HU228060B1 - Nucleosides analogues, the use thereof for producing medicaments useful against retroviral infections and hepatitis b virus and the same medicaments - Google Patents

Nucleosides analogues, the use thereof for producing medicaments useful against retroviral infections and hepatitis b virus and the same medicaments Download PDF

Info

Publication number
HU228060B1
HU228060B1 HU0100087A HUP0100087A HU228060B1 HU 228060 B1 HU228060 B1 HU 228060B1 HU 0100087 A HU0100087 A HU 0100087A HU P0100087 A HUP0100087 A HU P0100087A HU 228060 B1 HU228060 B1 HU 228060B1
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
mmol
fluoro
acid
guanosine
dideoxy
Prior art date
Application number
HU0100087A
Other languages
English (en)
Inventor
Xiao-Xiong Zhou
Nils-Gunnar Johansson
Horst Waehling
Original Assignee
Medivir Ab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from SE9702957A external-priority patent/SE9702957D0/xx
Priority claimed from SE9704147A external-priority patent/SE9704147D0/xx
Priority claimed from SE9800452A external-priority patent/SE9800452D0/xx
Application filed by Medivir Ab filed Critical Medivir Ab
Publication of HUP0100087A1 publication Critical patent/HUP0100087A1/hu
Publication of HUP0100087A3 publication Critical patent/HUP0100087A3/hu
Publication of HU228060B1 publication Critical patent/HU228060B1/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/79—Acids; Esters
    • C07D213/80—Acids; Esters in position 3
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/16—Antivirals for RNA viruses for influenza or rhinoviruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/84—Nitriles
    • C07D213/85—Nitriles in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/20—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/56—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/68—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
    • C07D473/18—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 one oxygen and one nitrogen atom, e.g. guanine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/26—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with an oxygen, sulphur, or nitrogen atom directly attached in position 2 or 6, but not in both
    • C07D473/32—Nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H17/04—Heterocyclic radicals containing only oxygen as ring hetero atoms
    • C07H17/08—Hetero rings containing eight or more ring members, e.g. erythromycins
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/16—Purine radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C40—COMBINATORIAL TECHNOLOGY
    • C40B—COMBINATORIAL CHEMISTRY; LIBRARIES, e.g. CHEMICAL LIBRARIES
    • C40B40/00—Libraries per se, e.g. arrays, mixtures

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)

Description

Anti virális nukieozid analógok a. hepatitis 3 vírus (HBV) reíroviráhs reverz tran-szkriptázának és DNS polimerázának ~a
A jelen találmány antivirális nukieozid analógokra vonatkozik, amelyek a hepatitis- B vírus (HBV) retroxdrális reverz transzkriptázának és a DNS polimerásának inhibitorai. A találmány előnyös gyógyszerészeti paraméterekkel rendelkező új vegyületekröl, ezek elkészítésének eljárásairól, gyógyszerészeti összetételeiről gondoskodik, melyek a szóban forgó vegyületeket és eljárásokat tartalmazzák, melyeket ezután a virális és neoplasztíkus betegségek, beleértve a HBV-t és a HIV-et,
A WO 88/00050 számú nemzetközi szabadalmi bejelentés a S’-fiuorozott nukleozidok antiretrovirális és anti-HBV aktivitású sorozatát írja le, beleértve S^SMidezoxi-S'-fiuor-guanozint (FLG) és a S’-duor-timídint (FL?b Az utóbbi vegyületeket antFHIV szerként a küníkumban is tanulmányozták, és bár antmrális aktivitásuk és farm&kokinetikájuk jó volt, ennek ellenére nem várt toxioitást mutattak IFloxner és mtsai;, J, Inf Dis., 170(61, 13941403- (1994)]. Az előbbi vegyület, az FLG, m vitro nagyon aktív, bár a jelen találmány szerzői azt mutatták ki, hogy biológiai hozzáférhetősége csekély - körülbelül 4 % - ami a vegyület in vivő alkalmashatóságát állati modellekben az intraperitoneális és szubkután beadásra korlátossá.
A 4,963.662 számú Amerikai Egyesült. Allamok-bell szabadalmi bejelentés a 3'-fiuorozoít nukleozidok és az ezeknek megfelelő trifoszfátok sorozatát teszi kösse, és részletesen leírja as PL? S'-ö~palmilGÍl származékait, anélkül, hogy biológiai hozzáférhetőségében megmutatkozó bármely javulásáról beszámolna. A WO 93 13778 számú szabadalmi bejelentés a bázis 6. helyzetében módosított PLG származékokat írja le, konkrétan az n.-propoxí, dklobutoxi, ciklopropaniLammo, piperidino vagy pirrolidíno származékokat A WO 93 14103 számú nemzetközi szabadalmi bejelentés azokat az FLG származékokat írja le, ahol a guanin 6. helyzetében lévő oxigént amino-, étercsoportra, halogénatomra szulfonátcsoportra cserélték kí.
A találmány célkitűzésének megfelelően a I általános képletü vi etet biztosítjuk, ahol: Ri-et a kővetkező csoportokból választjuk ki; hidroxil-, amino- vagy karboxilcsoport; szabadon megválaszthatóan ezek lehetnek észteresitettek/araiddal kapcsoltak, amelyekben C4-C22 telített vagy telítetlen, szabadon megválaszthatóan zsírsav vagy l, vagy egy alifás L-aminosav;
Ez jelentése alifás L-aminosav;
Lj jelentése trifunkciős kötőcsoport; az lu vagy hiányzik vagy egy bífunkcionális kötőcsoport; és ezek gyógyszerészetileg elfogadható sói.
A találmány továbbá olyan gyógyszerészeti összetételekről is
gondoskodik, ; amely! sk a 1 általános képletű vegyűieteke t és azok
sóit, valamint ezekh ez gyógyszerészetíieg elfogadható hordozókat
vagy hígító anyag ok at tartalmaznak. A találmány’ további
ce iK3tuzé sei a HBV és a retrovírusok, mint például HP /, gátlás!
eljárásainak 0 ÓZtOSÍt ás a, amelyek a I általános képletű vegyület
vagy só találkozását a retrovírussal vagy HBV-vel biztosítják., például úgy, hogy a retrovírussal vagy HBV-vel fertőzött egyedbe a. vegyületet vagy sóit gyógyszerészetíieg hatásos mennyiségben beadják. A találmány a 1 általános képletű vegyületek és sók terápiás használatára is kiterjed, ami például a retrovírális vagy HBV fertőzések kezeléséhez való gyógyszer készítésében nyilvánul meg.
A retrovírusok, mint például a HÍV vagy a HBV, által okozott állapotok kezelésében az 1 általános képletű vegyületeket vagy sókat előnyösen 50-1500' mg mennyiségben, naponta egyszer, kétszer vagy háromszor adják be, főleg a naponta kétszer vagy háromszor 100-700 mg mennyiségben történő beadást tekintjük előnyösnek. Kívánatos, hogy az aktív metábólit a szérumban elérje a 0,01-100 pg/ml-t, előnyösen a 0,1-5 pg/ml-t.
Ahol az Rí jelentése zsírsavmaradék, ott előnyösen a szénatomok teljes száma páros, előnyösen például: dékánod (Cjo), lauril {CjR mirisztoil palmitoil (Cjs), szte&roíl (Cm), eikozanoil (Cx>) vagy behenoil (Czzk A zsírsavak előnyösen 10-22, előnyösebben 16-20 szénatomosak, de főleg 18 szénatomosak. A zsírsavak lehetnek telítetlenek és egytől három, kettöskötést, elő-
nvösen e w kettőskötést tartaton azhatnak, A telítetlen zsírsavak
előnyösei r az n-3 vagy n-6 soro; sarokhoz tartoznak, A megfelelő
telítetlen Rí csoportok közé azok tartoznak, amelyek az egyszere-
sen telite tlen savakból származni ak, mint például mirisztoleinsav,
mirisztelaidinsav, palmitoleinsav, palmitelaidinsav, nö-oktadekánsav, olajsav, elaidinsav, gandonsav, erukasav, brasszidinsav, vagy többszörösen telítetlen zsírsavak, mint például linolénsav, ylínolénsav, araehídonsav és α-linolénsav. Előnyösen, bár az Rí zsírsavként telített., ezek a vegyüietek jobb stabilitással és hosszabb tárolási idővel rendelkeznek.
Az Rj zsiral'kohotearadék előnyösen megfelel a fentiekben leirt zsírsavak egyikének. Alternatívaként, a zsiralkohol rövidebb alkoholt, mint például metanolt, etanolt vagy propánok, tartalmazhat
Az Rí telített vagy telítetlen zsírsavként vagy alkoholként optimálisan Öt hasonló vagy különböző szubsztituenssel helyettesíthető, amelyeket egymástól függetlenül a következő csoportból választunk ki: hidroxíl-, Ci-Cs alkil-, Cj-Ch alkosd, Cí-C& alkoxiCrCö alkil·, Ci-C$ alkanoil-, aminocsoport, halogénatom. ciano-, azído-, ózó-, merkapto-, nitrocsoport és hasonlók.
Az Rs csoport alkalmas alifás amínosava, ha R.j jelen van, akkor a kővetkező lehet: L-alanín, L-leucín, L-izoleucin és legelőnyösebben L-valín. A szintézis megkönnyítésére előnyben részesítjük azt, amikor mind az Rs, mind az Rí csoport alifás amínosavmaradék, előnyösen azonos csoport.
Az első kapcsoló-csoport vonatkozásában a triíunkciós azt jelenti, hogy a kapcsoló-komponens legalább három funkcionális csoporttal rendelkezik, beleértve legalább két funkdonálís csoportot a következők közül; hidroxi!-, amin- vagy karboxücsopori, az amin- és a hidroxiksoport(ok) az Rí és R2 karboxiLcsoportokkai torén© észteresítéséhez/vagy amidáláshoz állnak rendelkezésre, mig egyes esetekben a kapcsolókomponensen lévő karboxi csoportok) az R2, vagy az Rj szabad a-aminocsoponjával alakit ki kötést, más esetekben zsíralkohólként az Ri-gyel észterkötést képez. Ahol az Rs maga hidroxi!-, amin- vagy karboxilcsoport, ott a három funkciós csoport közül a jelenlévő hídroxilcsoport előnyös, a triíunkciós kapcsoló-komponensen az együk szóban forgó csoport egyszerűen ezt a hidroxi!-, amin- vagy karboxilcsoportot tartalmazza.
A triíunkciós kapcsoló-komponens továbbá egy az alábbiakban részletesebben bemutatott harmadik funkciós csoportot is tartalmaz, vagy a kiindulási nukleozid hidroxi!csoportja, mint például a S’^’-didezoxi-S'-öuor-guanozin,, A megfelelő harmadik funkciós csoport az La szabadon választható együttműködő csoport természetétől függ, ha az jelen van, és ez lehet: amino-, hidroxíl-, karbonii-, szulfoni!-, foszfort!-, foszforul-, karbamoilcsoport és hasonló. Ha az La hiányzik, akkor ez a harmadik funkciós csoport tipikusan karboxilcsoportot tartalmaz, amely a nukleozid analóg S’-O csoportjával észterkötésbe vihető,
Előnyösen, a triíunkciós kapcsoló-komponensen a funkciós csoportok, amelyek az Rügyei és az Rs-ve! együttműködnek, a hidroxilcsoportok, és a kötés, az Rj, ha az jelen van, és az Ra a zsírsav karboxilcsoportjával észteresíthető. Egv alternatív megvalösítási formában az Rj-ként szereplő karboxilcsoport -(szabadon megváíaszthatóan védett lehet} és egy a kapcsoló-komponensen lévő hidroxilosoport .az Rg~n található karhoxilcsoporttal észteresített
t.
A hasznos trifunkciós Lu dók közvetlen észteresííéséhez, rendelkeznek:
rsoportok, különösen a nukleozia Ha vagy 11b általános képlettel az A és az A’ jelentése a megfelelő észterkötés: a kapcsoló-komponensen lévő hidroxil-csoport és az Rj vagy az Ra karboxücsoportj'a. között; vagy egy észterkötés a kapcsoló-komponensen lévő karboxilcsoport és az- Rí hidroxii csoport ja között, egy zsíralkohol esetében; vágj' egy amídkőtés egy -komponensen lévő amidcsoport és az R> vagy az R2 karboxöcsoportja között; vagy egy amídkőtés a kapcsoló-
komponensen lévő karboxilcsoport és az Rj vagy az Rs aminocsoportja között; vagy az- A és az A’ egyikének jelentése egy másik hidroxii-, amino- vagy karboxilcsoport, amikor az Rj maga szabad hidroxii-, amino- vagy karboxilcsoport.
Rx jelentése H vagy C1-C3 alkilesoport,
T kötés jelentése -O- vagy -NH-:
az- Alk hiányozhat, de C-O alkilesoport vagy Ci-C« aikenilcsoport is lehet, szabadon megváíaszthatóan a fentiekben leírtaknak megfelelően helyettesíthető; és m es az n érteke egv-masím hlenül nulla.
vagy x ·χ * ♦ »
X X «ν ♦ ♦ * * « * ** ♦
A jelen találmány egy előnyben részesített megvalósítási formájában az Rí vagy R:> csoportok mindegyike észteresitett a Ha általános képlet megfelelő legbaloidalibb funkcionális hiároxíiesoportíával (úgymint A és Aj, míg a jobboldali karbonilcsoport észterezett, szabadon megválaszfhatóan a második Lj kapcsolocsooorton át a nukleozid ő'-O-esonortíáboz.
i J· «.<
Alternatívaként az ti csoport a Hb általános képletű kapcsolót tartalmazhatja:
ahol: az Ar jelentése telített vagy telítetlen, előnyösen azonos C-atomokbol álló karbocíklusos vagy 5 vagy 6 szénatomos heterociklusos vegyületek;. és az A, Aj T, Alk, m és az n jelentése a fentiekben meghatározottakkal megegyezik.
A Hb általános képletben előnyösen az Ar egy aromás csoport, mint például piridin, vagy speciálisan fenii, mint például az aromás csoport, amelyben a maradék kapcsoló-komponenshez képest az Rí és R2 csoportokat hordozó karok kölcsönösen paraés őrt©-, méta- és orto-, mindkettő orto-, vagy előnyösen para- és metaheiyzelüek, de lehet mindkettő para- vagy mindkettő mefahelyzetű.
A Ila és a Hb általános, képletekben előnyben részesítjük a következő m, n és Alk kombinációkat:
etnen hiány
Xfcfc ♦ fc fcfcx-fc propilén hiányzik ra etilén eten ll én
I I propenüén
Mivel az Rí és az Rs különböző felépítésű lehet, ezért nyilvánvaló, hogy az Lí csoportok többsége, különösen a Ha általános képletű vegyületeknél, királis struktúrákat határoznak meg, és a találmány ezek mindegyik enantíomerjét magában foglalja, racemátként vagy több mint Sö %-os készítményként, előnyösen az. enan~ bőm érből álló vegyület több mint 95 % tisztaságú.
Egy különösen előnyben részesített trifunkciós kapcsolókomponens a He általános képletű vegyűietek glicerin származékait tartalmazzák:
ahol az A jelentése hidrogénatom, az alifás L-aminosavészterek adlesoportja vagy a zsír savé szterek acílcsoportja, A’ jelentése egy alifás aminosav acilcsoportja és D jelentése egy C2C6 telített vagy telítetlen dikarboxilsavmaradék. A He általános képletű trifunkciós kapcsolók ín vmo hidrolizálnak vagy más úton lebomlanak a következő természetes anyagok felszabadulásával: glicerin, L-aminosav, zsírsav (ha jelen van) és dikarboxilsav, melyek mindegyike általában biztonságosan metaboHzálódik és/vagy a szervezet kiválasztja. Előnyösen mind az A, mind az A' alifás aminosav, és legelőnyösebben azonosak, ezek elsősorban L-valin vagy L-ízoleucin lehetnek.
» X • * ♦ V * Φ φ φφ φφ-νφ ** φ φ* * >
Abban az esetben, ha a He általános képletben a dikarboxüsav csoport közvetlenül a nukleozid 5' hiároxifcsoportián (vagy ekvivalensén): keresztül észíeresített, akkor egv alternatív analízis a glicerint rnint egy trifunkcíós bt kapcsoló-komponenst, és a dí karbont! savai mint egy kétíünkeiös La kapcsoló-komponenst határozhatja meg.
nősen előnyben részesítiük azokat a díkar savmaradékokat, amelyek a következő savak egyikéből származnak: oxálsav, maion sav, tartrons&v, borostyánkősav, maleinsav, fum&rsav, almasav, borkősav, glnfársay, glutakonsav, citrakonsav, itakonsav, etídín-malonsav, mezakonsav, adípínsav, aJlíl-malonsav, propilidén-maJonsav, hidromukonsav, pirocinkonsav és műkön sav, valamint hasonlók, A dikarboxiisavmaradékok szabadon megválaszthatóan például a Rj-gyel kapcsolatban a fentiekben felsorolt szubsztítuensekkel zsírsavként helyettesíthetők. A hídrcxil-helyettesítök viszont további L-aminosawal vagy zsírsavmarad é kk al é szíere sí th etok.
A fentiekben említett dikarboxilsavak legtöbbje maga egy trifunkcíós kapcsoló-komponenst határoz meg. Például a hidroxillal helyettesített dikarboxilsavak, mint például a borkősav vagy' az almasav, a jelen találmány oltalmi körében számos konfigurációt ajánlanak, Példaként a borkő sav egy olyan karbonil· funkciót biztosít, amely a nukleozid S’-hidroxilesoportjával észteresíthető (szabadon megválaszthatom* a bifunkciós L* kapcsoló-komponensen keresztül). Az Pb és az Ri zsírsavak vagy' arainosavak karboxilcsoportjaival a hidroxilcsoportok készen > v* Φ* φ * * χ * * * * * φ » * φφ * * Φ ♦ φ χ * * * Φ* X ΦΦ φ Φ* állnak az észterkotés kialakítására, míg a megmaradó karboxiksoport lehet szabad, vagy szabadon megváiaszth&tóan védett, például egy gyögyszerészetileg elfogadható észterrel, mint például metil- vagy eltüészter,
Alternatívaként, szabadon megválaszthatóan, a szabad karboxílesoportok védése egy Rí zsíralkohollal kialakított észtert tartalmazhat, ahol egy vagy mindként hidromlcsoport az Fd-vd észteresített:
A borkösav sorozat előnyben részesített kapcsolókomponenseit a Iíe általános képlettel és izometjeivel lehet leírni:
ahol: az Rj és az Rs jelentése megfordul, ahol az Fh és az Rí jelentését a fentiekben bemutattuk, a p, q és r jelentése egymástól függetlenül. 0-5, előnyösen 0-1 és Ry jelentése szabad sav, R> észter vagy hagyományosan gyögyszerészetileg elfogadható karboxil-védőcsoport, mint például metil-, benzil-, vagy különösen etilészten
Az almasav sorozat előnyben részesített kapcsoló-komponenseinek szerkezetét a Ili általános képlettel lehet leírni:
ahol: az Ry, p, q és az Rd jelentését a fentiekben meghatároztuk, előnyösen azok, amelyeknél a p és az q értéke nulla.
Ennek megfelelően a jelen találmány előnyben részesített vegyületei közé a következők tartoznak; 5’-0-{3-metoxi-karbonil-2-valil-03d-propÍonil)-2.!,3‘“dxdezo5d-3‘fluor-guanozin,
5-0-13- benzit-Gxi~karbO'ml-2-valil~o:xá-propioniIl-2\3Midewxí~3'
Huor-guanozm,
Λ* * X
5'··0··[3···τηηΐ:οχί-Ι<θΓ0οηΰ-2-ί2θ1ουοΡ~οχϊ~ρΓορίοηϊ1ρ2',3;-ύΪ0€2οχϊ-3'fluor-guanozin,
5:-0-{3-benz3-Qxí-karbonü-2~izoj.eudl-oxí~propiomlj-2\3’-. didezoxy - 31 -flu or-guam ozin, ői~0~j4~metoxi-karbonil-2.3-biszvalil-oxi-buÜrijj-2’J3,~didezoxi-3!“ íluor-gnanozin,
O 34 -benzil - oxi - karbonil- 2,3 ~foí szvalil-oxi -buürü} - 2 ’, 3 ’ - did ezoxi 3' - fluor- guanozin,
5:~0-Ι4^οΐ.οχί~Κ8τ0οηί1'·2!3-ό1ζζΐζοΐ£ηοί1“θχί-οηίίπ11-2\3,~ dídezoxi-S’-öuor-guanozin ,
5xO~j4~benzi^oxi-karbonil-2?3-biazizδleudl·ox^butíήU~2!f3ίdídezoxi-S'-Ouor-guanozin;
különösen az L-almasav és L-borkösav származékok; és a megfeleld származékok, amelyek a terminális karboxilesoporton hagyományos gyógyszerészetíleg elfogadható észtereket tartalmaznak.
