌した。混合物を減圧下で蒸発させ、２
Ｎ ＨＣｌで酸性にし、酢酸エチルで２回抽出した。コンバインした有機相を水 で３回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。生成物をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィーにより単離した。収量：７.８ｇ。
【０１６６】 （ｂ）２',３'−ジデオキシ−３'−フルオロ−５'−Ｏ−[３−(１,３−ジベンジ
ルオキシ−２−プロピルオキシカルボニル)−プロパノイル]グアノシンの合成 ２',３'−ジデオキシ−３'−フルオログアノシン（１.６１ｇ、６ミリモル） 、ＨＯＢＴ（０.９７２ｇ、７.２ミリモル）、ＤＭＡＰ（７３.３ｍｇ、０.６ミ
リモル）およびコハク酸１,３−ジベンジルオキシ−２−プロピルモノエステル （２.６８ｇ、７.２ミリモル）の混合物をＤＭＦで２回共蒸発させ、約１５０ｍ
ｌに減少させた。ＤＣＣ（１.５５ｇ、７.５ミリモル）を加え、混合物を室温に
て７２時間攪拌した。混合物を濾過し、溶液を減圧下で蒸発させた。酢酸エチル
（２００ｍｌ）を加え、有機相を５％酢酸で２回、５％炭酸水素ナトリウムおよ
び水で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。生
成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより単離した。収量：３.３ｇ。
【０１６７】 （ｃ）２',３'−ジデオキシ−３'−フルオロ−５'−Ｏ−[３−(１,３−ジヒドロ
キシ−２−プロピルオキシカルボニル)プロパノイル]グアノシンの合成 ５０ｍｌの酢酸エチル、５０ｍｌのメタノールおよび１０ｍｌの酢酸中の２',
３'−ジデオキシ−３'−フルオロ−５'−Ｏ−[３−(１,３−ジベンジルオキシ−
２−プロピルオキシカルボニル)プロパノイル]グアノシン（３.２ｇ、５.１３ミ
リモル）の溶液を、４０ｐｓｉにてパラジウムブラック（０.６ｇ）で一夜水素 化した。触媒を濾過し、メタノールで洗浄した。溶液を減圧下で蒸発させ、生成
物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより単離した。収量：１.６４ｇ。
【０１６８】 （ｄ）２',３'−ジデオキシ−３'−フルオロ−５'−Ｏ−{３−[１,３−ビス(Ｎ −ＣＢＺ−Ｌ−バリルオキシ)−２−プロピルオキシカルボニル]プロパノイル} グアノシンの合成 ２',３'−ジデオキシ−３'−フルオロ−５'−Ｏ−[３−(１,３−ジヒドロキシ
−２−プロピルオキシカルボニル)プロパノイル]グアノシン（１.９３ｇ、２.９
３ミリモル）、Ｎ−ＣＢＺ−Ｌ−バリン（１.７６ｇ、７ミリモル）、ＨＯＢＴ （０.９５ｇ、７ミリモル）およびＤＭＡＰ（８５.５ｍｇ、０.７ミリモル）の 混合物をＤＭＦで２回共蒸発させ、約６０ｍｌに減少させた。ＤＣＣ（１.５５ ｇ、７.５ミリモル）を加え、混合物を室温にて一夜攪拌した。混合物を６０℃ で４時間温め、ついで約１０℃に冷却した。混合物を濾過し、溶液を減圧下で蒸
発させた。酢酸エチル（１５０ｍｌ）を加え、有機相を５％酢酸で２回、５％炭
酸水素ナトリウムおよび水で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減
圧下で蒸発させた。生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより単離し
た。収量：１.６ｇ。
【０１６９】 （ｅ）２',３'−ジデオキシ−３'−フルオロ−５'−Ｏ−{３−[１,３−ビス(Ｌ −バリルオキシ)−２−プロピルオキシカルボニル]プロパノイル}グアノシンの 合成 ８０ｍｌの酢酸エチル、２０ｍｌのメタノールおよび２０ｍｌの酢酸中の２',
３'−ジデオキシ−３'−フルオロ−５'−Ｏ−{３−[１,３−ビス(Ｎ−ＣＢＺ− Ｌ−バリルオキシ)−２−プロピルオキシカルボニル]プロパノイル}グアノシン （１.６ｇ、１.７５ミリモル）の溶液を、室温および常圧にてパラジウムブラッ
ク（０.３ｇ）で２時間水素化した。触媒を濾過し、メタノールで洗浄した。溶 液を減圧下で蒸発させ、生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより二
酢酸塩として単離した。収量：１.０２ｇ。
【数６２】
【０１７０】 実施例３０２',３'−ジデオキシ−３'−フルオロ−５'−Ｏ−{３−[１−(Ｌ−バリルオキシ )−３−ヒドロキシ−２−プロピルオキシカルボニル]−プロパノイル}グアノシ ン （ａ）２',３'−ジデオキシ−３'−フルオロ−５'−Ｏ−{３−[１−(Ｎ−ＣＢＺ
−Ｌ−バリルオキシ)−３−ヒドロキシ−２−プロピルオキシカルボニル]−プロ
パノイル}グアノシンの合成 ２',３'−ジデオキシ−３'−フルオロ−５'−Ｏ−[３−(１,３−ジヒドロキシ
−２−プロピルオキシカルボニル)−プロパノイル]グアノシン（１.３ｇ、２.９
３ミリモル）、Ｎ−ＣＢＺ−Ｌ−バリン（１.００ｇ、４ミリモル）、ＨＯＢＴ （０.５４ｇ、４ミリモル）およびＤＭＡＰ（４８.８ｍｇ、０.４ミリモル）の 混合物をＤＭＦで２回共蒸発させ、約６０ｍｌに減少させた。ＤＣＣ（０.９１ ｇ、４.４ミリモル）を加え、混合物を室温にて７２時間攪拌した。混合物を濾 過し、溶液を減圧下で蒸発させた。酢酸エチル（１５０ｍｌ）を加え、有機相を
５％酢酸で２回、５％炭酸水素ナトリウムおよび水で洗浄した。有機相を硫酸ナ
トリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。生成物をシリカゲルカラムクロマト
グラフィーにより単離した。収量：０.９９ｇ。
【０１７１】 （ｂ）２',３'−ジデオキシ−３'−フルオロ−５'−Ｏ−{３−[１−(Ｌ−バリル
オキシ)−３−ヒドロキシ−２−プロピルオキシカルボニル]−プロパノイル}グ アノシンの合成 ３０ｍｌの酢酸エチル、１５ｍｌのメタノールおよび１５ｍｌの酢酸中の２',
３'−ジデオキシ−３'−フルオロ−５'−Ｏ−{３−[１−(Ｎ−ＣＢＺ−Ｌ−バリ
ルオキシ)−３−ヒドロキシ−２−プロピルオキシカルボニル]−プロパノイル} グアノシン（０.８２ｇ、１.２１ミリモル）の溶液を、室温および常圧にてパラ
ジウムブラック（０.１５ｇ）で２時間水素化した。触媒を濾過し、メタノール で洗浄した。溶液を減圧下で蒸発させ、生成物をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィーにより二酢酸塩として単離した。収量：０.５ｇ。
【数６３】
【０１７２】 実施例３１５'−Ｌ−バリル−２',３'−ジデオキシ−３'−フルオログアノシン ＤＭＦ（２０ｍｌ）中の２',３'−ジデオキシ−３'−フルオログアノシン（８
１０ｍｇ、３ミリモル）および４−ジメチルアミノピリジン（７３ｍｇ、０.６ ミリモル）、Ｎ−ＣＢＺ−Ｌ−バリン（１.５ｇ、６ミリモル）および１−ヒド ロキシベンゾトリアゾール（８１０ｍｇ、６ミリモル）の溶液にＤＣＣ（１.３ ６ｇ、６.６ミリモル）を加えた。７２時間後、反応混合物を濾過し、真空濃縮 した。５'−(Ｎ−ＣＢＺ−Ｌ−バリル)−２',３'−ジデオキシ−３'−フルオロ グアノシンをシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより単離した（１.１５ｇ ）。
【０１７３】 この中間体（５０３ｍｇ、１ミリモル）を酢酸エチル（１０ｍｌ）、メタノー
ル（２０ｍｌ）および酢酸（２ｍｌ）の混合溶媒に溶解した。混合物にパラジウ
ムブラック（１００ｍｇ）を加え、反応混合物を水素下、大気圧にて３時間保持
した。濾過および濃縮後、標記生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに
より単離した（３７０ｍｇ）。
【数６４】
【０１７４】 実施例３２２',３'−ジデオキシ−３'−フルオロ−５−Ｏ−[２−(Ｌ−バリルオキシ)−プ ロピオニル]グアノシン （ａ）２−ヒドロキシプロピオン酸４−メトキシベンジルの合成 １００ｍｌの乾燥ＤＭＦ中のＤＬ−２−ヒドロキシプロピオン酸（９.０ｇ、 １００ミリモル）の攪拌溶液にカリウムtert−ブトキシド（１２.３４ｇ、１１ ０ミリモル）を加え、混合物を６０℃で１時間攪拌した。４−メトキシベンジル
クロライド（１８.８ｇ、１２０ミリモル）を加え、混合物を６０℃で８時間攪 拌した。混合物を減圧下で蒸発させ、２５０ｍｌの酢酸エチルを加えた。有機相
を水で４回洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空濃縮した。収量
：１６.８ｇ。
【数６５】
【０１７５】 （ｂ）２−(Ｎ−ＣＢＺ−Ｌ−バリルオキシ)プロピオン酸４−メトキシベンジル
の合成 １００ｍｌのジクロロメタン中の２−ヒドロキシプロピオン酸４−メトキシベ
ンジル（４.２ｇ、２０ミリモル）、Ｎ−ＣＢＺ−Ｌ−バリン（５.０２ｇ、２０
ミリモル）およびＤＭＡＰ（０.２４ｇ、２ミリモル）の溶液にＤＣＣ（４.５４
ｇ、２２ミリモル）の溶液を加え、混合物を室温にて一夜攪拌した。混合物を５
℃に冷却し、ウレタンを濾過した。濾液を蒸発させ、生成物をシリカゲルカラム
クロマトグラフィーにより単離した。収量：７.９ｇ。
【数６６】
【０１７６】 （ｃ）２−(Ｎ−ＣＢＺ−Ｌ−バリルオキシ)プロピオン酸の合成 ジクロロメタン（１００ｍｌ）中の２−(Ｎ−ＣＢＺ−Ｌ−バリルオキシ)プロ
ピオン酸４−メトキシベンジル（７.８ｇ、１７.５ミリモル）の溶液にトリフル
オロ酢酸（１０ｍｌ）を加え、溶液を室温にて１時間攪拌した。溶液を減圧下で
蒸発させ、生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより単離した。収量
：５.０ｇ。
【数６７】
【０１７７】 （ｄ）２',３'−ジデオキシ−３'−フルオロ−５−Ｏ−[２−(Ｎ−ＣＢＺ−Ｌ−
バリルオキシ)プロピオニル]グアノシンの合成 ２',３'−ジデオキシ−３'−フルオログアノシン（４０４ｍｇ、１.５ミリモ ル）、２−(Ｎ−ＣＢＺ−Ｌ−バリルオキシ)プロピオン酸（０.５８２ｇ、１.８
ミリモル）、ＤＭＡＰ（２２ｍｇ、０.１８ミリモル）およびＨＯＢＴ（２４３ ｍｇ、１.８ミリモル）の混合物をＤＭＦで２回共蒸発させ、約３０ｍｌに減少 させた。ＤＣＣ（４１２ｍｇ、２.０ミリモル）を加え、混合物を室温にて一夜 攪拌した。混合物を濾過し、溶液を減圧下で蒸発させた。１００ｍｌの酢酸エチ
ルを加え、有機相を５％酢酸で２回、５％炭酸水素ナトリウムでおよび水で洗浄
した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。生成物をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィーにより単離した。収量：０.７２ｇ。
【数６８】
