JP2001503767A - ヌクレオシド - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 式（Ｉ）（式中、Ｂは天然または非天然のヌクレオチド塩基、ＸはＯまたはＣＨ₂、ＹおよびＺは、それぞれＨであるか、または一緒になって結合を形成するか、またはＹがメチレンまたは−ＣＨ(ＯＨ)−でＺがそれへの結合である；ｎは０または１；Ｒ₁およびＲ₂の一方が脂肪族アミノ酸のアシル残基であり、他方が−Ｃ(＝Ｏ)Ｃ₅−Ｃ₂₁飽和またはモノ不飽和アルキルである）の化合物およびその薬理学的に許容しうる塩などの抗ウイルス性ヌクレオシドの混合エステルは、有利な薬動力学および他の特性を有する。

Description

【発明の詳細な説明】 ヌクレオシド技術分野 本発明は、ヌクレオシドおよびヌクレオシド類似体の分野に関する。本発明は 、新規化合物、これら化合物を含有する医薬組成物、その製造方法およびこれら 化合物を用いた癌およびウイルス感染の治療または予防方法を提供する。発明の背景 多くの非環状ヌクレオシドの実際的な有用性は、それらの薬動力学が比較的穏 やかであるために限られている。非環状ヌクレオシドの一般的なバイオアベイラ ビリティーを改善する努力のなかで多くのプロドラッグアプローチが探求されて いる。これらアプローチの一つは、非環状側鎖上の１またはそれ以上のヒドロキ シ基のエステル誘導体、とりわけ脂肪族エステルを調製することを含む。 ハーンデン（Harnden）ら（J.Med.Chem.３２、１７３８（１９８９））は、ペ ンシクロビルとしても知られる非環状ヌクレオシドである９−［４−ヒドロキシ −（３−ヒドロキシメチル）ブチル］グアニンの幾つかの短鎖脂肪族エステルお よびその６−デオキシ類似体を探索した。市場に出回っている抗ウイルス剤であ るファンシクロビルは、６−デオキシペンシクロビルのジアセチル誘導体である 。 ベンジャミン（Benjamin）ら（Pharm.Res.４、No.２、１２０(１９８７)）は 、ガンシクロビルとしても知られる９−［（１,３−ジヒドロキシ−２−プロポ キシ）メチル］グアニンの短鎖脂肪族エステルを開示している。ジプロピオネー トエステルは好ましいエステルであると開示されている。 レーク−バカール（Lake-Bakaar）らはAntimicrob.Agents Chemother.３３、N o.１、１１０−１１２（１９８９）において、非環状ヌクレオシドＨ２Ｇのジア セテートおよびジプロピオネート誘導体および６−デオキシＨ２Ｇのモノアセテ ートおよびジアセテート誘導体を開示している。Ｈ２Ｇのジアセテートおよびジ プロピオネート誘導体は、Ｈ２Ｇに比べてバイオアベイラビリティーの穏やかな 改善しかもたらさないことが報告されている。 国際特許出願ＷＯ９４／２４１３４号（１９９４年１０月２７日公開）は、ジ −ピバロイルエステル、ジ−バレロイルエステル、モノ−バレロイルエステル、 モノ−オレオイルエステルおよびモノ−ステアロイルエステルを含む、ガンシク ロビルの６−デオキシＮ−７類似体の脂肪族エステルプロドラッグを開示してい る。 国際特許出願ＷＯ９３／０７１６３号（１９９３年４月１５日公開）および国 際特許出願ＷＯ９４／２２８８７号（１９９４年１０月１３日公開）はともに、 ａｒａＴ、ａｒａＡおよびリバビリンを含む、モノ−不飽和Ｃ１８またはＣ２０ 脂肪酸に由来するヌクレオシド類似体のモノ−エステル誘導体を開示している。 米国特許第５,２１６,１４２号（１９９３年６月１日発行）もまたヌクレオシド 類似体の長鎖脂肪酸モノ−エステル誘導体を開示している。リバビリンの調製お よびエステル化はＷＯ９４／２２８８７および米国特許第３９８４３９６号に記 載されている。 ルバスら（Int J cancer ３７ Ｎｏ１ １４９−１５４（１９８６））は、ａ ｒａＣのＮ⁴およびＯ⁴オレイルおよびパルミチルエステルを記載しており、Ｎ⁴ オレイル誘導体が最も有効であると結論している。ショットら（Biol Chem Hopp e Seyler ３６８、Ｎｏ７、７７３（１９８７））は、Ｎ４−アシルａｒａＣが ａｒａＣに比べてインビボで２〜８倍の抗腫瘍活性を示すことを報告している。 国際特許出願第ＷＯ９２０１４５６号には、バイオアベイラビリティーの向上し た６−アルコキシａｒａＧ誘導体が記載されている。しかしながら、修飾塩基は 幾つかの欠点を有する。これら潜在的な問題の一つは、とりわけ、糖残基の３' および５'ヒドロキシ基がリン酸化酵素およびポリメラーゼ酵素により接近され 得るようなヌクレオシドの場合であり、かかる修飾塩基は場合によりＤＮＡ中に 取り込まれ、ＤＮＡ損傷や最悪の場合には発癌性または遺伝性の変異へと導く。 他の欠点は、塩基が糖類から加水分解されたときに、遊離された修飾塩基はしば しば対応の天然塩基よりもかなり毒性が高いことである。 非環状ヌクレオシドのプロドラッグを提供する第二のアプローチは、非環状側 鎖上の１またはそれ以上のヒドロキシ基のアミノ酸エステルの調製を含む。ヨー ロッパ特許ＥＰ９９４９３号は一般にアシクロビルのアミノ酸エステルを開示し ており、ヨーロッパ特許出願ＥＰ３０８０６５号（１９８９年３月２２日公開） はアシクロビルのバリンおよびイソロイシンエステルを開示している。 ヨーロッパ特許出願ＥＰ３７５３２９号（１９９０年６月２７日公開）は、ジ −バリンエステル誘導体、ジ−イソロイシンエステル誘導体、ジ−グリシンエス テル誘導体およびジ−アラニンエステル誘導体を含む、ガンシクロビルのアミソ 酸エステル誘導体を開示している。国際特許出願ＷＯ９５／０９８５５号（１９ ９５年４月１３日公開）は、モノ−バリンエステル誘導体およびジ−バリンエス テル誘導体を含む、ペンシクロビルのアミノ酸エステル誘導体を開示している。 ＤＥ１９５２６１６３号（１９９６年２月１日公開）および米国特許第５,５ ４３,４１４号（１９９６年８月６日発行）は、ガンシクロビルのアキラルなア ミノ酸エステルを開示している。 ヨーロッパ特許出願ＥＰ６９４５４７号（１９９６年１月３１日公開）は、ガ ンシクロビルのモノ−Ｌ−バリンエステル、およびジ−バリル−ガンシクロビル からのその調製を開示している。国際特許出願第ＷＯ９７／２７１９４−２７１ ９７号には、モノバリルガンシクロビルの別の調製法が記載されている。 ヨーロッパ特許出願ＥＰ６５４４７３号（１９９５年５月２４日公開）は、９ −［１',２'−ビスヒドロキシメチル）−シクロプロパン−１'−イル］メチルグ アニンの種々のビスアミノ酸エステル誘導体を開示している。 国際特許出願ＷＯ９５／２２３３０号（１９９５年８月２４日公開）は、非環 状ヌクレオシド９−［３,３−ジヒドロキシメチル−４−ヒドロキシ−ブト−１ −イル］グアニンの脂肪族エステル、アミノ酸エステルおよび混合アセテート／ バリネートエステルを開示している。この文献は、トリバリンエステル誘導体の バリンエステルの一つをアセテートエステルで置き換えたときにバイオアベイラ ビリティーが低下することを開示している。 国際特許出願ＷＯ８９ ０３８３７号は、ヌクレオシド２'，３'および／また は５'アミノ酸／脂肪酸エステルを包含する請求の範囲を有しているが、混合エ ステルを有するヌクレオシドについて特に開示していない。 ダエ−キー・リムら（Bioorg．＆ Med．Chem．Lett．Ｖｏｌ６ Ｎｏ１５ ｐｐ １８４９−１８５４、１９９６）は、アセチル、プロピオニルまたはブチリルエ ステルとともにバリン／イソロイシンを有する一連のペンシクロビル誘導体 を記載している。この研究の中で最良の薬動力学的性能を示す混合エステルは、 アセチル（すなわち可能な最も短いアルキルエステル成分）とのエステルであっ た。性能はほんの１つか２つのメチレン単位によりアルキル鎖を長くすることに よって顕著に減少した。 スタレットら（Ｊ．Med．Chem.（１９９４）３７Ｎｏ１２ １８５７−１８８ ４）は、混合アルキル（アシルオキシ）アルキルエステルを含む、非環状抗ウイ ルス性９−［２−（ホスホノメトキシ）エチル］アデニンの一連のホスホネート プロドラッグの調製を記載しており、該プロドラッグは吸収されるが不完全な加 水分解を受けてモノエステルとなった。 本願出願人に係る継続出願中の国際特許出願ＷＯ９７／３００５１および３０ ０５２（１９９７年８月２１日（すなわち、本願出願の優先日の後）公開）には 、非環状９−［４−ヒドロキシ−（２−ヒドロキシメチル）ブチル］グアニンお よびその６−デオキシ誘導体の脂肪酸／アミノ酸エステルが開示されている。発明の簡単な説明 本発明者らは、今や、少なくとも２つの遊離のヒドロキシ基を有する抗ウイル ス性ヌクレオシドを特定のアミノ酸エステルおよび特定の脂肪酸エステルとの組 み合わせでアシル化することが、良好なアベイラビリティーおよび他の有利な特 性を有するヌクレオシドを生成することを見出した。 本発明の組み合わせエステルは、一般に、好ましくはヌクレオシドの糖類残基 または非環状残基中に少なくとも２つの遊離のヒドロキシ基を有するヌクレオシ ドに適用し得るが、該ヌクレオシドは９−［４−ヒドロキシ−（２−ヒドロキシ メチル）ブチル］グアニンまたはその６−デオキシ誘導体ではないことを条件と する。 しかしながら、本発明の範囲に含まれる特に好ましい化合物群は、式Ｉ： （式中、Ｂは天然または非天然のヌクレオチド塩基、 ＸはＯまたは−ＣＨ₂−、 ＹおよびＺは、それぞれＨであるか、またはＹがメチレンまたは-ＣＨ(ＯＨ)− でＺがそれへの結合であるか、またはＹおよびＺは一緒になって結合である；ｎ は０または１； Ｒ₁およびＲ₂の一方は脂肪族アミノ酸のアシル残基であり、他方は−Ｃ(＝Ｏ)Ｃ₅ −Ｃ₂₁の飽和またはモノ不飽和の任意に置換されたアルキルである）を有する 化合物およびその薬理学的に許容し得る塩である。 Ｙが−ＣＨ(ＯＨ)−である化合物において、Ｒ₁またはＲ₂の一方は別のやり方 としてまたはさらに２'−ヒドロキシにアシル化されていてよいが、Ｒ₁およびＲ₂ はヌクレオシドまたは類似体の３'位および５'位に結合している（depend from ）のが好ましい。 本発明の範囲に含まれる他の化合物群は、式Ｉａ： （式中、Ｂ、Ｒ₁およびＲ₂は前記と同じ） を有する。この群に含まれる代表例としては、９−［１'−バリルオキシメチル −２'−ドデカノイルオキシメチル）−シクロプロパン−１'イル］メチルグアニ ン、９−［１'−バリルオキシメチル−２'−テトラデカノイルオキシメチル）− シクロプロパン−１'イル］メチルグアニン、９−［１'−バリルオキシメチル− ２'−ヘキサデカノイルオキシメチル）−シクロプロパン−１'イル］メチルグア ニン、９−［１'−バリルオキシメチル−２'−オクタデカノイルオキシメチル） −シクロプロパン−１'イル］メチルグアニン、９−［１'−バリルオキシメチル −２'−エイコサノイルオキシメチル）−シクロプロパン−１'イル］メチルグア ニン、９−［１'−バリルオキシメチル−２'−ドコサノイルオキシメチル）−シ クロプロパン−１'イル］メチルグアニン、９−［１'−ドデカノイルオキシメチ ル−２'−バリルオキシメチル）−シクロプロパン−１'イル］メチルグアニン、 ９−［１'−テトラデカノイルオキシメチル−２'−バリルオキシメチル）−シク ロプロパン−１'イル］メチルグアニン、９−［１'−ヘキサデカノイルオキシメ チル−２'−バリルオキシメチル）−シクロプロパン−１'イル］メチルグアニン 、９−［１'−オクタデカノイルオキシメチル−２'−バリルオキシメチル）−シ クロプロパン−１'イル］メチルグアニン、９−［１'−エイコサノイルオキシメ チル−２'−バリルオキシメチル）−シクロプロパン−１'イル］メチルグアニン 、および対応のイソロイシル類似体が挙げられる。 本発明の範囲に含まれる他の化合物群は、式Ｉｂ： （式中、Ｂ、Ｒ₁およびＲ₂は前記と同じ、Ｒ６はフッ素でＲ７が水素であるか、 またはＲ６およびＲ７がともにフッ素であるか、またはＲ６およびＲ７が一緒に なってエクソ−メテニル基を生成する） を有する。この態様において好ましい塩基はグアニンである。 本発明の範囲に含まれるさらに他の化合物群は、式Ｉｃ： （式中、Ｂ、Ｒ₁およびＲ₂は前記と同じ、Ｒ８およびＲ９がフッ素であるか（ま たは一方がフッ素で他方が水素である）、またはＲ８およびＲ９が一緒になって エクソ−メテニル基またはフッ素でモノまたはジ置換されたエクソ−メテニル基 を生成する） を有する。これらヌクレオシドは抗癌活性を有する。 本発明はまた、米国特許第５１４２０５１号に記載されているように、（ｓ） −１−３−ヒドロキシ−２−ホスホニル−メトキシプロピル）シトシン（シドフ ォビル（cidofovir）、ＨＰＭＰＣ）などのホスホニル化（phosphonylated）抗 ウイルス剤にも適用し得る。この場合、Ｒ₁およびＲ₂の一方は、好ましくは介在 （intermediate）−ＣＨ(Ｒ^a)−Ｏ−基（式中、Ｒ^aは水素、メチル、イソプロピ ルなどである）を介してホスホニル残基上のヒドロキシ基にエステル化されてお り、一方、Ｒ₁およびＲ₂の他方は３−ヒドロキシ基上のヒドロキシ基にエステル 化されていてよい。または、Ｒ₁およびＲ₂の両者が、好ましくはそれぞれの介在 −ＣＨ(Ｒ_a)−Ｏ−基を介してホスホニル残基上のそれぞれのヒドロキシ基にエ ステル化されていてよい。この後者の態様はまた、米国特許第５４７６９３８号 に記載されているように、９−［２−（ホスホノ−メトキシ）エチル］アデニン （アデフォビル（adefovir）、ＰＭＥＡ）などのホスホニル化ヌクレオシドにも 適用し得る。もしも３'基が存在するなら、これもまた別のＲ₁およびＲ₂で任意 にアシル化されていてよい。かかるホスホニル化ヌクレオシドに適用する場合に は、飽和またはモノ不飽和アルキル成分は、５〜２１の炭素原子を有していてよ い、すなわちカルボニルも含めて６〜２２の炭素原子を有する脂肪酸エステルで あってよい。 上記段落に記載した本発明の側面の好ましい化合物としては、９−［２−（ホ スホノメトキシ）エチル］アデニン、モノバリルオキシメチル、モノヘキサノイ ルオキシメチルエステル；９−［２−（ホスホノメトキシ）エチル］アデニン、 モノバリルオキシメチル、モノオクタノイルオキシメチルエステル；９−［２− （ホスホノメトキシ）エチル］アデニン、モノバリルオキシメチル、モノドデカ ノイルオキシメチルエステル；９−［２−（ホスホノメトキシ）エチル］アデニ ン、モノバリルオキシメチル、モノテトラデカノイルオキシメチルエステル；９ −［２−（ホスホノメトキシ）エチル］アデニン、モノバリルオキシメチル、モ ノヘキサデカノイルオキシメチルエステル；９−［２−（ホスホノメトキシ）エ チル］アデニン、モノバリルオキシメチル、モノオクタデカノイルオキシメチル エステル；９−［２−（ホスホノメトキシ）エチル］アデニン、モノバリルオキ シメチル、モノエイコサノイルオキシメチルエステル；９−［２−（ホスホノメ トキシ）エチル］アデニン、モノバリルオキシメチル、モノドコサノイルオキシ メチルエステル;およびこれら化合物のそれぞれの対応のイソロイシル類似体が 挙げられる。 本発明の脂肪酸エステルとアミノ酸エステルとの組み合わせの別の適用は、両 エステルを共通の連結基に適用することであり、該連結基自体がジヒドロキシル 化されたヌクレオシドまたはヌクレオシド類似体のヒドロキキル官能基、たとえ ば上記式Ｉ、Ｉａ、ＩｂまたはＩｃ中でＲ₁またはＲ₂として表されたヒドロキシ ル官能基にエステル化されている。Ｒ₁またはＲ₂の他方は一般に水素であるが、 本明細書中に定義する他のリンカー構造を有していてよく、またはＲ₁またはＲ₂ についてアシル化されていてよい。共通の連結基は、下記の式IIで表すことがで きる： （式中、Ｒ₃およびＲ₄の一方は脂肪族アミノ酸のアシル残基であり、他方は−Ｃ (＝Ｏ)Ｃ₅−Ｃ₂₁の飽和またはモノ不飽和の任意に置換されたアルキルである； Ｒ₅はＨまたはＣ₁−Ｃ₃アルキル； Ｔは結合、ＯまたはＮＨ； ｍおよびｍ’は独立に０、１または２であり、ｎは０−５である）。 