A különösen előnyben részesített vegyüietek a kővetkezők;
51 - O -13 - e toxi- karbonil- 2 - valil- oxi - propi onil 1 ~ 2 \ 3 ’ - didezoxi- 3 ’ - Ou orguanozin,
5,-0-j3-etoxi-karbonÍl~2-ízoIeucil-oxi-propÍonil)-2i!3!-didezoxi-3!“ fi nor- guan ozin f
5!~0~|4~etoxí-karbonil-2?3~biszvakl-oxí-bníirilj-2''f3,-didezoxi-3<~ fiuor-guanozín,
5!-0-{4~etoxi-karbonil-2r3-hiszizoleucil-03Q-butiriIl-233!-didezoxi3Ouor-guanozin, különösen az L-almasavból és az L-borkósavbő! származó izomeren
V *χ· χ. Λ ΜίΫΦ * *· » * »'*·*· *
Φ ♦ >< φ φφ .» ♦ * * > Φ X Φ χ>* φφ φ·**φ J** φ
A találmány egy rokon célkitűzésében az Rt és az Rs egyikét elhagyjuk. A találmány e célkitűzését reprezentáló vegyüleíei a la általános képletű vegyűíeteket foglalják magukban;
ahol: az Alk jelentése szabadon megválaszthalöan helyettesített Cj-Cá alkil- vagy C2-C4 alkenílcsooort és az Rs egv alifás Laminosav vagy egy zsírsav észtere, ahogy azt az R;-re és az Rs-re a fentiekben meghatároztuk. A találmány ezen célkitűzéseihez szolgáló kapcsoló-komponenseket kényelmesen a-hidroxfl-ö-k&rboxilsavfool készíthetjük, mint például szénsavból, giikolsavbőL hídroxi-propionsavból, hidroxi-vajsavból, hídroxi-valeriánsavböl vagy hidroxí-kapronsavból.
Az la általános képletű vegyüietek képviselői a következők; 2\3'-didezoxi~3!~Bűöt-5-O-j3iL~vsIíi~öxi)-pröpiöniI}gnanözín 2\3Μίά€Ζθχί-3,-ΠΰθΓ~5,-Ο-]5-(ΰ-ν&1ί1-οχί1-ροηί&ηο11] guanozin, ^jS'-didezoxkS-fluor-S^O-jő-fL-valü-oxirhex&noíll guanozin, 2\3Mid£zoxk3'-ÖUüF-S-O-p-(L-ízöleudl-oxíppropÍ0nil] guanozin, S'.e’-didezoxi-S'-fluor-S-ö'-^S^t-ízoleucil-oxil-pentanoilj guanozin,
2', 3 ‘ - d Idezoxí - 3 - fluor- 5’ ~ O-íő- (L- ízoleu cil-oxi} - h exanoílj gu an ozin, és esek gyógysseréssetileg elfogadható sói.
A különösen előnyben részesített la általános képletű vermietek képviselői a következők;
2’ 3!~didezoxi~3!~fíuor-5N0~j4~(L-vain-Gxikhutinljguanözin; és a 2' S'-didezoxi-S’-fluor-S'-ö-|4-(L-izoleucil-oxij-butiriljguanozín, valamint ezek gyógyszerészetileg elfogadható sói. Ezeknél a vermieteknél az in vivő hidrolízis és az Rs csoport eltávolítása **** •φ ·· ♦ χ * χ ν φ reaktív terminális gyökök visszamaradásával jár, amely eiklizál adásra hajlamos, és az anyanukleozid hatásos kibocsátását előmozdítja.
A találmány célkitűzésének megfelelő egyik alternatív megvalósítási formájában az ki zsírsavmaradékot mint kapcsolókomponenst használjuk az R2 alifás L-aminosawal, amit a zsírsavon található amino-, hidroxi!-, karboxilcsoporton keresztül észteresítjűk/amidáljuk, amely például lehet a β szénen. Ebben a megvalósítási formában az Rí zsírsavat közvetlenül a nukleozid S'-hidroxilcsoportján (vagy ekvivalensén) keresztül észteresítjúk, amelyen általában az Rs csoport már észt erezett /ami dalt. Alternatívaként, a funkcfonalizáll zsírsav (ahol a karboxi!-, hidroxi!vagy aminocsoport már megfelelően védett) először a nukleozidhoz kapcsolható észterkötésen keresztül, és az Rs-ve! történő kapcsolás előtt védését megszűntetjük, A találmány ezen célkitűzésének megfelelő előnyben részesített megvalósítási formájában a kapcsoló-komponens szerkezetét a líd általános képlettel lehet leírni, ahol az R2 egy alifás b-amínosavmaradék, és p. értéke 0, 1 vagy 2-20 (szabadon megválaszthatóan kettős kötést is tartalmazhat) és q értéke 0-5, előnyösen nulla. A következő vegyületek tartoznak ide:
2:,3i-í|ídezoxi-3,-öuor-5-Ö-(2-(b~va!íhoxi)-hutiril)guanozin$
2',3’-didezoxi-3NOuor-5-0-j2’(L-valíl-oxi)-bexanoi!lguanozin,
2’,3'*dídezoxi-3!-fíuor~S-0-j2-(b-va!il-oxÍl~oktanoi!jguanozin,
2',3’-didezoxí~3’-fiuor-5-0-(2-(L-va!n-oxi!-dekanoil!guanozm,
In » ·** ** ** χ * w * » * ♦** * * ♦ * * 4 χ , X- fi
273- díde zoxi - 3 ’ - fluor ·· 5 ~O 2:, 3' -dtdezoxi - 3 !~flu or - 5-02’,3'-didezoxí-3f-fÍuör-5-O· 2', 3 ’ - di d ezoxi - 3' - fluor- 5- 0· 2', 3 - didezoxi ~ 3' - fí u or - 5 - 0 d'.S’-didezöxi-S'-fluor-S-O2’, 3 ’ - did ezoxi- 3’- fíu or- 5 · ö 2 *, 3'- did ezoxi - 3 * - fíu or- 5-02<3'-didezoxi-3'-fluor-5-ö-í 2',3'-dÍdezoxi-3:-Suor-5-O“ 273í'didezoxi-3,-0uor-5-O273 -didezoxi- S’-fluor- 5-0273’~dide2öxi-3!-fiuöF-5-O« 273'~dÍdezöxí~3'~nuor~5~O27 3‘ - d i d ezoxi - 3 ’ - Hu or- 5 - O273’ -did ezoxi - 3 ’ - flu or- 5- O« p-jL-vabl-oxií-dodekanoib guanozín, [2- (L-valiΙ -oxi) - miri sztoíl) gu anoxin,
Í2- (L-valil-oxij-palmitoilf guanozin, ;2-{L-valil~oxi)-sztearoilj guanóéin, |2 - (t-vakl-oxi) ~d okozanoíl 1 gu anozin,
- [2 - (t- valíl -oxi} - eíkoxan oil) guan ozm í 2 - (L- izoleu cil - oxi}~ bu tiril] guan ozin, j2 - (L-ízoleu cd- oxi) - h exan oil) guan ozin, ~ (L- Ízoleueü - oxi l· oktan oil jgu an ozin, [2-íL-izolenciI-oxiÍ-dekanoiljguanozin,
- (L- izoleu cil -oxi}-od ekan oí 1) gu an ozin , i2-(L-izoleucn-oxij-mirisztod)guanozin, [2-(b-izo]eudl-oxibpalmitoillgua.nozin,
P’^Vizoleucü-oxO-sztearoiljguanozin, p~(L-izoleueil-oxi)~okozanoiljgi3anozin, p-fL-izoleucil-oxibeíkozanoillguanozin, és az ezeknek megfelelő n-3 és n-ö egyszeresen telített analógok, mint például a 6 vagy a 9 oktadekanoil származékok.
A 11 d általános képletben p és a q jelentése előnyösen nulla, így tej savszármazékokat határoz meg, mint például: 273!-didezood-3f--nuor-5-0-P“(L~valil-oxíbpropioniljguanozm; és 273Midezöxi-3M2itor-5-O-p~(L~izoleixil-oxi)-propioniljguanozin és ezek gyógyszerészetileg elfogadható sőt, lebomlási termékként a tejsav és az aminosavak mindegyike fiziológiásán elfogadható.
Az Lz kapcsoló-csoporttal összefüggésben a hifunkciös kifejezés azt jelenti, hogy a kapcsoló-komponens két funkciós.
«4« lehetővé téve a.z !,; első kapcsoló-csoport és a nukleozid 5:-Oesoportja közötti térelválasztó vagy hídrégió kialakítását. Például az La csoport szabadon megválaszthatóan a. illa általános képletű kapcsolót tartalmazhatja., ahol R4 és az RY jelentése hidrogénatom vagy C1-C4 alkilcsoport. A Illa általános képletben R4 jelentése előnyösen hidrogénatom, metil-, etil- vagy ízopropilesoport és az R^’ jelentése hidrogénatom. A Illa általános képletű kapcsoló-komponensként megfelelő lehet számos nukleozid, mint az FLG anyavegyület, amelyet, mielőtt az a virális polímerázt gátolhatná, először celluíárís enzimekkel íoszforilezní kell,, A találmány vegyűleteinek kezdeti vagy egymás utáni hidrolízise in y&o egyszeresen foszforilezett nukleozid felszabadulásával jár, amely az azonnali, di~ és trífoszfát átalakuláshoz rendelkezésre áll.
Alternatívaként, az Le szabadon megválasztható bífunkcíós kapcsoló-csoport a Illb általános képletű struktúrát tartalmazhatja, ahol az R* és az Rá jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy Ci-Ck alkilcsoport.
A bifunkcios kapcsoló-csoportok még egy másik csoportját a Hlc általános képlettel írhatjuk le.
Ahogy azt a fentiekben leírtuk, az előnyben részesített bifunkcionális kapcsoló-komponensek a kővetkezők; α-, ω-dikarboxil C2-C& alkiiszármazékok, mint például a borostyánkősav, amely szabadon megválaszthatóan szubsztituálható (például az Ri-nél a fentiekben meghatározott szubsztituensekkeh mint lé például zsírsav) és/vagy szabadon megváiaszthatöan mono- vagy polítelítetlcn lehet, mint például n-3 vagy n-6 monotelítetien. Az ebbe az osztályba tartozó- előnyben részesített csoportokat a fentiekben felsoroltuk.
Bár, a fenti közzététel a glicerinen lévő L> csoportokra koncentrált, amelyek az Ls dikarboxdcsoporfokkal összekapcsolódtak. mégis nyilvánvaló, hogy a trifunkciös kapcsoló-komponensek széles választéka áll rendelkezésre, amelyek az La dikarboxilcsoportokkal kapcsolódhatnak, például ezek a fenti Ha és Ilb általános képletű struktúrák. lehetnek, amelyeknél a legjobboldalibb karbonilcsoport hiányzik.
A találmány továbbá kettős gyógyszer-elóanyagokat foglal magában, amelyek a hagyományos FLG gyo-gyszer-eloanyagűk RitRgjLiLa-származékait tartalmazzák, ezekből a hagyományos gyógyszer-előanyagokból m fenő FLG-t szabadul fel, mint például az FLG guanín bázisának 2. és 6. helyzetű gyógy szer~elöarry&g származékai. Áz ilyen hagyományos FLG gyógy szer-elónyagok példái közé a IV általános képletű vegyületek tartoznak, ahol az Rn Rs, In és az Lejelentése megegyezik a fentiekben meghatározottakkal; és Rs jelentése H, Ns, NHs vagy OH vagy ezek gyógyszerészetileg. elfogadható éterei vagy észterei; és az R3' jelentése egy aromás kötés vagy hidrogénatom.
Az Rs .gyógyszerészetileg elfogadható potenciális észterei közé az Ri-nél leírt zsírsavak tartoznak, mint például sztearoil-, oleoilészterek stb. vagy rövidebb észterek, mint például az acetilvagy a butírilészter, A további potenciális észterek közé az R2 amínosavszármazékai vagy a foszforsavészterei tartoznak, mint például a monofoszíátészter. Áz alternatív észterek közé a megfelelő zsírsavak vagy alkíl-áknl-karbonát-, karbamáí-, vagy szulíonsavészterek tartoznak.
Az Rs-nak megfelelő gyógyszerészetíieg elfogadható- éterei közé a Cj-Cö alkil-, cikloalkil-, Ce-Cu} alkariléterek, mint például a benzil- vagy metil· piridil-éterek tartoznak, bármelyikük megválaszthatőan helyettesíthető, ahogy azt a :abaaon fentiekben az Rr-nél leírtuk.. A megfelelő éterek közé tartoznak, amelyeket a fentiekben említett szabadalmi bejelentésben leírtak (WÖ 93 13778], mint például az n-propoxi-, eíkiobutoxfo eiklopropaníl-amino-, plperídino- vagy pirrolídinoéterek és hasonlók.
Az eddigiekben leírt találmány az egyszeresen hidroxilezett FLG nukleozidra vonatkozott, bár nyilvánvaló, hogy a megfelelő származékokat más monohidroxilezett nukleozíd analógokból előállíthatok, főleg azokból, amelyekben a monohidroxl- csoport a nukleozíd S'-hidroxilcsoportiáva! összhangban van. így a találmány egy további célkitűzésében a Je általános képletű vegyülelekről gon tí o skodik, ahol az RÍ. R2, L és az L2 jelentése a fentiekben meghatározottaknak felel meg, és az -ö-nuk jelentése monohidroxilmaradék, amely a D- vagy L-nukleozid analógot hordozza.. A találmány ezen célkitűzésével összhangban a reprezentatív nukleozidok közé az aciklűsos nukleozíd analógok, mint például az acíklovir és a ciklusos nukleozíd analógok, mint például a ddl (dídanozineh ddC IzalcitabíneL d4T (síavudlnel FTC, lamivudinee (3TCI, 1592089 <4-p-amino-6~{cildopropil-aminop9H-purin-9-il}2-eiklopentén-L-metanol), AZT (zidovudine), DAPD (D-2,6diamino-purin-díoxoláni, F-ddA és hasonlók tartoznak., melyek mindegyike jól ismeri a nnkleozídokkal foglalkozó szakirodalomban. Számos monohidrát L-nukleozi áll fejlesztés alatt és a találmány ezekhez a vegyüíetekhez is megtalálja az utat. A találmány jelen célkitűzésében szereplő vegyületek használhatósága .a megfelelő javallatokban megtalálja az utat az anyavegyületekhez, mint például a herpesz vírus- fenőzésekben az aeikiovir származékok, a HIV-nél a dói, a stavudine, a ddC, a lamivudinee, az AZT & 1592U89, a HBV-nél a lamivudinee, az FTC stb.
Az le általános képletnek előnyben részesített alcsoportja t tartalmazza, amelyek a 1c' általános a szart képlettel rendelkező monohidrát nukleozíd származékok, ahol az A, A, Alk és az- 0-nuk jelentése a fentiekben meghatározottaknak megfelel A le általános képlet azokat a vegyületeket tünteti fel amelyekben az A és az A* a glicerin 1. és 3. helyzetétől függ és az La a glicerin 2. helyzetétől függ. Az alternatív izomerekben A és-A’ az 1. és 2, vagy a 2, és 3. és az La a 3. vagy’ a 2, helyzettől függ.
A találmány ezen célkitűzését bemutató vegyületek közé a kővetkezők tartoznak:
41 - O -13 - ff 2,3 - hí szL” vak! -oxi1 - propil· oxí~k arbo nil) propioni 1 ] aciklovir
4:-0-(3-((2-hidroxü-3-L-vakl-oxil· I-propü-öxí-karboníbpropioniba.ciklovir,
4’-O- [3-(:(2,B-bisaL-izoIeueü-oxik l-propíboxi-karboniljpropi onil] aciklovír,
4!-Ο-{3~((2-1ιίάΓ0Χΐ13-Ε-ί20ΐ«'υα1-οχΐ):-1 -propil-oxi-ka-rbonílipropioniljadklovir,
4’·· O-j3-(( 1 ,3~bÍszL~vi'aIíl~oxi)-2-propil-oxi-karbonír!propío.riiIj acíklovir,
4' - ö - í 3 -.((1 - hídroxil - 3 - L- valil - oxi) - 2 - propil - oxi - karbonil jpropi onil j adklovír,
4'-O-[3-((l ,3“^ίΒχΕ-ΐ2θ1οηοί1-οχίρ2-ρΓορΠ-0ΧΪ*'ΚΆΓ^ίθηίΓφΓορίοηΐ1)aciklovir,
4’-0-{3-'((l-htdroxil-3-k-i20Íeucil-oxik.2*-propn-öXÍ-karbonil)propioníljaciklovír,
5f“ 0- {3- ((2,3-bi azb-valíl- oxi)-1 - propikoxi -karhorb))propí ond) lamivudíne,
5’-Ö-(3-n2-hidroxik3-b-vaiil-oxir l-propii-oxí»karboníkpropioní))~ lamivudíne,
5’-O-(3-{(2,3-biszL-ixoleut:b~oxí)-l -propil-oxi-karbonilipropíonü)lamívudine, o-Ο- (3- ((S-hídroxibS-L-ízoleudl-oxi)-1 -pröpikoxkk&rbönibpropí oníljlamivudine,
5’-O~[3- ((1,3-bíszL-valü-oxi)~2-propü-oxi-karboníl)propíond}~ lamiwdine,
5-O-|3-((l-hidroxíl“3-L-valíl-oxi)-2-pröpU-o>d-karbonil)propiomIj5:-ö-(3-((l,3-bíazL-izoleud!-oxi?-2-propil-oxikarbönil}propion.il]l&mivvdine,
5’- O- (3- (| 1 -hidroxi! - 3-L- izoleucií- oxí) -2 -propil- oxi - karboni!)pro~ pioniljlamivudine,
5’-0-{3-((2>3'“b:iszL~vaÍil-oxi)-l-propíl-o>d.karbonihpropionUJDAPD> ő-O-iS-fíS-hidroxikS-L-valü-oxih] -propil-oxi-karbonikpropionílk·
DAPD,
5'~O-(3-((2,3-biszL-ízoleucíl-o3d|- l-propikoxi-karbonil)propioml)DAPD,
5’-0-(3-((2-'hidroxil·3-L-izoleud^oxí)-l-propil-oxíkarbonil)propion.il [DAPD,
S'-O-p-^kS-biszL-valil-oxii-S-propil-oxí-karboniljpropionílÍDAPD, 5-0-(3-((1-hidroxil-S-L-vain-oxikS-propil-oxi-karbonillpropionil}DAPD,
S’-O-jS-^l.S-bíszL-izoleucikoxikS-propil-oxi-karbonUipropioníI)5'-0-|3-((l-hídroxil-3-L·ízoloucil-oxii~2~propi^oxi-karbonil)propionöjDAPD,
5,:-0-{3·-((2,3-Ηί8ζΙ;-ν&1Η-οχί)-1-ρΓορϋ-οχΐ-ΐ€δΓ0οηΠ)ρτορ3θηιΙ}-2’>3''didezoxiinozm
5’-O-[3-((2-1ι!άΓθ>ά1“3-Ε“νΗϋ1”θχ1)-1 ~propil-oxi-karbonil)propionü]2 ’, 31 -did ezoxíin ozin,
5*~043~({2,3-bi.szt- ízolencil-oxi)-l-propíl~Qxi-karbonillpropioníl}2’, 3'-didezoxiinodn,
5!-O-(3-((2~hidroxil~3-L-izoleudl-oxí)-1 -propü-oxí-karbonil)propionilkS’O'-didezoxiinozin,
5' Ο - [3-((1,3 ~ biszt-valil-oxi) - 2 -propil·· oxí - karbonil) propionü] - 2 ’, 3 ’ didezoxiinozin,
5!-0~p-((l-hÍdroxil-3-L-xraKl-oxi)-2-propil-öxi-k.arbonn)propionil)ü/S'-didszoxiinozín,
5‘-0-[3~((l,3-biszL-xzoleucü-o5d)-2-propil-oxi~karbonil)propioníí)2 ’, 3 ’ - did ezoxün ozín.
5'-ö-[3-((l~hidroxil~3~L-iza}euciboxi)~2-propil-oxí-karboniI)propíoníl) - 2 ’, 3‘ -dí d ezoxiinozín,
5!~O-í3-((2s3-biszL-valil~oxí)- l-propil-oxi-karbonil)própioml)stavudme,
5‘- ö - (3 - ((2-hidroxil- 3- L- valil- oxí) -1 - propil - osá- karbonil) pr opi o níl] stavu diné,
5,~ö~í3-((2J3biszL-ízoleudl·ΌXÍ)-l’·propil-oxí-karboπil)propiond]stavu diné,
5'!~Ο43-'02~ΗΙ0ΓθχίΙ~3~Ε-ίζοΐ€υηι1~οχί)«1>ρΓορί1~οχί-&8Λοηί!}~ propíonibstavudiue,
5-0-(3-((1,3«Ήδζνν^Η1”0χ1)-2~ρΓορΐ1-οχί-1ίΗΓΗοηΐ1)ρΓορ1οηί])stavudíne,
5i-Ö-[3-((í-hidrox8-3-L·valil-oxi)-2-propΠ-oxí-karbonil)propíonih
Utavudine,
5-0-(3-((1,3-bÍszb~izoleudhoxi)-2'-propil-o>d-karbonil)propíoniljstavudine,
5!-ö”(3”((l-hidrGxÍb3-L-izokuciho3d[“2-propil~oxí»karbonil)propiordljsiav-ydme, * *·♦ ♦» * * a 4-|2-amino-óíciklopropil-ammo)-9H-purin~9~il)-2-cíklopentén1-metanol megfelelő származékai, és ezek gyögyszerészetöeg elfogadható sói.