【０１７８】 （ｅ）２',３'−ジデオキシ−３'−フルオロ−５'−Ｏ−[２−(Ｌ−バリルオキ シ)−プロパノイル]グアノシンの合成 ２０ｍｌの酢酸エチル、１０ｍｌのメタノールおよび１０ｍｌの酢酸中の２',
３'−ジデオキシ−３'−フルオロ−５−Ｏ−[２−(Ｎ−ＣＢＺ−Ｌ−バリルオキ
シ)−プロパノイル]グアノシン（０.６ｇ、１.０４ミリモル）の溶液を、室温お
よび常圧にてパラジウムブラック（０.１ｇ）で２時間水素化した。触媒を濾過 し、メタノールで洗浄した。溶液を減圧下で蒸発させて標記化合物を酢酸塩とし
て得た。収量：０.５ｇ。
【数６９】
【０１７９】 実施例３３２',３'−ジデオキシ−３'−フルオロ−５'−Ｏ−３−[２,３−ビス(Ｌ−バリル オキシ)−１−プロピルオキシカルボニル]プロパノイルグアノシン （ａ）コハク酸４−メトキシベンジルモノエステルの合成 １,４−ジオキサン（３００ｍｌ）中の無水コハク酸（７５ｇ、７５０ミリモル ）および４−メトキシベンジルアルコール（６９.１ｇ、５００ミリモル）の混 合物にピリジン（７９.１ｇ、１０００ミリモル）を加え、混合物を８０℃で５ 時間攪拌した。混合物を減圧下で蒸発させ、６００ｍｌの酢酸エチルおよび６０
ｍｌの酢酸を加えた。有機相を水で３回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減
圧下で蒸発させた。生成物をトルエンから再結晶させた。収量：１０４ｇ。
【数７０】
【０１８０】 （ｂ）コハク酸２,３−ジヒドロキシ−プロピルエステル,４−メトキシベンジル
エステルの合成 ＤＭＦ（２００ｍｌ）中のグリセリン（２３.０ｇ、２５０ミリモル）、コハ ク酸４−メトキシベンジルモノエステル（５.９６ｇ、２５ミリモル）およびＤ ＭＡＰ（０.３６ｇ、３ミリモル）の溶液にＤＣＣ（６.２ｇ、３０ミリモル）を
加え、混合物を室温にて一夜攪拌した。混合物を減圧下で蒸発させ、１５０ｍｌ
のジクロロメタンを加えた。混合物を濾過し、溶液を水で２回洗浄した。水相を
ジクロロメタンで２回抽出し、コンバインした有機相を硫酸ナトリウムで乾燥さ
せた。溶液を減圧下で蒸発させ、生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
により単離した。収量：３.０ｇ。
【数７１】
【０１８１】 （ｃ）コハク酸２,３−ビス−(Ｎ−ＣＢＺ−Ｌ−バリルオキシ)−プロピルエス テル,４−メトキシベンジルエステルの合成 ジクロロメタン（６０ｍｌ）中のコハク酸２,３−ジヒドロキシ−プロピルエ ステル,４−メトキシベンジルエステル（２.９ｇ、９.２８ミリモル）、Ｎ−Ｃ ＢＺ−Ｌ−バリン（５.０３ｇ、２０ミリモル）およびＤＭＡＰ（０.２４４ｇ、
２ミリモル）の攪拌溶液にＤＣＣ（４.５ｇ、２２ミリモル）を加え、混合物を 室温にて一夜攪拌した。混合物を濾過し、溶液を減圧下にて蒸発させた。生成物
をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより単離した。収量：２.５ｇ。
【数７２】
【０１８２】 （ｄ）コハク酸２,３−ビス−(Ｎ−ＣＢＺ−Ｌ−バリルオキシ)−プロピルエス テルの合成 ジクロロメタン（２５ｍｌ）中の上記中間体（２.３ｇ、２.９５ミリモル）の
溶液にトリフルオロ酢酸（２.５ｍｌ）を加え、溶液を室温で２時間攪拌した。 溶液を減圧下で蒸発させ、生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより
単離した。収量：１.８ｇ。
【数７３】
【０１８３】 （ｅ）２',３'−ジデオキシ−３'−フルオロ−５'−Ｏ−{３−[２,３−ビス(Ｎ −ＣＢＺ−Ｌ−バリルオキシ)−１−プロピルオキシカルボニル]プロパノイル} グアノシンの合成 ２',３'ジデオキシ−３'−フルオログアノシン（０.５３８ｇ、２ミリモル） 、ＨＯＢＴ（０.３２７ｇ、２.４２ミリモル）、ＤＭＡＰ（２９.３ｍｇ、０.２
４ミリモル）およびコハク酸２,３−ビス−(Ｎ−ＣＢＺ−Ｌ−バリルオキシ)− １−プロピルエステル（１.６ｇ、２.４２ミリモル）の混合物をＤＭＦで２回共
蒸発させ、約５０ｍｌに減少させた。ＤＣＣ（０.５３６ｇ、２.６ミリモル）を
加え、混合物を室温にて７２時間攪拌した。混合物を濾過し、溶液を減圧下で蒸
発させた。１００ｍｌの酢酸エチルを加え、有機相を５％酢酸で２回、５％炭酸
水素ナトリウムでおよび水で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減
圧下で蒸発させた。生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより単離し
た。収量：０.６５ｇ。
【数７４】
【０１８４】 （ｆ）２',３'−ジデオキシ−３'−フルオロ−５'−Ｏ−{３−[２,３−ビス−( Ｌ−バリルオキシ)−１−プロピルオキシカルボニル]プロパノイル}グアノシン の合成 ２０ｍｌの酢酸エチル、１０ｍｌのメタノールおよび１０ｍｌの酢酸中の上記
中間体（０.５７ｇ、０.６２６ミリモル）の溶液を、室温および常圧にてパラジ
ウムブラック（０.１ｇ）で２時間水素化した。触媒を濾過し、メタノールで洗 浄した。溶液を減圧下で蒸発させ、生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーにより単離した。生成物をジクロロメタン中に溶解し、エーテル（１.１ｍｌ ）中の１Ｍ塩酸を加えた。混合物を減圧下に蒸発させ、真空乾燥させて標記化合
物を二塩酸塩として得た。収量：０.３７ｇ。
【数７５】