好ましくは、ｍが１および／またはｎが０、１または２および／またはＴが結 合または−Ｏ−である。とりわけＴが結合である場合は、ｎが０または１である のが好ましい。ｎおよびｍは両方が０でないのが都合がよい。Ｒ₅は好ましくは Ｈである。( )_nで示す残基はアルカン鎖を含むのが好ましいが、不飽和結合を有 していてよい。 本明細書のこの態様は、式IIで示されるものなどの連結基を、少なくとも２つ のヒドロキシ基を有するが式Ｉ、Ｉａ、ＩｂまたはＩｃの範囲外であるヌクレオ シド、たとえばＷＯ９５／２２３３０号に記載された９−［３,３−ジヒドロキ シメチル−４−ヒドロキシ−ブト−１−イル］グアニンおよびＥＰ３４３１３３ 号に記載されている９−［４−ヒドロキシ−（２−ヒドロキシメル）ブチル］グ アニンに適用することを想定している。 本発明はまた、式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、ＩｃまたはＩ／II（すなわち、式IIの構造 ととともに式Ｉ、Ｉａ、ＩｂまたはＩｃの構造）の化合物などの本発明の化合物 またはホスホニル化抗ウイルス剤の混合エステル、およびその薬理学的に許容し 得る塩を薬理学的に許容し得る担体または希釈剤とともに含む医薬組成物をも提 供する。本発明のさらなる側面は、治療に使用するための本発明の化合物および その薬理学的に許容し得る塩、並びにこれら化合物およびその塩をヒトまたは動 物における癌およびウイルス疾患の治療または予防のための医薬の調製における 使用を提供する。 本発明はさらに、糖類または非環状残基上（ただし、９−［４−ヒドロキシ− （２−ヒドロキシメチル）ブチル］グアニンまたはその６−デオキシ誘導体を除 く）および／または（もし存在するなら）ホスホネート残基上に少なくとも２つ のヒドロキシ基を有するヌクレオシド類似体の薬動力学を修飾するために、６〜 ２２の炭素原子を有する任意に置換された飽和またはモノ不飽和脂肪酸エステル （すなわち、−Ｃ(＝Ｏ)Ｃ₅−Ｃ₂₁の飽和またはモノ不飽和の任意に置換された アルキル残基）と脂肪族アミノ酸エステルとの組み合わせの使用を提供する。本 発明のさらに他の側面は、糖類または非環状残基上に少なくとも２つのヒドロキ シ基を有するヌクレオシド類似体の薬動力学を修飾するために、６〜２２の炭素 原子を有する飽和またはモノ不飽和の任意に置換された脂肪酸エステル（すなわ ち、−Ｃ(＝Ｏ)Ｃ₅−Ｃ₂₁の飽和またはモノ不飽和の任意に置換されたアルキル 残基）および脂肪族アミノ酸エステルを有するリンカー基の使用を提供する。 本発明の化合物、特にＸがＯまたはＣＨ₂であり、ＹおよびＺがＨであるグア ニン誘導体は、とりわけ水痘帯状ヘルペスウイルス、単純ヘルペスウイルス１型 および２型、エプスタイン−バーウイルス、ヘルペス６型（ＨＨＶ−６）および ８型（ＨＨＶ−８）によって引き起こされるものなどのヘルペス感染に対する強 力な抗ウイルス剤である。 本発明の化合物、特にＸが酸素であり、ｎが１であり、ＹおよびＺが環である シトシンまたはグアニン誘導体はまた、ある種のレトロウイルス感染、とりわけ ＳＩＶ、ＨＩＶ−１およびＨＩＶ−２、およびＢ型肝炎ウイルスに対しても活性 である。 本発明の化合物、特にＸが酸素であり、ｎが０であり、ＹおよびＺがアラビノ ースであるシトシン、グアノシンまたは６−メトキシグアノシン誘導体は、強力 な抗癌性化合物である。 本発明の化合物、特にＸがＯであり、Ｙが−ＣＨ(ＯＨ)−であり、Ｚがそれに 対する結合であり、ｎが０である、１,２,４−トリアゾール−３−カルボキサミ ド塩基を含む誘導体（リバビリン）は、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）に対して活 性であることが期待される。ＸがＯであり、Ｙが−ＣＨ(ＯＨ)−であり、Ｚがそ れに対する結合であり、ｎが０である、置換ベンズイミダゾール塩基を含む化合 物（たとえば、塩基が２−イソプロピルアミン−５,６−ジクロロ−ベンズイミ ダゾール−３−イルであるグラクソ・ウエルカムの１２６３Ｗ９４）は、ＣＭＶ に対して活性であることが期待される。ＸがＯであり、Ｙが−ＣＨ(ＯＨ)−であ り、Ｚがそれに対する結合であり、ｎが０である、アデニン塩基を含む化合物（ ビダラビン）は、ＨＳＶ脳炎に対して活性であることが期待される。２'−デオ キシリボース糖とともに２−クロロアデニンを含む化合物は、抗癌活性を示すこ とが期待される。 それゆえ、本発明の他の側面は、式Ｉ、Ｉａ、Ｉ／IIまたはホスホニル化抗ウ イルス剤の混合エステルまたはその薬理学的に許容しうる塩などの本発明の化合 物の有効量をヒトまたは動物に投与することを含む、ヒトまたは動物における癌 またはウイルス感染の予防または治療方法を提供する。 本発明のヌクレオシド誘導体は、ピリミジンヌクレオシドに比べて取り込みの 悪い傾向を有するグアニンヌクレオシドおよび類似体に特に有用である。従って 、Ｂはグアニンまたはグアニン誘導体であるのが好ましい。グアニン塩基は、さ らに一層可溶性の６−デオキシ誘導体を定めるために６位で修飾するのが有利で あり、このものはインビボで（たとえば、キサンチンオキシダーゼにより）グア ニン形態に酸化されうる。別の態様としては、グアニン塩基は６−アルコキシ形 態で存在してよい。 ＹおよびＺが水素であるかまたは一緒になって結合を形成する好ましい塩基と しては、アデニンおよび特にグアニンが挙げられる。他の好ましい塩基としては 、シトシン、とりわけＸが酸素であり、ｎが１であり、ＹおよびＺが環を定める かまたはｎが０であり、Ｙが−Ｃ(ＯＨ)−であるものが挙げられる。 Ｙが−Ｃ(ＯＨ)−である化合物は、リキソフラノシルまたはキシロフラノシル 誘導体を定めてよいが、より好ましくはアラビノースまたはリボース誘導体を定 める。 基Ｒ₁またはＲ₃のアミノ酸エステルは、ロイシン、アラニンおよびとりわけＬ −バリンまたはＬ−イソロイシンなどのＬ−アミノ酸由来であるのが好ましい。 アミノ酸エステルＲ₁は、ヌクレオシドの５'位に位置するのが好ましい。 Ｒ₂およびＲ₄の好ましい脂肪酸エステルは、式Ｃ(＝Ｏ)Ｃ₁₁−Ｃ₂₁を有し、偶 数の数の炭素原子を有する、とりわけラウリル（Ｃ₁₂)、ミリストイル(Ｃ₁₄)、 パルミトイル（Ｃ₁₆）、ステアロイル（Ｃ₁₈）、エイコサノイル（Ｃ₂₀）または ベヘノイル（Ｃ₂₂）が好ましい。さらに有用なＲ₂基としては、ミリストオレイ ン酸、ミリストエライジン酸（myristelaidic）、パルミトオレイン酸、パルミ トエライジン酸、ｎ６−オクタデセン酸、オレイン酸、エライジン酸、ガンド酸 （gandoic）、エルカ酸またはブラシジン酸のエステルが挙げられる。脂肪酸は 、ヒドロキシ、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシ、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシＣ₁ −Ｃ₆アルキル、Ｃ₁−Ｃ₆アルカノイルアミノ、ハロ、シアノ、アジド、オキソ 、メルカプトまたはニトロなどよりなる群から独立に選ばれた５つまでの置換基 で任意に置換されていてよい。脂肪酸は置換されていないのが好ましい。 好ましい化合物としては、以下のものが挙げられる： ９−［４−(Ｌ−イソロイシルオキシ)−３−(ドデカノイルオキシメチル)ブチル ］グアニン、 ９−［４−(Ｌ−イソロイシルオキシ)−３−(テトラデカノイルオキシメチル)ブ チル］グアニン、 ９−［４−(Ｌ−イソロイシルオキシ)−３−(へキサデカノイルオキシメチル)ブ チル］グアニン、 ９−［４−(Ｌ−イソロイシルオキシ)−３−(オクタデカノイルオキシメチル)ブ チル］グアニン、 ９−［３−(エイコサノイルオキシメチル)−４−(Ｌ−イソロイシルオキシ)ブチ ル］グアニン、 ９−［３−(ドコセノイルオキシメチル)−４−(Ｌ−イソロイシルオキシ)ブチル ］グアニン、 ２−アミノ−９−［４−(Ｌ−イソロイシルオキシ)−３−(ドデカノイルオキシ メチル)ブチル］プリン、 ２−アミノ−９−［４−(Ｌ−イソロイシルオキシ)−３−(テトラデカノイルオ キシメチル)ブチル］プリン、 ２−アミノ−９−［４−(Ｌ−イソロイシルオキシ)−３−(ヘキサデカノイルオ キシメチル)ブチル］プリン、 ２−アミノ−９−［４−(Ｌ−イソロイシルオキシ)−３−(オクタデカノイルオ キシメチル)ブチル］プリン、 ２−アミノ−９−［４−(Ｌ−イソロイシルオキシ)−３−(エイコサノイルオキ シメチル)ブチル］プリン、 ２−アミノ−９−［３−(エイコサノイルオキシメチル)−４−(Ｌ−イソロイシ ルオキシ)ブチル］プリン、 ２−アミノ−９−［３−(ドコサノイルオキシメチル)−４−(Ｌ−イソロイシル オキシ)ブチル］プリン、 ９−［３−(Ｌ−イソロイシルオキシ)−４−(ドデカノイルオキシメチル)ブチル ］グアニン、 ９−［３−(Ｌ−イソロイシルオキシ)−４−(テトラデカノイルオキシメチル)ブ チル］グアニン、 ９−［３−(Ｌ−イソロイシルオキシ)−４−(ヘキサデカノイルオキシメチル)ブ チル］グアニン、 ９−［３−(Ｌ−イソロイシルオキシ)−４−(オクタデカノイルオキシメチル)ブ チル］グアニン、 ９−［４−(エイコサノイルオキシメチル)−３−(Ｌ−イソロイシルオキシ)ブチ ル］グアニン、 ９−［３−(ドコサノイルオキシメチル)−３−(Ｌ−イソロイシルオキシ)ブチル ］グアニン、 ２−アミノ−９−［３−(Ｌ−イソロイシルオキシ)−４−(ドデカノイルオキシ メチル)ブチル］プリン、 ２−アミノ−９−［３−(Ｌ−イソロイシルオキシ)−４−(テトラデカノイルオ キシメチル)ブチル］プリン、 ２−アミノ−９−［３−(Ｌ−イソロイシルオキシ)−４−(ヘキサデカノイルオ キシメチル)ブチル］プリン、 ２−アミノ−９−［３−(Ｌ−イソロイシルオキシ)−４−(オクタデカノイルオ キシメチル)ブチル］プリン、 ２−アミノ−９−［３−(Ｌ−イソロイシルオキシ)−４−(エイコサノイルオキ シメチル)ブチル］プリン、 ２−アミノ−９−［４−(エイコサノイルオキシメチル)−３−(Ｌ−イソロイシ ルオキシ)ブチル］プリン、 ２−アミノ−９−［４−(ドコサノイルオキシメチル)−３−(Ｌ−イソロイシル オキシ)ブチル］プリン、 およびその薬理学的に許容しうる塩。 さらに好ましい化合物としては、以下のものが挙げられる： ９−［３−(ドデカノイルオキシメチル)−４−(Ｌ−バリルオキシ)ブチル］グア ニン、 ９−［３−(テトラデカノイルオキシメチル)−４−(Ｌ−バリルオキシ)ブチル］ グアニン、 ９−［３−ヘキサデカノイルオキシメチル)−４−(Ｌ−バリルオキシ)ブチル］ グアニン、 ９−［３−(オクタデカノイルオキシメチル)−４−(Ｌ−バリルオキシ)ブチル］ グアニン、 ９−［３−(エイコサノイルオキシメチル)−４−(Ｌ−バリルオキシ)ブチル］グ アニン、 ９−［３−(エイコサノイルオキシメチル)−４−(Ｌ−バリルオキシ)ブチル］グ アニン、 ９−［３−(ドコサノイルオキシメチル)−４−(Ｌ−バリルオキシ)ブチル］グア ニン、 ２−アミノ−９−［３−(ドデカノイルオキシメチル)−４−(Ｌ−バリルオキシ) ブチル］プリン、 ２−アミノ−９−［３−(テトラデカノイルオキシメチル)−４−(Ｌ−バリルオ キシ)ブチル］プリン、 ２−アミノ−９−［２−(ヘキサデカノイルオキシメチル)−４−(Ｌ−バリルオ キシ)ブチル］プリン、 ２−アミノ−９−［３−(オクタデカノイルオキシメチル)−４−(Ｌ−バリルオ キシ)ブチル］プリン、 ２−アミノ−９−［２−(エイコサノイルオキシメチル)−４−(Ｌ−バリルオキ シ)ブチル］プリン、 ２−アミノ−９−［３−(ドコサノイルオキシメチル)−４−(Ｌ−バリルオキシ) ブチル］プリン、 ９−［４−(ドデカノイルオキシメチル)−３−(Ｌ−バリルオキシ)ブチル］グア ニン、 ９−［４−(テトラデカノイルオキシメチル)−３−(Ｌ−バリルオキシ)ブチル］ グアニン、 ９−［４−(ヘキサデカノイルオキシメチル)−３−(Ｌ−バリルオキシ)ブチル］ グアニン、 ９−［４−(オクタデカノイルオキシメチル)−３−(Ｌ−バリルオキシ)ブチル］ グアニン、 ９−［４−(エイコサノイルオキシメチル)−３−(Ｌ−バリルオキシ)ブチル］グ アニン、 ９−［４−(ドコサノイルオキシメチル)−３−(Ｌ−バリルオキシ)ブチル］グア ニン、 ２−アミノ−９−［４−(ドデカノイルオキシメチル)−３−(Ｌ−バリルオキシ ） ブチル］プリン、 ２−アミノ−９−［４−(テトラデカノイルオキシメチル)−３−(Ｌ−バリルオ キシ)ブチル］プリン、 ２−アミノ−９−［４−(ヘキサデカノイルオキシメチル)−３−(Ｌ−バリルオ キシ)ブチル］プリン、 ２−アミノ−９−［４−(オクタデカノイルオキシメチル)−３−(Ｌ−バリルオ キシ)ブチル］プリン、 ２−アミノ−９−［４−(エイコサノイルオキシメチル)−３−(Ｌ−バリルオキ シ)ブチル］プリン、 ２−アミノ−９−［４−(ドコサノイルオキシメチル)−３−(Ｌ−バリルオキシ) ブチル］プリン、 およびその薬理学的に許容しうる塩。 好ましい化合物としては、以下のものが挙げられる： ２',３'−ジデオキシ,３'−Ｃ−Ｌ−イソロイシルオキシメチル−５'−ドデカノ イルシトシン ２',３'−ジデオキシ,３'−Ｃ−Ｌ−イソロイシルオキシメチル−５'−テトラデ カノイルシトシン ２',３'−ジデオキシ,３'−Ｃ−Ｌ−イソロイシルオキシメチル−５'−ヘキサデ カノイルシトシン ２',３'−ジデオキシ,３'−Ｃ−Ｌ−イソロイシルオキシメチル−５'−オクタデ カノイルシトシン ２',３'−ジデオキシ,３'−Ｃ−Ｌ−イソロイシルオキシメチル−５'−エイコサ ノイルシトシン ２',３'−ジデオキシ,３'−Ｃ−Ｌ−イソロイシルオキシメチル−５'−ドコサノ イルシトシン ２',３'−ジデオキシ,３'−Ｃ−(Ｌ−イソロイシルオキシメチル−５'−ドデカ ノイルシトシン ２',３'−ジデオキシ,３'−Ｃ−Ｌ−イソロイシルオキシメチル−５'−(９−テ トラデカノイル)シトシン ２',３'−ジデオキシ,３'−Ｃ−Ｌ−イソロイシルオキシメチル−５'−(９−ヘ キサデセノイル)シトシン ２',３'−ジデオキシ,３'−Ｃ−Ｌ−イソロイシルオキシメチル−５'−(９−オ クタデセノイル)シトシン ２',３'−ジデオキシ,３'−Ｃ−Ｌ−イソロイシルオキシメチル−５'−(１１− エイコセノイル)シトシン ２',３'−ジデオキシ,３'−Ｃ−Ｌ−イソロイシルオキシメチル−５'−(１１− ドコセノイル)シトシン ２',３'−ジデオキシ,３'−Ｃ−Ｌ−バリルオキシメチル−５'−ドデカノイルシ トシン ２',３'−ジデオキシ,３'−Ｃ−Ｌ−バリルオキシメチル−５'−テトラデカノイ ルシトシン ２',３'−ジデオキシ,３'−Ｃ−Ｌ−バリルオキシメチル−５'−ヘキサデカノイ ルシトシン ２',３'−ジデオキシ,３'−Ｃ−Ｌ−バリルオキシメチル−５'−オクタデカノイ ノレシトシン ２',３'−ジデオキシ,３'−Ｃ−Ｌ−バリルオキシメチル−５'−エイコサノイル シトシン ２',３’−ジデオキシ,３'−Ｃ−Ｌ−バリルオキシメチル−５'−ドコサノイル シトシン ２',３'−ジデオキシ,３'−Ｃ−Ｌ−バリルオキシメチル−５'−(９−ドデカノ イル)シトシン ２',３'−ジデオキシ,３'−Ｃ−Ｌ−バリルオキシメチル−５'−(９−テトラデ セノイル)シトシン ２',３'−ジデオキシ,３'−Ｃ−Ｌ−バリルオキシメチル−５'−(９−ヘキサデ セノイル)シトシン ２',３'−ジデオキシ,３'−Ｃ−Ｌ−バリルオキシメチル−５'−(９−オクタデ セノイル)シトシン ２',３'−ジデオキシ,３'−Ｃ−Ｌ−バリルオキシメチル−５'−(１１−エイコ セノイル)シトシン ２',３'−ジデオキシ,３'−Ｃ−Ｌ−バリルオキシメチル−５'−（１１−ドコセ ノイル)シトシン ２',３'−ジデオキシ,３'−Ｃ−ドデカノイルオキシメチル−５'−Ｌ−イソロイ シノレシトシン ２',３'−ジデオキシ,３'−Ｃ−テトラデカノイルオキシメチル−５'−Ｌ−イソ ロイシルシトシン ２',３'−ジデオキシ,３'−Ｃ−ヘキサデカノイルオキシメチル−５'−Ｌ−イソ ロイシルシトシン ２',３'−ジデオキシ,３'−Ｃ−オクタデカノイルオキシメチル−５'−Ｌ−イソ ロイシルシトシン ２',３'−ジデオキシ,３'−Ｃ−エイコサノイルオキシメチル−５'−Ｌ−イソロ イシルシトシン ２',３'−ジデオキシ,３'−Ｃ−ドコサノイルオキシメチル−５'−Ｌ−イソロイ シノレシトシン ２',３'−ジデオキシ,３'−Ｃ−(Ｌ−バリルオキシメチル)−５'−ドデカノイル シトシン ２',３'−ジデオキシ,３'−Ｃ−(Ｌ−バリルオキシメチル)−５'−テトラデカノ イルシトシン ２',３'−ジデオキシ,３'−Ｃ−(Ｌ−バリルオキシメチル)−５'−ヘキサデカノ イルシトシン ２',３'−ジデオキシ,３'−Ｃ−(Ｌ−バリルオキシメチル)−５'−オクタデカノ イルシトシン ２',３'−ジデオキシ,３'−Ｃ−(Ｌ−バリルオキシメチル)−５'−エイコサノイ ルシトシン ２',３'−ジデオキシ,３'−Ｃ−(Ｌ−バリルオキシメチル)−５'−ドコサノイル シトシン ２',３'−ジデオキシ,３'−Ｃ−ドデカノイルオキシメチル−５'−Ｌ-バリルシ トシン ２',３'−ジデオキシ,３'−Ｃ−テトラデカノイルオキシメチル−５'−Ｌ−バリ ルシトシン ２',３'−ジデオキシ,３'−Ｃ−ヘキサデカノイルオキシメチル−５'−Ｌ−バリ ルシトシン ２',３'−ジデオキシ,３'−Ｃ−オクタデカノイルオキシメチル−５'−Ｌ−バリ ルシトシン ２',３'−ジデオキシ,３'−Ｃ−エイコサノイルオキシメチル−５'−Ｌ−バリル シトシン ２',３'−ジデオキシ,３'−Ｃ−ドコサノイルオキシメチル−５'−Ｌ−バリルシ トシン およびその薬理学的に許容しうる塩。 