.A találmány célkitűzésének megfelelő egyik alternatív megvalósítási formájában a ld általános képletü vegyűlet alcsoportot tartalmazza, .ahol Rz és Alk jelentése az la általános képletnél meghatározottaknak megfelel, és 0-nuk jelentését a fentiekben meghatároztuk.
Az ld általános képletü. vegyületek képviselői a következők; 4>-0-[4-(L-valíl-oxíkpropíonÖ]aciklovirs 4*-O-[5- (L~ vain~oxi)-pentanod]aciklövir,
41 - 0- i 6 - (L- valil - oxi) ~ hexán oil} a ci k; o vir, 440~í4-{L-izoleucn~oxibpropíonipaciklovírf 4:-O- [5- (L~izoleucil-oxi)~pentanoi^aciklovir,
-046iv (L· izoleucil valil-oxh
3-p valil-oxil
A
3-0-14 v*>·
-0-0o
5’
5’
5'
5' •O-0'
O-0O-0p15
14· oxi)-hexán oíljaciklovir, propionil)ddb pentán oill dől, -hexanovhddL
14izoieucil - (L-izoIeu cíl~ oxi)-pentanoil jddl, -(L-izoleuoii • ÍL-valiloxp-p?
entanoílístawáíne, (L-válil~oxi)~hexanoíl)stavudine? (L- izoieucil-oxi)-propíoníl) stavudin **
5' ·· 0~ i 5- (L-izoIe ueil-oxi) -pentanoillstavudine,
S'-O-IG-^izoleueil-oxi'i-bexanöilJstavudine,
5í~044~(L~valil~oxi)“propioniHDAPD;
5’ -O - [ 5 -(L~ val.il - oxx)-pen tan oii : DAPD,
5'1 --O46--ÍL-V&1Í15’ - O - (4- (L-ízoleucíl -oxi}-propxonxl] DAPD,
5’ ~O~ [ 5- (L~ izokucil - oxi) - pentán oxi] DAPD,
5‘ - 0 - j 6 - (L- izol eueíl- oxi) -hexánod ] DAPD, ‘»0~ í 4- (L-valil- oxi) - propi onil ] 1 ami vudin e,
5: - 0 - {5~ (b- valil- oxi ]- pentánoil ]1 amí vu diné,
5' - ö- (6- (L- válik oxi) - h exaaoyl )lami vudin e, δ'-0*|4--(Ιί4ζοΐ€Ηα1«οχχ)'·ρΓθρίοηϋ]1&ηιί\ηχ0ϊη€)
S’-Ö-iS-fL-iaoleucíl-oxil-pentanoilpamivudine,
SvOdö^tdzoleucil-mfol'hexanoyipamiwdins, és a 4-]2-ammo-6(ciklopropÍl~amino)-9H-purín~9úl]-2CÍklopentén~l-metanol megfelelő származékai.
Az -előnyben részesített ld általános képletű kővetkezők::
4'-O-(4-(L-valil-oxí)-b'UtíríI]aciklov-ir!
4! - ö - ] 3 - (L~ izoleucil - oxi) - butini j acikl ovi r,
Q_ j4_ (L-valíl- oxí)~butí ríb ddl, 5!-ö-^3-(L-izoleucilOxi)-butiril]ddk
5!-05’-0» |3-(L-izoleudl-oxi)-butírilj stavudine, b'-O-iA-íb-valiPoxO-butihíjDAPD, a-O-p-(L-izoíeueil-oxil-buürillDAPD,
5' - Ο - j 4 - (L-v,aliI~ oxll - hutiril pami vudín e, ‘ - 0 - j 3 - · (L- izol eu cil-a>á ) -hutíríl ] lamivu diné, és a 4~p-amino-6.(ciklopropil.-amino)-9H-purm-9“ill-2-cíklopentőn-1-metanol megfelelő származékai; és ezek gyógyszerészetiieg elfogadható sói..
Ezeknél a vegyületeknél az in dw hidrolízis és az Ra eltávolítása reaktív gyökök visszamaradásával jár. amelyek ciklizálódásra hajlamosak és az anyanukleozid hatásos kibocsátását a ϊί általár vegyüleíekre is kiterjed, az Ri, Rz, Ry, p;! q, r és az O-nuk jelentését a fentiekben me?
A találmány ezen célkitűzésének előnyben részesített vegyüíetei a következők: S'-O-fS-etoxi-karbonil^-valil-oxi-pröpiomlj-ddl, 5'-0'-|3-etoxi-karboni.l~2-izoleucil-oxi-propionil]~ddl, o’-O-^-etoxi-karbonil-S^S-biszvalil-oxi-butírilj-ddl, 5>“0~14-οχοχί^ΗΓ0οηί1-:2ί3“·0ίδζιζο1οηοί1~οχί~0υΰη1|“άό.Ι, 4'-0-í3-etoxi-karbonil·2-valil-ΰxi-propíonill·aciklovir, A’-OdS-etoxí-karbönii-S-iznleucil-oxí-propionilj-adklovír,
4*-O- |4-etoxi-karbonil- 2,3-bíszvalil-oxi-butiril j-acícloví r s 4'~0~[4-etöxi-karbonil·2,3-biszizoleucil·oxi-butiHΪ)-aeíclovirs S'-O-p-etoxt-karbonil-S-^alil-om-pröpionilpDAPIX 5‘-O-|3-etGxí-karbonih2-izoleucíl-oxi-propibnil)-DAPD 3’ - 0-14- etoxi -karbonil- 2,3 - bi szvalil -oxi > butiril1 - DAPD, ♦-* ΐψ * » φ t « ♦ ♦** . * ♦ ♦ * * «. ..
4-etoxi-karb-onn-2,.3-bjszizoleucii-oxi-butíril}~DAPD5 5:···0-[3·δίοχ2-1<0Γ6οη£ί-2··ν3ΐί1~ο>0-ρΓορΐοηΐΓί“3ί3νυαΐηο5 5!”0-l3~etoxi-k.arbonn--2-ízoleucil~oxí~Dröoíonilí-stavQdine}
5'-ö- j4-etoxi -kar bonil- 2 .S-bíszx^alil-cod-butirilj-stavudíne, 5,~0-j3-etóxi-karboníl-2-valíl-oxi-propíoniÍ}-lam,ivüdine, 5’~0~{3~etoxi-karbond-2~izoleucn~öxi-propiöm!j-lamívudine.5 5’-ö44-etöxi~karboml~2,3-biszv&lil-öxi-butíríl}-lamivudine, 5LÖ-{4--etöfe-karböni]-2,3~biszizöiencrt~öxi~butirnMamivudíne. és a 4>|2>amino-6(ciklopropil-amino}~9H-punn-9-Íl]-2-cildopenlén-1-metanol megfelelő almasav és- borkősav származékai es ezek gyógyszerészetiieg elfogadható sói; mindegyik esetben előnyben részesítjük* ha az izomerek az L~borkősav és az L-almasav származékai. Az- ilyen vegyületek lebomlási termékei, mint például a. tejsav és az aminosav, üziolőgíásan elfogadhatók.
A találmány a lg általános képletű vegyűletekre ís kiterjed, ahol az Rn p, q, és az O-nuk jelentését a fentiekben m egh átáraztuk,
Az lg .általános képletnek megfelelő előnyben részesített vegyületek a következők:
4'-O-í2-(L-valíl“QXÍ}-propionillaeíklovir,
4:-0-p-(L-izoleucil-oxi)-propioniljaciklovir,
5‘~ O~[2~ (L- valíl- oxi)-propionll j ddl, 5'-O-j2-(L-izoleueil-oxi}-propiönillddk S!-O~[2~{t-valö~oxÍ}~propíonHjstavudínes ő‘“ O-}2-(L-izoleucil-oxij-propí oniljstavudine, ö’ - O42 - (b~ valÍl-oxi}-propíoniipami vu-dine, ** 9 A * ♦ *' < * * ·( χ * * **> y »Χ·* φ
5!~0 [2-(L-izoleucil-oxi)-propionii)Íamíyfudíne,
5' -CM2 ~{L~ valilmxi)~propionii]DAPD,
5~0~ 12 dLÚKoIeudl-QXÜ-propionüjDÁPD, és a 4 - [ 2 ~ amin o~ 6 (ei klop ropd - amino) - 9H - purin - 9 - Π} - 2 -ciki open tén~l-metanol megfelelő származékai és ezek győgyszerészetileg elfogadható sói., .Az ilyen vegyületek lembomlási termékei, mint például a tejsav és az amínosav,. fiziológiásán elfogadhatók,
A találmány vegyüleíei olyan, sokat alakíthatnak ki, melyek a Almány további célkitűzésének m általános képletü vegyületek győgyszerészetileg elfogadható sót közé szerves savakkal., különösen kaboxilsavakkal, képzett sók tartoznak, beleértve, anélkül, hogy erre korlátoznánk magunkat, a következőket: az acetátGt, a triftuoraceíátot, a laktatót, a glükonátot, a dtrátot, a tartrátot, a maleátot, malátot, pantotenátöt, az izotianátot, az adipátot, az alginátot, az aszpartátot, a benzoátot, a buíirátot, a digiükonátot, a ciklopentanátot, a glükoheptanátot, a gliceroíoszfátot, az oxalátot, a heptanoáíot, a hexanoáíoí, a fumarátot, a nikotinátot, a palmoátot, a pektinátot, a 3-feaikpropionátot, a píkrátot, a pivalátot, a proprionátot, a tartarátot, a laktobionátot, a pivolátot, a kámforától, az undekanoátot és a szukoinátot; szerzés szuhonsav tat, mint például metánszulfonát, elán szu:
5f>, brszulfonát, 2~naf~ talinszulfonát, benzolszulfbnát, p-klőr-benzolszulfonát és p-toluolszulfonát; és a. szervetlen savakkal képzett sókat, mint például, a hidroklorid, hidrobromid, hídrojodid,. szulfát, bi szulfát, hemi* * * 4 ν’ • * - * χ φ Φφ ν φ**φ φ bensiloxikarboni!
benziloxikarbonil benziloxikarbonil szulfát, tíocianáL perszulfát, foszforsavak és szultonsavak. A I általános képletü vegyületek néhány esetben hidrát alakban is izolálhatok.
Az N-védőesoporh vagy az ”h-védett” szakkifejezés, ahogy azokat itt használjuk, olyan csoportokra vonatkozik, amelyek a szintetikus folyamat során a nem kívánt reakciók ellen egy aminosav vagy peptid N-terminálisát vagy' egy aminocsoportot védenek. Az .általánosságban használt N-védőcsoportokat a szakirodalomban- közzétették [Greene: ”Protective Groups in Organic Syníhesis* (John Wiley & Sons, New York)(1981)),. amelyet itt hivatkozásként építettünk be. Áz N-védöcsoportok közé a következők tartoznak; acilcsoportok, mint például forrni!-, aoetil-, propíonil·, pivaloíl-, t-butíl-aceti!-, 2-klór-aeetí!-, 2-bróm-acetil-, trífluor-aoetil·, tríklór-acetil·, ftalíl·, o-nitro-fenoxiacetil-, a-klőrbutíríl·, benzoil, 4-klőr-benzoil·, 4-hróm-benzoíl·, 4-nitro-benzoil· csoport és hasonlók; szulfonilcsoportok, mint például benzolszulfonil·, p-toluolszulfonilcsoport, és hasonlók, karbamáto-t képző csoportok, mint például benziloxikarbonil-, p-klőrp- m e toxi- be nziloxikarbonil -,
- nitro- benziloxikarbonil -, 3,4-dimetoxi-benziloxikarbonilbenziloxikarbonil-, 2~nitro-4,5-dimetoxi-benzüoxikarbonil·, 3,4 J trímetoxi-benzüoxikarbonil-, l-fp-bifénilill-I-metíl-eioxikarböniK a,a~dfmetil-3,5-dimetöm~benzíÍ0xikarbonil·, feenzhídríloxíkarboml·, t-bufoxi-karbonil·, diizopropi'l· metoxikarboml-, izopropíloxikarbonil·, etoxíkarhoníl·, metoxip-nitrop-bróm4-metoxi¢.
karbont!-., allil oxikarbonil·, 2,2,2:-triklőr-etöxikarbonil·, fenoxikarbonil·, 4-nitro-feno>dkarboníl--, fíuorenil-9-metoxi~karbonil~, ciklopenüloxikar borul·, adamantiloxikarbonil-, ciklohexiloxikar bon.il·, íéníhiokarbonilcsoport, és hasonlók; alkílcsoportok, mint. például benzil·, trifénilmetil-, benziloxim etil csoport és hasonlók; és szililesoportok, mint például trimetilszilílcsoport és hasonlók, Az előnyben részesített N-védöcsoportok közé a kox?etkezfik tartoznak: foiroü-. acetil·, alEl·, F-moc-, benzoil·, pivaJoíi-, tbutíl-acsul·, íenilszulíoníl-, benzil·, t-butoxi-karbonil· (BOCI és henziloxikarbontlcsoport (Cbz),
A hidroxíl· és/vagy a karboxil·védőcsoportokat a fentiekben említett szakirodalomban szintén széles körben közzétették [Greene: “Protective Groups in Organic Synthesis” (John Wiley & Sons, New Yorkul 9-81)), és ezek között találjuk az étereket, mint például a metil·, a szubsztituáit metilétereket mint például a metoxlmetíl·, a metiltíometil·, a henzíloxímetil·, a t-butoxi-metil·, a
2-metoxi-etoximetiléterek és hasonlók; a szili!étereket, mint például a trímetílszilil· (TMS), a t-butü-dimetilszilil· (TBDMS), a ihbenzüszilíl·, a triíeníl sziki-, a t-butíl-difenilszilil·, a triízopropil· szilüéter és hasonlók; a szubsztituáit etiiésztereket, mint például az I-etoxi-metil·, az l-metil-l-metoxi-etil-, a. t-butvl·, az allil·, a benzil·, a p-metoxi-benzíl·, difeniimetil·, trifenibnetiléter és hasonlók; az aralkilcsoportokat, mint például a tritíl·, és a pixylcsoport (9-hidroxil-9-fenil-xantén-szárm:azékok, elsődlegesen a klorid). Az észter-hídroxH-védöcsoportek közé például a formiát, benzílionniát, klőracetát, metoxiacetát, fen-oxiacetát, piv&lo-át, *♦ adamantoái, mezitoát, benzoát és hasonlók tartoznak, A karbonát-hidroxil-védöcsoportok közé a következők tallóznak; metil·, vínil-, alül··, cinnamíl·, benzilcsoport és hasonlók,
A reirovirálís és a HBV inhibitorok szokásos gyakorlatának megfelelően előnyös -egytől három vagy több további antivirális szer együttes beadása, mini például a. HÍV esetében az AZT, ddl, ddC, d4T, 37C, H2G, fosearnet, ritonavir, indínavir, saquinavír, nevirapine, delavindine, Vertex VX 478 vagy Agouron AG1343 és például HBV esetében a Iamivudin.ee, interferon, famciclovir stb. Az ilyen további antivirális szereket, normálisan egymáshoz képest kalkulált dózisokban adják be, melyek a megfelelő terápiás értékeket nagy általánosságban visszatükrözik. A moláris arányok a I általános képletű vegyületre vagy sójára viszonyítva előnyösen IOO:l-től 1:100-ig, főleg 25:1-től l;25-ig terjed. Az antivírális szerek beadása általában kevésbé általános azoknál az antivirális szereknél, amelyeket a herpeszíetözések kezelésére az ts lehetséges, hogy az aktív szert magasan atyai mégis előnyösebb, ha gyógyszerészeti kiszerelés részeként szerepel. Az ilyen kiszerelések a fentiekben meghatározott aktív szert egy vagy több gyógyszerészetiieg: elfogadható hordozőt/kotőanyagot és szabadon megválaszthatóan más terápiás alkotórészt tartalmaznák. A hordozódnak a kiszerelés többi alkotórészhez viszonyítva összeférhetőnek kell lennie, és a kezelésre szorulóra nézve nem lehet káros.
♦ * * » ♦ * >
φ φ Φ Φ ί Φ» Φ φ ΦΦΦ φ φ φ * φ » φ« φ φφ φ φφ * **· «
A kiszerelések közé azok tartoznak, amelyek rektális, nazális, helyi (beleértve a bukkálisr és a szublingválist), vaginális vagy parenterális (beleértve a szubkutánt, az íntramuszkulárist, az intravénást és az intradermálist) beadásra alkalmasak, de előnyben részesítjük az orálisan beadható kiszereléseket. A kiszerelések kényelmesén egységdozis formában lehetnek, például tablettákban és késleltetett kibocsátású kapszulákban, és a gyógyszerészeti szakirodalem bármely jól ismert eljárásával elkészíthetők.
Az ilyen eljárások a fentiekben meghatározott, aktív? adalékanyagok hordozóval történő egyesítését foglalják magukban. Általában, a kiszereléseket egységesen és alaposan készítik el, az aktív adalékanyagot folyékony hordozókkal vagy finomra oszlatott szilárd hordozóval vagv? mindkettővel egyesítik, és ezután, ha szükséges, a terméket megfelelő alakúra formálják. A találmány egy olyan gyógyszerészeti összetétel előállításának eljárására is kiterjed, amely a 1 általános képletű vegyületet vágj? győgyszerészetileg elfogadható sóját egy gyógyszerészetileg elfogadható hordozóval vagy szállítóval párósitottan vagy egyesítve tartalmazza. Ha a gyógyszerészeti kiszerelések gyártása a gyógy szeré szeti kötőanyagok és az aktív alkotórész só formájának alapos összekeverését foglalja magában, akkor gyakran előnyben részesítjük azoknak a kötőanyagoknak a használatát, amelyek nem-házi sós természetűek, azaz savasak vagy' neutrálisak.
A jelen találmányban az orális beadás kiszerelései különálló en, mint például kapszulákban, ostyatokban vagy tabellákban szerepelhetnek, melyek mindegyike az aktív szer előre χ φ fc Φ Φ fc Φ φ ΦΦΧ φ Φφ φ φ Φ X * φ X X *»* *♦ Φ»Χχ Φ< » φφφ * .meghatározott mennyiségét, tartalmazza; porként vagy 'szemcseként; az aktív szer vizes vagy nem vizes oldataként vagy szuszpenziójaként; vagy olaj-a.-vízben, folyékony vizes emulzióként vagy viz-az-olsjban olajos emulzióként és bóluszként stb.
Az összetételek orális beadásával, kapcsolatban (például tabletta és kapszula) a megfelelő hordozók közé azok a szállítószerek tartoznak, amelyek általános kötőanyagok, például kötőszerek, mint például a szirup, acacia, zselatin, szorbit, tragacanth, poli^inil-pirrolidon) (Povidone), metil-cellulöz, etilcellulóz, nátrinm-karboxí-metU-ceilulőz, hídroxi-propil-metilcellulóz,' szukróz és keményítő; töltőanyagok és hordozók, mint például bűzakeményítő, zselatin, laktóz, szukróz,. mikrokristályos cellulóz, kaolin, mannít, dikalcíum-íbszfát, nátrium-klorid és alginsav; és síkosítók, mint például magnézium-sztearát, nátrium-sztearát és más fém-sztearát, glicerin-sztearát, sztearinsav, folyékony szilikon, Ialkumgyantak, olajok és kolloídális kvarc. Ízesítőszerek, mint például a mentaolaj, télízöldolaj, cseresznye ízesítők vagy hasonlók szintén felhasználhatók. A dózisformák könnyű azonosítása érdekében színezőanyag hozzáadása is kívánatos lehet. A tabletták a szakirodalomból jól ismert eljárásokkal burokkal bevonhatók.
A tabletta elkészíthető préseléssel vagy mintábaöntéssél, szabadon megválaszthatóan egy vagy több járulékos alkotórésszel együtt. Az összenyomott tabletták megfelelő gépben préseléssel előállíthatok, amikor is az aktív szer szabadon fo-lvó * ·>’ formában van, mint például por vagy szemcse, szabadon
»« * >
megválaszthatóan kötőanyaggal sikosítoval, inért hígítóanyaggal, tanősitószerrel, felületaktív vágj’ diszpergálő szerrel keverhető, A miutábaóntoit tabletták megfelelő- gépbe történő töltéssel élőéin ihatok, amikor is a por alakú Összetevő egy ínért folyékony hígítóanyaggal nedvesített. A tabletták szabadon megválaszthatóan burokkal vagy rovátkával elláthatók és úgy ís ki szerelhetők, hogy az aktív szer lassú vagy szabályozott kibocsátású kiszerelése biztosítva legyen.