【０１８５】 実施例３４２',３'−ジデオキシ−３'−フルオロ−５'−Ｏ−３−[１,３−ビス−(Ｌ−バリ ルオキシ)−２−プロピルオキシカルボニル]プロパノイルグアノシン二塩酸塩 （ａ）コハク酸１,３−ジブロモ−２−プロピルエステル,４−メトキシベンジル
エステルの合成 ジクロロメタン（４００ｍｌ）中の１,３−ジブロモプロパン−２−オール（ ２１.８ｇ、１００ミリモル）、コハク酸４−メトキシベンジルモノエステル（ ２８.６ｇ、１２０ミリモル）およびＤＭＡＰ（１.２２ｇ、１０ミリモル）の溶
液にＤＣＣ（２４.８ｇ、１２０ミリモル）を約１０℃にて少しずつ加えた。混 合物を室温にて一夜攪拌し、約５℃に冷却した。混合物を濾過し、溶液を減圧下
で蒸発させた。６００ｍｌの酢酸エチルを加え、有機相を５％酢酸で２回、５％
炭酸水素ナトリウムでおよび水で洗浄した。溶液を硫酸ナトリウムで乾燥させ、
減圧下で蒸発させた。生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより単離
した。収量：３４.８ｇ。
【数７６】
【０１８６】 （ｂ）コハク酸１,３−ビス−(Ｎ−ＣＢＺ−Ｌ−バリルオキシ)−２−プロピル エステル,４−メトキシベンジルエステルの合成 乾燥ＤＭＦ（３００ｍｌ）中のＮ−ＣＢＺ−Ｌ−バリン（５８.５ｇ、２３２.
８ミリモル）の溶液にカリウムtert−ブトキシド（２４.６８ｇ、２２０ミリモ ル）を加え、混合物を室温にて１時間攪拌した。乾燥ＤＭＦ（５０ｍｌ）中のコ
ハク酸１,３−ジブロモ−２−プロピルエステル,４−メトキシベンジルエステル
（３４ｇ、７７.６ミリモル）の溶液を加え、混合物を６０℃にて１８時間攪拌 した。臭化カリウムを濾過し、溶液を減圧下にて蒸発させた。６００ｍｌの酢酸
エチルを加え、有機相を５％炭酸水素ナトリウムで２回および水で洗浄した。有
機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。生成物をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィーにより単離した。収量：４５ｇ。
【数７７】
【０１８７】 （ｃ）コハク酸１,３−ビス−(Ｎ−ＣＢＺ−Ｌ−バリルオキシ)−２−プロピル エステルの合成 ジクロロメタン（５００ｍｌ）中の上記中間体（４４.５ｇ、５７.１ミリモル
）の冷溶液にトリフルオロ酢酸（５０ｍｌ）を５℃〜１０℃にて加え、溶液を１
０℃にて２時間攪拌した。溶液を減圧下で蒸発させ、トルエンで２回共蒸発させ
た。４００ｍｌのエタノールを加え、混合物を４０℃にて３０分間攪拌した。混
合物を冷却し、副生物を濾過した。溶液を減圧下で蒸発させ、生成物をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィーにより単離した。収量：３３ｇ。
【数７８】
【０１８８】 （ｄ）２',３'−ジデオキシ−３'−フルオロ−５'−Ｏ−{３−[１,３−ビス−( Ｎ−ＣＢＺ−Ｌ−バリルオキシ)−２−プロピルオキシカルボニル]プロパノイル
}グアノシンの合成 ２',３'−ジデオキシ−３'−フルオログアノシン（１７.８ｇ、６６ミリモル ）、ＨＯＢＴ（１０.６４ｇ、７８.８ミリモル）、コハク酸１,３−ビス−(Ｎ−
ＣＢＺ−Ｌ−バリルオキシ)−２−プロピルエステル（５２ｇ、７８.８ミリモル
）およびＤＭＡＰ（０.９６ｇ、７.８８ミリモル）の混合物をＤＭＦで２回共蒸
発させ、約５００ｍｌに減少させた。ＤＣＣ（１７.３ｇ、８４ミリモル）を加 え、混合物を室温にて一夜攪拌した。混合物を６０℃に６時間温め、ついで約１
０℃に冷却した。混合物を濾過し、溶液を減圧下で蒸発させた。１２００ｍｌの
酢酸エチルを加え、有機相を５％酢酸で２回、５％炭酸水素ナトリウムでおよび
水で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。生成
物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより単離した。収量：４２ｇ。
【数７９】
【０１８９】 （ｅ）２',３'−ジデオキシ−３'−フルオロ−５'−Ｏ−{３−[１,３−ビス−( Ｌ−バリルオキシ)−２−プロピルオキシカルボニル]−プロパノイル}グアノシ ン二塩酸塩の合成 ７５ｍｌの酢酸エチルおよび７５ｍｌのメタノール中の２',３'−ジデオキシ −３'−フルオロ−５'−Ｏ−{３−[１,３−ビス−(Ｎ−ＣＢＺ−Ｌ−バリルオキ
シ)−２−プロピルオキシカルボニル]プロパノイル}グアノシン（５.０、５.９ ミリモル）の溶液を、室温および常圧にて活性炭１０％Ｐｄ上のパラジウム（１
ｇ）で１時間水素化した。触媒を濾過し、メタノールで洗浄した。溶液を減圧下
で蒸発させた。生成物を冷却しながらジクロロメタン中に溶解し、エーテル（６
ｍｌ）中の１Ｍ塩酸の溶液を加えた。混合物を減圧下に蒸発させた。収量：３. ５ｇ。
【数８０】
【０１９０】 実施例３５２',３'−ジデオキシ−３'−フルオロ−５'−Ｏ−３−[１,３−ビス−(Ｌ−バリ ルオキシ)−２−プロピルオキシカルボニル]プロパノイルグアノシンの他の合成 法 （ａ）コハク酸１,３−ジブロモ−２−プロピルエステル,１,１−ジメチルエチ ルエステルの合成 ジクロロメタン（１８０ｍｌ）中の１,３−ジブロモプロパン−２−オール（ １０.９ｇ、５０ミリモル）、コハク酸１,１−ジメチルエチルエステル（J. Org
. Chem. 59 (1994) 4864）（１０.４５ｇ、６０ミリモル）およびＤＭＡＰ（０.