さらに好ましい化合物としては、以下のものが挙げられる： １−(３'−Ｏ−ドデカノイル−５'−Ｏ-バリル)−β−Ｄ−リボフラノシル)−１ ,２,４−トリアゾール−３−カルボキサミド、 １−(３'−Ｏ−テトラデカノイル−５'−Ｏ−バリル)−β−Ｄ−リボフラノシル )−１,２,４−トリアゾール−３−カルボキサミド、 １−(３'−Ｏ−ヘキサデカノイル−５'−Ｏ−バリル)−β−Ｄ−リボフラノシル )−１,２,４−トリアゾール−３−カルボキサミド、 １−(３'−Ｏ−ステアロイル−５'−Ｏ−バリル)−β−Ｄ−リボフラノシル)− １,２,４−トリアゾール−３−カルボキサミド、 １−(３'−Ｏ−エイコサノイル−５'−Ｏ−バリル)−β−Ｄ−リボフラノシル） −１,２,４−トリアゾール−３−カルボキサミド、 １−(３'−Ｏ−ドコサノイル−５'−Ｏ−バリル)−β−Ｄ−リボフラノシル)− １,２,４−トリアゾール−３−カルボキサミド、 １−(３'−Ｏ−ドデカノイル−５'−Ｏ−イソロイシル)−β−Ｄ−リボフラノシ ル)−１,２,４−トリアゾール−３−カルボキサミド、 １−(３'−Ｏ−テトラデカノイル−５'−Ｏ−イソロイシル)−β−Ｄ−リボフラ ノシル)−１,２,４−トリアゾール−３−カルボキサミド、 １−(３'−Ｏ−ヘキサデカノイル−５'−Ｏ−イソロイシル)−β−Ｄ−リボフラ ノシル)−１,２,４−トリアゾール−３−カルボキサミド、 １−(３'−Ｏ−ステアロイル−５'−Ｏ−イソロイシル)−β−Ｄ−リボフラノシ ル)−１,２,４−トリアゾール−３−カルボキサミド、 １−(３'−Ｏ−エイコサノイル−５'−Ｏ−イソロイシル)−β−Ｄ−リボフラノ シル)−１,２,４−トリアゾール−３−カルボキサミド、 １−(３'−Ｏ−ドコサノイル−５'−Ｏ−イソロイシル)−β−Ｄ−リボフラノシ ル)−１,２,４−トリアゾール−３−カルボキサミド、 １−(３'−Ｏ−バリル−５'−Ｏ−ドデカノイル)−β−Ｄ−リボフラノシル)− １,２,４−トリアゾール−３−カルボキサミド、 １−(３'−Ｏ−バリル−５'−Ｏ−テトラデカノイル)−β−Ｄ−リボフラノシル )−１,２,４−トリアゾール−３−カルボキサミド、 １−(３'−Ｏ−バリル−５'−Ｏ−ヘキサデカノイル)−β−Ｄ−リボフラノシル )−１,２,４−トリアゾール−３−カルボキサミド、 １−(３'−Ｏ−バリル−５'−Ｏ−ステアロイル)−β−Ｄ−リボフラノシル)− １,２,４−トリアゾール−３−カルボキサミド、 １−(３'−Ｏ−バリル−５'−Ｏ−エイコサノイル)−β−Ｄ−リボフラノシル) −１,２,４−トリアゾール−３−カルボキサミド、 １−(３'−Ｏ−バリル−５'−Ｏ−ドコサノイル)−β−Ｄ−リボフラノシル)− １,２,４−トリアゾール−３−カルボキサミド、 １−(３'−Ｏ−イソロイシル−５'−Ｏ−ドデカノイル)−β−Ｄ−リボフラノシ ル)−１,２,４−トリアゾール−３−カルボキサミド、 １−(３'−Ｏ−イソロイシル−５'−Ｏ−テトラデカノイル)−β−Ｄ−リボフラ ノシル)−１,２,４−トリアゾール−３−カルボキサミド、 １−(３'−Ｏ−イソロイシル−５'−Ｏ−ヘキサデカノイル)−β−Ｄ−リボフラ ノシル)−１,２,４−トリアゾール−３−カルボキサミド、 １−(３'−Ｏ−イソロイシル−５'−Ｏ−ステアロイル)−β−Ｄ−リボフラノシ ル)−１,２,４−トリアゾール−３−カルボキサミド、 １−(３'−Ｏ−イソロイシル−５'−Ｏ−エイコサノイル)−β−Ｄ−リボフラノ シル)−１,２,４−トリアゾール−３−カルボキサミド、 １−(３'−Ｏ−イソロイシル−５'−Ｏ−ドコサノイル)−β−Ｄ−リボフラノシ ル)−１,２,４−トリアゾール−３−カルボキサミド、 およびその薬理学的に許容しうる塩。 他の好ましい化合物としては以下のものが挙げられる： ９−((１−ドデカノイルオキシ−３−(Ｌ−バリルオキシ)−２−プロポキシ)メ チル)グアニン、 ９−((１−テトラデカノイルオキシ−３−(Ｌ−バリルオキシ)−２−プロポキシ )メチル)グアニン、 ９−((１−ヘキサデカノイルオキシ−３−(Ｌ−バリルオキシ)−２−プロポキシ )メチル)グアニン、 ９−((１−オクタデカノイルオキシ−３−(Ｌ−バリルオキシ)−２−プロポキシ )メチル)グアニン、 ９−((１−エイコサノイルオキシ−３−(Ｌ−バリルオキシ)−２−プロポキシ) メチル)グアニン、 ９−((１−ドコサノイルオキシ−３−(Ｌ−バリルオキシ)−２−プロポキシ)メ チル)グアニン、 ９−((１−ドデカノイルオキシ−３−(Ｌ−イソロイシルオキシ)−２−プロポキ シ)メチル)グアニン、 ９−((１−テトラデカノイルオキシ−３−(Ｌ−イソロイシルオキシ)−２−プロ ポキシ)メチル)グアニン、 ９−((１−ヘキサデカノイルオキシ−３−(Ｌ−イソロイシルオキシ)−２−プロ ポキシ)メチル)グアニン、 ９−((１−オクタデカノイルオキシ−３−(Ｌ−イソロイシルオキシ)−２−プロ ポキシ)メチル)グアニン、 ９−((１−エイコサノイルオキシ−３−(Ｌ−イソロイシルオキシ)−２−プロポ キシ)メチル)グアニン、 ９−((１−ドコサノイルオキシ−３−(Ｌ−イソロイシルオキシ)−２−プロポキ シ)メチル)グアニン、 ２−アミノ−９−((１−ドデカノイルオキシ-３−(Ｌ−バリルオキシ)−２−プ ロポキシ)メチル)プリン、 ２−アミノ−９−((１−テトラデカノイルオキシ−３−(Ｌ−バリルオキシ)−２ −プロポキシ)メチル)プリン、 ２−アミノ−９−((１−ヘキサデカノイルオキシ−３−(Ｌ−バリルオキシ)−２ −プロポキシ)メチル)プリン、 ２−アミノ−９−((１−オクタデカノイルオキシ−３−(Ｌ−バリルオキシ)−２ −プロポキシ)メチル)プリン、 ２−アミノ−９−((１−エイコサノイルオキシ−３−(Ｌ−バリルオキシ)−２− プロポキシ)メチル)プリン、 ２−アミノ−９−((１−ドカサノイルオキシ−３−(Ｌ−バリルオキシ)−２−プ ロポキシ)メチル)プリン、 ２−アミノ−９−((１−ドデカノイルオキシ−３−(Ｌ−イソロイシルオキシ)− ２−プロポキシ)メチル)プリン、 ２−アミノ−９−((１−テトラデカノイルオキシ−３−(Ｌ−イソロイシルオキ シ)−２−プロポキシ)メチル)プリン、 ２−アミノ−９−((１−ヘキサデカノイルオキシ−３−(Ｌ−イソロイシルオキ シ)−２−プロポキシ)メチル)プリン、 ２−アミノ−９−((１−オクタデカノイルオキシ−３−(Ｌ−イソロイシルオキ シ)−２−プロポキシ)メチル)プリン、 ２−アミノ−９−((１−エイコサノイルオキシ−３−(Ｌ−イソロイシルオキシ) −２−プロポキシ)メチル)プリン、 ２−アミノ−９−((１−ドカサノイルオキシ−３−(Ｌ−イソロイシルオキシ)− ２−プロポキシ)メチル)プリン、 およびその薬理学的に許容しうる塩。 さらに好ましい化合物としては以下のものが挙げられる： ３'−Ｏ−ドデカノイル,５'−Ｏ−バリル−９−β−Ｄ−アラビノフラノシルグ アニン、 ３'−Ｏ−テトラデカノイル,５'−Ｏ−バリル−９−β−Ｄ−アラビノフラノシ ルグアニン、 ３'−Ｏ−ヘキサデカノイル,５'−Ｏ−バリル−９−β−Ｄ−アラビノフラノシ ルグアニン、 ３'−Ｏ−オクタデカノイル,５'−Ｏ−バリル−９−β−Ｄ−アラビノフラノシ ルグアニン、 ３'−Ｏ−エイコサノイル,５'−Ｏ−バリル−９−β−Ｄ−アラビノフラノシル グアニン、 ３'−Ｏ−ドコサノイル,５'−Ｏ−バリル−９−β−Ｄ−アラビノフラノシルグ アニン、 ５'−Ｏ−ドデカノイル,３'−Ｏ−バリル−９−β−Ｄ−アラビノフラノシルグ アニン、 ５'−Ｏ−テトラデカノイル,３'−Ｏ−バリル−９−β−Ｄ−アラビノフラノシ ルグアニン、 ５'−Ｏ−ヘキサデカノイル,３'−Ｏ−バリル−９−β−Ｄ−アラビノフラノシ ルグアニン、 ５'−Ｏ−オクタデカノイル,３'−Ｏ−バリル−９−β−Ｄ−アラビノフラノシ ルグアニン、 ５'−Ｏ−エイコサノイル,３'−Ｏ−バリル−９−β−Ｄ−アラビノフラノシル グアニン、 ５'−Ｏ−ドコサノイル,３'−Ｏ−バリル−９−β−Ｄ−アラビノフラノシルグ アニン、 ３'−Ｏ−ドデカノイル,５'−Ｏ−バリル−９−β−Ｄ−アラビノフラノシルシ トシン、 ３'−Ｏ−テトラデカノイル,５'−Ｏ−バリル−９−β−Ｄ−アラビノフラノシ ルシトシン、 ３'−０−ヘキサデカノイル,５'−Ｏ−バリル−９−β−Ｄ−アラビノフラノシ ルシトシン、 ３'−Ｏ−オクタデカノイル,５'−Ｏ−バリル−９−β−Ｄ−アラビノフラノシ ルシトシン、 ３'−Ｏ−エイコサノイル,５'−Ｏ−バリル−９−β−Ｄ−アラビノフラノシル シトシン、 ３'−Ｏ−ドコサノイル,５'−Ｏ−バリル−９−β−Ｄ−アラビノフラノシルシ トシン、 ５'−Ｏ−ドデカノイル,３'−Ｏ−バリル−９−β−Ｄ−アラビノフラノシルシ トシン、 ５'−Ｏ−テトラデカノイル,３'−Ｏ−バリル−９−β−Ｄ−アラビノフラノシ ルシトシン、 ５'−Ｏ−ヘキサデカノイル,３'−Ｏ−バリル−９−β−Ｄ−アラビノフラノシ ルシトシン、 ５'−Ｏ−オクタデカノイル,３'−Ｏ−バリル−９−β−Ｄ−アラビノフラノシ ルシトシン、 ５'−Ｏ−エイコサノイル,３'−Ｏ−バリル−９−β−Ｄ−アラビノフラノシル シトシン、 ５'−Ｏ−ドコサノイル,３'−Ｏ−バリル−９−β−Ｄ−アラビノフラノシルシ トシン、 およびその薬理学的に許容しうる塩。 式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉ／IIの化合物などの本発明の化合物またはホスホ ニル化抗ウイルス剤の混合エステルは塩を形成し、これは本発明の他の側面を形 成する。本発明の化合物の適当な薬理学的に許容しうる塩としては、有機酸の塩 、とりわけカルボン酸の塩が挙げられ、酢酸、トリフルオロ酢酸、乳酸、グルコ ン酸、クエン酸、酒石酸、マレイン酸、リンゴ酸、パントテン酸、イセチオン酸 、アジピン酸、アルギン酸、アスパラギン酸、安息香酸、酪酸、ジグルコン酸、 シクロペンタン酸、グルコヘプタン酸、グリセロリン酸、蓚酸、ヘプタン酸、ヘ キサン酸、フマール酸、ニコチン酸、パルミチン酸（palmoate）、ペクチン酸、 ３−フェニルプロピオン酸、ピクリン酸、ピバル酸、プロピオン酸、酒石酸、ラ クトビオン酸、ピボル酸（pivolate）、ショウノウ酸、ウンデカン酸およびコハ ク酸の塩を含むがこれらに限られるものではない、有機スルホン酸の塩、たとえ ばメタンスルホン酸、エタンスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、シ ョウノウスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−ク ロ ロベンゼンスルホン酸およびｐ−トルエンスルホン酸の塩；および無機酸の塩、 たとえば塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、重硫酸、ヘミ硫酸（hemisulf ate）、チオシアン酸、過硫酸、リン酸およびスルホン酸の塩が挙げられる。式 Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉ／IIなどの化合物は水和物として単離することができ る。 本発明の化合物は経口投与するのに特に適しているが、直腸経由、膣経由、鼻 経由、局所的、経皮または非経口的に、たとえば筋肉内、静脈内または硬膜外で 投与することもできる。本発明の化合物はたとえばカプセル中にて単独で投与す ることもできるが、一般に薬理学的に許容しうる担体または希釈剤とともに投与 されるであろう。本発明は医薬組成物の調製法にも関し、式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉ ｃ、Ｉ／IIの化合物または薬理学的に許容しうるその塩を薬理学的に許容しうる 担体または希釈剤と混合することからなる。 経口剤型は、通常の担体または結合剤、たとえばステアリン酸マグネシウム、 粉乳（chalk）、デンプン、乳糖、ろう、ガムまたはゼラチンを用い、カプセル 剤や錠剤などの単位投与剤型として調製する。リポソームまたは合成もしくは天 然のポリマー、たとえばＨＰＭＣやＰＶＰなどを用い、除放製剤とすることがで きる。別法として、製剤はまた点鼻または点眼剤、シロップ剤、ゲル剤またはク リーム剤として提供され、任意に香料および／または保存剤および／または乳化 剤とともに水、食塩水、エタノール、植物油またはグリセリンなどの通常のビヒ クル中の液剤、懸濁剤、エマルジョン、水中油または油中水製剤を含む。 抗ウイルス剤として使用するため、本発明の化合物は、一般に、０.１〜２０ ０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲、有利には０.５〜１００ｍｇ／ｋｇ／日、さらに好ま しくは１０〜５０ｍｇ／ｋｇ／日、たとえば１０〜２５ｍｇ／ｋｇ／日の範囲に て毎日の投与量として投与できる。通常の成人に対する典型的な投与割合は、ヘ ルペス感染の場合、約５０〜５００ｍｇ、たとえば３００ｍｇを１日当たり１回 または２回であり、ＨＩＶ感染の場合は該量の２〜１０倍である。各場合におい て、本発明の化合物が抗ウイルス性化合物であるかまたは抗癌性化合物であるか にかかわらず、その適当な投与量は、医薬分野で充分に確立された技術により親 化合物の確立された投与計画と比較した本発明の誘導体の薬動力学的性能を参照 することにより計算することができる。 抗ウイルス療法において慎重であるように、本発明の化合物は他の抗ウイルス 剤、たとえばヘルペス適応症の場合、アシクロビル、バルシクロビル、ペンシク ロビル、ファンシクロビル、ガンシクロビルまたはホスカーネットなど、および レトロウイルス適応症の場合、ＡＺＴ、ｄｄＩ、ｄｄＣ、ｄ４Ｔ、３ＴＣ、ホス カーネット、リトナビル、インジナビル、サキナビル、デラビリジン、ベルテッ クスＶＸ４７８、アグロンＡＧ１３４３などとともに投与できる。