Az orális beadáshoz a további kiszerelések közé tartoznak:
rombusz alakú cukorka .gyógyszerek, amelyek az aktív szert ízesített, rendszerint szacharózzal és gumi&rábikummal vagy tragantmézg&val,. formában tartalmazzák; a pasztillák, .amelyek az aktív szert egy ínért bázisban, mint. például zselatinban és glicerinben, vagy szacharózban és gumí&rábikumban tartalmazzák; szájvizek, amelyek az aktív szert az alkalmas folyékony hordozóban tartalmazzák.
A találmány még egy másik célkitűzésében a 1 vagy az 1c általános képletü vegyületek elkészítésének eljárását biztosítja, amelyeknél tipikusan a nukleozidok o'-hídroxílcsoportjának aci~ lezése történik, amelyeket, itt FLG-nek, V általános képletü vegyedeteknek jelöltük, amely reakeíosémában az· Rj(R2}LjX jelentése aktíváit savat, mint például a Ha vagy 11b általános képletü vegyületek karboxü.savszármazékait jelenti, ahol az R>, R>, és az Li jelentése megegyezik a fentiekben meghatározottakkal vagy azok védett származékai. Alternatívaként, az aktivált sav tartalmazhatja az. RHRa/glioerin-D-X általános képletű vegyűieteket, ahol az Rs, R2 és a D jelentését a He általános képletnél már meghatároztuk vagy az la általános képletű vegyületek esetében egy aktivált Rz~ Ö~AIk~€(“O)X származék. Az utóbbi esetben a kapcsolókomponensek egymás után építhetők fel. először egy alkalmasan védett D vagy u-hidroxikkarboxilsav és a nukleozíd észter kötéssel történő Összekapcsolását, majd a terminális karboxi! vagy hidroxil funkciós csoportok védésének megszűntetését, és végül az alkalmasan védett glicerin vagy azon lévő Rz észterezését kell elvégezni.
Az acílezésnél használt aktíváit származék tartalmazhat például: sav-halogenidei, savanhidridet, aktíváit savésztert vagy a kapcsolóreagens jelenlétében savat, mint például diciklohexi:
karbodiimíd, Az aktivált savszármazékok képviselői közé a következők tartoznak: savkloridok, az alkcxí-karhonil-haligenidekből, mind például ízobutil-oxi-karboniJ-klorídból, származó anhidridek, és hasonlók, N-hidroxíszukcinamídból származó észterek, N-hidroxikftálimidből származó észterek, N-hidroxil-Snorbornene-2,3~úikarhoxamidböl származó észterek, 2,4,5származó észterek és hasonlók. A további aktivált savak közé azok tartoznak, amelyeknél az RX általános képletben az X jelentése OR:-csoports ahol az R jelentése Rn ahogy azt itt meghatároztuk, és R’ jelentése például -CÖCH3, COCH2CH.2 vagy -CÖCFs vagy ahol X jelentése benső-tríazol.
c-ljárásban használt közíite exen maguk is ui ve-gvületek, különösen izok, amelyek általános képlete
ahol az A, A’ és az Alk jelentés se a fentiekben mégha-
tározotlaknak megfelel (s ez A és az A' sza hadon megválaszthatóan
hagyományos védőcsop; ortokkal megvf bdhető) és X jelentése
szabad sav vagy egy aktivált sav, £ dbogy ezt a fentiekben
bemutattuk.
A He általános képi etn vegyületek k képviselői a következők:
maion sav-2 s 3~bisz(L~ valil -oxi j - propil· észt· er,
maíonsav-3“bisz(N-CBZ-'L“Valíl'OXÍ)-propil-észterí malonsav-2í3~bísz(N-Fmoc-L~valil“Oxikpropihészter? m álon sav-2,3-bi sz(N~Boc-L~ valil- oxij- propil·észter, makmsa¥~2,3~bísz{t-izoleu¢il·öxi}-propil·észterJ maion sa v~2,3 - bi sz{N~ C BZ~ L-izol eu cil - oxi p propil· é szter, maion sav-2,3-hí sz(H- Fmoc~ L-izol eu cil- oxi 1-propü~észter, malonsav-2í3-hisz(^í-Boe-L·izoleucil·oxi)~propil·észterf boro atyánké sa v~2,3 - bi sz(L- valil-oxi) -propil-észter, borostyánkösav-2?3-bisz(^'-CB2-L-valil·oxi;l·propíl·észterf borostyánkősay-2!3~bísz(H-Fmoc-L-vaIil·oxí)-propíl·észter>
ΒθΓθδί>’όη^δζν-2ί3-^δζ(Ν-Βοο-Ε-νδ1ί1-οχί}-ρΓθρί1-έδζΐ€Γ>
00Γ0ζ1ν0η1<05Ην-2,3-3ΐδζ(νίζο1επ<:ϋ··οχίί“ρΓ0ρ2-έ8ΖΐδΓ, borostyárxkős.av-2>3-bisz(N-CBZ-L-ízO'Ieucxl'-oxíppropil-'észter>
3θΓθδ1>·ΰη1ί0ζΗν-2>3-Βΐοζ(Ν-Ρπ3ηο-Β“ΐζο1οηοϋ-οχ1)-'ρΓορΠ~05ζΧοΓί &ο^εΐγάη^ΒΒν-2»3-^δζ(&νΒοο-Β~ίζοΙ«ηοΠ-οχί)-ρΓορί1-0δζ1βΓ, §1υΐάΓδαν-2,3-^δζ(Β-ν^ί1-οχίΗρΓθρϋ-όδζΐ€.Γ, £ΐυίήΓ8ην~2?3’Βΐοζ(Ν-€ΒΖ-Ε~νΗ&οχίρρ^ρΐ1~έ£ΖΐΖΓ, *ί ** ·« §1υί0Γ8ην-2,3~ΒΪ52(Ν~ΕΓηοο-Ε-ν3Η1··<5Χϊ)-ρΓ0ρί1-ό3ζί6Γ! giutársav-2,3-biszlN~Boc-L~valü“OXÍÍ-propi]~ észter, giutársav-2,3-bisz(L-izoleucil-oxi)-propil“észter, glutársav- 2, 3- bí sz(X-CB2- L-izoleudl - oxi}-propil - é szter , glutár sav- 2,3 - bisz(H - Fm ne L-izoleudl··oxi)-propil - észter, glutársav~2,3'-bÍsz(N”Boc-L~izoleudl'~oxí)-propil-észter5 és a megfelelő sav-halogenidek, különösen a kiorid, savanhídridek és a fentiek mindegyikének diészterei, például a borostyánkosav- 2,3 - bísz(H- CBZ~ L- valíl -oxi) - propil - észter, 4 -m etoxi-benzi 1 észter,
00Γ05ΐ7άηΜ0Ην-2,3~0ί&ζ(Ν-ΒΒΖ-Β·ν&1ί!-0χί)-ρΓ0ρί1~έ&ζ1δΑ 1,1tíimetil-etíkészter stb.
Egy további előnyben részesített közti termékcsoport szerkezetét a üa' általános képlettel lehet leírni, ahol az Rx, Alk, m, n és a T jelentése a fentiekben leírtakkal megegyezik, az A és az A! jelentése az V alifás aminosavak (ha szükséges, akkor H-védett) aoilmaradékai, amelyeket a kapcsolókomponensen található hídroxilcsoporton keresztül észteresítünk vagy az egyik A vagy az A acíhnaradék és a másik szabad hidroxilesoport, és az X jelentése szabad sav vagy aktivált sav, ahogy azt a fentiekben bemutattuk. Előnyösen az A és az A' azonos aminosavmaradék.
Más új közti termékek közé az la általános képletű vegyületek szabad vagy aktivált savas közti termékei tartoznak, mint például a 3~H~Boc~L-valíl~oxi~propánsav, S-N-Fmoc-L-valíl-oxi-prO'pánsav, 3~N-CBZ-L-valil-oxí~propánsav? 3-N-Boc-L-izoleucíl-oxípropánsav, 3-N-Fm.oc-L-izoÍeucíl-oxi-propánsav, 3-N-CB2~t~izoieucil-oxl-propánsav, A-N-Boe-L-vakboxi-vajsav, 3-N~Fmoe~L~va~ lü-oxi-vaj-sav, 4-N~CBZ~L-valil~O3d~vajsav, 4~N-Boc-L~izoleucíI-öxívajsav, 3-N.-Fraoc-L~lzoleucil~öxi~vajsavs 3-N~€B2~L-ixoieueii-oxi~ vaj sav és hasonlók; és az aktíváit származékok, mint például a sav- h al ogeni d ek.
A további, új köztitermékek közé a fenti He és Ilf általános képletű vegyüietek köztitermékei tartoznak, különösen a “természetes konfígnráoíójüak, mint például az. L-almasav és az L-borkösav -származékai; mint például:
- etoxi - kar bonil - 2 ~ valil ~ oxi - propíon-sav,
- etoxi-karbonii-2-izoleucil-oxi-propion sa ν,
- e t oxi -karbonil - 2,3 - bi sz válik oxi - vaj sav,
4~etoxi~karhoníl-2,3-bíszízoIeucil-oxi-vajsavs
- benzil- oxi- karbonil - 2 - valil - oxi- propion sav,
3- benzíl-Gxi-karboníl·2-izö]ouoikoxipropíoπsaví
4- benzikoxi-karbonil-2,3- biszvaKl-oxi- vaj sav,
4^οηζΟ~οχί^δΛοηίΙ-2,3-Β1οζίζο1ουοί1>Όχί-ν&ίδον5 és hasonlók;
és a megfelelően aktivált származékok, mind például a sav-halogenidek, xA lld általános képletű új köztitermékek még egy további csoportjába a következők tartoznak:
2-(L~valil~oxijpropánsav, 2-(H-Boc~L-valil-oxi)propánsavJ 2-(NFnmc-L-valíl-oxnpropánssv, 2-(N-CBS-L~valil-oxi)propánsav, 2~(bizolenoíl-oxilpropánsav, 2-ÍN-Boc-L~ízoleucÍl~oxi)propánsav, NíFmoo-L-izoleucil~oxi)propátisavy N-(CBZ-L-izoleucil-oxi)propánφ* » sav, 2-(L-vaIíl-oxipajsa.v, 2-(N~Boc~L-vaÍil-ozi)vajsav, 2-(N-FmocL-x?áhl-oxí)vajsav, 2-(N-C82~L~vaI0~oxíivajsav, 2-(L-ízoleuciio.?d}vajsav, 2-(N-Boc-L-izoleucil-oxi|vajsav', N-fFmoc-L-izoleucüoxi)vajsav, N-(CBZ-L-izoleucil-oxi)vaj'sav, és hasonlók; és ezek aktivált származékai,, mint például a sav-halogenidek.
A 3’ fiuor-nukleozidok előállítása, mint például az V általános képiéin vegyületeké, a szakirodalomban megtalálható (Herdiwijn és mtsai: Nucleosídes -and Nucleotides 8(1 h 65-96 (.19891, amelyet Itt hivatkozásként építettünk he. Más monohídrát nukleozidok előállítása, mint például az acikkmr, ddi (dídanosíne), ddC (zalcitahíne), d4T (stavudinee), FTC, lamivudine (3TC), 1592U39 (4-(2-amino-6-(ciklopropil-amino)9H-purin-9-Íl]~2-cik}opentén~l~metanol), AZT (zidovudine), DAPD (D-S^-diamino-purm-díoxolán), F-ddA és hasonlók, a szakirodalomban jól ismert, és ezeket kimerítően leírták.
Az RjfRsltitzX csoport raaktív származékai előre elkészíthetők vagy m siíu létrehozhatók olyan reagensek felhasználásával, mint például a díciklohexil-karbodiimiddel (DCC) vagy O-(1Hbenzo-triazol-'l-il^NhN^N’jN’-tetrametil-uróníum-tetrafíuor-boráttál (TBTU). Amikor sav-halogenidet, mint például a savkloridot használunk, akkor a felszabadult hídrohalogenidsav lekötésére tercier-amin katalizátort, mint például trietil-amint, Ν,Ν’-dimetilanilint, pirídint vagy dimetil-aminο-pirídint, adhatunk a reakcióeíegyhez·.
A reakciókat előnyösen nem-reagáló oldószerben hajtjuk végre, mint például N,N~dímetil-formamíd, tetrahidrofurán, dioxán, acélomtól vagy halogénezett szénhidrogén, mint például diklőr-metán. Ha megkívánt, akkor bármely a. fentiekben említett tercier-amin katalizátor oldószerként alkalmazható, ügyelve arra, hogy feleslegben legyen. A reakció hőmérséklete tipikusan 0 °C és 60 °C között változhat, de előnyben részesítjük 5 °C és 50 íjC közötti hőmérsékletet., 1-60 óra alatt a reakció .általában teljesen végbemegy, A reakció előrehaladását a megfelelő oldószerrendszerben vékonyréteg kromatográfiával (TLC) követhetjük. Általában, amikor a TLC alapján a reakció teljesnek mutatkozik, akkor a terméket szerves oldószerrel kivonatoljuk és a megfelelő oldószerrendszerből kromatográfiával és/vagy ismételt kristályostA melléktermékek, ahol az aeilezés a nukleozid bázison ment végbe, kromatográfiával elkülöníthetők, de az ilyen hibás acilezések a reakció körülményeinek helyes megválasztásával és szabályozásával minimalizálhatók. Ezek a szabályozott körülmények például a reagens koncentrációjának állításával vagy a reagens hozzáadást sebességének megválasztásával manipulálhatók, az acilezószernéí elsősorban a hőmérséklet csökkentésével és az oldószer megválasztásával szabályozhatunk, A szabályozott körülményeket a reakció TLC-vel történő követésével biztosíthatjuk. A bázison a 6-oxocsoport. és a hagyományos védőcsoporton a 2aminocsoport védése érdekében célszerű a téves acüezésekef megelőzni.
A IV általános képletü vegyületek, amelyekben Rs jelentése hidrogénatom, ügy állíthatók elő, hogy a 1 általános képletü ve* XX Φ Φ χφ φ < ΦΦ ·· ♦
Φ « Φ· φ χ V ♦♦ Φ φφ gyület (amelyben az R:? aminosavmaradék: szabad amino funkciónáns csoportja szabadon megválaszthatóan hagyományos N-védőcsoportokkal védett) guanin 6. helyzetében lévő komponensét aktiválócsoport segítségével aktiváljuk, például haiogénatommal. Az így aktivált -ó-purint ezt követően purinná redukáljuk, például palládium katalizátor jelenlétében, és a kívánt IV vagy V általános képletű vegyület kialakításához a védőcsoport eltávolítható. Azok a vegyületek, amelyekben az Ra jelentése megegyezik R: jelentésével vagy más észter, a I vagy V általános képletű vegvületek megfelelő hidroxálveevületének hagvománvos észteresilésével (amely a fentiekben leírt észteresítésekkel analóg) előállíthatók, szabadon megválaszthatóan az R2 és/vagy az Rs aminosavmaradék szabad amino funkciós csoportjának hagyományos N-védése után. Azok a vegyületek, amelyekben az Rs jelentése éter, a fentiekben említett WO 93 13778 számú szabadalmi bejelentés alapján, ismételten a kitett amíncsoport opcionális levédésével állíthatók elő. Azok a vegyületek, amelyekben Rs jelentése azid, a WO 97 Ö9Ö52 számú szabadalmi bejelentésben leírtaknak megfelelően állíthatok elő.
A lld általános képletű vegyületek köztitermékei a karboxilvédett hidroxil-alkán sav, tipikusan 2-hídroxil-l-alkánsav, acilezésevel kényelmesen elkészíthetők, a megfelelően aktivált és N-védett R2 származékkal, mint például N-CBZ-valil- vagy ízoleucilszármazékkal együtt egy hagyományos kapcsolószerrel, mint például DMAP/DCC-vel vagy az aminosav-halogeniddel. A karboxíl védoesoporlöt ezután eltávolítjuk például savas
X ΦΦ -XX φφ ♦ χ ί φ φ < Φ φ φ ί» φ »-χ ♦ ΦΦΦ ♦ χ **♦ ♦♦ φ ♦♦ φ **
ΦΧ « hidrolízissé], és az eredményül kapott köztiterméket vagy kapcsolóreagenssel együtt fel nem használt szabad íí£í v a. í. í.i.
fentiekben leírt módon aktiváljuk a nukleozid hagyományos észteresítési körülményei között végzendő észterezéséhez.
Az la általános képletü vegyületek a közvetlenül ezt megelőző paragrafusban bemutatott eljárással szintén kényelmesen elkészíthetők, nevezetesen az o-hidroxil·, ω-karboxilsawal, mint például glíkofsav, tej sav, hidroxíl-vajsav stb., védett karboxilcsoport. észteresitéséveh mely történhet megfelelően védett (N-védett) Rí származékokkal, vágj? a kapcsolóreagenssel együtt szabad savval vagy például a megfelelő haíogeniddel történő aktiválással, A karboxibvédöcsöpörtöt eltávolítjuk, az. eredményül kapott köztitermék a nukleozidoknál a fentiekben leírt eljárással
Ile vagy a IIf stmktúr.
mietek a meglé’ ő díkarboxílsavak, mint például L-borkosav vagy L-almasav, karboxi! terminálisán lévő kalboxilcsoport védésével állíthatjuk elő hagyományos karboxil védőcsoportok segítségével, mint például benzoílcsoport. A szabad hidroxilcsoporto(ka)t ezután hagyom anyós észterezései technikákkal észter ezrük, mint például DMAP & DCC-vel DMF-ben a megfelelő N-védett Ra amínosavval; mint például N-Boc-L-valil vagy N-Boc-L~izoleucit A benzol!-, karboxil-védőcsoportokat eltávolítjuk és az eredményül kapott terméket a monohidrát nukleozid 5’~hitíroxi!esoportjánál észteresítjúk, felhasználva a. hagyományos körülményeket, mint például azokat, amelyeket a kísérő példákban leírtunk. Végül, a
A
ΦΦ
4 X »ΦΧ * * ΦΦ** Φ* *
Φ ΦΦ szabad karboxilcsoportokat az Ej csoporttal észteresítjük, vágj· előnyösebben, egy hagyományos gyógyszerészetileg elfogadható észterrel, mint például etilészterrel reagáltatjuk.
A foszforílézett Hl általános képletü vegyületek a 2!,3'didezoxi-3’-flnor-guanin-5-monofoszfát és a Via általános képletü vegyűlet reagáltatásával állíthatók elő, ahol a .Ha jelentése halogénatom, mint például kiőr-, jődvagy brőmatom. A reakciói a szakirodalomban leírt körülményeknek megfelelően végezzük {lásd a 4 337 201 és az 5 227 506, számú Amerikai Egyesült Allamok-beli szabadalmi bejelentések a WO 94/13682 & WO 94/13324 számú nemzetközi szabadahni bejelentéseket, valammt; Startéi és rntsai: J. Med, Chem,, 37, 1857-1364(1994); és lyer és rntsai: Tetrahedron Lett. 30, 7141-7144 (1989)] amelyeket itt hivatkozásként építettünk be, A monofoszfát az FLG hagyományos foszforilezésével előállítható, ahogy azt a szakirodalomban leírták fHerdiwijn és rntsai: Nuoleosides and Nudeotides 8(11, 65-96 (1989), amelyet itt hivatkozásként építettünk be). A hasonló metodológiák más nukleozíd-monofoszfátokat alkalmaznak.
Alternatívaként, a foszfátészter ezen észteresitése két lépésben történhet, az elsőben az FLG-monoíöszíát a VII általános képletü vegyületek egyikével reagál, ahol: az és az Rá jelentése a fentiekben meghatározottakkal megegyezik, és FG jelentése hagyományos hidroxüvédocsoport, amelyeket a fentiekben már leírtunk, az ezt kővető a védés megszüntetése és az észteresítés esv ** ♦ '*· *
L; kapcsoló-csoporthoz megy végbe, melynek harmadik, iegjobboláakhb csoportja egy hidroxilcsoporí. Az ilyen La kapcsoló-csoport két példáját az alább 1. reakciósémában vázoltuk fel (az utolsó előtti mindegyik sorozatban). Ebben a megvalósítási formában az Va általános képletű vegyület legbaloldalibb karbonilcsoportja a 11a általános képletű kapcsolócsoport karbonilcsoportjával szinonim.
.A szabadon megválasztott La kapcsoló-komponenst tartalmazó vegyületek szintén egy kétlépcsős folyamatban készíthetők el.
gyület az FLG S’-hidroxilcscporijáv&l reagáltatható (szabadon megválaszthaióan a bázison hagyományos védöcsoporttai védett), ahogy az a cephalosporin szakirodalomból ismert. Az eredményül kapott FbG-5‘-:O-C(“O)OC(R«)(R4,)kloridot ezután az Ri-gyeí és a trifunkciős kapcsoló-komponenst hordozó Rz-vel reagáltatjuk, ahol a harmadik funkció a karboxilfunkciot tartalmazza, mint például a. kálíumso.