６１ｇ、５ミリモル）の溶液にＤＣＣ（１２.４ｇ、６０ミリモル）を約１０℃ にて少しずつ加えた。混合物を室温にて一夜攪拌し、約５℃に冷却した。混合物
を濾過し、溶液を減圧下で蒸発させた。２５０ｍｌの酢酸エチルを加え、有機相
を５％クエン酸で２回、５％炭酸水素ナトリウムでおよび水で洗浄した。溶液を
硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。生成物を真空蒸留した（ｂｐ
0,5 １３５〜１４０℃）。収量：１６.８ｇ。
【数８１】
【０１９１】 （ｂ）コハク酸１,３−ビス−(Ｎ−ＣＢＺ−Ｌ−バリルオキシ)−２−プロピル エステル,１,１−ジメチルエチルエステルの合成 乾燥ＤＭＦ（１００ｍｌ）中のＮ−ＣＢＺ−Ｌ−バリン（１８.８５ｇ、７５ ミリモル）の溶液にカリウムtert−ブトキシド（７.８５ｇ、７０ミリモル）を 加え、混合物を室温にて１時間攪拌した。乾燥ＤＭＦ（２０ｍｌ）中のコハク酸
１,３−ジブロモ−２−プロピルエステル,１,１−ジメチルエチルエステル（９.
３５ｇ、２５ミリモル）の溶液を加え、混合物を６０℃にて１８時間攪拌した。
臭化カリウムを濾過し、溶液を減圧下にて蒸発させた。３００ｍｌの酢酸エチル
を加え、有機相を５％炭酸水素ナトリウムで２回および水で洗浄した。有機相を
硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。生成物をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィーにより単離した。収量：１４ｇ。
【数８２】
【０１９２】 （ｃ）コハク酸１,３−ビス−(Ｎ−ＣＢＺ−Ｌ−バリルオキシ)−２−プロピル モノエステルの合成 ジクロロメタン（１００ｍｌ）中のコハク酸１,３−ビス−(Ｎ−ＣＢＺ−Ｌ−
バリルオキシ)−２−プロピルエステル,１,１−ジメチルエチルエステル（１３ ｇ、１８.１８ミリモル）の冷溶液にトリフルオロ酢酸（２０ｍｌ）を加え、溶 液を室温にて６時間攪拌した。溶液を減圧下で蒸発させた。２００ｍｌの酢酸エ
チルを加え、有機相を５％炭酸水素ナトリウムおよび水で洗浄した。溶液を減圧
下で蒸発させた。収量：１１.７ｇ。
【数８３】
【０１９３】 （ｄ）２',３'−ジデオキシ−３'−フルオロ−５'−Ｏ−３−[１,３−ビス−(Ｌ
−バリルオキシ)−２−プロピルオキシカルボニル]プロパノイルグアノシン 工程（ｃ）の中間体を実施例３４工程（ｄ）に示すようにＦＬＧにエステル化
し、バリル残基上のＮ−保護基を実施例３５工程（ｅ）または実施例２９工程（
ｅ）などの通常の方法により除去した。
【０１９４】 生物学的実施例１薬動力学 経口投与した本発明のプロドラッグがインビボでＦＬＧを遊離することの確証
は、ヌクレオシドアナログの薬動力学パラメーターを評価するための有用なモデ
ルとして認識されているラットモデルで得られる。経口組成物をプロピレングリ
コールを含む医薬ビヒクル中、または実施例２６や実施例３４の化合物などのよ
うな一層可溶性の化合物の場合は水中にて、２匹の絶食動物に０.１ミリモル／ ｋｇに対応する投与量にて投与する。比較のため、１群のラットには０.０１ミ リモル／ｋｇの代謝産物２',３'−ジデオキシ−３'−フルオログアノシンを静脈
内投与する。ついで、代謝産物の血清レベルを、投与後の０.５時間から１２時 間に（ＦＬＧに関しては５分〜６時間）個々の動物から所定間隔で採取した血清
にてモニターする。
【０１９５】 代謝産物をStahleら、１９９５ J. Pharm. Biomed. Anal. 13, 369-376と同様
の仕方で２５４ｎｍでのＵＶ検出を有するＨＰＬＣにより分析する。ＨＰＬＣシ
ステムは、１.２％２−プロパノール溶媒でｐＨ４.５に緩衝した０.０５Ｍリン 酸二水素アンモニウム緩衝液かまたは２％アセトニトリル溶媒でｐＨ７.０に緩 衝した３０ｍＭリン酸二水素ナトリウム緩衝液に基づくことができる。カラムは
、７μｍＣ１８ガードカラムを有する１００×２.１ｍｍＢＡＳ Ｃ１８ ５μｍ 粒径かまたはＺｏｒｂａｘ ＳＢ−ＣＮ Ｃ１８ １５０×４.６ｍｍ,５μｍカラ ムであってよい。本発明の化合物のタンパク質結合は代謝産物がそうであるよう
に無視できるものであり、AmiconまたはMicrocon 30フィルターによる限外濾過 が血清試料には有用である。有利なことに、主要なピークをさらにカラムクロマ
トグラフィーに供して低分子量血清成分からのＦＬＧの分離を一層手助けること
とする。経口値との比較のためのＡＵＣ値を得るため、静脈内レベルに１０の因
子を乗ずる。絶対的な経口バイオアベイラビリティーを0- ∞ＡＵＣ静脈内と0- ∞ ＡＵＣ経口との比として決定する。
【０１９６】
【表１】
【０１９７】 それゆえ、本発明の化合物は、代謝産物である２',３'−ジデオキシ−３'−フ
ルオログアノシンに比べて有意に高い経口バイオアベイラビリティーを提供する
。特に、本発明の化合物は、直ちにピークに達するようにではなく比較的徐放的