Ｂ型肝炎適応 症のための他の抗ウイルス剤としては、２',３'−デオキシ−３'−フルオログア ノシン、ラミブジンおよび種々のインターフェロンが挙げられる。 本発明の化合物は新たに、またはペンシクロビルやガンシクロビルなどの市販 の抗ウイルス剤からエステル化することによって調製できる。ＸがＯであり、ｎ が１であり、Ｙ／Ｚが環を定める化合物の調製は、ＷＯ９５／３２９８３号に記 載されている。ＸがＯであり、ｎが０であり、Ｙ／Ｚが−Ｃ(ＯＨ)−を定める、 とりわけａｒａＣやａｒａＧなどのアラビノース化合物の調製は、英国特許出願 ＧＢ１３８６５８４号、ＥＰ００２１９２号、ドイツ特許出願第ＤＥ２１５６６ ３７号、国際特許出願第ＷＯ９２０１４５６号、Nucleosides Nucleotides（１ ９８２）１(３)２３３−７＆（１９８３），２(３)２２１−９、Synthesis（１ ９７８）(１２)９０８−９１０、J．Heterocycl．Chem．（１９８８）２５(６) １８９９−９０３およびテャットパダヤ（Chattopadhaya）ら、Nuc．Acids Res. (SpecPubl)（１９７８）およびTetrahedron Lett．（１９８０）２１(5)４７９ −８２に記載されている。 ホスホニル化された化合物の調製は、米国特許第５１４２０５１号、米国特許 第５４７６９３８号およびJ．Med．Chem．（１９９４）３７ １８５７−１８６ ４に記載されている。ＹおよびＺが一緒になって結合を形成する化合物は、Anti viral Res.１９９４;補遺１：４４およびJ．Med．Chem．（１９９０）３３ １２ ８１−１２８５に記載されている。リバビリンの調製およびそのエステル化は、 ＷＯ９４／２２８８７号および米国特許第３９８４３９６号およびその中に引用 された文献に記載されている。 本明細書において「Ｎ−保護基」または「Ｎ−保護」とは、合成手順のあいだ の所望でない反応からアミノ酸またはペプチドのＮ−末端を保護することまたは アミノ基を保護することをいう。よく用いられるＮ−保護基はグリーン（Greene ）の「有機合成における保護基」（ジョン・ウイリー・アンド・サンズ、ニュー ヨーク、１９８１）（参照のため本明細書中に引用する）に記載されている。Ｎ −保護基としては、たとえばホルミル、アセチル、プロピオニル、ピバロイル、 ｔ−ブチルアセチル、２−クロロアセチル、２−ブロモアセチル、トリフルオロ アセチル、トリクロロアセチル、フタリル、ｏ−ニトロフェノキシアセチル、α −クロロブチリル、ベンゾイル、４−クロロベンゾイル、４−ブロモベンゾイル 、４−ニトロベンゾイルなどのアシル基；ベンゼンスルホニル、ｐ−トルエンス ルホニルなどのスルホニル基、ベンジルオキシカルボニル、ｐ−クロロベンジル オキシカルボニル、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル、ｐ−ニトロベンジ ルオキシカルボニル、２−ニトロベンジルオキシカルボニル、ｐ−ブロモベンジ ルオキシカルボニル、３,４−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、４−メト キシベンジルオキシカルボニル、２−ニトロ−４,５−ジメトキシベンジルオキ シカルボニル、３,４,５−トリメトキシベンジルオキシカルボニル、１−（ｐ− ビフェニリル）−１−メチルエトキシカルボニル、α,α−ジメチル−３,５−ジ メトキシベンジルオキシカルボニル、ベンズヒドリルオキシカルボニル、ｔ−ブ トキシカルボニル、ジイソプロピルメトキシカルボニル、イソプロピルオキシカ ルボニル、エトキシカルボニル、メトキシカルボニル、アリルオキシカルボニル 、２,２,２−トリクロロエトキシカルボニル、フェノキシカルボニル、４−ニト ロフェノキシカルボニル、フルオレニル−９−メトキシカルボニル、シクロペン チルオキシカルボニル、アダマンチルオキシカルボニル、シクロヘキシルオキシ カルボニル、フェニルチオカルボニルなどのカルバメート形成基；ベンジル、ト リフェニルメチル、ベンジルオキシメチルなどのアルキル基；およびトリメチル シリルなどのシリル基が挙げられる。好ましいＮ−保護基としては、トリチル、 フェニルスルホニル、ベンジル、ｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）およびベン ジルオキシカルボニル（ＣＢｚ）が挙げられる。 ヒドロキシおよび／またはカルボキシ保護基もまた、上記グリーンにおいて詳 しく解説されており、エテール、たとえばメチル、置換メチルエーテル、たとえ ばメトキシメチル、メチルチオメチル、ベンジルオキシメチル、ｔ−ブトキシメ チル、２−メトキシエトキシメチルなど、シリルエーテル、たとえばトリメチル シリル（ＴＭＳ）、ｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）トリベンジルシリ ル、トリフェニルシリル、ｔ−ブチルジフェニルシリル、トリイソプロピルシリ ルなど、置換エチルエーテル、たとえば１−エトキシメチル、１−メチル−１− メトキシエチル、ｔ−ブチル、アリル、ベンジル、ｐ−メトキシベンジル、ジフ ェニルメチル、トリフェニルメチルなど、アラルキル基、たとえばトリチル、お よびピクシル（９−ヒドロキシ−９−フェニルキサンテン誘導体、とりわけクロ ライド）が含まれる。エステルヒドロキシ保護基としては、ホルメート、ベンジ ルホルメート、クロロアセテート、メトキシアセテート、フェノキシアセテート 、ピバロエート、アダマントエート、メシトエート、ベンゾエート、などが挙げ られる。 これら出発物質中の塩基、たとえばグアニンの２−アミノ基やリバビリン誘導 体のカルボキサミド基などは、アセチルＢＯＣ（ｔ−ＢｕＯ−ＣＯ−）、Ｚまた はＣＢｚ（ＢｎＯ−ＣＯ−）またはＰｈ₃Ｃ−などの通常の保護基で任意に保護 される。Ｆｍｏｃはシトシンに有用である。式Ｉの化合物は、かかる出発物質か ら以下に記載するようにして調製することができる。 反応式Ａ−１.直接アシル化法 直接アシル化法は、ペンシクロビルやガンシクロビルなどのアキラルな化合物 または対称性化合物に特に適している。上記反応式Ａは、ペンシクロビル誘導体 のアシル化を示し、式中、Ｇはグアニンまたは６−デオキシグアニンであり、Ｐ Ｇは任意の保護基または水素であり、Ｒ₁＊は脂肪酸側鎖であり、Ｒ₂＊はバリン 、イソロイシン、ロイシン、アラニンなどの側鎖である。ヌクレオシド（誘導体 ）は、以下にさらに記載するように、第一の工程においてジメチルホルムアミド やピリジンなどの溶媒中、活性化Ｒ₁脂肪酸誘導体と反応させてモノアシル化生 成物を得るのが好ましい。アミノ酸よりもむしろ脂肪酸でまずアシル化すること は、該アシルの親油的特性がその後の扱いを容易にするので都合がよい。 精製後、第一のエステル化工程と同様の手順を用い、Ｒ₁モノアシル化化合物 をＲ₂上で適当な活性化アミノ酸誘導体でさらにアシル化してジアシル化生成物 を得る。Ｒ₁α−アミノ酸は、Ｎ−ＢＯＣ、Ｆｍｏｃ、Ｎ−ＣＢｚなどで適当にN 保護してよい。ついで、このジエステル生成物を、たとえばトリフルオロ酢酸、 ＨＣｌ（水性）／ジオキサンを用いる通常の脱保護処理または触媒の存在下での 水素化に供して式Ｉの所望の化合物を得る。この化合物は脱保護条件に依存して 塩の形態であってよい。 反応式Ａ−１では脂肪酸エステルをまずヌクレオシドにアシル化したが、反応 式Ａ−２に示すように最初にアミノ酸でアシル化することができることも明らか であろう。 種々のアシル化に用いる活性化Ｒ₁／Ｒ₂酸誘導体としては、たとえば、酸ハラ イド、酸無水物、活性化酸エステル、またはカップリング剤、たとえばジシクロ ヘキシルカルボジイミドの存在下の酸が挙げられ、この場合、それぞれにおける 「酸」は対応するＲ₁アミノ酸またはＲ₂脂肪酸を表す。代表的な活性化酸誘導体 としては、酸クロライド、ギ酸および酢酸由来の混合無水物、イソブチルオキシ カルボニルクロライドなどのアルコキシカルボニルハライド由来の無水物、Ｎ− ヒドロキシスクシンアミド由来のエステル、Ｎ−ヒドロキシフタルイミド由来の エステル、Ｎ−ヒドロキシ−５−ノルボルネン−２,３−ジカルボキサミド由来 のエステル、２,４,５−トリクロロフェノール由来のエステルなどが挙げられる 。 ヌクレオシドがキラルな場合やヒドロキシ基が同一でない場合は、たとえば、 とりわけアシル化剤の試薬濃度や添加速度を操作することにより、温度を下げる ことにより、または溶媒を選択することにより、反応条件を注意深く制御して第 一のアシル化を特定のヒドロキシ基に優先的に起こるようにすることができる。 反応はＴＬＣにより追跡し、制御条件をモニターすることができる。 下記反応式Ａ−２は、アラビノースヌクレオシドの５−ヒドロキシ基が脂肪酸 エステルもしくは脂肪族アミノ酸エステルかまたは式IIに示すようなリンカー基 のいずれかで優先的にアシル化されることを示している。 反応式Ａ−２.差異的な反応性のヒドロキシル 反応式Ａ−２において、第一のヒドロキシルの反応性が高いことにより第二の ヒドロキシル基の保護の必要なく、リンカーまたはＲ₁／Ｒ₂の第一のアシル化を そこで優先的に行うことが可能となる。図示した右系列の（rightmost series） 場合はアミノ酸エステルを最初に添加することを示しているが、代わりにこの第 一ヒドロキシルに脂肪酸エステルを最初に導入することもできる。 Ｂ．ヒドロキシ基の保護による：上記式中、Ｃは（任意にＮ保護された）シトシンであり、Ｒ₁＊およびＲ₂＊等は 式Ａと同様である。この方法は、脂肪酸エステルおよびアミノ酸エステルを特定 のヒドロキシ基に向けることが望ましいキラルなヌクレオシドまたは非対称なヌ クレオシドに特に適している。 反応式Ｂは、嵩ばった保護基によるヒドロキシ基の一つの位置選択的な保護に 依存している。上記反応式Ｂにおいて、このことはｔ−ブチルジフェニルシリル として示したが、他の位置選択的な保護基、たとえば、トリチル、９−（９−フ ェニル）キサンテニル、１,１−ビス（４−メチルフェニル）−１'−ピレニルメ チルもまた適している。２'ヒドロキシ基（もし存在するなら）は、一般に塩基 によって充分に保護されているであろうが、通常のヒドロキシ保護基で保護する こともできる。得られる生成物を上記反応式Aに記載したのと同様の試薬および 手順を用いて遊離ヒドロキシ基にてアシル化するが、この場合、活性化酸誘導体 はＲ₁脂肪酸、たとえばミリスチン酸、ステアリン酸、オレイン酸、エライジン 酸クロライドなどである。かくしてモノアシル化した化合物を適当な脱保護処理 に供して保護基を除去するが、このことは位置選択的保護基に依存したＨＦ／ピ リジンなどの試薬、上記反応条件の操作、すなわち試薬濃度、添加速度、温度お よび溶媒等を用いて高度に選択的な仕方で行うことができる。ついで、遊離にな ったヒドロキシ位を上記反応式Ａに記載したのと同様にして活性化α−アミノ酸 でアシル化する。 上記反応式ＡまたはＢにおいてアミノ酸エステルを導入するための他の方法と しては、国際特許出願第ＷＯ９４／２９３１１号に記載の２−オキサ−４−アザ −シクロアルカン−１,３−ジオン法が挙げられる。 別法として、Ｒ３およびＲ４脂肪酸およびアミノ酸がすでにアシル化された式 IIなどの共通の連結基を、上記反応式ＡまたはＢとともに一般に同様の指向のエ ステル化／カルボニル／アミド結合法を用いてヌクレオシド誘導体に導入するこ とができる。該アミノ酸エステル上の遊離のアミノ基は、一般にＣＢｚやＢＯＣ などの通常の保護基で保護する必要があるであろう。 介在−ＣＨ(Ｒ^a)Ｏ−基を介して連結されたＲ¹およびＲ²基を有するホスホニ ル化抗ウイルス剤のエステル化は、J．Med．Chem.３７ １８５７−１８６４（１ ９９４）に記載されているようにして進行するが、その際、遊離のヒドロキシ基 にベンジルなどの通常の保護基を任意に用い、好ましくは対応の活性化アシルオ キシアルキルを用いて反応式ＡおよびＢによる段階的エステル化を用いる。Ｒ^a はメチルであり、それにより非毒性のエタノール代謝産物を生成するのが好まし い。 Ｙが-Ｃ(ＯＨ)−基である化合物は、Ｒ₁、Ｒ₂または式IIの構造により２'位で アシル化することが理論的には可能である。しかしながら、塩基は一般に２' 位を立体的に保護するであろうから、適度に強いアシル化条件のもとでは３'、 ５'および／または塩基に対して強力な保護基が必要である。 式IIの共通の連結基の導入は、式IIの対応の活性化誘導体および糖または非環 状残基上のエステル化に関与しないヒドロキシ官能基の適当な保護とともに上記 反応式Ａまたは反応式Bに記載の一般に同様の指向のエステル化／カルボニル／ アミド結合法を一般に用い、３'または５'位、またはより不利ではあるが２'位 において行うことができる。 上記方法のいずれかで調製した化合物は、通常のヌクレオシド化学に従い、そ の後に修飾することができる。このことは、一般にＢＯＣなどの保護基によるア ミノ酸エステルのアミノ官能基の保護を必要とするであろう。 ｍが１でｍ'が０である式IIの共通の連結基は、下記反応式１に示すように、 グリセリンの１位および２位をＲ₃およびＲ₄で立体選択的にエステル化し、つい で３位のヒドロキシを適当な−Ｔ−Ｃ(＝Ｏ)−基に変換することによりグリセリ ンから調製できる。反応式１の左系列の反応は、Ｒ₃がグリセリンの１位にエス テル化され、Ｒ₄が３位にエステル化される状況を示している。Ｒ₄が２位にエス テル化され、Ｒ₃が１位にエステル化されている対応の配置は、まずグリセリン をＣＢｚ−Ｌ−バリン／ＤＣＣ／ＤＭＡＰ／ＤＭＦで処理し、ついでグリセリン の２位に脂肪酸をエステル化する前に３位をピクシルクロライドで保護し、必要 に応じて３位を脱保護および変換することにより達成することができる。 反応式１ 反応式１ではＲ₃がステアロイルでＲ₄がＬ−バリンである組み合わせに関して 説明してあるが、この基本的な反応式はまた他の脂肪酸およびアミノ酸の誘導体 やＲ₄が脂肪酸エステルでＲ₃がアミノ酸エステルである場合にも同様に適用でき ることが了解されるであろう。Ｔが−ＮＨ−基を含むリンカーは、同様の位置選 択的なエステル化の後に遊離のヒドロキシルをアジドに変換し、アミンに還元し 、ホスゲンと反応させて対応のクロロカルバメートを生成させることによって調 製できる。 反応式II ｍが１であり、ｎがアルキレンまたはアルケニレンであり、Ｔが結合であるリ ンカーは、上記反応式IIに記載のようにして調製できる。式IIのリンカー基中の ｍ、ｍ'およびｎなどの他の変更は、対応の出発物質、たとえば、１,２,４−ト リヒドロキシブタン（ＣＡ登録番号３９６８−００−６）、３,４−ジヒドロキ シブタン酸（１５１８−６１−２＆２２３２９−７４−４）、(Ｓ)−３,４−ジ ヒドロキシブタン酸（５１２６７−４４−８）、(Ｒ)−３,４−ジヒドロキシブ タン酸（１５８８００−７６−１）、１,２,５−ペンタントリオール（５１０６ ４−７３−４＆１４６９７−４６−２）、(Ｓ)−１,２,５−ペンタントリオール （１３９４２−７３−９）、(Ｒ)−１,２,５−ペンタントリオール（１７１３３ ５−７０−９）、４,５−ジヒドロキシペンタン酸（６６６７９−２９−６＆１ ２９７２５−１４−０）、１,３,５−ペンタントリオール（４３２８−９４−３ ）および３−（２−ヒドロキシエチル）−１,５−ペンタンジオール（５３３７ ８−７５−９）を用いて上記と同様にして調製することができる。これら各出発 物質の調製は、それぞれの登録番号に関連して記載されている。 式IIの他のリンカーの構造および該リンカーをヌクレオシド類似体上にアシル 化またはカーボネート結合を介して結合させることは以下の実施例に示す。 