Nyilvánvaló, hogy triíunkeíonálís 11a U csoportja, ahol az n és az m jelentése 1, és az Alk hiányzik, glicerinből régioszelekfív észierezéssel az alábbi 1. re akció sém ában leírtaknak megfelelően előállítható, ahol ezt a sztearoö/b-valil kombináción keresztül mutatjuk be, Röviden, az Rí-gyei és az Rs-vel a glicerint 1« és 3. helyzetében régiószelektíven észteresitjük és ezután a 2, helyzetben a megfelelő -T-C(«ö)-csoporttá alakítjuk át, amelyet ezután a íluor-nukleozid 5‘ helyzetéhez vagy az lu együttműködő részhez észteresitjük (nincs feltüntetve). Alternatívaként a glicerinszárfc·* fc fc « ♦ fc fc ♦ * * fc fc X ♦ fcfc fc # fc » χ V * ♦ fcfcX fcfc fcfc*x fcfc fc mazék 2;. pozíciójában lévő hidro-xilcsoport az Ls csoporttal észteresíthető, mely utóbbi balvégén egy együttműködő karbonil csoportot tartalmaz.
A 11a általános képletű vegyűietek Lí csoportjai, ahol az m jelentése I, n jelentése nulla és Alk jelentése metilén, a glicerinből előállítható úgy, hogy a. glicerin 1. és 2. helyzetéhez az Rj-et és az Rs-t régi őszei ektíven észrerezzük, ahogy azt az alábbi 1. reakcióséin ában felvázoltuk, ez követi a 3. helyzetű hidroxilcsoport átalakítása a megfelelő -T-Cí^OI-cs ttá, Az 1. re msem a baloldali sorozatai azt a helyzetei mutatják, ahol az Rr-et a glicerin 1. helyzetében és az Rs-t a 2. helyzetében észterezik. A megfelelő elrendezés, ahol az Rí a 2. helyzethez észterezett és az Rj az 1, helyzethez, úgy érhető el, hogy először a glicerint a CBzL-valin/DCC/OMAF/DMF-vel kezeljük, majd mielőtt a glicerin 2. helyzetét az Rí zsírsavval észteresítjúk a 3. helyzet védésére pütyl-kloriddal kezeljük, szükséges esetekben a 3. helyzet védésének megszüntetése és átalakítása ís elképzelhető.
Bár, az 1. reakciösémát egy olyan kombinációra hivatkozva mutattuk be, amelyben az Rj sztearollcsoport és az Ra valilcsoport, mégis nyilvánvaló, hogy ez az alapséma más amínosavakra is alkalmazható, ahol más zsírsavak vannak jelen, vagy·' más hagyományos védőcsoportok is felhasználhatók, ahol az Ra kombinációk aminosavszármazékok, mig az Rj hidroxiiosoport, A kapcsoló-komponensek, ahol a T egy -NH-esoportot tartalmaz, analóg régió szelektív észieresítéssel elkészíthetők, melyet a szabad hidroxiiosoport amincsoporttá konvertálása, azíddá ·*·φ « ♦ φφ *·* X».
•*· Φ ♦ Φ Φ V Φ φ *- Φφ φ φ ♦ * φ ♦ * φ
Μ- *♦>*♦ ΦΦ .Φ redukálása és a megfelelő klór-karbamát elkészítéséhez foszgénnel történő reagáltatása követ.
Áz 1, reakdőséma egyik változata lehetővé teszi a He általános képletü kapcsoló-komponensek elkészítését. Ebben a változatban a fentiekben bemutatott foszgénnel végzett lépést egy aktivált dikarböxü savval történő reakcióval helyettesítjük, mint például borostyánkőaavanbíáriddd. Ez glicerin íriésztert eredményez (amely Ri észtert (szabadon megválaszthatóan védett lehet), védett R'2 észtert és dikarboxilsavésztert tartalmaz), és a díkarboxilsavon a szabad karboxícsoportot ezután aktiváljuk, majd hagyományos módon észterkötéssel a nukleozidhoz kapcsoljuk, A Π-c általános képletü alternatív kapcsoló-komponensek a nukleozidon in siíu felépíthetők, Ebben a változatban a dikarboxilsav egy alkalmasan védett glicerinszármazékkal észtere sített, Ezt a borostyánkősav-monoésztert ezután a nukleozid u~ hidroxilcsoporjával hagyományos módon észteresítjük. Végül a glicerin-maradékon lévő egyik vagy mindkét védőcsoportot L~ aminosavészterrel kicseréljük, és, ha jelen van, akkor a maradék védőcsoportot zsírsavészterrel kicseréljük, vagy a szabad hí dr oxí lesöpört meghagyása érdekében eltávolítjuk. Ezt az- fi A) reakciósémában felvázoltuk, amely példaként azt mutatja be, ahol a nukleozid az aciklovirben van (az FLG-t szaggatottan jeleztük), a dikarboxilsav a szűkeim!, és az Rj és az Rs mindegyike CBZ-védett valílesoport, de természetesen az 1c általános képletü vegyüietek más változatai is alkalmazhatók, Ebben az esetben a kapcsolási körülmények standard
ΦΦ Φ * 9 » * φ ΦΦΦ Φ φφ φ φ Φ Φ φ :
Φ > φ Φ φ Φ ** χ Φ* észíeresiíési körülményeket jelentenek, olyanokat, ártól a kapcsolóreagensek a DMAP, DCC stb., vagy alternatívaként az aktuális karboxficsoport átalakítása aktivált származékká,, mint például savkloríddá vagy aktíváit borosiyánkősavmaradékká, anhidridet is tartalmazhat,
Aa (1A) reakcióséma változatában a borostyánkősavan'hidridet közvetlenül a nukleoziddal reagáltatiuk, így az első védési lépest és a védés megszüntetését elkerüljük. Egy további alternatíva a glicerinmaradék régióspecifikus és2teresítése az N-védett amínosavmaradékfökikal általában a nukleozid kapcsolásához tervezett, hídroxtlcsopori védésével együtt,. melyet a szóban forgó hídroxil csoport védelmének megszüntetése és a nukleozid kapcsolása követ.
A kapcsoló-komponensek, ahol az m és az n jelentése 1, az Alk jelentése alkilén- vagy alkeniléncsoport és a T egy olyan kötés, amelyet a fentiekben bemutatott Π reakciősémában leírtaknak megfelelően lehet elkészíteni, A 11a általános képletű L; kapcsoló-csoportok további más permutációi a fentiekben leírtakkal analóg módon elkészíthetők a megfelelő kezdóanyagok felhasználásával, mint például 1,2,4-trihidroxil-bután (CA regisztrációs száma 3968-00-6}, 3,4-díhidroxil-butánsav (151861-2 & 22329-74-4), (S}-3,4-díhidroxii-butánsav (51267-44-8), (E}-3,4~díhiáröxÍ-butánsav (158800-76-1), 1,2,5-pentántriol (51064-73-4 & 14697-46-2), (S}-1,2,5-pentántriol (13942-73-9), (R)~ 1,2,5-pentántriol (171335-70-9), 4,5-díhidroxíl-pentánsav (68679-29-6 & 129725-14-0), 1,3,5-pentántríol (4328-94-3) és 3>· *¥ X-ί
ΦΧ X « * * * fi
Φ ΦΧΦ Φ Χφ * φ Φ Φ φ Φ * X φ *· φ φφ ♦Χ^ίί XX ♦ í2-hidroxn-enl)-k5--peníándiol (53378--75-9), Ezek a kiindulási kezdő-anyagok a vonatkozó regisztrációs szám leírásai alapján elkészíthetők. A trlíúrtkcionálls kapcsoló-csoportok lípáz P-vel történő sztereokémiái kontrollját a szakirodalomban leírták föhsawa és mtsai: Chem. Pharm. Bull. 41(1Is, 1906-1909(1993): ésTerao és mtsai; Chem. Pharm. Búik, 39(3), 823-825 (1991)1.
Az aminosavszármazék és, ha jele van, az Rb alternatívan .észteresíthető a kapcsoló-csoporthoz 2~oxa~4~aza~ cíkloaJkán-kS-díon segítségévek ahogy az a szakirodalomban leírták {WO 94/29311 számú nemzetközi bejelentés, amelynek tartalmát itt hivatkozásként építettük be.
Az Rj és/vagy az Rs karhoxil funkciós csoportjának kapcsolása egy a kapcsoló-komponens származékán lévő aminocsoporthoz hagyományos peptidkémía segítségével valósítható meg, általában az α-aminocsoport hagyományos N-védőcsoporttal történő védésével együtt. Az amídkőtés kialakulása a kapcsoló-komponensen található karboxilcsoport és az Rs a-aminocsoportja között szintén hagyományos kémiával folyik, általában az aaminocsoport hagyományos N-védöcsoporttaí történő védésével együtt. Az Rj észteresítése zsíralkóhólként a kapcsoldkomponensen található karboxilesoporíra analóg módon mehet végbe, de fordítva mint a fenti Rj észteresítés, ami zsírsav to:
Az alakiakban röviden ismertetjük a mellékek ábrákat.
« φ tX ν V* φ
X X ♦ * ♦ * ** h » X * Λ * « Φίΐ φ ΦΦ 4
A találmány különböző célkitűzéseit most példákon keresztül írjuk le, de csak a következő példákra és a kísérő ábrákra hivatkozással, mely utóbbiakban a kővetkezőket mutatjuk be:
Az 1, ábrán a kezelt é s ner akezelt, DHBV fertőzött kacs. au
szérumában 1 evő virálís DNS szintjeit mutatjuk be az ,i Q:O
függvényében. ahogy azt a 3. bion jgíai példában leírtuk,
A 2, ábrán a kezel t DHBV fertőzött Kacsak
súlygyarapodását mutatjuk be az. idd függvényében, ahogy azt a . bmírx* leírtuk.
:tílH2~lN-ffinorenil-metoxi-karbonih-L-valil-OXÍÁ 2,2’bisz(hidroxil-metil)propíonsav (28,16 g, 210 mmól) vizes oldatához (50 ml) kálium-hidroxidot (11,78 g, 210 mmól) adtunk, 5 perc után az oldatot vákuumban bepároltuk, és a maradékot száraz ÖMF-fel háromszor bepároltuk, A maradékot ezután DMF-ben feloldottuk (500 ml), és az oldathoz benzü-hromidot (3,57' ml, 30 ml) adtunk, 30 perces keverés után a reakeióeíegyet Celite-en átszűrtük, majd nátrium-hidrogén-karbonát vizes oldatába öntöttük, és diklőr-metánnal kivonatoltuk. A szerves fázist összegyűjtöttük és ezután a nátrium-hídrogén-karbonát vizes oldatával mostuk, Ezután a benzü-2,2“bí.sz(hidroxil-metil)propionát kinyeréséhez vákuumban bepároltuk (4,37 g).
* H-NMR (CDCb) : 7,35 (s, 5H), 5,20 (d; 2H), 3,91-3,71 (m, 4H),
1JÖ (s, 3Hb
Α benzil-2,2-bísz(hidroxil-metil)propionát (4,37 g, 19,5 mmól! piridínes oldatához (58 ml) eseppenként 49 percen át diklór-etánban lévő sztearoihkloridot (4,13 g, 13,6 mmól) adtunk.. A reakciót 16 óráig végeztük és ezután nátrium-hidrogénkarbonát vizez oldatába folyattuk, és diklőr-metánnal kivonatoltuk. A szerves fázist összegyűjtöttük és ezután vákuumban bepároltuk. A benzil-'2-(hidro>dl-metü)-2-(sztearoiloxkmetihpropíonát terméket szllikagél oszlopkromatográfiávsil izoláltuk (1,97 g).
2H-NMR (CDCfeh 7,34 (s, 5H|, 5,17 (d, 2H), 4,28 (dd, 2H) 3,69 (dd, 2HK 2,24 ít, 2H), 1,57 (m, 2H), 1,25 (s, 2SB), 1,22 (s, 3H), 0,87 ít, 3H).
Á benzíl-2-(hídroxíl-metÍl)~2-(sztearoil-oxi-metil)pröpíonátot (1,86 g, 3,8 mmól) piridínhen feloldottuk (30 ml). Az oldathoz toluol-szulfonsavat {73 mg, 0,39 mmöl), N-fínörenil-metoxi-karbonil-L-valmt (3,94 g, 11,6 mmól) és DCC-t (3,58 g, 17,4 mmól) adtunk. A reakciót 4 C-on 16 óráig folytattuk és ezután Celíte-en átszűrtük. A szűrletet a nátrium-hidrogén-karbonát vizes oldatába folyattuk és diklőr-metánnal kivonatoltuk. A szerves fázist összegyűjtöttük és ezután vákuumban bepároltuk. A benzü-2-íN~ fíuorenil-mefoxl~karbonü)-l.-valil-oxi-metil)-2-(sztearoil-oxi.-m.etil)propion&t terméket sziilkagél oszlopkromatográfiáva! izoláltuk. Kitermelés: 2,38 g.
3H-NMR (CDCh): 7,78-7,25 (m, 13H), 5,29 (m, IH), 5,15 (d, 2H), 4,38 - 4,23 (m, 7H), 2,19 (t, 2H), 2,10 (m, IH), 1,55 (m, 2H), 1,24 (m, 31H), 0,94 - 9,83 (m, 9H), κ·**
Xf *v *>> φΦ ·>
Λ« β» * * v * le φ A Φ Φ * Φ* Φ φ > Φ φτ Φ * Φ *ΧΦ *Φ ΦΦίΦ χ'» ♦
A THF/metanoí (16 ml/S ml.) kevert oldatában lévő benzil2-(N-.nuorenil~metoxi~karbonxl)-L-x?alü-oxi-metn)~2-'(s2tearoil-oximetíbpropionálhoz (1,86 g, 3,8 mraól) ammónium-formiátot (376 mg, 6 mmöl), hangyasavat (1.87 ml) és palládium feketét (40 mg) adtunk. A reakcióelegyet 16 óráig szobahőmérsékleten tartottuk, és ezután Celxte-en átszűrtük. Az bepárlás után. a terméket szilikagél oszlopkromatográfxával izoláltuk. Kitermelés: 1,05 g.
A glicerin (30 g;, 326 mmoi) és pináin (25 ml) DMF-es elegyéhez (3-00 ml) cseppenként DMF-ben oldott (100 ml) sztearoilklorídot (10 g, 33 mmól) adtunk, A hozzáadás során az. elegyet jégfürdőben hütöttük, majd a reakciót egy éjszakán át nitrogénatmoszférában folytattuk. 15 óra után CHcCb-t (300 ml): és telteti N&HCOs-at unk. Á fázisokat elkülönítettük, és a szerves fázist vízzel mostuk (50 ml), majd N&sSOo-en szárítottuk. Az oldószert és a píridínt vákuumban elpárologtattuk. A nyerstex szüíkaoszlopon krom&tografáltuk (CH2CI2 : MeOH « 20 ; I] és a űjrakristályosítás (CH2CI2) után 7 gramm termékei kaptunk.
b) A pixyl-klorid
A benzolban (
-xanténhez =20 ml.) mágneses keverón kevert 9-hídroxiló 72 mmól) acetíl·klorídot (150 ml, 2,1
5Φ ·*· ί ** «
φ φ >*· φ: * * « «*' *♦*· ♦» «*'·# mól) adtunk. Egy homogén mélyvörös oldatot kaptunk. Az oldatot 30 percig 20 °C-on. kevertük, Az illékony részt csökkentett nyomáson eltávolítottuk. AcCl feleslegében etanol hozzáadásával óvatosan semlegesítettük, A maradékot toluollal (2 x 30 ml) és cíklohexánnal (2 x 30 mi) isméteken bepároituk, így egy olyan kristályos maradékot kaptunk, amelyet légmentesen tároltunk. A píxyl-klorid alternatívaként az Aldrich-töl is beszerezhető.
c) Az l-0-sztearoíl-3-0-pix5d-glj.cerin előállítása:
A fenti a) pont termékét (2,28 g) és pirídint (25 ml) összekevertük és addig melegítettük, amíg feloldódott. A jégfürdőben történő lehűtés után a b) pontban előállított pixyl-kloridot (1,92 g) hozzáadtuk. Az elegyet argon-atmoszférában jégfürdőn fél óráig, majd szobahőmérsékleten 1,5 óráig kevertük. A pirídint vákuumban elpárologtattuk, a maradékot CHsCb-ven (70 ml) feloldottuk és a piridin maradékának eltávolítása érdekében 0,5 M citromsavval mostuk. A maradékot Na&St>4-en szárítottuk, bepároltuk és kromatografáltuk (éter : hexán ® 1 : 3), így 1,25 gramm tiszta kaptunk, melynek TLC Rf értéke körülbelül 0,2.
d) Az l-O-sztearoil-2-O-(N-·CBz-L-vaMl)-3-O-pixy,'l·glicerín előál tasa:
A fenti c) pont termékét (237 mg. 0,39 mmól), CBz-L-valint (1 lő mg, 0,46 mmól), DCC-t (96 mg, 0,46 mmöl) és DMAP-t (4,7 mg, 0,04 mmól) CHzCL-ben (4 ml) feloldottunk. Az elegyet nitrogén-atmoszférában szobahőmérsékleten egy éjszakán át kevertűk. 18 óra után az elegyet üvegszűrön átszűrtük és szilikagéi * «$ *·$ νφφ* «4* « Φ # * Φ Φ « Α $«. φ ♦ * 9 * Φ *· » ?♦*· *φ «Φί φ ίΦ Φ oszlopon kromatograíaltuk (éter : hexán « 1 : 41, igy 230 mg terméket kaptunk, melynek TLC Rt értéke körülbelül 0,2.
el Az l“ö~sztearoil-2-O-(N~CBz-L-va.lil)glicenn előállítása:
A szóban forgó vegyűlet előállításához a d) pont termékének pixyl-csoportját a 3. példában leirt eljárás segítségével szelektív vedé sm ε n te síié st végezve el távoli to ttuk ’B-NMR (CDCb); δ 7,35 (m, 5H), 5,3-4,9 (m, 4H1, 4,35-4,25 (m,
3.H), 3,8-3,6 (m> 2H), 2,31-2,25 (m, 2Ή), 2,20-2,10 (m, IH), 1,60 (m, 2H1, 1,02-0,86 (m, 9B1.
« « * X 9Α χ 4 #* ♦ * ♦ * φ * « ♦··*'« »♦
4 Α * * Φ φ ** :<
-3. Példa
..θ.. ί N-CBz-b-valiI)-2-:O-sztearoil-gÍicerin
a) Az l-O-(N-CBz-L-vali3)glioerm előállítása:
A CRz-L~vaIint (4,35 g, 17,3 mmól) a glicerin ötszörös feleslegéhez (S ml, 86,9 mmól) adtuk, ezt szobahőmérsékleten még dicikl.ohexil-karbodiimid.del (4,29 g 20,3 mmól) és 4-dímetíl-aminopiridinnel (0,2.12 g) egészítettük ki. A szuszpenziót egy éjszakán át tartó keverése után leszűrtük és a szőriéiből a DMP-et vákuumban eltávoiíiottuk, A maradékot feloldottuk CHsCh-ben, majd egymás után telített NaHCCh-m&l, sóoldattal és vízzel mostuk, végűi kiszárítottuk. A nyersanyagot sziíikagélen kromatografáltuk EtOAc : hexán “4:1 elegyével, így 2,465 g terméket kaptunk, melynek Rí értéke 0,17 (EtOAc : hexán *4 :1) illetve 0,12 (CkbCb : metanol 20 : 1),
b) Az I-O-iN-CBz-L-Vc Az a) lépés (3,5 mi) nitrogénját uq.
Hpixyl~glicerm előállítása:
,672 g, 20,1 mmól) száraz píridinben feloldottuk. A 9“k}ór-9-íenil-xan~ tént (pixyhklcrid, 0,65 g, 22,0 mmól, 1,1 ekv. - fentiekben leírtaknak megfelelően készítettük el) hozzáadtuk és az elegyet szobahőmérsékleten 1,5 óráig kevertük. Ezután MeOH-t (1,5 ml) adtunk hozzá és az elegyet 10 ml EtzO és 10 ml telített NaBCOs segítségével elkülönítettük, A. vizes réteget további éterrel kivonatoltuk. A szerves rétegeket egyesítettük, szárítottuk és tolúollal többször bekoncentráltuk, míg szilárd fehér anyagot kaptunk. A nyersanyagot sziíikagélen króm atogr áfái fűk ** * (eiuensként hexán : EtOAc ~ 3 ; 1 arányú elegyét használtuk), igy 0,681 g terméket kaptunk.