な仕方で血中に放出される。このことは、活性代謝産物の有効量が多くの時間血
中で利用できることを意味し、毎日１回の投与量をアシストするものである。さ
らに、徐放性は、一層迅速な放出速度の化合物においてみられる急性毒性の問題
を回避するものである。
【０１９８】 ラットはヌクレオシドアナログのヒトバイオアベイラビリティーを予測するた
めの良好なモデルとして認識されてはいるが、本発明の化合物の種依存的なバイ
オアベイラビリティーが、水中の０.０５ミリモル／ｋｇ（３８ｍｇ／ｋｇ）の 化合物を経口で投与したまたは水中の０.００５ミリモル／ｋｇ（１.３５ｍｇ／
ｋｇ）の代謝産物を静脈内投与した≡１１.５ｋｇの雄および雌ビーグル犬で確 認された。血漿の回収および分析は上記。 雄イヌ １２時間絶対バイオアベイラビリティー ５１％ 雌イヌ １２時間絶対バイオアベイラビリティー ７４％
【０１９９】 生物学的実施例２抗ウイルス活性−レトロウイルス 生物学的実施例１の方法によっても示されるように、本発明の化合物はインビ
ボで代謝産物である２',３'−ジデオキシ−３'−フルオログアノシンを遊離する
。それゆえ、この代謝産物の抗ウイルス活性のインビトロ測定は、本発明の化合
物の事実上の活性を反映するであろう。
【０２００】 ＭＴ４細胞を用いたKoshidaらのAntimicrob. Agents Chemother. 33 778-780, 1989のＸＴＴ染料取り込みアッセイにおいて、上記生物学的実施例１において 測定した代謝産物は、レトロウイルスに対して以下のインビトロ活性を示した。
【０２０１】
【表２】
【０２０２】 それゆえ、本発明の化合物の投与がレトロウイルスＨＩＶ−１、ＨＩＶ−２お
よびＳＩＶに対して強力な抗ウイルス活性を誘発することが明らかであろう。ま
た、ＨＩＶ−１2441ＡＺＴrおよびＨＩＶ−１IIIBＴＩＢＯrの結果から、本発明
の化合物の抗ウイルス活性は、ヌクレオシドアナログＡＺＴや非ヌクレオシド逆
転写酵素インヒビターＴＩＢＯなどの他のＨＩＶ剤に対して耐性を示すに至った
ＨＩＶ株に対して交差耐性を示さないことに注意すべきである。
【０２０３】 生物学的実施例３抗ウイルス活性−ＨＢＶ アヒルにおけるアヒルＢ型肝炎ウイルス（ＤＨＢＶ）に対する抗ウイルス活性
は、ヒトにおけるインビボでのＢ型肝炎活性を確認するための動物モデルとして
認められたものである。生物学的実施例２において測定したインビボ代謝産物の
活性を、Sherkerら（1986）Gastroenterology 91, pp818-824に記載されたＤＨ ＢＶモデルでアッセイした。その結果を図１および図２に示す。要するに、４頭
の対照アヒルをリン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）で処理し、４頭のアヒルを５ｍｇ／
ｋｇ／日の活性代謝産物で処理した。アヒルは、ＤＨＢＶを接種したときには２
日齢であり、処理を開始したときには１８日齢であった。代謝産物およびＰＢＳ
（対照）を、１日に午前８時と午後４時の２回、１０日間腹腔内投与した。処理
を３３日間続け、動物を処理終了後の５週間追跡した。
【０２０４】 処理の効能を、放射性プローブを用いた血清でのＤＨＢＶ ＤＮＡのドットブ ロットハイブリダイゼーションにより追跡し、ＤＨＢＶの量をハイブリダイズし
た放射能の量として測定した。図１は、処理の前、処理の間、および処理の後の
異なる時点での血清中のＤＨＢＶ ＤＮＡの量をプロットしたものである。
【０２０５】 図１から明らかなように、ＰＢＳ（対照、実線）で処理している間には血清中
のＤＨＢＶの量に減少は認められない。生物学的実施例２で測定した代謝産物を
投与した動物（破線）では、処理の最初の１０日間の間に血清中のＤＨＢＶの量
に劇的な減少が認められ、その後、処理の残りの部分についてはＤＨＢＶ ＤＮ Ａのレベルは５ｍｇ／ｋｇ／日の投与量で検出限界を下回っていた。３０および
３ｍｇ／ｋｇ／日の投与量および先天的に感染させたアヒル（示していない）で
の繰返し実験もまた、血清ＤＨＢＶ ＤＮＡの検出閾値以下への劇的低下という 同様の結果を与えた。０.３ｍｇ／ｋｇ／日という非常に低い投与量でも、代謝 産物はインビボでＤＨＢＶのかなりの抑制を引き起こした。処理の終了後、図１
に示すようにウイルスは血清中に再び現れた。従来の抗ウイルス剤で短期間処理
した後のＨＢＶの再出現は、慢性Ｂ型肝炎感染したヒトおよび動物の両者におい
て以前から観察されている。
【０２０６】 図２から明らかなように、アヒルの体重は対照（ＰＢＳ処理）動物と同様に増
加した。処理期間の間の約２７０ｇから約８００ｇへの体重の増加は余りにも大
きいので、毒性作用は、もし起こるとすれば、成長速度の変化として容易に可視
化できるに違いない。３０ｍｇ／ｋｇ／日のより高い投与量を与えたアヒルでも
同様の成長曲線が観察された。それゆえ、この代謝産物は明らかに非毒性である
。それゆえ、上記実施例２で確立されたように、本発明の化合物がインビボで加