かくして本発明の他の側面は、 （ａ）式ＩにおいてＲ₁およびＲ₂がそれぞれ水素である化合物の塩基を任意に保 護し、 （ｂ）（i）任意に保護した脂肪族アミノ酸またはＣ₅−Ｃ₂₁ＣＯＯＨ誘導体でア シル化するか、または （ii）位置選択的な保護基で保護することにより Ｒ₁およびＲ₂の位置で式Ｉの化合物を位置選択的に反応させ； （ｃ）Ｒ₁およびＲ₂の位置の他方をＣ₅−Ｃ₂₁ＣＯＯＨ誘導体または脂肪族アミ ノ酸でアシル化し； （ｄ）Ｒ₁／Ｒ₂に位置選択的な保護基が存在する場合には、これを任意に保護し た脂肪族アミノ酸またはＣ₅−Ｃ₂₁ＣＯＯＨ誘導体で置換し、ついで （ｅ）得られた化合物を必要に応じて脱保護する ことを含む、本発明の第一の側面の化合物の製造方法を提供する。 工程（ｂ）のアシル化または工程（ｄ）の置換は、２−オキソ−４−アザ−( ５−イソプロピルまたは５−イソブチル)−シクロアルカン−１,３−ジオン誘導 体を介したアミノ酸エステルの置換を含む。 本発明の他の側面は、 （ａ）式ＩにおいてＲ₁およびＲ₂がそれぞれ水素である化合物の塩基を任意に保 護し、 （ｂ）（i）式IIの活性化構造をアシル化／カーボネート結合／アミド結合する か、または （ii）位置選択的な保護基で保護することにより Ｒ₁およびＲ₂の位置で式Ｉの化合物を位置選択的に反応させ； （ｃ）Ｒ₁／Ｒ₂に位置選択的な保護基が存在する場合には、これを、式IIの活性 化構造をアシル化／カーボネート結合／アミド結合することにより置換し、つい で （ｄ）得られた化合物を必要に応じて脱保護する ことを含む、本発明の他の化合物の製造方法を提供する。発明の詳細な記載 ここで、本発明は下記の限定されない実施例を参照して例示により説明される であろう。 実施例１． ９−（１−ステアロイルオキシ−３−（Ｌ−バリルオキシ）−２−プロポキシ） メチルグアニン： i）９−（１−ステアロイルオキシ−３−ヒドロキシ−２−プロポキシ）−メチ ル）グアニンの製法 ９−（１,３−ジヒドロキシ−２−プロポキシ）−メチル）グアニン(1.02g，4m mole)のＤＭＦ(120ml)の溶液にピリジン(1．3ｍｌ、１６m mole)を加えた。つい で、ステアロイルクロライド(1.62g，4.8m mole)を反応混合物に滴下した。反応 を一夜続け、更なるステアロイルクロライド(241mg，0.8m mole)を加えた。３時 間後、メタノール(3ml)を反応混合物に加え、温度を４５℃に上げ、２時間この 温度を保った。混合物を減圧下蒸留し、生成物をシリカゲルカラムクロマ トグラフィーで抽出した（1．17ｇ）。ii）９−(（１−ステアロイルオキシ−３−（Ｎ-t-ブトキシカルボニル−L-バリ ルオキシ）−２−プロポキシ）−メチル)グアニンの製法 ９−(（１−ステアロイルオキシ−３−ヒドロキシ−２−プロポキシ）−メチル) グアニン(521ｍｇ，1m mole)とＮ-t-ブトキシカルボニル−L-バリン（651ｍｇ， ３m mole)のＤＭＦ(20ｍｌ)溶液に４−ジメチルアミノピリジン(18.3ｍｇ，0.15 m mole)とＤＣＣ(618ｍｇ，３m mole)を加えた。反応を一夜続けた後セライトで 濾過した。濾液をジクロロメタンで希釈し、炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し た。有機層を減圧下濃縮し、生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで抽 出した（217ｍｇ）。 iii）９−(（１−ステアロイルオキシ−３−（L-バリルオキシ）−２−プロポキ シ）−メチル)グアニンの製法 ９−（１−ステアロイルオキシ−３−（Ｎ-t-ブトキシカルボニル−L-バリルオ キシ）−２−プロポキシ）−メチル）グアニン(200mg，0.277m mole)をトリフル オロ酢酸(5ml)で２０分間０℃で処理し、ついで反応混合物を減圧下蒸留した。 残渣をトルエン、メタノールで連続して共沸しそして凍結乾燥して所望の産物を 得た(237mg)。 実施例２． ９−(（１−ステアロイルオキシ−３−（Ｌ−アラニルオキシ）−２−プロポキ シ)メチルグアニン： i）９−(（１−ステアロイルオキシ−３−（Ｎ-t-ブトキシカルボニル−L-アラ ニルオキシ）−２−プロポキシ）−メチル)グアニンの製法 ９−(（１−ステアロイルオキシ−３−ヒドロキシ−２−プロポキシ）−メチル) グアニン(365ｍｇ，0.7m mole)とＮ-t-ブトキシカルボニル−L-アラニン(396ｍ ｇ，2.1m mole)のＤＭＦ(15ｍｌ)溶液に４−ジメチルアミノピリジン(12ｍｇ，0 .1m mole)とＤＣＣ(432ｍｇ，2.1m mole)を加えた。反応を一夜続けた後セライ トで濾過した。濾液をジクロロメタンで希釈し、炭酸水素ナトリウム水溶液で洗 浄した。有機層を減圧下濃縮し、生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー で抽出した。収量：１６４ｍｇ iii）９−(（１−ステアロイルオキシ−３−（Ｌ−アラニルオキシ）−２−プロ ポキシ)メチルグアニンの製法 ９−(（１−ステアロイルオキシ−３−（Ｎ-t-ブトキシカルボニル−L-アラニル オキシ）−２−プロポキシ）−メチル)グアニン(150mg，0.21m mole)をトリフル オロ酢酸(5ml)で３０分間０℃で処理し、ついで反応混合物を減圧下蒸留した。 残渣をトルエン、メタノールで連続して共沸し、そして凍結乾燥して所望の産物 を得た(177mg)。 実施例３． ９−（１−ステアロイルオキシ−３−（Ｌ−イソロイシルオキシ）−２−プロポ キシ）メチル）グアニン： i）９−（１−ステアロイルオキシ−３−（Ｎ-t-ブトキシカルボニル−L-イソロ イシルオキシ）−２−プロポキシ）−メチル）グアニンの製法 ９−（１−ステアロイルオキシ−３−ヒドロキシ−２−プロポキシ）−メチル） グアニン(365ｍｇ，0.7m mole)とＮ-t-ブトキシカルボニル−L-イソロイシン(48 5ｍｇ，2.1m mole)のＤＣＣ(432ｍｇ，2.1m mole)を加えた。反応を一夜続けた 後セライトで濾過した。濾液をジクロロメタンで希釈し、炭酸水素ナトリウム水 溶液で洗浄した。有機層を減圧下濃縮し、生成物をシリカゲルカラムクロマトグ ラフィーで抽出した。収量：２０８ｍｇ ii）９−（１−ステアロイルオキシ−３−（L-イソロイシルオキシ）−２−プロ ポキシ）−メチル）グアニンの製法 ９−（１−ステアロイルオキシ−３−（Ｎ-t-ブトキシカルボニル−L-イソロイ シルオキシ）−２−プロポキシ）−メチル）グアニン(190mg，0.26m mole)をト リフルオロ酢酸(5ml)で２０分間０℃で処理し、ついで反応混合物を減圧下蒸留 した。残渣をトルエン、メタノールで連続して共沸しそして凍結乾燥して所望の 産物を得た(225mg)。 実施例４． ９−[４−ステアロイルオキシ−３−（Ｌ−バリルオキシメタニル）ブチル]グア ニン： i）９−（４−ステアロイルオキシ−３−ヒドロキシメチル−ブチル）グアニン の製法 ９−（４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシ−ブチル）グアニン(1.01g，4m mole)の ＤＭＦ(120ml)の溶液にピリジン(1ｍｌ、１１m mole)を加えた。ついで、ステア ロイルクロライド(1.51g，5m mole)を反応混合物に加えた。反応を一夜続け、つ いでジクロロメタンで希釈した。混合物を炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した 。有機層を減圧下濃縮し、生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで抽出 した（１．２２ｍｇ）。 ii）９−（４−ステアロイルオキシ−３−（Ｎ-t-ブトキシカルボニル−L-バリ ルオキシメチル）ブチル）グアニンの製法 ９−（４−ステアロイルオキシ−３−ヒドロキシメチル−ブチル）グアニン(519 ｍｇ，1m mole)とＮ-t-ブトキシカルボニル−L-バリン(651ｍｇ，3m mole)のＤ ＭＦ(20ｍｌ)溶液に４−ジメチルアミノピリジン(18.3ｍｇ，0.15m mole)とＤＣ Ｃ(618ｍｇ，3m mole)を加えた。反応を５時間続けた後セライトで濾過した。濾 液をジクロロメタンで希釈し、炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を 減圧下濃縮し、生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで抽出した（２３ ９ｍｇ）。 iii）９−（４−ステアロイルオキシ−３−（Ｌ-バリルオキシメチル）ブチル） グアニンの製法 ９−（４−ステアロイルオキシ−３−（Ｎ-t-ブトキシカルボニル−L-バリルオ キシメチル）ブチルグアニン(225mg，0.312m mole)をトリフルオロ酢酸(5ml)で ４０分間０℃で処理し、ついで反応混合物を減圧下蒸留した。残渣をトルエン、 メタノールで連続して共沸し、そして凍結乾燥して所望の産物を得た(266mg)。実施例５． ９−（（４−ステアロイルオキシ−３−（Ｌ−アラニルオキシメチル）ブチルグ アニン： i）９−（４−ステアロイルオキシ−３−（Ｎ-t-ブトキシカルボニル−L-アラニ ルオキシメチル）ブチル）グアニンの製法 ９−（４−ステアロイルオキシ−３−（ヒドロキシメチル）ブチル）グアニン(2 00ｍｇ，0.38m mole)とＮ-t-ブトキシカルボニル−L-アラニン（218ｍｇ，1.15m mole)のＤＭＦ(6ｍｌ)溶液に４−ジメチルアミノピリジン(7ｍｇ，0.06m mole) とＤＣＣ(238ｍｇ，1.15m mole)を加えた。反応を３時間続けた後セライトで濾 過した。濾液をジクロロメタンで希釈し、炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した 。有機層を減圧下濃縮し、生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで抽出 した。収量：９８ｍｇ ii）９−（（４−ステアロイルオキシ−３−（Ｌ-アラニルオキシメチル）ブチ ル）グアニンの製法 ９−（４−ステアロイルオキシ−３−（Ｎ-t-ブトキシカルボニル−L-アラニル オキシメチル）ブチルグアニン(90mg，0.13m mole)をトリフルオロ酢酸(3ml)で ５０分間０℃で処理し、ついで反応混合物を減圧下蒸留した。残渣をトルエン、 メタノールで連続して共沸し、そして凍結乾燥して所望の産物を得た(100mg)。実施例６． ９−（４−ステアロイルオキシ−３−（Ｌ−イソロイシルオキシメチル）ブチル ）グアニン： i）９−（４−ステアロイルオキシ−３−（Ｎ-t-ブトキシカルボニル−L-イソロ イシルオキシメチル）ブチル）グアニンの製法 ９−（４−ステアロイルオキシ−３−（ヒドロキシメチル）ブチル）グアニン(2 00ｍｇ，0.38m mole)とＮ-t-ブトキシカルボニル−L-イソロイシン（263ｍｇ，1 .15m mole)のＤＭＦ(5ｍｌ)溶液に４−ジメチルアミノピリジン(7ｍｇ，0.06m m ole)とＤＣＣ(237ｍｇ，1.15m mole)を加えた。反応を３時間続け、ＤＣＣ118mg ，0.57m mole)を更に加えた。一夜反応後セライトで濾過した。濾液をジクロロ メタンで希釈し、炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を減圧下濃縮し 、生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで抽出した。収量：２０１ｍｇ ii）９−（４−ステアロイルオキシ−３−（Ｌ-イソロイシルオキシメチル）ブ チル）グアニンの製法 ９−（４−ステアロイルオキシ−３−（Ｎ-t-ブトキシカルボニル−L-イソロイ シルオキシメチル）ブチル）グアニン(190mg，0.26m mole)をトリフルオロ酢酸 （5ml）で５０分間０℃で処理し、ついで反応混合物を減圧下蒸留した。残渣を トルエン、メタノールで連続して共沸し、そして凍結乾燥して所望の産物を得た (217mg)。実施例７． ３’-Ｏ-ステアロイル−５’−Ｏ−バリル−リバビリン ジクロロメタン（240ml）にＢＯＣ−Ｖａｌ−ＯＨ(5.47g；25.2m mole)とＤＣＣ (3.05ｇ；14.8m mole)を加え、窒素雰囲気下室温で3時間撹拌した。混液を濾過 し、溶媒を留去した。その無水物をＤＭＦ（300ｍｌ）に溶かした。リバビリン( 3.0ｇ；12.3m mol)とＤＭＡＰ(226ｍｇ；1.85m mol)をこの溶液に加え、室温で2 4時間撹拌した。ＤＭＦを留去後残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ 溶出液：メタノール／ジクロロメタン；５／９５）で精製して２．５ｇの５’− Ｂｏｃ−バリン−リバビリンを得た。 ステアロイルクロライド(1.34ｇ；4.4m mol)のジクロロメタン（60ｍｌ）溶液を 上記中間体(2.17ｇ；4.9m mol)のピリジン（60ｍｌ）溶液に氷冷下滴下した。混 液を同温度で15分間撹拌し、ついで冷却をやめ、２時間撹拌を続けた。混液を１ Ｍ炭酸水素ナトリウムで処理し、有機層を水と食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム で乾燥した。この溶液を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液 ：ジクロロメタンン、２．５％メタノール／ジクロロメタンおよび５％メタノー ル／ジクロロメタン）で精製して、０．６ｇの生成物を得、氷冷下２時間ＴＦＡ (20ml)で脱保護し、減圧下蒸発乾固して５６０ｍｇの３’−Ｏ−ステアロイル, ５’−Ｏ−バリル−リバビリンを得た。実施例８． ３’−Ｏ−ステアロイル−５’−Ｏ−バリル−アラビノシトシン a）Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）アラＣ アラＣ（243mg;1.00m mol）、トリメチルクロロシラン(1.00g；9.2m mol)、Ｎ, Ｎ−ジメチルホルムアミド（1ml）およびピリジン（6ml）を１時間室温で撹拌し 、ついで氷−食塩浴中で−１５℃まで冷却した。ベンジルクロロホルメート(680 mg;2.0m mol)の５０％トルエン溶液を反応混合物の表面下３部分(３portions)に 加え、0.5時間室温に保ち、ついで氷水で冷却した。水(5ml)を初めは非常にゆっ くりと加え、ついで酢酸エチルエステル(5ml)を加えた。10分間撹拌後、水層を5 X5mlの酢酸エチルエステルで抽出し、ついで有機層を合し、少量になるまで蒸発 させた。粗生物を８ｇのシリカゲル上で、溶出液として酢酸エチルエステル＋メ タノール＋水（１５＋２＋１）を用いて、結晶の発生を阻止すべく少し加温しな がら、クロマトグラフィーで精製した。表題の化合物の収量は２６７ｍｇ(71％) であった。 b）Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）−５'-(Ｎ−ベンジルオキシカルボニル− Ｌ−バリル)アラＣ Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）−Ｌ−バリン(302ｍｇ;1.20m mol)、ジシクロ ヘキシルカルボジイミド(136ｍｇ;0.66m mol)とジクロロメタン(3ml)中の４-ジ メチルアミノピリジン(10mg；0.08m mol)の混合物を室温で1時間撹拌し、濾過し 、少量の容量になるように減圧下蒸発し、粗生のＮ−ベンジルオキシカルボニル −Ｌ−バリン無水物を得た。