Alternatívaként a píxyl-csoport a szakirodalomban leírt eljárással is kapcsolható Px-OH és ecetsav felhasználásával (Gaffney és mtsai: Tetrahedron Lett., 38, 2539--2542 (1997)],
c) Az l-ö-(N~CBz-L-vaiy)~2~O~sztearoü--3--ö-pixyl-glícerin előalníá sa;
Az 1,5 ml CHcCL-ben lévő sztearoll-kloridot (496 ml, 1,3 ekv,) cseppenként a b) lépés 11 ml piridinben oldott termékéhez (0,658 g, 1,13 mmói) adtuk, miközben hh atmoszférában feí jégfürdőn az- elegyet kevertük, 15 perc után az szobahőmérsékleten egy éjszakán át kevertük. Az elegy EbO-val hígítottuk és 10 ml telített NaHCOs-mal mostuk, A vizes réteget további EtcO-val extraháltuk. A -szerves rétegeket egyesítettük, sóoidattal mostuk (20 ml), NasSCá-en szárítottuk és toluollal többször koncentráltuk,. A nyersanyagot (1,37 g) szííikagélen (130 g) kromatografáltuk (eiuensként hexán : EtOAc «= 6 : 1 arányú elegyét használtuk). A kiindulási 500 ml-es frakció 2-5, ml után 100 ml-es frakciókat szedtünk, A kívánt anyagot, frakciókban kaptuk meg, így 0,748 g anyagot kaptunk.
-2-O- sztearoll-glicerm
d) Az 1-O~(N~CBz-L-v£
A c) lépés CHcCk-ben (35 ml, igy az eredetileg 0,872 mmólost (0,748 g) 0,025 mólossá alakítottuk) oldott termékéhez szobahőmérsékleten pírrolt (16,5 mól ekv.) és diklőr-eeetsavat * * * (5,5 mól ekv.) adtunk. A TLC 5 perc után a reakció- befejezését jelezte. Az elegyet 300 ml CHcCL-veí hígítottuk és 30 ml telített NaHCOz-mal mostuk. A vizes réteget, további CHgCh-vél extraháltuk. A szerves fázisokat összegyűjtöttük, sóoldattaí mostuk (30 ml), NasSCM-en szárítottuk és betöményitettűk. A nyersanyagot szílikagélen króm atogr&íáltűk (eluensként hexán : EtöAc ~ 2 : 1 arányú elegyét használtuk, melyet -0,3 % ecetsavval egészítettünk ki). Így 0,363 g. terméket kaptunk, melynek Rf értéke 0,21 (hexán : EtOAc ~ 2 : 3), m NMR ÍCDCM δ pprn 0,86-0,99 (m, 9H1, 1,25 (s, 28H), 1.61 (m, 2H), 2,16 (m, IH), 2,32 (m, 2H), 3,74 (br s, 2H)? 4,28-4,44 (m, 3H), 5,09 (m, IH), 5,11 (s, 2H), 5,22 (d, IH), 7,36 (m, 5H)
4,.Példa l-ö-sztearoil-3-ö-(NCBz-L~vallitehccnn
A 2. példa a) lépésének termékét (2,86 g, 7,99 mmól), DCCt (0,9 g, 4,36 mmól), 4~(N,N-dimetíl)amino-píridmt (DMAP) (0,048 mg, 0,39 mmól) és N-CBz-L-valínt (1 g, 3,98 mmól) CH^Ch-ben és (60 ml) és BMF-ben (6 ml) feloldottunk. A reakciót környezeti hőmérsékleten 18 óráig végeztük és ezután, az elegyet szűrtük. Az oldószert csökkentett nyomáson elpárologtattuk. A maradékok CHcCk-hen feloldottuk (100 ml) és szúrtuk. A nyersnek nevezett terméket kromatográOáv&l tisztítottuk (SiOa, éter : hexán ™ 1 : 2), így 1,3 g kívánt terméket kaptunk. A reagálatian l-sztearoilglicerin eluálással eltávolítható (CH2CI2 : MeOH ~ 20 : 1).
1,62 ím, 2H), 1,26 ü ‘H-NMR (CDCb): 5 5,25 id, IH), 5,11 (s, 2H), 4,30-4,05 (m, 6H), 2.65 (d, IH), 2,35 ft} 2H), 2,06 (m, 1.H),
28H), 1,00-0,84- (m, OH).
5. Példa
A Vili képletü vegyület előállítása
A száraz CHsCb-ben (.5 ml) lévő l-klór-etíl-klór-formiáthoz (1,89 g, 13,2 mmöl) a 4. példa vegyületét CH^Cb-ben (20 ml) hozzáadtuk, amit száraz piridin (1,2 ml, 29,6 mmol) hozzáadása követett, Á reakdóelegyet hűtés közben argon-atmoszférában kevertük, amíg a TLC (éter : hexán ~ 1 : 2) a kiindulási ant'ag fogyását jelezte. 1,5 óra után az elegyet vízzel (3 x 5 ml), telített NaHCCb-mal mostuk (5 ml) és NasSCb-en szárítottuk, A kromatográfiával (SiOc (éter .; hexán « 1 : 21] történő tisztítás a nevezett vegyületet eredményezte (4,0 gp ‘H-NMR (CDCb): 3 7,36-7,32 (m, 5H), 6,40 (m, IH), 5,24 (m, IH), 5,11 is, 2H), 4,30 (m, 6.H), 2,32 (m, 2H), 2,15 (m, IH), 1,82 (m>
3H), 1,60 (m, 2H), 1,25 (br s.
5,97 (m, 3H), 0,86 (m, 6H)
A IX képlet
Az 5. példa termékének (3,4 g, 4,87 mmöl) száraz acélom triles oldatához (47 ml) nátrium-jodídot (3,65 g, 24,3 mmól) adtunk. A kapott oldatot argon-atmoszférában refluxáltuk, amíg az NMR a kiindulási anyag elfogyását jelezte. 4,5 óra után étert adtunk hozzá (50 ml) és az elegyet szűrtük. Az oldószert »»
párologtatással el távolít ottuk és a ny W’A A.A -X \*· Ά a V*· U ’x.· ΐΖ’ν^ A be
feloldottuk (50 ml). Az étí ires ok latot vízzel mostuk (2 x 10 mi) és
NasSGá-en szárítót tűk, n rajd cs ökke ntett nyomáson hepároln ik.
A. kromatográfíával (éter .: hexá r< ~ 1 : 2)1 történő tisztítás s a
nevező tt vegyül etet eredő lény ezt e (2, 15 g).
‘H-NMR (CDCb): ó 7,37 (m, SH), 6,75 (m, 1 H), 5,22 (m, IH), 5,15 (s, IH), 4,3 (m, 6H), 2,32 (m, IH), 2,22 (m, 2H), 1,6 ím, 2H), 1,25
9.
, 0,95 9Ht
A 3. példa 2,2 ml száraz diklőr-metán oldatához (810 mg, 1,37 mmól), amelyet jégfürdőn argon alatt kevertünk, 1-klór-etil klór-formiátot (298 μί, 2,74 mmől) adtunk, amit 2,5 ml diklórmetánban lévő piridin (665 μ), 8,22 mmől) cseppenként). hozzáadása követett 2,5 óra után az elegyet 25 ml diklőr-metánnal hígítottuk és egymás után 10 ml vízzel és 10 ml sóoldattal mostuk. A szerves fázist vízmentes nátrium-szulfáton szárítottuk és toluollal többször bekoncentráltuk, amíg olajos terméket nem kaptunk. A szilikagéien végzett gyors oszlopkromatográfiával (díklőr-metán : díetil-éter « 40 : 1) a nevezett terméket olajos formában kaptuk meg (96 mg, mennyiségi hozam).
:H NMR (CDCb) δ ppm 0,85-0,98 (m, 9H), 1,25 (s, 23H), 1,60 (ro, 2H), 1,83 id, 3H, J- 5,8 Hz), 2,17 (m, IH), 2,31 (t, 2H), 4,19-4,48 (m, SH), 5,11 (s, 2H), 5,22 (d, IH), 5,27 (m, IH), 6,38-6,43 (m, IH), 7,36 (m, SH).
φ« «
8. Példa
A XI képletű vegyület előállítása
A 7. példa vegyületének acetonítriles (27 ml) oldatát (1,896 g, 2,71 mmól) és nátríum-jodidot (1,80· g, 12,0 mmól) 80 »C-on nitrogén-atmoszférában refíuxáltunk. 4,5 óra utána a reakcíöelegyet 100 ml 1 1 arányú hexán : dietil-éterrei hígítottuk és 25 ml vízzel mostuk. A vizes fázist további oldószerrel (25 ml) extraháltak. A szerves fázisokat összegyűjtöttük és egymás után 5 % vizes nátrium-tioszulfát oldattál (25 ml) és sóoldattal (25 ml) mostuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítottuk, és vákuumban koncentráltuk, A szilikagélen végzett gyors oszlopkromatográfíás (diklór-metán : dietíl-éter « 80 ; 1) tisztítás egy olajat adott ( 1,45 gl, amely 90 %-ban a nevezett terméket és 10 %-ban a 7, példa vegyületét adta.
*H NMR (CDCb) 5 ppm 0,85-0,99 (m, 9H)_, 1,25 (s, 28H), 1,60 (m, 2H), 2,17 (m, 1.H), 2,23 <d, 3H, 6 Hz), 2,31 (t, 2H), 4,16-4,49 (m, 5H), 5,10 (s, 2H), 5,20-5,29 (ro, 2H), 6,69-6,79 (m, IH), 7,36 (m, 5H).
9. Példa
4-benzil-oxl~2-(N-tritli-valll-oxi-metll)-sztearoil-oxi-bután
A dietil-2-(2-ben2Íl-o5d-etil)iaalonát szintézise;
A frissen 50 ml etanolban elkészített nátriumoldathoz (0,95 g, 41,4 mmől) 10 ml etanolban lévő dietil-malonátot (6,4 g, 40 mmól) adtunk és az elegyet 15 percig kevertük. Ezután csepX « ♦
X « « ar
penként 2-benzil-oxi-1 -jóck kánt (11,5 g , 41,35 mmöl)
*t.f\·*?'> ’U A i í z elegyet négy órá ig reöuxáltuk és ezután vám.
bepároln uk. Maid 100 ml vi: zet adtunk hoí má és az ele :gvet
szór 50 ml-es adagokban : dietil-éterrel extraháltul c. A
fázist nátrium·-szulfáttá.! kis szárítottuk és ’ vákuumban bep
a terméket ezután sziiikagél oszlopkromatogránsival izoláltuk, így 8,6 g terméket kaptunk.
JH-NMR (CDCh) 1,26 (m, 6H). 2,26 (m, 2H) 3,54 (m, 3H) 4,16 (m, 4H] 4,5? (s, 2H) 7,32 (m, 5Hj
b) A 4-5εηζί]·Όχί·2-ηίάΓθχίΝπϊεη1“5υί&ηο1-1 szintézise:
A 1ÖÖ ml dietil-éterben lévő lítium-aluminium-hídrid kevert szuszpenziőjához (3,0 g, 80 mmól) eseppenként 20 ml dietil-éterben oldott dietíl-2-(2-benziÍ-oxi-etil)malonátot (8,5 .g, 28,8 mmól) adtunk körülbelül 15 °C-on. Az elegyet két óráig refluxáltuk. Hűtés közben eseppenként körülbelül 4 ml vizet adtunk hozzá. Az elegyet szűrtük és dioxánnal mostuk, A szűrietet csökkentett nyomáson bepároltuk, és a terméket sziiikagél oszlopkromatográfíával izoláltuk, 3,4 g terméket kaptunk.
JH-NMR (CDCh) 1,60 (m, 2.Η) 1,82 (m, IH) 3,00 (m, 2H) 3,56 (t,
2H) 3,69 (m, 4H) 4,50 (s,
c) A 4-benzil-oxi-2-(N~tritil-L-'valil-oxi-metil)-butanol-l szintézise: Az 50 ml diklór-metánban lévő N-tritíl-L-valínt (4,66 g, 13 mmól) és a 4-6Βηζϋ-οχΙ-2-ΗίζΐΓθχϋ-χχΐ€ΰΙ-6ηΐ0ηοί-1~6ί (3,3 g, 15,6 mmöl) tartalmazó oldathoz DCC-t (3,0 g, 14,5 mmöl) és DMAP-t (0,18 g, 1,45 mmol) adtunk és az elegyet három napig kevertük, Az elegvet 5 °C-ra lehütöttük és az uretánt szűrtük. Az oldatot •kOx·' csökkentett nyomáson bepároltuk és a terméket sziiikagél őszlopkromatográfiával izoláltuk. 2,5 g terméket kaptunk. m-NMR (CDCia) 1,00 (m, 6HI 1,55 (m, 4H) 1,72 (m, IH) 2,18 fm, IH) 2,70 (m, IH) 3,27 (m, 2H) 3,43 (m, 3H) 4,50 (s, 2H) 7,26 (m,
9.ΠΗ!
d) A 4~henzíl-oxi~2~(H-tritiI-L-vahl~öxi-metiI}-l~szíearoil-oxí-kután szintézise:
Az 50 ml diklór-metánban lévő 4-benzíl-oxi-2-(N-tntihl-valu-oxi-mefill-butanol-l-hez (2,4 g, 4,35 mmói) piridint (1,72 g,
21,7 mmói) adtunk. Az oldatot 10 «C-ra lehütöttük és a 10 ml diklor-metánban lévő sztearoil-klorid (2,64 g, 8,7 mmói) cseppenként, 10 és 15 »€ között, hozzáadtuk. Az elegyet. szobahőmérsékleten egy éjszakán át kevertük, löö ml 5 %-os nátrium-hidrogénkarbonát oldatot adtunk hozzá és az. elegyet 3Ö percig kevertük, A szerves fázist elkülönítettük és a vizes fázist kétszer diklormetánnal extraháltuk. A szerves fázisokat egyesítettük és nátrium-szulfáttal kiszárítottuk, majd vákuumban koncentráltuk. A terméket sziiikagél oszlopkromatográhával izoláltuk (2,5 g), (CDCb) 0,98 (m, 9H) 1,26 (m, 28H) 1,54 (m, 2H) 1,94 (m, IH) 2,25 (m, 2H) 3,23 (m, 2H) 3,44 (m, 2H) 3,58 (m, IH) 3,91 ím, 2H) 4,10 (m, IH) 4,47 (s, 2H) 7,28 (m, 20H)
iű. rCiCia
5- (N-trjtil--LVahhoxl-menÍ)-6-sztearoli-oxl--bezánsav
a) A 2~aníl~l,3~propándíol előállítása;
A vízmentes éterben. (100 ml) lévő dietil-.allil-malonátot (20 ml 104 mmol) oseppenként ö °C-on a kevert lítium··alumíniumhidríd oldathoz adtuk (9,6 g, 253 mmól), A reakcióelegyet szobahómérsélketüre felmelegítettük és. 5 óráig így tartottuk. Majd 0 »C-ra lehútőttük és óvatosan. oseppenként vizet (12 ml) adtunk hozzá. Miután 30 percig kevertük,, az elegye! Celíte-en szűrtük, és ezután etanollal (2 x 500'ml): mostuk, Az oldatot vákuumban kiszárítottuk, így 9,5 g terméket kaptunk, s H-NMR (CDCb): 5,78 (m, IH), 5,03 (m, 2H), 3,78 (m, 2H), 3,69 (m, 2H), 2,06 <1, 2H), 1,37 (m, IH).
bl Az l-l
1,3-propán diói
A 120 ml diklőr-metánban elkészített N-triübb-vakut (5,5 g,
15,2 mmol), 2-allil-i,3-propándíolt (4,4 g, 35 mmól), és M,N~dí~ metíl-amino-piridint (183 mg, 1,5 mmól) tartalmazó oldathoz DCC-t (3,5 g, 16,7 mmól) adtunk. A reakcióelegyet egy éjszakán refíuxáltuk. A Cebfe-es szűrés után a szerves fázist a nátriumhidrogén-karbonát vizes oldatával mostuk szilikagél oszlopkromatográfíával 4,6 g 1~O~(N
1,3-propándÍol köztiterméket kaptunk.
és szárítottuk, A tritíkL-valílbS-allil-
c} Az 1 -0-(N-tritíl-L-valií)-2-allil-3~sztearoil- 3,3-propándiol előállítása;
A 40 ml diklór-metánban és piridinben (3,2 ml, 40 mmól) elkészített l-O-(N-mtÍl-L-valil)-2-aUi]-l,3-propándíol (1,83 g, 4 mmól) oldathoz ö °C-on. cseppenként diklór-metánban lévő sztearoil-kloridot (8,62 g, 12 mmól) adtunk. Az oldatot szobahőmérsékletűre melegítettük és 3 óráig így tartottuk. Ezután vizes nátrium- hí drogén-karbonát oldattal mostuk, és szárítottuk. A terméket sziíikagél őszi oplm>m Biográfiával izoláltuk (1,9 g).
JH-NMR (CDCh): 7,30 (m, 15H)> 5,70 (m, IH), 4,99 (m, 2B), 3,93 (m, 2H), 3,55 (m, 1B), 3,27 (m, 2Η), 2,68 (m, IH), 2,30 (m, 2H),
2,23 (m, IH), 2,01 (is, 2H)? 1,85 (m, IH), 1,62 (m, 2B), 1,3 (m, 28H), 0,98 idd, 6H), 0,91 (t, 3HL
d) A S-fN-tritil-L-valil-oxi-metill^-sztearoil-oxí-butiraldehid előállítása;
Az 1 -Ο-(Ν-^ίΐΠ-Ε~χ?&η1)-2’Βΐ1ί1“3-5ζΐ€ΗΓ0Ϊ81 .,3-propándíoli (580 mg, 0,8 mmól) 5 ml dioxánban oldottuk. Az oldathoz ozmium-tetroxidot (20 mg, 0,08 mmól) és piridínt (0,05 ml, 0,84 mmól) adtunk, A vizes nátrium-perjodát oldatot (3,5 ml) a reak•oióelegyhez hozzáadtuk. A reakciót egy éjszakán keresztül végeztük és ezután 0 °C-ra lehütőttűk. A Hátrium-hídrogén-szulflt vizes oldatot a 'reakcióelegyhez· hozzáadtuk és az elegyet díklór-metánnal extraháltuk, A szerves fázist megszárítottuk és szilikagéi Qsziopkromaéográüáva! tisztítottuk, 250 mg terméket kaptunk.
♦ ♦ «·<H-NMR (CDCb): 9,68 (s„ IH), 7,25 (m, ϊ SH), 3,92 ím, 2H), 3,58 (rm IHh 2.32 (m. 2H), 2,68 (m, IH), 2,34 hm 7H), 1,58 ím, 2H), 1,53 (m, 28H), 0,96 (dd, 6Ή), 6,86 (t, 3H).
ί) A henzil-3-(H-tritil-L-vahI-oxi~metil)-4Szt.earoíl-OXÍ-hexén-2-oát előállítása:
A diklőr-metánban elkészített 3-(N~tFÍtíl-L-valil-üxi~metil)-4sztearoíl-oxi-buuraidehíd (15,8 g, 21,8 mmói) oldatához (benziloxl-karbonil~metil)-trifenil-foszfónium-bromidot (3 0,7 g, 21,.8 mmol) és trietil-amint (2,21 g, 21,3 mmói) adtunk. A reakdóelegyet egy éjszakán át szobahőmérsékleten tartottuk és az elegyet bepároltuk. A maradékhoz dietíl-étert adtunk (200 ml, 2 óra, 4 »C). Ezután szűrtük, a szűrieiet bepároltuk és a terméket szili kagél oszlopkromatográfiáva] izoláltuk, igy 10 g terméket kaptunk, 2 H-NMR (CDCb); 7,30 (m, 20 H), 6,89 (m, IH), 5,88 (d, IH), 5,19 (d, 2H), 3,95 (m, 2H), 3,57 (m, IH), 3,29 (, 2H), 2,68 (m, IH),
2,23 (m, SH), 1,93 (m, IH), 1,60 (m, 2H), 1,32 (ro, 28H), 0,95 (dd, 6H), 0,89 (t, 3H).
g) A 3-(N~tritil-h-valíl-oxi~metíl)-4»sztearoíl-oxi-hexanoát előállítása:
A metanolban (3 ml) és etíi-aeetátban (1 ml) elkészített benzil-3-íN-tritil-L-valil-oxi'-metil)-4-sztearoíkoxi-hexén-2-oát (70 mg, 0,08 mmói) oldatához nátrium-hidrogén-karbonátot (10 mg) és palládium feketét (20 mg) adtunk. A reakeióelegyet 2 őráí| gén-atmoszférában atmoszférikus nyomáson tartottuk. Az eiegyet szűrtük és bepároltuk. A maradékot diklór-metánban feloldottuk és egymás után vizes EDTA-oldattal és jéghideg 2 %-os citrátoldaítaj: mostuk. A szerves fázist bepároltuk, így 61 mg terméket kaptunk.
’H-NMR (CDCb); 7,30 (m, 15H), 3,93 (m, 2H), 3,57 (m, IH), 3,25 (m, 2H), 2,30 (dt, 4H), 2,20 (m, IH), 1,70 ím, IH), 1,62 (m, 4H),
1,30 ím, 2SH), 0,95 (dd, 6H), 0,87 (t, 3H).