水分解されて、この代謝産物と、性質が同一でそれゆえ容易に代謝される脂肪酸
とを与えるときに、長期の毒性問題は本発明の化合物の投与からは予期されない
と推論することができる。経口で投与したときの本発明の化合物の急性（短期）
毒性の不在は、上記生物学的実施例２において確立されている。
【０２０７】 調合実施例１錠剤調合 下記成分を０.１５ｍｍシーブでスクリーニングし、乾燥混合する。 １０ｇ ２',３'−ジデオキシ−３'−フルオロ−５'−Ｏ−３−[１,３− ビス−(Ｌ−バリルオキシ)−２−プロピルオキシカルボニルプロパノイル]グア ノシン ４０ｇ 乳糖 ４９ｇ 結晶セルロース １ｇ ステアリン酸マグネシウム 打錠機を用いて上記混合物を打錠して、活性成分を２５０ｍｇ含有する錠剤と
する。
【０２０８】 調合実施例２腸溶コーティング錠剤 調合実施例１の錠剤を、下記成分を含有する溶液を用いてタブレットコーター
中でスプレーコーティングする。 １２０ｇ エチルセルロース ３０ｇ プロピレングリコール １０ｇ ソルビタンモノオレエート 蒸留水１０００ｍｌまで
【０２０９】 調合実施例３制御放出調合物 ５０ｇ ２',３'−ジデオキシ−３'−フルオロ−５'−Ｏ−[５−(Ｌ−バ リルオキシメチル)−６−ステアロイルオキシヘキサノイル]グアノシン １２ｇ ヒドロキシプロピルメチルセルロース（Methocell K15） ４.５ｇ 乳糖 上記成分を乾燥混合し、ポビドンの水性ペーストを用いて顆粒化した。ステアリ
ン酸マグネシウム（０.５ｇ）を加え、混合物を打錠機で打錠して５００ｍｇの 活性成分を含有する直径１３ｍｍの錠剤とする。
【０２１０】 調合実施例４ソフトカプセル ２５０ｇ ２',３'−ジデオキシ−３'−フルオロ−５'−Ｏ−[５−(Ｌ−バ リルオキシメチル)−６−ステアロイルオキシヘキサノイル]グアノシン １００ｇ レシチン １００ｇ ラッカセイ油 本発明の化合物をレシチンおよびラッカセイ油中に分散し、ソフトゼラチンカ
プセルに充填する。
【図面の簡単な説明】
【図１】 生物学的実施例３に記載されているように、処置したおよび未処
置のＤＨＢＶ感染アヒルにおける血清ウイルス−ＤＮＡレベルを時間の関数とし
て示す。
【図２】 生物学的実施例３に記載されているように、処置したＤＨＢＶ感
染アヒルにおける体重増加を時間の関数として示す。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 43/00 １１１ Ａ６１Ｐ 43/00 １１１ Ｃ０７Ｄ 473/18 Ｃ０７Ｄ 473/18 473/32 473/32 473/34 ３１１ 473/34 ３１１ ３５１ ３５１ (31)優先権主張番号 ９８００４５２−６ (32)優先日 平成10年２月13日(1998．2．13) (33)優先権主張国 スウェーデン（ＳＥ） (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ) ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ， ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，Ｄ Ｋ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ， ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，Ｌ Ｖ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ， ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，Ｕ Ｓ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ (72)発明者 ホルスト・ヴェーリング スウェーデン、エス−127 61シャルホル メン、テンペルリダレヴェーゲン３番 Ｆターム(参考） 4C057 BB02 BB05 CC02 DD03 LL40 LL42 4C086 AA01 AA02 AA03 EA18 MA01 MA02 MA03 MA04 MA05 NA14 ZA75 ZB33

Claims (20)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式Ｉ 【化１】 （式中、ｎｕｃは、環状または非環状糖残基上の単一のヒドロキシル基を介して
    結合したヌクレオシドアナログの残基、 Ｒ1は、ヒドロキシ、アミノまたはカルボキシであって、Ｃ4−Ｃ22飽和または不
    飽和の任意に置換された脂肪酸もしくはアルコール、または脂肪族Ｌ−アミノ酸
    が任意にエステル結合／アミド結合により結合しているもの； Ｒ2は脂肪族Ｌ−アミノ酸の残基； Ｌ1は３官能性リンカー基； Ｌ2は存在しないかまたは２官能性リンカー基）で示される化合物および薬理学 的に許容しうるその塩。