上記Step a)の中間体(174ｍｇ；0.46ｍ mol)、トリ エチルアミン(100ｍｇ；1.0ｍ mol)、４−ジメチルアミノピリジン(10ｍｇ；0.0 8m mol)およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド(2ｍｌ)を加え、混合物を室温で撹 拌した。数分後、ＴＣＬで新規産生物を検知できた。２時間後混合物を減圧下蒸 発させ少量部にし、シリカゲルカラム（8g；酢酸エチルエステル＋メタノール＋ 水（１５＋２＋１））で精製した。最初の留分は脂溶性副産物を含んでいた。つ いで純粋な表題の化合物が溶出した(収量97.5mg；34.6％)。最後は 未反応中間体を回収できた。 c）Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）−５’-(Ｎ−ベンジルオキシカルボニル −Ｌ−バリル）−３’−ステアロイル−アラＣ 上記Step b)の中間体(97.5ｍｇ；0.16ｍ mol)、ステアロイルクロライド(異性体 フリー;97mg;0.32m mol)、トリエチルアミン(50ｍｇ；0.40ｍ mol)、４−ジメチ ルアミノピリジン(10ｍｇ；0.08m mol)およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド(3m l)の混合物を室温で2時間撹拌し、減圧下蒸発し、少容量にした。残渣を少量の 酢酸エチルエステルに懸濁させ、多量の不溶性アミン塩をもって、パスツールピ ペットカラムに加えた（１ｃｍのシリカゲル；溶出液：酢酸エチルエステル）。 部分的に精製された生成物を含む留分を蒸発乾固し、残渣を酢酸エチルエステル とヘキサン(50:50)の混液５ｍｌに溶解し、炭酸カリウムの水溶液で洗浄し、別 の１ｃｍシリカゲルカラムにかけた。塩を含んだ水層を酢酸エチルエステルとヘ キサンの混液２ｘ１ｍｌで抽出し、またそのカラムを通して溶出した。合した留 分を蒸発乾固して、無色の油状物質１１８mgを得た。これを更に小型のシリカカ ラム（酢酸エチルエステル−ヘキサン、１＋１）で精製し、純粋の表記化合物６ ６．５ｍｇ（４７．４％）を得た。 d）３’−ステアロイル−５’−L-バリル−アラＣ 上記Step b)の中間体(67ｍｇ；0.076ｍ mol)を４ｍｌのエタノールに溶かし、２ ０ｍｇのＰｄ／Ｃ 10％（0.4ｍｌ酢酸）で0.5時間室温で大気圧下還元し、セラ イトで濾過後、減圧下蒸発し、ジオキサンで凍結乾燥し、表題の化合物を白色粉 末として50ｍｇ(99％)を得た。 参考実施例１． ２−（ステアロイルオキシメチル）−２−（Ｎ-（フルオレニルメトキシカルボ ニル）−L-バリルオキシメチル）プロピオン酸 ２，２−ビス（ヒドロキシメチル）プロピオン酸(28.16ｇ，210m mol)を水５０ ｍｌに溶かし、これに水酸化カリウム(11.78ｇ，210m mol)を加えた。5分後溶液 を減圧下蒸発し、残渣を乾燥ＤＭＦと共に3回蒸発させた(coevaporate)。ついで 、残渣をＤＭＦ(500ml)に溶解し、この溶液にベンジルブロマイド(3.57ml,30ml) を加えた。30分間撹拌後、反応混合物をセライトで濾過し、炭酸水素ナトリウム 水溶液に注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。有機層を集め、炭酸水素ナトリウム 水溶液で洗浄した。ついで、減圧下蒸留してベンジル２，２−ビス（ヒドロキシ メチル）プロピオン酸エステル(4.37ｇ)を得た。ベンジル２，２−ビス（ヒドロキシメチル）プロピオン酸エステル(4.37ｇ,19.5 m mol)のピリジン(58ml)溶液にステアロイルクロライド(4.13g,13.6m mol)のジ クロロメタン溶液に４０分かけて滴下した。反応を１６時間続け、ついで炭酸水 素ナトリウム水溶液に注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。有機層を集め、減圧下 蒸留して生成物ベンジル−２−（ヒドロキシメチル）−２−（ステアロイルオキ シメチル）プロピオン酸エステル(1.97ｇ)をシリカゲルクロマトグラフ フィーで抽出して得た。 ベンジル２−（ヒドロキシメチル）−２−（ステアロイルオキシメチル）プロピ オネート(1.86g，3.8m mole)をピリジン（30ml）に溶解した。この溶液にトルエ ンスルホン酸(７３mg，0.39m mole)、Ｎ−フルオレニルメトキシカルボニル−Ｌ −バリン(3．94ｇ，11.6m mole)およびＤＣＣ(3.58ｇ，17.4m mole)を加えた。 反応を16時間４℃に保ち、ついでセライトで濾過した。濾液を炭酸水素ナトリウ ム水溶液に注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。有機層を集め、減圧下蒸留して生 成物ベンジル−２−（Ｎ−フルオレニルメトキシカルボニル−Ｌ−バリルオキシ メチル）−２−（ステアロイルオキシメチル）プロピオン酸エステルをシリカゲ ルカラムクロマトグラフフィーで抽出した。収量：２．３８ｇ ＴＨＦ／メタノール混液（１６ｍｌ/８ml）にベンジル−２−（Ｎ−フルオレニ ルメトキシカルボニル−Ｌ−バリルオキシメチル）−２−（ステアロイルオキシ メチル）プロピオン酸エステル(１．８６，3.8m mole)を溶かし、これにギ酸ア ンモニア(３７６ｍｇ，6m mole)、ギ酸(１．８７ｍｌ)およびパラジウムブラッ ク（４０ｍｇ）を加えた。反応を室温で１６時間保ち、ついでセライトで濾過し た。蒸留後生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフフィーで抽出した。収量： １．０５ｇ 参考実施例２． １−Ｏ−ステアロイル−２−Ｏ−（Ｎ−ＣＢｚ−Ｌ−バリル）グリセロール a）１−Ｏ−ステアロイルグリセロールの製法 ＤＭＦ(３００ｍｌ)に溶解したグリセロール(３０ｇ,326m mole)およびピリジン （２５ｍｌ）の混液に、ＤＭＦ（1００ｍｌ）に溶かしたステアリルクロライ ド(１０ｇ、３３m mole)を滴下した。混合物を氷浴上で、滴下が完了するまで冷 却した。その際反応を窒素雰囲気下一夜維持した。１５時間後ジクロロメタン（ ３００ｍｌ）と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた。有機層を分離し水洗（ ５０ｍｌ）し、硫酸ナトリウムで乾燥した。この溶媒とピリジンを減圧下留去し 、粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：ジクロロメタン−メ タノール、２０：１）に付し、ジクロロメタン−エーテルから再結晶して約７ｇ 得た。 b）ピクシルクロライドの製法 アセチルクロライド（１５０ｍｌ、２．１mole)を９−ヒドロキシ−９−フェニ ルキサンテン（２０ｇ、７２m mole)のベンゼン（１００ｍｌ）懸濁液に磁石撹 拌下加えた。均一な深赤色の溶液を得た。溶液を２０℃で３０分間撹拌した。蒸 発物を減圧下留去した。過剰のアセチルクロライドをエタノールに注意深く加え 中和した。残渣をトルエン２ｘ３０ｍｌおよびサイクロヘキサン２ｘ３０ｍｌで 共沸し、結晶残渣を得た。これを密閉して保存した。ピクシルクロライド(Pixyl chloride)は別にアルドリッチから得られる。 c）１−Ｏ−ステアロイル,３−Ｏ−ピクシルグリセロールの製法 上記Step a)の産物(2.28ｇ)およびピリジン（２５ｍｌ）を混合し、溶けるまで 加熱した。氷浴で冷却後、Step a)からのピクシルクロライド（１．９２ｇ）を 加えた。混合物を、アルゴン雰囲気下氷浴中３０分間、ついで室温で１．５時間 撹拌した。ピリジンを減圧下留去し、残渣をジクロロメタン（７０ｍｌ）に溶か し０．５Ｍのクエン酸で洗浄し、残っているピリジンを除去し、残渣を硫酸ナト リウムで乾燥し、蒸発させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（エーテル− ヘキサン１：３）に付し、０．２近辺のＴＬＣＲ_fを有する純品１．２５ｇを得 た。 d）１−Ｏ−ステアロイル,２−Ｏ−（Ｎ−ＣＢｚ−Ｌ−バリル）,３−Ｏ−ピク シルグリセロールの製法 上記Step c)の産物(２３７ｍｇ、０．３９m mole)、ＣＢｚ−Ｌ−バリン(１１６ ｍｇ,0.46m mole)、ＤＤＣ（９６ｍｇ,0.46m mole)およびＤＭＡＰ(４．７ｍｇ, 0.04m mole)をジクロロメタン（４ｍｌ）に溶解した。混合物を窒素雰囲気下撹 拌して一夜維持した。１８時間後混液をガラスフィルターで濾過し、シリカゲル クロマトグラフィー（エーテル−ヘキサン１：４）に付し、０．２のＴＬＣＲ_f を有する物質２３０ｍｇを得た。 e）１−Ｏ−ステアロイル−２−Ｏ−（Ｎ−ＣＢｚ−Ｌ−バリル）グリセロール の製法 上記Step d)の産物のピクシル基を実施例３，Step d)に記載の方法で選択的脱保 護によって除去し,表題の化合物を得た。 参考実施例３． １−Ｏ−（Ｎ−ＣＢｚ−Ｌ−バリル）−２−Ｏ−ステアロイルグリセロール a）１−Ｏ−（Ｎ−ＣＢｚ−Ｌ−バリル）グリセロールの製法 ＣＢｚ−Ｌ−バリン(４．３５ｇ，17.3m mole)を５倍のグリセロール(８ｍｌ、 ｍ，86.9m mole)にジシクロヘキシルカルボジイミド（４．２９ｇ，20.8m mole ）および４−ジメチルアミノピリジン（０．２１２ｇ）と共に室温で加えた。１ 夜撹拌後懸濁液を濾過し、濾液からＤＭＦを減圧下留去し、残渣をジクロロメタ ンに溶かし、飽和炭酸水素ナトリウム、食塩水、ついで水で洗浄し、乾燥した。 粗生物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチルエーテル−ヘキサン ４：１）に付し、２．４６５ｇを得た。Ｒ^f(４／１ EtOAc-hexane)0.17,(20/1 C H₂Cl₂-methanol)0.12 b）１−Ｏ−（Ｎ−ＣＢｚ−Ｌ−バリル）−３−Ｏ−ピクシルグリセロールの製 法 上記Step a)の産物(0.672g，20.1m mole)を窒素雰囲気下乾燥ピリジン（３．５ ｍｌ）に溶かした。９−クロロ−９−フェニルキサンテン（ピクシルクロライド ０．６５ｇ，22.0m mole,上記のようにして製造した１．１当量）を加え、混合 物を室温で１．５時間撹拌した。メタノール（１．５ｍｌ）を加え、混合物を１ ０mlのエーテルと１０ｍｌの飽和炭酸水素ナトリウムで分配した。水層を多くの エチルエーテルで抽出し、有機層を合し、乾燥し、トルエンで数回濃縮し、白色 固体を得た。粗生物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：３／１ヘ キサン−酢酸エチルエステル）に付し、０．６８１ｇを得た。 別に、ピクシル基はＰｘＯＨと酢酸を用いてＧａｆｆｎｅｙ等(Tetrahedron 199 7，38，2539-2542)の方法で導入できる。 c）１−Ｏ−（Ｎ−ＣＢｚ−Ｌ−バリル）−２−Ｏ−ステアロイル−３−Ｏ−ピ クシルグリセロールの製法 ステアロイルクロライド（４９６ｍｌ,１．３当量）を１．５ｍｌのジクロロメ タンに溶かし、上記Step b)の産物(0.658g，1.13m mole)のピリジン（１１ｍｌ ）溶液に氷浴中窒素雰囲気下撹拌しながら滴下した。１５分後混合物を室温で１ 夜撹拌し、２０ｍｌのエチルエーテルで希釈、１０ｍｌの飽和炭酸水素ナトリウ ムで洗浄し、水層を多くのエチルエーテルで抽出し、有機層を合し食塩水（２０ ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウム乾燥し、トルエンと共に数回濃縮した。粗生物 （１．３７ｇ）を１３０ｇのシリカゲルでクロマトグラフィー（溶出液：６／１ ヘキサン−酢酸エチルエステル）に付した。最初の留分５００ｍｌとついでの１ ００ｍｌを取った。所望の物質は２−５の留分から溶出し、０．７４８ｇを得た 。 d）１−Ｏ−（Ｎ−ＣＢｚ−Ｌ−バリル）−２−Ｏ−ステアロイルグリセロール の製法 上記Step c)の産物(0.748g，0.872m mole)を３５ｍｌのジクロロメタンに溶かし ０．０２５Ｍとし、これにピロール（１６．５mole当量）およびジクロロ酢酸（ ５．５当量）を室温で加えた。５分後にＴＣＬは反応が完結したことを示した。 混液を３００ｍｌのジクロロメタンで希釈、３０ｍｌの飽和炭酸水素ナトリウム で洗浄し、水層を多くのジクロロメタンで抽出し、有機層を合し食塩水（３０ｍ ｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウム乾燥し、濃縮した。粗生物をシリカゲルでクロマ トグラフィー（溶出液：２／１ヘキサン−酢酸エチルエステル（０．３％酢酸と 共に））に付し、０．３６３ｇを得た。Ｒ_f（2/1 ヘキサン−ＥｔＯＡｃ）0.21 参考実施例４． １−Ｏ−ステアロイル-３−Ｏ−（Ｎ−ＣＢｚ−Ｌ−バリル）グリセロール 参考実施例２ part a)の産物(２．８６g，7.99m mole)、ＤＣＣ(０．９ｇ,4.36m mole)、４−Ｎ，Ｎ−ジメチル）アミノピリジン（ＤＭＡＰ）（０．０４８ｍｇ ，0.39m mole)およびＮ−ＣＢｚ−Ｌ−バリン(1ｇ,3.98m mole)をジクロロメタ ン（６０ｍｌ）およびＤＭＦ（６ｍｌ）に溶解した。反応を常温で18時間放置し 、ついで濾過した。溶媒を減圧下留去し、残渣をジクロロメタン（１００ｍｌ） に溶かし、濾過した。粗生の表題の化合物をシリカゲルでクロマトグラフィー（ ＳｉＯ₂）エーテル／ヘキサン（１：２）に付し、所望の産物１．３ｇを得た。 未反応の１−ステアロイルグリセロールはジクロロメタン／メタノール（２０： １）で溶出して回収してもよい。 参考実施例５． ジクロロメタン（１００ｍｌ）にステアロイルクロライド（１２．１ｇ,40m mol e，１．０当量）を溶かし、室温で２，２−ビス（ヒドロキシメチル）プロピ オン酸（２６．８ｇ，200m mole，5.0当量）のピリジン溶液（４００ｍｌ）に加 えた。反応混合物を室温で一夜撹拌し、その後減圧で濃縮し、飽和炭酸水素ナト リウム（４００ｍｌ）でゆっくりと処理し、ジクロロメタン（３ｘ３００ｍｌ） で抽出した。有機層を合し、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム乾燥し、減圧下濃 縮した。粗生物をシリカゲル（５００ｇ）でクロマトグラフィー（溶出液：１９ ／１から４／１ジクロロメタン−エタノール）に付し、モノステアロイルエステ ル１２．５ｇ（７８％）を得た。Ｒ_f（9/1ジクロロメタン−エタノール）０.３ ３ Ｎ−Ｃｂｚ−Ｌ−バリン（18.85g，75m mole，2.4当量）とＤＭＡＰ(855mg，7m mole，0.22当量)を８００ｍｌのジクロロメタンに溶かし、０℃に冷却し、ＤＣ Ｃ（14.4g，70m mole，2.2当量）で処理した。反応混合物を室温で３０分間撹拌 し、その後ゆっくり(１時間)とクロロホルム（２００ｍｌ,エタノールフリー） に溶かした上記モノステアロイルエステル（12.5g，31.2m mole，1当量）で処理 した。一夜撹拌後懸濁液を濾過し、濾液を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム乾燥 し、減圧下濃縮した。粗生物をシリカゲル（５００ｇ）でクロマトグラフィー（ 溶出液：１９／１から４／１ジクロロメタン−エタノール）に付し、上記のジエ ステル１３．８ｇ（７０％）を得た。Ｒ_f（9/1ジクロロメタン−エタノール）０ .４６ 参考実施例６． ５−（Ｎ−トリチル−Ｌ−バリルオキシメチル）−６−ステアロイルオキシヘキ サノイック アシッド a）２−アリル１，３−プロパンジオールの製法 無水エーテル（１００ｍｌ）にジエチルアリルマロネート(20ml，101m mole)を 溶かし、これを０℃でリチウムアルミニウムハイドライド(9.6g，253m mole)を 撹拌下滴下し、室温まで加温し、５時間維持した。