3-(Ν-6€ηζϋ-οχί-1<ΒΓ6οηϋ»Ε-ν8|:ϋ-οχί-ιη:θΐί1)-4-&ζΐο&τοι1-οχ1-vajsav a) Az 1 -0-íN-benzil-oxi-karbordbL-valil)”2-allilil-b3-propándjöl előállítása:
A diklór-metánban elkészített 2-al'íil»l,3-propándiolt (4,6 g, 40 mmól) és N-benziboxi-karbonil-valint (5,02 g, 20 mmól) tartalmazó oldathoz dimetil-amino-piridint (244 mg, 2 mmól) és DCC-t (4,5 g, 22 mmol) adtunk. Két őrá után az elegye Celite-en átszűrt-Ak h^nárobnk és az l-O^(N-bensil-oxi-karbonil-L~valil)-2-alliliIizoláltuk (5,01 g), >H-NMR (CDCb): 7,36 (m, SH), 5,78 ím, IH), 5,26 (d, IH), 5,11 (s, 2H), 5,06 (d, 2H), 4,22 (m, 3H), 3,59 (m, 2H), 2,13 ím, 3H), 1,98 (m, 2H), 0,94 (dd, 6H),
b) Az 1 -0-(N~benzil-o>d-karboml-L-valiI)-2-allilib3-0-sztearoíl~ 1,3propándio! elek ** > ♦
Jégfürdőben a diklór··metánban (70 ml) és piri dinben (6! ml, 76 mmól) elkészített l-O-(N-benzü-oxi-karbonii-L“Valil)-2“ allílil-J. ,3-propándiol (4,46 g, 12,7 mmól) oldathoz sztearoil-kloridot (7,8 g, 26 mmól) adtunk. A reakcióeíegyet szobahőm érsekiemre felmelegítettük és egy óráig így tartottuk. Ezután vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldatba öntöttük, a szerves fázist kiszárítottuk és az 1-0-(N-benzíl“OxI-karbonil-L-valíl;-2~allíiíl~3-0·· sztearoil-1,3-propándioi terméket sziiikagél oszlopkromatográfiával tisztítottuk, így 6,7 g terméket kaptunk.
Ή-NMR (CDCis): 7,34 (m, 5H), 5,77 (m, IH), 5,30 (d, IH), 5,11 (s, 2H), 5,08 (d, 2H), 4,32 (m, IH),. 4,10 (m, 4H), 2,29 (t, 2Π), 2,13 (m, 4H), 1,62 (m, 3H), 1,25 (m, 28H), 0,90 (m, 9H).
cl A 3 - (N-henzil - oxi- karbonil- L- valil - oxí ~ m e tíl) ~4 - szte aroi 1 - oxí >
Kálium-permanganátot (756 mg, 4,8 mmól) vízben (7,5 ml) feloldottunk. Az oldatot erősen kevertük 10 percig, Az 1-O~(Nbenzil-oxí-karbonil· L-valiI)-2-aIlilih3-O-sztearoil-1,3-propándiolt (1. g, 1,6 mmól) és a benzolban (5 ml) lévő tetrabutil-ammóniumbromidot (77 mg, 0,24 mmól) hozzáadtuk, A zagyot 1,5 óráig keadtur vertük, és díklór-metánt adtunk hozzá. A zagyhoz aás nátnum-biszulfit vizes oldatát, amíg az elegy színtelenné vált, A szerves fázist ecetsavval lesavanynotfuk és vízzel mostuk. A beÍ-L-valil-oxi-metíl)-4-szteaopkromatográhával izoláltűk.
párlás után a 3“(N“benzíhöxi-karbonÍl roil-oxi-vajsavat (390 mg) sziiikagél őszi * * φ * * (t XX χ ν * * * ♦ * Φ χ ’ * ♦ * X « « χ * * *' * ·* * * * ' * * φ φ « ♦ »» <·«. φ
ÜH-NMR (CDCh): 7,33 (m, 5Η), 5,38 (d, IH), 5,11 fs. 2H), 4,14 (ra} 5H): 2,6-0- (m, IH), 2,45 (m, 2.H.), 2,29 (t, 2H), 2,18 (m, IH), 1,58 (m, 2H), 1,25 te, 2SH), 0,90 te, 9H).
.2, Példa . 3: ~ dí d ezoxi-S1-fluor- 5'>0-|5--(b-valiI-o?á-meti.l)-6-sztearoil-oxi mán om gu anozm; a) A 2 \ 3 ~ did ezoxi - 3 ’ - fi uor - 5' - 04 5--(N - tri ti) -b-valil - oxi - ra e til )-6 sztearöii-oxí-hexanoiflguanozín előállítása.:
A DMF-ben (3 ml) elkészített 5-(Ν1'.πύ)·Ί--νζ1ί1-οχί-η^οη1)-6sztearoiFoxí-hexánsavat (462 mg, 0,6 mmól) és 2!!3,-dÍdezoxi-3'fluor-guanozint (340 mg, 1,25 mmól) tartalmazó oldathoz dimetil· amino-piridínt (7 mg, 0,06 mmól) és DCC-t (336 mg, 0,66 mmól) adtunk. A reakcióelegyet egy éjszakán át -szobahőmérsékleten tartottuk, és ezután 40 »C-on két óráig inkubáituk. A reakcíőelegyet Celite-en átszűrtük és diklór-metánba öntöttük, ezután vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal mostuk, A 2\3’didezoxi-S-fluor-S ~0·~|5-(Ν-ίΓί1ϋ~1«~νΒΐίΙ-οχί'“Ση€^Ι)'-6-δζΐθ3Γθί1“θχίhexanoiljguanozin terméket szilikagél oszlopkroraatográfiával különítettük el (93 mg), 'H-NMR (DMSO 6-6): 7,88 (s, IH), 7,29 (ra, 15H), 6,52 (s, 2H),
6,17 (dd, IH), 5,45 (m, IH), 4,35 (m, IH), 4,20 (m, 2H), 3,82 (ra,
I), 3,50 - 2,60 (m, SH), 2,30 (ra, 4H), 2,10 te, IH), 1,70 (ra, I), 1.,50 (ra, 4H), 1,22 (m, 23H), 0,85 (ra, 9H).
b) A 2,,3’-díde:ZOXÍ-3'-öuor~5!-0-(5-(L-valil-oxi-metil)-6-sztearoi]on-hexamüljguanozin előállítása:
A b) lépés vegyületét (90 mg, 0,058 mmól) 80 % eeetsaw&I (5 ml) szobahőmérsékleten 30 percig az N-védés megszűntetése érdekében kezeltük. Bepároltuk és a nevezett terméket szilikagél öszlopkromatográfiával tisztítottuk /72 mg).
*H-NMR (DMSO S-6); 7,88 (s, IH), 6,54 (s, 2H), 6,18 idd, IH), .5,48 (dd, IH), 4,27 (dt, IH), 4,19 fm, 2H), 3,98 (m, 4H), 3,17 2,55 (m, 4H), 2,29 fm, 4.H), 1,95 (m, IH), 1,75 fm, XH), 1,50 (m, 4H), 1,21 (m, 28H), 0,84 (m, 9HL
2\3:~dídezöxi-3'~0uor-5‘~Ö~j3-ÍL butanoillguanpzin ai A 2’',3,·5ί6βζοχί'*3,·ΠνοΓ-540-'ί3-(Ν-5€ηζί1-οχ1-1ζΒΓ8οηί1-Ε-νΗΐχ1oxi-metíl}*4-s2tearoil-oxi-butanoil):guanozín előállítása:
A DMF-ben (2 ml) elkészített 2,,3:-dÍdezoxi~3!-fluor-guano“ zínt (113 mg, 0,42 mmől) és a 3-(N-benziKo3d-karbonil-L-valil-oxi~ metil)~4-sztearoíl~oxí~vajsavat (140 mg, 0,21 mmól) tartalmazó oldathoz dímetil-amino-pírídínt (3 mg, 0,02 mmól) és DCC-t (52 mg, 0,25 mmől) adtunk. Két nap után diklőr-melánl (10 ml) és néhány csepp ecetsavat adtunk, és a -szerves fázist Celite-en szűrtük. A szűrletet vizes nátnum-hidrogén-karbonát oldattal mostuk és a S'kS’-didezoxi-S’-Ouor-S-O-fS-IN-benzil-oxi-karbonilL-valiI-öxÍ-meülb4~sztearoiÍ~öxi~feutanon|g«anozin terméket szilikagél Ószlopkromatográfiávai izoláltuk (51 mg).
5H« (CDCh); 7,79 íd, IH), 7,26 (m, 5H), 6,38 (s? 2Hj, 6,23 (t, IH), 5.44 (m, 2Hh 5.08 (s, 2H). 4,50-4J0 (m, 8H), 3,15-2,40 ?m. 5H), 2,30 (t, 2H), 2,14 (m, IH), 1,58 (m, 2H), 1,24 (m, 28H), 0,87 (m, 9H).
b) A 2:.3,“didezoxí~'3'-ÍIuor-5’-0-i3~{L-vabI-Oxhmetd)-4~szntearoi]oxí-butanoil)gu.anozin előállítása;
Az a) lépés termékét (76 mg, 0,084 mmól) a. következő oldatok keverékébe vettük fel: metanol (3 ml), etil-acetát (0,5 ml) és ecetsav (0,01 ml), Az oldathoz palládium feketét (10 mg) adtunk, óra után további nn palládium feketét adtunk. 3 óra az. elegyet szűrtük és bepároltuk, A maradékot diklór-metánban feloldottuk és vizes EDTA-oldattal mostuk, A szerves fázist szárítottuk és toluollal együtt bepároltuk, így a nevezett termék acélát sóját kaptuk meg (65 mg), 'H-NMR (DMSO 8-6 * D2O); 7,87 fs, IH), 5,16 (dd, IH), 5,37 (dd, 3H>, 4,24 (m, 3H), 4,01 (m, 4H), 3,1.0-2,60 (m, 3H), 2,40 (m, 2H),
2,24 (t, 2H), 1,70 (m, IH), 1,48 (m, 2H), 1,25 (m, 28H), 0,82 (m,
3-11 -(N-CBz-L-yalil-2-sztearolÍlpropll-klőr-fonnlát
Az l-(N-CBz-L-valil)-2-sztearoil)glieerint (300 mg, 0,5 mmól) % foszgént tartalmazó toluol (15 ml) oldatban feloldottuk. 18 óra után az oldatot bepároltuk és a maradékot többször toluollal együtt bepároltuk, így a nevezett terméket mennyiségileg meg»♦ kaptuk. Standard technikák felhasználásával ez a termék a célnukleozíddal kabonátot képes, például úgy, hogy 10; I arányú DMF ; piridin oldattal 0 ftC-on 3-24 óráig reagáltatjuk, majd NaHCO* oldatba ontjuk és diklór-melánn&l kivonatoljuk. Az aminosav védelmét például metanolban, etii-acetátban, ecetsavban oldott palládium feketével megszüntetjük, igy nukleozíd~O~p-(Lvalü)-2-sztearoü-3-propiI-oxi-karbon.il]-1 kapunk, tó~NMR(€DÜbk 7,40 ím, SH), 5,28 (m, 2H), 5,10 ís, :2H), 4,35 (m, SH), 2,35 (m, 2Hj, 2,17 (m, IH), 1,56 (m, 2H), 1,30 (m,
0,95 ím, 9H).
15, Példa aj A benzil-4,5-dibidroxil-2-pentenoát:
A 100 ml 1,2-epoxí-butánban felvett D,L~glicerinaJdehidbél (4,5 g, 50 mmól) és (benzíboxí-karbcnil-metilj-trifenil-foszíóniumbromídból (24,57 g, 50 mrnolj álló keveréket egy éjszakán át refluxáltuk. Az· elegyet vákuumban bepároltuk és a terméket szilikagél oszlopkromatográfíával tisztítottuk, a kitermelés 71 %-os (S gb *H - NMR (CDCh) 2,50 (s, IH) 2,96 ís, IH) 3,54 ímf ÍH) 3,70 (m, IHj 4,38 (m, IH) 5,12 (s, 2H) 6,14 (m, IHj 6,90 (m, IHj 7,30 (m,
X*
b) A benzil- 5-(N-FMO€- L-valil- oxi) - 4-tddroxil- 2 -pentenoát;
klör-meb ánban elkészített be :nzil-4?5-dün droxii-
4 g, 20 4Ű> · mmól), N-FMOC-L ,-vatiní (5,8 e *=7
• íO Ο Ί σ • ' V J AK A 1,7 mmól) tartalma: zó keveréket körül-
ütöttük. A DCC oldatát (4,2 g, 20 mmól) 25 ml
dtklór-metánban cseppenként, azonos hőmérsékleten., hozzáadtuk és az elegyet szobahőmérsékleten egy éjszakán át kevertük.
Az elegyet 5 °C~ra. lehütöttük és az uretánt szűrtük. A szűrletet csökkentett nyomáson bepároltuk és a terméket szilikagél őszlopkromatográíiával izoláltuk, a kitermelés 71 %-os (6,6 g), * H-NMR (CDCh) 0,91 (ra, 6H) 2,12 (ra, ÍR) 4,38 (ra, 5H) 5,14 (s, 2H) 5,24 (m, IH) 6,20 (ra, IH) 6,92 (m, ÍR) 7,30 (m, 13H)
c) A benzil-5-(N-FMOC-1-valil-oxi)-4~sztearoíl-oxí-2-pen tenoát;
A 100 ml diklőr-metánban felvett benzil-5-(N-FMOC-L-valil-oxi)4-hidroxál«2*pentenoátot (6,5 g, 12 mmól) és piridint (2,0 g, 25 mmól) tartalmazó oldathoz 10 Ocm cseppenként. 25 ml diklőrmetánban lévő sztearoil-klöridot (4,55 gs 15 mmöl) adtunk. Az elegyet egy éjszakán át kevertük, WÖ ml 5 % nátrium-hidrogénkarbonát oldatot adtunk hozzá és az elegyet 30 percig kevertük. A szerves fázist elkülönítettük és a vizes fázist kétszer diklórmetánnal extraháltuk. Az egyesített szerves fázisokat nátriumszulfáttal szárítottuk és vákuumban bekoncentráltuk. A terméket szilikagél oszlopkromatográüával izoláltuk, a kitermelés %-os (7,8 g).
* φ φφφ φ ΦΦΧ φ ♦ ♦ Φ « χ • Φ ΦΦ ΦΦΦ» ♦Φ φ
W (CDCb) 0,88 (ra, 9H) 1,25 (m, 2 SH) 1,58- (m. 2H) 2,14
(m. IH) 2,32 (ra, 2H) 4,22 ím, 5H) 5,19 (s, 2H) 5,25 (m, IH) 6,1.2
IH) 6,85 (m., IH) 7,35 (m, 13H).
d) / tz 5-( N-FMOC-L-válik oxi)-4-sztearoíl-< ud-penfánsav eloállitá-
Αζ 50 ml etil-aoetátban elkészített bcnzil-5-(H-FMÖC-Lvalíl-oxi)-4-.sztearoilOxi~2-pentenoát (3,8 g, 4,69 mmói) oldatot .10 % palládiummal aktív szénen (0,5 g) szobahőmérsékleten normál nyomáson 5 óráig hidrogéneztük. A katalizátort szűréssel eltávolítottak és etil-acetáttal és 1,4-dtoxánnal mostuk. Az oldatot csökkentett nyomáson bepároltuk, a kitermelés 99 %-os volt (3,3 g).
* H-NMR (CDCb) 0,92 (ra, 9H) 1,25 (m, 28H) 1,54 (m, 2.H) 1,98 (m, 2H) 2,18 (m, IH) 2,28 (m, 2H) 2,41 (m, 2H) 4,32 (m, 5H)
5,13 (m, IMI 3,33 (m, IH) 7,50 (m, 8H)
8-(N-FMOC-b-valil-oxl)-2-sztearoilOxi-propíoneav
a) A be'nzil>2,3’.dih.idroxil.-propionát előállítása:
A 25 ml DMFA-ban elkészített D,L-glicerinsav kalcíumsó díhidrátót (2,9 g. 10 mmói) és henal-bromidot (3,8- g, 22 mmói) tartalmazó oldatot egy éjszakán át 60 °C-on kevertük. Az elegyet csökkentett nyomáson bepároltuk és a terméket sziiikagél kromatográflávaí Izoláltuk. A kitermelés 100 %-os volt (4 g ♦ XX »♦ φφ„ *♦ ♦ ν φ χ φ
X »*♦ X «Φ .
X X ♦ * ♦** ···♦ X *·♦ Φ ί* φ
Ή-NMR (CDCh) 3,26 (s, IH) 3,90 (m, 2H) 4,32 (m, IH) 5,25 (s, 2H) 7.28 (m, 5H)
b) A οβηζ11-3-(Ν-ΕΜΟ€-6-νΗΐί1-οχ3)-2~1ιίάηοχϋ-ρηορίοηόΙ előállítása:
A 80 ml diklór-metánban lévő benzil-2,3-dihidroxil-propíonátot (4,0 g, 20 mmől), N-FMOC-L-v&lmí (5,4 g, lő mmől) és DMAP-t (0,2 g, 1,6 mmől) tartalmazó oldatot körülbelül 10 öC~r& lehűtöttük. A 25 ml DCC (4,12 g, 20 mmól) oldatot eseppenként azonos hőmérsékleten hozzáadtuk é s az szobahőmérsékleten kevertük. Az elegyet 5 °C-ra lehűtöttük és az uretánt kiszűrtük. Az oldatot csökkent nyomáson hepároltuk és a terméket szllikagél kromatográfiávai izoláltuk. A kitermelés 45 %-os volt (4,7 g).
iH-NMR (CDCh) 0,88 (m, 6H) 2,05 (m, IH) 4,40 (m, 6H) 5,23 (m, 3H) 7,50 (m, Γ3Η)
c) A benzíl-3- ÍN-FMöC-L-valiI~oxí)~2- sztearoil-oxí-propionát előállítása:
A 80 ml diklór-metánban lévő benzil-3-(H-FMOC-L-valilöxi)~2~hidrexil-propíonát (4,6 g 8,89 mmől) és piridin (1,41 g,
17,8 mmól) kevert oldatához eseppenként 20 ml diklőr-metános sztearoil-klorídot (3,64 g, 12 mmől) tartalmazó oldatot adtunk, és az elegyet szobahőmérsékleten egy éjszakán át kevertük. 100 % nátrium-hidrogén-karbonát oldatot adtunk hozzá és az elegyet 30 percig kevertük. A szerves fázist elkülönítettük és a vizes >.* ΦΦ φ 9 * *
Φ ix ír ' 4 4 « » * * Φ * * X 4 9 *
fázist kétszer dikldr-metármal extraháltuk. A szerves fázi; sokat
ékesítettük. nátrium-szulfáttal szárítottuk és vákuumban kon-
centráltuk. A terméket szilikagél kromatosráfiával izoláltuk. 4^.· A ki-
termelés 87 4 ó-ős volt (6,1 g),
* H-NMR (CDi Bs) 0,33 (m, 9«) 1,26 (m, 28H) 1,56 fm, 2H) 2,06
:(m, 1B) 2,34 (m, 2B) 4,36 (m, 6H) 5,19 (s, 2H) 5,32 (m, 1B) 7,50
(m, 13 Η)
α) A 3~(N-FMÖ'C-L-valÍl“Oxi]-2'-sztearoil-oxí-propÍon.sav előállítása: A 20 ml etíl-acetátbán lévő benzii-3-(N-FMOC~L-valil-oxi)“2“ sztearoil-oxí-propionát (0,78 g, 1 mmól) oldatot IÖ % palládium· aktív szénén bárom óráig hidrogéneztük. A katalizátort szűréssel eltávolitottuk és etil-acetáttal, valamint 1,4-dioxánnal mostuk. Az oldatot csökkentett nyomáson hepárolluk, a kitermelés 90 %-os volt (0,63 g). tH-NMR (CDCh) 0,88 (m, OH) 1,24 (m, 28H) 1,40 (m, 2B) 2,12 (m, 3H) 4,30 (m, 5H) 5,16 (m, IH) 5,60 (m, IH) 7,40 (m, SH) szöbahömerseRietem norma! nyomáson,
-(N-benziI“OxÍ-karbpn.il;-L-yald-oxi'-metilh2-sztearoil-oxi>eto2d7 karbonii-klorid
Szobahőmérsékleten bisz(triklör-metiljkarhönáíot (160 mg; 0,54 mmól) adtunk keverés közben a következőket tartalmazó, diklórmetános (5 ml) oldathoz; l~{N-benzil~öxí~karbonil-L-vaiíl)~3sztearoil-glícerin; l-jN-benzil-oxi-karbcnil-L-valii-oxil-S-sztearoil-pr oxi-2-propáné!; a 4, példa terméke; (660 mg, 1,12 mmól) és χ>
trietil-amin (200 mg, 2,0 mmől). Egy óra után, n-hexánt (10 ml) adtunk és· a kicsapódott trietikamin-hídrokloridot rövid szilikagél oszlopon kiszűrtük, a terméket további n-hexánnal eluáltuk, és az oldószert vákuumban elpárologtattuk, így a nevezett vegvületból 650 xng-ot kaptunk (89 %-os kitermelés).
iSC NMR <CDG%, 62,975 MHz): ó 172,8 (sztear-COO); 171,2 (ValOOO); 155,9 (CONH); 154,1 (COC1); 136,0 (Ph-Cl-Val); 128,1127,7 (Pb); 67,2 (CHOH); 66,7 (Pb CB%; 63% (ValCOOCHA; 61,8 (sztear-COOCHa); 58,7 (Val-nC); 33,7 (sztear-C2j; 31,6 (sztear06); 31,0 (Val-SC);' 29,3-28,8 (sztear-C4-15); 24,5 (sztear-C3);
18,6 és 17,1 (Val2 CHs); 13,8 (sztear-€18).