  2. 【請求項２】 ｎｕｃが、アシクロビル、ｄｄＩ（ジダノシン）、ｄｄＣ（
    ザルシタビン）、ｄ４Ｔ（スタブジン）、ＦＴＣ、ラミブジン（３ＴＣ）、１５
    ９２Ｕ８９（４−[２−アミノ−６−(シクロプロピルアミノ)−９Ｈ−プリン− ９−イル]−２−シクロペンテン−１−メタノール）、ＡＺＴ（ジドブジン）、 ＤＡＰＤ（Ｄ−２,６−ジアミノプリンジオキソラン）またはＦ−ｄｄＡである 、請求項１に記載の化合物。
  3. 【請求項３】 Ｏ−ｎｕｃが２',３'−ジデオキシ−３'−フルオログアノシ
    ン（ＦＬＧ）からのものである、請求項１に記載の化合物。
  4. 【請求項４】 Ｒ1がヒドロキシル基またはエステル化ヒドロキシ官能基で ある、請求項１に記載の化合物。
  5. 【請求項５】 Ｒ1エステルが、全部で４〜２２、好ましくは１０〜２０個 の炭素原子を有する非置換の不飽和脂肪酸からのものである、請求項４に記載の
    化合物。
  6. 【請求項６】 Ｒ1エステルが、全部で１０〜２２、好ましくは１６〜２０ 個の炭素原子を有するモノ不飽和脂肪酸、好ましくはｎ−３またはｎ−６系列か
    らのものである、請求項５に記載の化合物。
  7. 【請求項７】 Ｒ2がＬ−アラニン、Ｌ−ロイシン、Ｌ−イソロイシンおよ び好ましくはＬ−バリンからのものであり、リンカー上のヒドロキシル官能基に
    エステル結合する、請求項１に記載の化合物。
  8. 【請求項８】 Ｒ1およびＲ2がともに同じＬ−アミノ酸を含む、請求項７に
    記載の化合物。
  9. 【請求項９】 Ｌ1がグリセリン誘導体を含む、請求項１に記載の化合物。
  10. 【請求項１０】 Ｌ2がジカルボン酸誘導体を含む、請求項１に記載の化合 物。
  11. 【請求項１１】 該ジカルボン酸誘導体が、オキザリル、マロニル、スクシ
    ニル、グルタリルまたはアジピル、好ましくはスクシニルを含む、請求項１０に
    記載の化合物。
  12. 【請求項１２】 Ｒ1およびＲ2がともにＬ−バリルまたはＬ−イソロイシル
    である、請求項１１に記載の化合物。
  13. 【請求項１３】 ２',３'−ジデオキシ−３'−フルオロ−５'−Ｏ−３−[２
    ,３−ビス−(Ｌ−バリルオキシ)−１−プロピルオキシカルボニル]−プロパノイ
    ルグアノシンまたは２',３'−ジデオキシ−３'−フルオロ−５'−Ｏ−３−[１, ３−ビス−(Ｌ−バリルオキシ)−２−プロピルオキシカルボニル]−プロパノイ ルグアノシンまたは薬理学的に許容しうるその塩である、請求項１２に記載の化
    合物。
  14. 【請求項１４】 ２',３'−ジデオキシ−３'−フルオロ−５'−Ｏ−３−[１
    ,３−ビス−(Ｌ−バリルオキシ)−２−プロピルオキシカルボニル]−プロパノイ
    ル塩酸塩である、請求項１２に記載の化合物。
  15. 【請求項１５】 Ｌ1が式ＩＩａ： 【化２】 （式中、ＡおよびＡ'は、リンカー上のヒドロキシとＲ1またはＲ2上のカルボキ シ基との間のエステル結合、またはリンカー上のカルボキシと脂肪族アルコール
    としてのＲ1上のヒドロキシとの間のエステル結合、またはリンカー上のアミン とＲ1またはＲ2上のカルボキシとの間のアミド結合、またはリンカー上のカルボ
    キシルとＲ1またはＲ2上のアミンとの間のアミド結合であるか、またはＲ1がそ れ自体遊離のヒドロキシ、アミンまたはカルボキシ基である場合にはＡおよびＡ
    'の一方が上記のとおりであり他方がヒドロキシ、アミンまたはカルボキシであ る； ＲxはＨまたはＣ1−Ｃ3アルキル； Ｔは結合、−Ｏ−または−ＮＨ−； Ａｌｋは存在しないか、任意に置換されたＣ1−Ｃ4アルキルまたはＣ2−Ｃ4アル
    ケニル；および ｍおよびｎはそれぞれ独立に０、１または２である）で示される構造を含む、請
    求項１に記載の化合物。
  16. 【請求項１６】 ＡおよびＡ'がＲ1およびＲ2のカルボキシ官能基へのエス テル結合； ＲxがＨ； ｍおよびｎが１でＡｌｋがメチレンであるかまたは ｍが１、ｎが０でＡｌｋが存在しないか、メチレンまたはエチレンである、請求
    項１４に記載の化合物。
  17. 【請求項１７】 Ｒ1がヒドロキシまたは該ヒドロキシにエステル結合した Ｌ−アミノ酸残基である、請求項１６に記載の化合物。
  18. 【請求項１８】 Ｒ1およびＲ2がともに同じＬ−アミノ酸残基である、請求
    項１７に記載の化合物。
  19. 【請求項１９】 請求項１ないし１８のいずれか一つに記載の化合物および
    薬理学的に許容しうる担体または希釈剤を含む医薬組成物。
  20. 【請求項２０】 治療、好ましくはＨＢＶまたはレトロウイルス感染の処置
    または予防のための医薬の製造に使用するための請求項１ないし１８のいずれか
    一つに記載の化合物または塩。
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