０℃に冷却し、水（１２ｍ ｌ）を注意深く滴下した。３０分撹拌後セライトで濾過し、ついでエタノール（ ２ｘ５００ｍｌ）で洗浄し、溶液を減圧下乾燥して９．５ｇの物質を得た。 b）１−Ｏ−（Ｎ−トリチル−Ｌ−バリル）−２−アリル−１，３−プロパンジ オールの製法 Ｎ−トリチル−Ｌ−バリン(5.5g，15.2m mole)、２−アリル−１，３−プロパン ジオール(4.4g，38m mole)およびＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン(183mg，1.5m mole)のジクロロメタン溶液(120ml)にＤＣＣ(3.5g，16.7m mole)加え、一夜還 流した。セライトで濾過し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、 乾燥し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、４．６ｇの中間体１−Ｏ −（Ｎ−トリチル−Ｌ−バリル）−２−アリル−１，３−プロパンジオールを得 た。 c）１−Ｏ−（Ｎ−トリチル−Ｌ−バリル）−２−アリル−３−ステアロイル− １，３−プロパンジオールの製法 １−Ｏ−（Ｎ−トリチル−Ｌ−バリル）−２−アリル−１，３−プロパンジオー ル(1.83g，4m mole)のジクロロメタン(40ml)とピリジン(3.2ml，40m mole)溶液 にステアロイルクロライド(3.62g,12m mole)のジクロロメタン溶液を０℃で滴下 し、この溶液を室温まで加温し、３時間維持した。ついで、飽和炭酸水素ナトリ ウム水溶液で洗浄し、乾燥し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで抽出し、 １．９ｇを得た。 d）３−（Ｎ−トリチル−Ｌ−バリルオキシメチル）−４−ステアロイルオキシ- ブチルアルデヒドの製法 １−Ｏ−（Ｎ−トリチル−Ｌ−バリル）−２−アリル−３−ステアロイル−１， ３−プロパンジオール(580mg，0.8m mole)をジオキサン(5ml)に溶解した。これ にオスミウムテトラオキサイド(20mg，0.08m mole)とピリジン(0.05ml，0.64m m ole)を加えた。過ヨウ素酸ナトリウムの水溶液（３．５ｍｌ）を加え、一夜維持 し、ついで0℃まで冷却し、硫酸水素ナトリウムを加えた。ジクロロメタンで抽 出し、有機層を乾燥し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、２５０ ｍｇを得た。 f）ベンジル３−（Ｎ−トリチル−Ｌ−バリルオキシメチル）−４−ステアロイ ルオキシヘキセン−２−オエートの製法 ３−（Ｎ−トリチル−Ｌ−バリルオキシメチル）−４−ステアロイルオキシ-ブ チルアルデヒド(15.8g，21.8m mole)に（ベンジルオキシカルボニルメチル）ト リフェニルホスホニウムブロマイド(10.7g，21.8m mole)とトリエチルアミン(2. 21g，21.8m mole)を加えた。室温で一夜維持し、混合物を蒸発させた。残渣にジ エチルエーテル(200ml)を加え、2時間4℃に保持した。ついで、濾過し、濾液を 蒸発させ、生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、１０ｇを得 た。 g）３−（Ｎ−トリチル−Ｌ−バリルオキシメチル）−４−ステアロイルオキシ ヘキサノイック アシッドの製法 ベンジル３−（Ｎ−トリチル−Ｌ−バリルオキシメチル）−４−ステアロイルオ キシヘキセン−２−オエート(70mg，0.08m mole)のメタノール（３ｍｌ）とエチ ルアセテート（１ｍｌ）の溶液に炭酸水素ナトリウム（１０ｍｇ）とパラジウム ブ ラック（２０ｍｇ）を加えた。反応を常圧で水素雰囲気下2時間保った。混合物 を濾過し、蒸発させた。残渣をジクロロメタンに溶かし、ＥＤＴＡ水溶液、冷２ ％クエン酸水溶液で洗浄し、有機層を蒸発させ、６１ｍｇの産生物を得た。 参考実施例７． ３−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−バリルオキシメチル）−４−ステア ロイルオキシブチリック アシッド a）１−Ｏ−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−バリル）−２−アリリル− １，３−プロパンジオールの製法 ２−アリリル−１，３−プロパンジオール(4.6g，40m mole)とＮ−ベンジルオキ シカルボニル−Ｌ−バリン(5.02g，20m mole)のジクロロメタン溶液にジメチル アミノピリジン(244mg，2m mole)とＤＣＣ(4.5g，22m mole)を加えた。2時間後 セライトで濾過し、蒸発させ、抽出して、１−Ｏ−（Ｎ−ベンジルオキシカルボ ニル−Ｌ−バリル）−２−アリリル−１，３−プロパンジオールを５．０１ｇ得 た。 b）１−Ｏ−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−バリル）−２−アリリル− ３−Ｏ−ステアロイル−１，３−プロパンジオールの製法 １−Ｏ−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−バリル）−２−アリリル−１， ３−プロパンジオール(4.46g，12.7m mole)のジクロロメタン（７０ｍｌ）とピ リジン(6.1ｍｌ，76m mole)の溶液に氷浴中ステアロイルクロライド（7.8ｇ，26 m mole)を加えた。室温まで加温し、1時間保った。ついで、炭酸水素ナトリウム 水溶液に注ぎ、有機層を乾燥し、シリカゲルクロマトグラフィーで精製し、１− Ｏ−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−バリル）−２−アリリル−３−Ｏ −ステアロイル−１，３−プロパンジオール、６．７ｇを得た。 c）３−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−バリルオキシメチル）−４−ス テアロイルオキシブチリック アシッドの製法 過マンガン酸カリウム(756mg，4.8m mole)を水７．５ｍｌに溶かした。溶液を強 く10分間撹拌した。１−Ｏ−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−バリル）− ２−アリリル−３−Ｏ−ステアロイル−１，３−プロパンジオール(1g，1.6m mo le)とテトラブチルアンモニウムブロマイド(77mg，o.24m mole)のベンゼン溶液 （５ｍｌ）を加えた。スラリーを1.5時間撹拌し、ジクロロメタンを加えた。亜 硫酸ナトリウム水溶液を脱色するまで、このスラリーに加えた。有機層を酢酸で 酸性にし、水洗した。蒸発後シリカゲルカラムクロマトグラフィーで抽出して、 ３−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−バリルオキシメチル）−４−ステア ロイルオキシブチリック アシッド、３９０ｍｇを得た。 参考実施例８． ３−[１−（Ｎ−ＣＢｚ−Ｌ−バリル）−２−ステアロイル]プロピルクロロホル メート ３−[１−（Ｎ−ＣＢｚ−Ｌ−バリル）−２−ステアロイル]グリセロール(300mg ，0.5m mole)を２０％ホスゲンのトルエン溶液（１５ｍｌ）に溶かした。18時間 後溶液を蒸発させ、残渣をトルエンで数回共沸させて、表題の化合物を定量的に 得た。この物質は標準的方法により、例えば、3−24時間0℃でＤＭＦ／ピリジン （１０：１）溶液で反応させ、炭酸水素ナトリウム溶液に注ぎ、そしてジクロロ メタンで抽出することにより、標的核酸と炭酸塩を形成する。このアミノ酸を例 えば、メタノール、酢酸エチル、酢酸溶液中パラジウムブラックで脱保護し核酸 −Ｏ−[１−（Ｌ−バリル）−２−ステアロイル−３−プロピルオキシカルボニ ル]を得る。 参考実施例９． ５−（Ｎ−ＦＭＯＣ−Ｌ−バリルオキシメチル）−４−ステアロイルオキシペン タノイック アシッド a）ベンジル４，５−ジヒドロオキシ−２−ペンタノエート ＤＬ−グリセリンアルデヒド(4.5g，50m mole)と（ベンジルオキシカルボニルメ チル）−トリフェニル−ホスホニウムブロマイド(24.57g，50m mole)の混合物を １００ｍｌの１，２−エポキシブタンに加え、一夜還流した。混合液を減圧下蒸 発させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで抽出して、目的物８ｇ（７１％ ）を得た。 b）ベンジル５-(Ｎ−ＦＭＯＣ−Ｌ−バリルオキシ)−４−ヒドロオキシ−２−ペ ンタノエート ベンジル４，５−ジヒドロオキシ−２−ペンタノエート(4.4g，20m mole)、Ｎ− ＦＭＯＣ−Ｌ−バリン(5.8g，17m mole)およびＤＭＡＰ(0.21g，1.7m mole)を１ ００ｍｌのジクロロメタンに加え、約１０℃に冷却した。ジクロロメタン（２５ ｍｌ）にＤＣＣ(4.2g，20m mole)を溶かし、これを同じ温度で滴下し、混合物を 室温で一夜撹拌した。５℃まで冷却し、ウレタンを濾過し、濾液を減圧下蒸発さ せ、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで抽出して、目的物６．６ｇ（７１％ ）を得た。c）ベンジル５-(Ｎ−ＦＭＯＣ−Ｌ−バリルオキシ)−４−ステアロイルロオキシ −２−ペンタノエート ベンジル５-(Ｎ−ＦＭＯＣ−Ｌ−バリルオキシ)−４−ヒドロオキシ−２−ペン タノエート(6.5g，12m mole)とピリジン(2.0g，25m mole)のジクロロメタン(100 ml)溶液に１０℃でステアロイルクロライド(4.55g,15m mole)のジクロロメタン 溶液(25ml)を滴下した。混合物を一夜撹拌した。５％炭酸水素ナトリウム溶液(1 00ml)を加え、３０分間撹拌した。有機層を分離、水層を2回ジクロロメタンで抽 出、有機層を合し、硫酸ナトリウム乾燥し、減圧下濃縮した。生成物をシリカゲ ルカラムクロマトグラフィーで抽出した。収量：７．８ｇ（８０％） d）５−（Ｎ−ＦＭＯＣ−Ｌ−バリルオキシ）−４−ステアロイルオキシペンタ ノイック アシッド ベンジル５-(Ｎ−ＦＭＯＣ−Ｌ−バリルオキシ)−４−ステアロイルロオキシ− ２−ペンタノエート(3．8g，4.69m mole)のエチルアセテート(50ml)溶液を１０ ％パラジウム−炭素(0.5g)で、常圧、室温下、5時間水素添加した。触媒を濾去 し、エチルアセテートとジオキサンで洗浄した。溶液を減圧下蒸発させた。収量 ：３．３ｇ（９９％） 参考実施例１０． ３−（Ｎ−ＦＭＯＣ−Ｌ−バリルオキシメチル）−２−ステアロイルオキシプロ ピオニック アシッド a）ベンジル２，３−ジヒドロオキシプロピオネート ＤＬ−グリセリン酸のカルシウム塩2水和物(2.9g，10m mole)とベンジルブロマ イド(3.8g，22m mole)の混合物を２５ｍｌのＤＭＦに加え、60℃で一夜還流した 。混合液を減圧下蒸発させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで抽出して、 目的物４ｇ（１００％）を得た。 b）ベンジル３-(Ｎ−ＦＭＯＣ−Ｌ−バリルオキシ)−２−ヒドロオキシプロピオ ネート ベンジル２，３−ジヒドロオキシ−２−プロピオネート(4.0g，20m mole)、Ｎ− ＦＭＯＣ−Ｌ−バリン(5.4g，16m mole)およびＤＭＡＰ(0.2g，1.6m mole)を８ ０ｍｌのジクロロメタンに加え、約１０℃に冷却した。（２５ｍｌ）にＤＣＣ(4 .12g，20m mole)を溶かし、これを同じ温度で滴下し、混合物を室温で一夜撹拌 した。５℃まで冷却し、ウレタンを濾過し、濾液を減圧下蒸発させ、シリカゲル カラムクロマトグラフィーで抽出して、目的物4.7ｇ（45％）を得た。 c）ベンジル３-(Ｎ−ＦＭＯＣ−Ｌ−バリルオキシ)−２−ステアロイルロオキシ プロピオネート ベンジル３-(Ｎ−ＦＭＯＣ−Ｌ−バリルオキシ)−２−ヒドロオキシプロピオネ ート(4.6g，8.89m mole)とピリジン(1.41g，17.8m mole)のジクロロメタン(80ml )溶液にステアロイルクロライド(3.64g,12m mole)のジクロロメタン溶液(20ml) を滴下した。混合物を室温で一夜撹拌した。５％炭酸水素ナトリウム溶液(100ml )を加え、３０分間撹拌した。有機層を分離、水層を2回ジクロロメタンで抽出、 有機層を合し、硫酸ナトリウム乾燥し、減圧下濃縮した。生成物をシリカゲルカ ラムクロマトグラフィーで抽出した。収量：６．１ｇ（８７％） d）３−（Ｎ−ＦＭＯＣ−Ｌ−バリルオキシ）−２−ステアロイルオキシプロピ オニック アシッド ベンジル３-(Ｎ−ＦＭＯＣ−Ｌ−バリルオキシ)−２−ステアロイルロオキシプ ロピオネート(0.78g，1m mole)のエチルアセテート(20ml)溶液を１０％パラジウ ム−炭素(0.2g)で、常圧、室温下、３時間水素添加した。触媒を濾去し、エチル アセテートとジオキサンで洗浄した。溶液を減圧下蒸発させた。収量：０．６３ ｇ（９０％） 参考実施例１１． １−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−バリルオキシメチル）−２−ステア ロイルオキシエトキシカルボニルクロライド ビス（トリクロロメチル）カルボネート(160mg，0.54m mole)を撹拌下１−（Ｎ −ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−バリル）−３−ステアロイルグリセロール； １−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−バリルオキシ）−３−ステアロイル オキシ−２−プロパノール；参考実施例４．(660mg，1.12m mole)とトリエチル アミン(200mg，2.0m mole)を室温でジクロロメタン(5ml)１に加えた。1時間後n- ヘキサン(10ml)を加え、沈殿するトリエチルアミン塩酸塩をシリカゲルの短カラ ムで濾去、生成物を更なるn-ヘキサンで溶出、溶媒を減圧下蒸発させ、表題の化 合物６５０ｍｇ（８９％）を得た。 参考実施例１２． ３−（Ｎ−ＣＢｚ−Ｌ−バリルオキシメチル）−４−ステアロイルオキシブチル クロロホルメート a）３−（Ｎ−ＣＢｚ−Ｌ−バリルオキシメチル）−４−ステアロイルオキシブ タノール ４−ステアロイルオキシ−３−（Ｎ−ＣＢｚ−Ｌ−バリルオキシメチルブチルア ルデヒド（ＣＢｚ保護バリンを用いて、参考実施例６.step d)と同様な方法で合 成した）(2.0g，3.2m mole)のメタノール（２５ｍｌ）溶液に10℃でナトリウム ボロハイドレート(0.6g，16m mole)を少量づつ加えた。30分間撹拌し、酢酸で酸 性にし、水で希釈後ジクロロメタンで3回抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで乾 燥し、減圧下濃縮した。生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで抽出し た。収量：１．５ｇ（７５％） b）３−（Ｎ−ＣＢｚ−Ｌ−バリルオキシメチル）−４−ステアロイルオキシブ チルクロロホルメート step a)の中間体を２０％ホスゲンのトルエン(20ml)に加え、一夜撹拌した。混 合物を減圧下蒸発させ、表題の化合物１．５ｇ（９７％）を得た。 実施例９． ５’−Ｏ−（５−バリルオキシメチル−６−ステアロイルオキシ）ヘキサノイル リバビリン ５’−Ｏ−（５−Ｎ−トリル−バリルオキシメチル−６−ステアロイルオキシ） ヘキサノイック アシッド(0.97g，1,26m mole)、ＤＣＣ(0.303g，1.47m mole) 、リバビリン(0.256g，1.05m mole)とＤＭＡＰ(14mg，0.11m mole)をＤＭＦ(10m l)に加え、室温で24時間撹拌した。蒸発後残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ フィー（溶出液：ジクロロメタン、ジクロロメタン中２．５％メタノール、ジク ロロメタン中５％メタノール）で精製した。生成物を室温で酢酸（１０ｍｌ）で 脱保護し、蒸発して、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：ジクロロ メ タン、ジクロロメタン中５％メタノール、ジクロロメタン中２０％メタノール） で精製して、酢酸塩として表題の化合物を７２ｍｇ得た。 実施例１０． ４’−Ｏ−[２−ステアロイルオキシ−１−(Ｌ−バリルオキシメチル)エトキシ カルボニル]ガンシクロビア a）４’−Ｏ−[１−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−バリルオキシメチル） −２−ステアロイルオキシエトキシカルボニル]ガンシクロビア １−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−バリルオキシメチル）−２−ステアロ イルオキシエトキシカルボニルクロライド(654mg，1.0m mole)、ガンシクロビア (ganciclovir)(220mg，0.86m mole)、トリエチルアミン(200mg，2.0m mole)と４ −ジメチルアミノピリジン(30mg，0.25m mole)をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド (10ml)に加え２４時間撹拌した。不溶の塩を濾去し、溶液を少量になるまで減圧 下蒸発させた。残渣をシリカゲル（８ｇ）クロマトグラフィーで精製した。エチ ルアセテート＋メタノール＋水（１５＋２＋１）で、結晶の析出を防止すべく少 し加温しながら溶出させ、減圧下溶媒を除去し、１４９ｍｇ（２０％）の９−｛ １−［１−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−バリルオキシメチル）−２−ス テアロイルオキシエトキシカルボニルオキシメチル］−２−ヒドロキシエトキシ メチル｝グアニンを得た。 b）４’−Ｏ−[２−ステアロイルオキシ−１−(Ｌ−バリルオキシメチル)エトキ シカルボニル]ガンシクロビア step a)の産物(149mg，0.17m mole)を５ｍｌのエタノールと０．５ｍｌの酢酸に 加え、Ｐｄ／Ｃ 10%(100mg)で、常圧、室温で一夜還元し、セライトで濾過し、 減圧下蒸発させ、固体として表題の９−｛１−［２−ステアロイルオキシ−１− Ｌ−バリルオキシメチル）エトキシカルボニルオキシメチル］−２−ヒドロキシ エトキシメチル｝グアニン酢酸塩、１１０．５ｍｇ（８１％）を得た。 実施例１１． ９−｛１−［４−ステアロイルオキシ−３−Ｌ−バリルオキシメチル）ブチリル オキシメチル］−２−ヒドロキシエトキシメチル｝グアニン a）９−｛１−[３−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−バリルオキシメチル ）−４−ステアロイルオキシブチリルオキシメチル]−２−ヒドロキシエトキシ メチル｝グアニン ３−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−バリルオキシメチル）−４−ステア ロイルオキシブチリック アシッド；参考実施例７．(634mg，1.00m mole)をジ クロロメタン（５ｍｌ）に溶かし、チオニルクロライド(400mg，3.36m mole)と ４滴のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを加え、室温で２時間保ち、少量になるま で注意深く減圧下蒸発させ、粗生の酸クロライドを得た。ガンシクロビアナトリ ウム塩(280mg，1.00m mole)をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド(5ml)に懸濁させ、 トリエチルアミン(100mg，1.0m mole)、４−ジメチルアミノピリジン(20mg，0.1 6m mole)および少量のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに加えたその粗生の酸クロ ライドを加えた。室温で２日間能率的に撹拌し、少量のシリカゲルで濾過し、濾 液を減圧下蒸発させ少量にした。シリカゲル、ついでアルミナ（溶出液：エチ ルアセテート＋メタノール＋水（１５＋２＋１））でクロマトグラフィーに付し 、１６８ｍｇ（１９％）の４’−Ｏ−[３−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル− Ｌ−バリルオキシメチル）−４−ステアロイルオキシブチリル]ガンシクロビア を得た。 b）９−｛１−［４−ステアロイルオキシ−３−（Ｌ−バリルオキシメチル）ブ チリルオキシメチル］−２−ヒドロキシエトキシメチル｝グアニン 表題の化合物は４’−Ｏ−[３−（Ｎ-ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−バリルオ キシメチル）−４−ステアロイルオキシブチリル］ガンシクロビア(100mg)から 、上記の実施例１０ ｂ）と同じ方法で合成された。４’−Ｏ−[４−ステアロ イルオキシ−３−Ｌ−バリルオキシメチル）−ブチリル]ガンシクロビア酢酸塩 、８０ｍｇ（８７％）を白色結晶として得た。実施例１２． ９−｛５−Ｏ−［３−（Ｌ−バリルオキシメチル）−４−ステアロイルオキシブ タノイル］アラビノフラノシル｝グアニン a）９−｛５−Ｏ−［３−（Ｎ−ＣＢｚ−Ｌ−バリルオキシメチル）−４−ステ アロイルオキシブタノイル］アラビノフラノシル｝グアニン ９−アラビノフラノシルグアニン(110mg，0.42m mole)、３−（Ｎ−ＣＢｚ−Ｌ −バリルオキシメチル）−４−ステアロイルオキシブチリック アシッド(355mg ，0.55m mole)をＤＭＦ(15ml)に加え、これに４−ジメチルアミノピリジン(7mg) 、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール(73mg，0.55m mole)とＤＣＣ(135mg，0.65 m mole)を加えた。２日後、反応混合物を濾過し、濾液を炭酸水素ナトリウム溶 液に注ぎ、そしてジクロロメタンで抽出した。有機層を乾燥し、シリカゲルカラ ムで抽出して、９−｛５−Ｏ−［３−（Ｎ−ＣＢｚ−Ｌ−バリルオキシメチル） −４−ステアロイルオキシブタノイル］アラビノフラノシル｝グアニン、４１ｍ ｇを得た。 ９−｛５−Ｏ−［３−（Ｎ−ＣＢｚ−Ｌ−バリルオキシメチル）−４−ステアロ イルオキシブタノイル］アラビノフラノシル｝グアニンをメタノール（３ｍｌ） 、エチルアセテート（１ｍｌ）および酢酸（１ｍｌ）の混液に加え、これにパラ ジウムブラック（３０ｍｇ）を加えた。水素雰囲気下１８時間反応後、濾過し、 濾 液を乾燥し、シリカゲルカラムで抽出して表記の産物を１８ｍｇ得た。 製剤実施例１． 錠剤の調合 下記成分を０．１５ｍmふるいにかけ、乾燥混合する。 １０ｇ ９−［４−（ステアロイルオキシ）−３−（Ｌ−バリルオキシメチル ）ブチル］グアニン ４０ｇ 乳糖 ４９ｇ 結晶セルロース １ｇ ステアリン酸マグネシウム 打錠機を用いて混合物を圧錠し、２５０ｍｇの活性成分を含有する錠剤とする 。 製剤実施例２． 腸溶錠剤 製剤実施例１．の錠剤に、下記成分を含有する溶液をタブレットコーター（ta blet coater）中でスプレーコーティングする。 １２０ｇ エチルセルロース ３０ｇ プロピレングリコール １０ｇ ソルビタンモノオレエート 蒸留水を加えて１０００ｍｌとする 製剤実施例３． 除放製剤 ５０ｇ ９−（４−（ステアロイルオキシメチル）−３−（Ｌ−イソロイシル オキシメチル）ブチル］グアニン １２ｇ ヒドロキシプロピルメチルセルロース（メトセルＫ１５） ４.５ｇ 乳糖 を乾燥混合し、ポビドンの水性ペーストで顆粒化する。ステアリン酸マグネシウ ム（０.５ｇ）を加え、混合物を打錠機で圧錠して５００ｍｇの活性成分を含有 する１３ｍｍ直径の錠剤とする。 製剤実施例４． 軟カプセル ２５０ｇ ９−（１−（ステアロイルオキシ）−３−（Ｌ−イソロイシルオキ シ）−２−プロポキシ）−メチル］グアニン １００ｇ レシチン １００ｇ 落花生油 本発明の化合物をレシチンおよび落花生油中に分散させ、軟ゼラチンカプセル 中に充填する。 生物学的実施例１． バイオアベイラビリティー試験 本発明の代表的化合物のバイオアベイラビリティーをラットモデルにおいてそ れぞれの親化合物と比較した。本発明の化合物および比較化合物を複数の（mult iples of）３匹の個々に体重を計った動物に経口で、プロピレングリコールに溶 解したプロドラッグ０.１ミリモル／ｋｇを与えた。比較例１ penciclovir)と比較例２(ganciclovir)は対応実施例製剤に使用されている同じ バッチからである。投与前５時間〜投与後約１７時間、動物を絶食し、メタボリ ックケージ中に維持した。投与後２４時間の間、採尿し、分析のときまで凍結し た。尿中の親化合物をステーレ（Stahle）およびエーベルグ（Oberg）、Antimic rob Agents Chemother.３６Ｎｏ２、３３９〜３４２（１９９２）のＨＰＬＣ／ ＵＶアッセイを以下のように改変して用いて分析した：解凍後の試料を蒸留水中 で１：１００に希釈し、３０００ｒｐｍで１０分間遠心分離してアミコンフィル ターで濾過する。２つの３０μｌ試料をＨＰＬＣカラム（ゾルバックスＳＢ−Ｃ １８；７５×４.６ｍｍ；３.５ミクロン；移動相０.０５Ｍ ＮＨ４Ｐ ０４、３〜４％メタノール、ｐＨ３.３〜３.５；０.５ｍｌ／分；２５４ｍｍ、 ＭｅＯＨ４％でｐＨ３.３３のときのＨ２Ｇの保持時間、〜１２.５分）上でクロ マトグラフィーにかける。バイオアベイラビリティーは、少なくとも３匹の動物 で平均した各動物から回収した測定された親化合物として計算し、それぞれリン ゲル緩衝液ビヒクル中の０.１ミリモル／ｋｇの親化合物を頸静脈内注射した４ 匹の個々に体重を測定したラットの一群から回収した平均２４時間の親化合物の パーセントとして表した。 その結果を次の表１に示す。 表１ 本発明の化合物と比較例の化合物とのバイオアベイラビリティーの比較は、脂 肪酸とアミノ酸との特別の組み合わせが対応する親化合物に比べて有意に大きな バイオアベイラビリティーをもたらすことを示し、そしてこのアッセイ系で先行 技術のジバリル プロドラッグより有意に大きなバイオアベイラビリティーをも たらすことを示ている。 本発明の種々の点がそれぞれの脂肪酸およびアミノ酸エステルとしてステアロ イルとバリルが例示されてきたが、請求項（クレーム）に定義されている脂肪酸 と脂肪族アミノ酸の同じ性質は、匹敵するメソドロジーとパフォーマンスがそれ ぞれのクレームのバリアブルから期待しうるということであることが理解される であろう。同様に、本発明はその表現が薬学の技術において理解される多くの核 酸類似体に、環式、非環式を問わず、適用できることは明らかである．

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 31/12 Ａ６１Ｐ 31/12 35/00 35/00 Ｃ０７Ｈ 19/056 Ｃ０７Ｈ 19/056 19/09 19/09 19/19 19/19 (31)優先権主張番号 ０８／７９８，２１８ (32)優先日 平成９年２月10日(1997．2．10) (33)優先権主張国 米国（ＵＳ） (31)優先権主張番号 ９７０２９５７−３ (32)優先日 平成９年８月15日(1997．8．15) (33)優先権主張国 スウェーデン（ＳＥ） (31)優先権主張番号 ０８／９１２，９２７ (32)優先日 平成９年８月15日(1997．8．15) (33)優先権主張国 米国（ＵＳ） (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，Ｓ Ｄ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ， ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，Ｆ Ｉ，ＧＢ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ， ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，Ｍ Ｘ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ， ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．糖または非環状残基上に少なくとも２つのヒドロキシ官能基を含み、該糖 または非環状ヒドロキシ官能基の一方が脂肪族アミノ酸でエステル化されており 、該糖または非環状ヒドロキシ官能基の他方が６〜２２の炭素原子を有する飽和 またはモノ不飽和の任意に置換された脂肪酸でエステル化されているヌクレオシ ド類似体であって、ただし、該ヌクレオシド類似体は９−［４−ヒドロキシ−（ ２−ヒドロキシメチル）ブチル］グアニンまたはその６−デオキシ誘導体ではな く、または該脂肪族アミノ酸エステルおよび脂肪酸エステルが共通のリンカー基 にエステル化されており、該リンカー基が該ヒドロキシ官能基の一つに結合して いる、ヌクレオシド類似体。 ２．式Ｉ： （式中、Ｂは天然または非天然のヌクレオチド塩基、 ＸはＯまたは−ＣＨ₂−、 ＹおよびＺは、それぞれＨであるか、または一緒になって結合を形成するか、ま たはＹがメチレンまたは−ＣＨ(ＯＨ)−でＺがそれへの結合である； ｎは０または１； Ｒ₁およびＲ₂の一方が脂肪族アミノ酸のアシル残基であり、他方が脂肪酸のアシ ル残基であるか；または Ｒ₁およびＲ₂の一方が水素または上記脂肪族アミノ酸または脂肪酸のアシル残基 であり、他方が式II： （式中、Ｒ₃およびＲ₄の一方は脂肪族アミノ酸のアシル残基であり、他方は脂肪 酸のアシル残基である； Ｒ₅はＨまたはＣ₁−Ｃ₃アルキル； Ｔは結合、−Ｏ−または-ＮＨ−； ｍおよびｍ’は独立に０、１または２であり、ｎは０−５である） で示される構造である）を有する、請求項１に記載のヌクレオシド類似体。 ３、該脂肪族アミノ酸エステルがＬ−バリルまたはＬ−イソロイシルである、 請求項１に記載の化合物。 ４．該脂肪酸エステルが、カルボニルを含めて１２〜２２の炭素原子を有する 、請求項１に記載の化合物。 ５．該脂肪酸が、ステアロイル、エイコサノイルまたはベヘノイル、またはｎ ９−オクタデセノイル、ｎ９−エイコセノイルまたはｎ１１−ドコセノイルであ る、請求項４に記載の化合物。 ６．Ｂが、グアニンまたは６位において修飾したグアニンである、請求項２に 記載の化合物。 ７．Ｂが、シトシン、置換ベンズイミダゾール−３−イルまたは１,２,４−ト リアゾール−３−カルボキサミドである、請求項２に記載の化合物。 ８．ＸがＯまたはＣＨ₂であり、ＹおよびＺがＨである、請求項２に記載の化 合物。 ９．式Ｉが、アラビノース、リボース、２−デオキシリボースまたは２',３' −ヒドロキシメチルシクロブチル残基を表す、請求項２に記載の化合物。 １０．Ｔが−Ｏ−または結合であり、ｍ’が1であり、ｎが０〜２である、請 求項２に記載の化合物。 １１．薬理学的に許容しうる担体または希釈液とともに請求項１〜１０のいず れかに記載の化合物を含む医薬組成物。