18. Példa
3;-Ε-ν3ΐΟ-·οχί-ιηοίϋ)-4-δζΐ6.8ΓθΠ-·οχί-6υΐ3ΐ-Κΐ0Γ-ίο·πηίόΐ
a) A 3-(Ν-€·Βζ-8-ν3ΐί1-οχί-ιηοχί1)-'4-εζΐοδτοϋ-οχήηυίζηο1 előállítása: A 25 ml metanolos ^-sztearoil-ari-S-fN-CBz-L-valü-oxi-metilbutiraldehid (a 6. példa d, pontja alapján állítottuk elő, CBz~ védett valin alkalmazásával) kevert oldatához (2,0 g, 3,2 mmől) 10 °€~on nátríum-borohidridet (0,6 gf 16 mmől) adtunk kis részekben. Az elegyet 30 percig lesavanyítottuk, Az elegyet vízzel kevertük és ezután eeetsawal hígítottuk és háromszor díklőrmetánnal extraháltuk. A szerves n átrium-szulfáttal szárítottuk és vákuumban koncentráltuk, A terméket szilikagél oszlopkromatogránával izoláltuk. A kitermelés 75 %-os volt (1,5 ‘H-NMR (CDCb) 0.83 (m, 9H) 125 (m, 28H) 1,52 (rn, 4H) 2,24 (m.} 3H) 3,68 (m, 2H) 4,12 (m, 4H) 4.24 (m, IH) 5,08 (s, ,2H) 5,22 (m, IH) 7,36 (m, SH)
b) A 3~(NCBz~L~valil-oxi-metil)-4-sztearoll-oxi-butil-klőr-formiát.
előállítása:
Az a) lépés közti oldatát 20 ml 20 % foszgént tartalmazó toluolos oldatban egy éjszakán át kevertük. Az elegyet csökkentett nyomáson bepárolíuk, így 97 %-os kitermeléssel megkaptuk a terméket (1,5 g).
:H-NMR (CDCb) 0,88 (m, 9H) 13 (m, 2H) 2,15 (m, 1H) 2,31 (m, 2H) 5,22 (m, IH) 7,36 (m, 5H)
19. Fél ai A O^S'-dldezoxi-SMluor-S'-OTO «i f Ai (m, 28H) 1,58 (m, ;
1,08 - 4,42 (m, 5H) 5,10 (s, 2H)
-CBz-L-valil-oxíl-2-sztearoö oxi- S-propil-oxi-karboníllguanozin szintézise:
A DMF-es (10 ml) 2!,3’didezoxi-3'-fíuor-guanozlnt (270 mg, mmól) és pírídint (I ml) tartalmazó oldathoz S-fl-j'N-CBz-Lvakl)-2-sztearoil)propíl-klór-formÍátot (619 mg, 0,5 mmól) adtunk 0 öC-on. Három óra után a reakeióelegyet. nátríum-hídrogén-karhonát oldatba öntöttük és diklór-metánnal extraháltuk. A szerves fázist vákuumban szárítottuk, és a 2\3Midezoxi-34nuor-54Q-|l-
* *
Φ \φ.
ÍN-CBz- L-valil-oxi)-2·· sztearoíboxi-S-propíl-oxí-karbonillguanozint szilikagél oszlopkromatogránával izoláltuk (195 mg).
* H -NMR (CDCls): 7,69 (s, IH), 7,31 (m, 5H), 6,50 (ra, 2H), 6,32 ím, IH), 5,3 to, 2H), 5,09 (m, 2B), 4,35 te, 7H), 2,60 (ra, 2H),
2,31 (t, 2Hj, 2,20 (m, IH), 1,58 (m, 2H), 1,23 (m, 28H), 0,92 (m,
b) A 2’,3;'dídezoxi-3'-6uor~5'-ö-i 1 - (L~ valil-oxi)-2- szte aroif-oxi-3propil-oxi-karbonü)guanozin előállítása:
A 2’,3!-didezoxi-3!”fíuor-Ss-ö-p-(N-CBz-L-valíl-oxi)-2-sztea~ Γθί1-θ5ά-3-ρΓορίΗο·χί··ΜΗΓΒοηΠ].^υ3ΐη:θ2ίηΙ (190 mg) metanol (6 ml), etil-aeetát (2 ml) és ecetsav (I ml) összekevert oldatában feloldottuk. Az oldathoz palládium feketét adtunk (30 mg), és a reakciőelegyet hidrogén alatt tartottuk 2 óráig. Ezt ezután szűrtük, és a szúrietet bepároltuk, majd a nevezett terméket szilikagél oszlopon izoláltuk (110 mg).
;B-NMF (DMSO~S6): 7,86 (ds, IH), 6,51 (s, 2H), 6,17 (dd, IH),
5,48 (m, IH), 5,20 (m, IH), 4,25 (ro, 7H), 2,70 ím, 2H), 2,27 (m, :2H), 1,72 (ra, IH), 1,47 (m, 2H), 1,22 (m, 28 H), 0,84 (m, 9H)<
A 30 ml DMF-ben lévő 2í,3s“dÍdezoxi-3!-fíuor-guanozin (0,27 g, I mmól) és az 5-(N-FMOC-L-valil-oxi)-4-sztearoil-oxl-pentánsav (0,94 g, 1,3 mmól) oldatához [6 mg, 0,13 mmól), HOBTt (0,176 g., 1,3 mmól) és DCC-t (0,248 g< 1.2 mmöl) adtunk. Az. elegyet három napig szobahőmérsékleten kevertük. Az elegyhez 4 g szilik&gélt adtunk és az elegyet vákuumban bepároltuk. A 2:,3'didezoxi-3:’-fluor-S>-0-(5-(L.-valil-oxi)-4-sztearoil-oxi-pentan.oüp guanozin terméket szilikagél kromatográfiával különítettük el (0,45 g), 'H-NMR (DMSO δ-6) 0,88 (m, 9H) 1,20 (m, 28H) 1,45 (m, 2H) 1,78 (m, 2H) 2,13 (m, 2H) 2,36 (m, IH) 2,62 (m, 2H) 3,88 (m, IH) 4,22 (m, 6H) 4,92 (m, IH) 5,45 (m, IH) 6,19 (m, IH) 6,52 (s, 2H)
7,
A nevezett termék előállítása érdekében a közütermék védőcsőportját a fentiekben bemutatottaknak megfelelően távolitottuk eb
20B. Példa
2,>3,-dlde20xi-3>-Ouor-S',-0-13-(H-FMÓC-l>-yaHl-oxiF.2-sztearoll oxipropanoífiguanozm
Az 5 ml száraz dietil-éterben lévő 3-(N-FMOC-L-vahl-oxi)~2~ sztearoiboxi’propánsav (0,61 g. 0,88 mmöl) kevert oldatához egy csepp DMF-t és tíonil-kloridot (0,52 g, 4,4 mmól) adtunk. Az elegyet két óráig refíuxáltuk, és ezután csökkentett nyomáson bepároltuk. A terméket száraz dikiór-metánban feloldottuk és a 20 ml DMF-ben oldott ObS’-dídezoxl-S'-fiuor-guanozint (0,215 g, 0,8 mmól) és piridint (0,35 g, 4,4 mmól) tartalmazó oldatot cseppenként hozzáadtuk. Az oldatot egy éjszakán át kevertük. Az elegyhez 2 g szüíkagélt adtunk és az elegyet vákuumban bepároltuk. A φ
** «. φ * t ί
X «Γ '♦ * **: ♦·!*-* .<
terméket sziiikagél kromatográfiávai izoláltuk. A kitermelés 2b
Χ.Λ \.Z %-os volt (0,19 íd.
’H-NMR (CDCis) 0,88 (m, 9H) 1,25 (m, 28H) L62 (m, 2H) 2,12(m, IH) 2,38 (m, 2.H) 2.58 (m, 2H) 4,12-4,76 (m, 6.H) 5,32 (m, 2H) 6,12 (m, IH) 6,26 (m, 1.H) 6,44 (m, 1,H) 7,12-7,78 (m., 8H).
1-ίΝ-ΗΒζ-ΜνΗΐ11ΐ35ζί€^Γθ62-ρΓθρϋ-3ΖΐικΗηΑΐ-πΐθΏθόζζίθΓ Az l-íH-CBz-L^ak^-S-sztearoil-glicerínt (886 mg, 1,5 mmól) és a borostyánkösavanhidridet (450 mg, 4,5 mmől) a DMF (15 ml) és a plridín (1 ml) összekevert oldatában feloldottuk. A reakcióeiegyet 3 óráig szobahőmérsékleten tartottuk, és ezután- 5 óráig 60 -'C-on Ínkubáituk. A reakcióeiegyet eeetsav és víz elegyébe öntöttük, majd díklör-me'tánnal extraháltuk. A szerves fázist vízzel mostuk és hepároltuk, a terméket sziiikagél osziopkromatográfiával izoláltuk, végül 900 mg-ot kaptunk, !H-NMR (CDCb): 7,43 (m, 5Η), 5,27 (m, XH), 5,09 (m, 2H), 4,21 (m, 5Η), 2,54 (m, 4H), 2,29 (t, 2H), 2,13 (m, IH), 1,59 (m, 2H),
1,25 (m, 28H), 0,9(
22. Példa
A DMF-ben készített (15 ml) 2\3!”didezüxi-3’-íluör-guano~ zint (351 mg, 1,3 mmöl) és az l-fH-CBz-b-valili-O-sztearoil^propíl-szukeinát-monoésztert (900 mg, 1,3 mmól) tartalmazó * » s ·. x «>*· * fe'φ oldathoz dimetil-ammo-piridmt (24 mg, 0,2 mmói), 1-hidroxilbenzotriazolt (175 mg, 1,3 wmöl) és DCC-t (321 mg, 1,56 mmói) adtunk. A reakcíóelegyet 48 óra után szűrtük. A szűrletet nátrium-hidrogén-karbonát. oldatba öntöttük és diklor-metánnal extraháltuk. A 2,,3'-didezoxi-3,-fluor-5,-O-(3-p-(L-valíl)-3~sztearoil-giicerin-Oxl-kai'bonilhpropanoíl)guanozínt sziiikagél oszlopkromatográfiával izoláltuk, végül 780 mg-ot kaptunk.
-H-NMR (DMSO-öó): 7,89 (s, IH), 7,34 (m, 5H), 6,50 (s, 2H), 6,17 (dd, IH), 5,46 (m, IHj, 5,38 (m, IH), 5,02 (s, 2H), 4,22 (m, 7H),.
3,32 (s, 4H1, 2,80 (m, 2Η), 2,57 (m, 2H), 2,31 (t, 2Hj, 2,05 (m, IH), 1,48 (m, 2H), 1,21 (m, 28H), 0,84 (m, 9H).
A 2,,3!-didezoxi“3'-öuor-5,-0-{3-(l-(N-CBz-L'-valil)-3-sztearoil-2-propíI~oxÍ-karbonil)propanoiI)guanozin (460 mg, 0,5 mmói) oldatához, amelyet metanol (10 ml), etil-acetát (3 ml) és ecetsav (2 ml) keverékében készítettünk el, palládium feketét adtunk hozzá (50 mg), A reakciót 2 óráig hidrogén-atmoszférában végeztük, majd az elegyet. szűrtük és a szűrletet szárítottuk. A nevezett terméket sziiikagél oszlopkromatográfiával izoláltuk (360
3H-NMR (DMSO-d6): 7,89 (s, IH), 6,51 (s, 2H), 6,16 (dd,
5,48 (m, IH), 5,17 (m, IH), 4,28 (m, 7H), 2,90 (m, 2H), 2,58 (m,
1,85 (m, IH), 1,49 (m, 2H), 1,22 (m, 2SH), 0,85 (m, 9H) , let el
XX
ΓΗ-NMR 1250 MHz. CDCb) ó 7,35-7,3 (m, 5H, ArH), 5,32 (d, IH,
A CH^Cb-ben (löö ml) felvett, sztearoil-kloridot '(12,1 g, 40 mmol, 1,0 ekv.) .szobahőmérsékleten lassan (1 óra) a píridincs (400 ml) 2,2-bi.sz(hidroxil^metil)propionsav (26,8 g, 200 mmói, 5,0 ekv.) oldathoz adtuk. A reakeióelegyet szobahőmérsékleten egy éjszakán át kevertük és ezután, vákuumban bekoncentráltuk (100 m!~re). A reakeióelegyet lassan telített NaBCOs-mal (400 ml) kezeltük és ezután CHsCh-vel (3 x 300 ml) extraháj tűk. A szerves rétegeket összeöntőttük és sóoldattal mostuk, NasSCu-en szárítottuk, majd vákuumban koncentráltuk. A nyersanyagot szílikagéíen (500 g) kromatografaltuk (CH2CI2 ; MeOH « 19 : 1 - 4 : 1), így monosztearoöésztert kaptunk, melynek Rf értéke 0,33 (CH2CI2 ; MeOH « 9 : 1). A kitermelés 78 %-os volt (12,5 g).
Az N-Cbz-L-valínt (18,85 g, 75 mmol, 2,4 ekv») és a DMAP~t (855 mg, 7 mmói, 0,22 ekv.) tartalmazó CH2CI2 oldatot (800 ml) 0 ;C~ra lehűtőttük és DCC-vel (1.4,4 g, 70 mmói, 2,2 ekv.) kezeltük, A reakeióelegyet szobahőmérsékleten 30 percig kevertük és ezután lassan (1 óra) a fenti €HCb-ban (200 ml, szabad etanol) készített monosztearoileszter oldatával kezeltük (12,5 g, 31,2 mmói, 1 ekv.). Miután egy éjszakán át kevertük a szuszpenziót szűrtük és a szörletet sóoldattal mostuk, N'agSöo-en szárítottuk, majd vákuumban koncentráltuk, A nyersanyagot sziiikagélen (500 g) kromatografáltuk (CH2CI2. : MeOH « 19 : 1 - 4 : 1), így a .fentiekben felvázolt diésztert kaptuk meg, melynek Rf értéke 0,46 (CH2CI2 ; MeOH - 9 : 1). A kitermelés 70 %-os volt (13,8 g). z,
5,10 (s, 2H, CHzPh), 4,33-4,18 (m, 4H, CH2), 2,28 (t, , 21 ♦ X Φ * *♦ ♦ X φφ
C:H4, 2,22-2,05 (m, ÍH, CH), 1,65-150 (m, 2H, CHs) 1,35(m, 31H), 1,00-0,82 (m, 9H, Me)..
24. Féle
2>.,3,-didezoxi-3,~iluor-5!-Q-[5-(L--valil-oxi)--4-sztearoil-oxir pen tan oil 1 guan ozín
a) A 2s,3,-dídezo3d-3’-íluor-5<-0-)5-(N-PMOC-L-valil-oxi)-4-szíearoil - oxí-pe n tan oil 1 gu an. ozin szín tézi se:
A 2‘,3‘-didezoxí-3'-íluor-guanozint (269 mg, 1,0 mmól), 5-(N~ FMGC~L~v&Kl~öri)“4~szte&röil“Oxí~peníánsav&t (940 mg, 1,3 mmól), DMAP-t (16 mg, 0,13 mmól) és a BOBT-t (176 mg, 1,3 mmól) tartalmazó oldatot kétszer DMF-fel együtt bepároltuk és térfogatát körülbelül 30 ml-re csökkentettük, A DCC-t (248 mg,
1,2 mmöl) az eiegyhez adtuk és a kapott eiegyet ezután egy éjszakán át szobahőmérsékleten kevertük. Az eiegyet szűrtük és az oldatot csökkentett nyomáson bepároltuk, EtíFaceiátot (50 ml) adtunk hozzá és a szerves fázist kétszer 5 % ecetsawal, 5 % nát~ ríum-hídrogén-karhonáttal és vízzel mostuk. A szerves fázist nátrium-szulfáttal szárítottuk és csökkentett nyomáson bepároltuk. A terméket szilikagél oszlopkromatográfiával izoláltuk (450 mg). WNMR (DMSO d-6) 0,88 (m, 9H) 1,22 (m, 28H) 1,45 ím, 2H.)
1,83 (m, 2H) 2,21 (m, 2H) 2,37 <m, IH) 3,90 ím, IH) 5,36-5,58 (m, IH) 6,18 (m, IH) 6,50 (s, 2H) 7,28-7,91 (m, 10H)
b) A 2’, 3’-didezoxi”3’-8uor-5'-O-j5-(L· valil-oxi)-4~sztearoil~oxipentanod)guanozin előállítása;
φφ ♦
A 2!,3:didezoxi~3’-fíuor-5!-O-f5-(N-CB2-L-valíl-oxi)-4-sztea~
roil-ox i-pentanoiljguan .ozim : (300 mg, 0,308 mmöl) 5 ml N ,N-dr
izopro] píl-etO-amini és o m 1 DMF-et tartalmazó oldatban szoba-
X t. >*\ rv'rtrt' ^rt λ A VJ.XaCá sékleten három •γ-γ γ-ν í.g kevertük, Ecetsavai (5 ml) ac ltunk
és az elegyet es lökké mtett nyomáson bepároituk, A ti mmé-
két szí líkagél oszlopkrc xnatc ^gráfiával izoláltuk (90 mg).
3H-N.M R (DMSO 5-6) í A 88 (m, 9H) 1,24 (m, 28B) 1,55 (m , 2H)
1,91 ö ii, 2H) 2,31 (m, 2H) 2,44 (m, IH) 2,56-3,08 (m, 2H) 3,15
(m, IH) 4,00-4,49 |m, 5H) 5,08 (m, IH) 5,40-5,62 (m, IH) 6,24 (m, IH) 6,54 (s, 2H) 7,96 (s, IH)
3-(L~vain~oxi)~2-sztearoil-oxl·
a) A 21,3>-didezo?d“3<-nuor-5i-ö-(3-(H~CBZ-L-valil-oxi)-2-sztearoil oxi - pr op án o n j gnanozin som tezxse:
A 2',3’-didezoxi~3'-Ouor-guanozint (404 mg, 1,5 mmól), 3(N“CB2-L“Valíl-oxí)-2-sztearoil'-oxl-propánsavat (1,06 g, 1,75 mmól), DMAF-t (24 mg, 0,2 mmól) és a HÖBT-t (264 mg, 1,82 mmól) tartalmazó elegyet kétszer DMF-fel együtt bepároltuk és térfogatát körülbelül 30 ml-re csökkentettük. A DCC-t (372 mg,
1,8 mmól) az eíegyhez hozzáadtuk, és az igy kapott elegyet szobahőmérsékleten egy éjszakán át kevertük. Az elegyet szűrtük és az oldatot csökkentett nyomáson bepároituk. Majd etiiacetátot (50 ml) adtunk hozzá és a szerves fázist kétszer 5 % eeetsawal, 5 % nátrium-hidrogén-karbonáttal és vízzel mostuk.
» φ'
A szerves fázist nátrium-szulfáttal szárítottuk és csökkentett övomáson bepároltuk. A terméket szílikagél oszlopkromatográfiával izoláltuk (0,73 gj.
• xj xnxn mxjioA a ea ow t no ocm i 40 ous
2:.,.31 (m, 2H) 2,50-3,00 (m, 2Hj 3,91 (m, 1Ή) 4,18-4,52 (m, 5Hj 5,00 (s, 2H) 5,30-5,61 (m, 2H) 6,16 (m, IH) 6,50 fs, 2H) 7,32 (m, SH) 7,71 (m, IHj 7,92 <s, IH) 10,18 (s, IHj
-0X3b) A 2',3<-didezoxi~3’-íluór-5'-O:-|3-(L-valil-oxi)-2-szt> propanoíljguanozín szintézise:
Az etil-acetát(25 ml), metanol (5 ml): és ecetsav (5 ml) elegyéfeen feloldott 2,,3,-didezöxí-3,“öuor“5!-O-(3-(N-CBZ-LvaIíl~oxí)~
2-sztearoíl-oxi“propanoil]guanozínt (350 mg, 0,4 mmól) normál nyomáson palládium feketével (300 mgj hidrogéneztük, A katalizátort szűréssel eltávolitottuk és etii-acetáttal és metanollal mostuk, Az oldatot csökkentett nvomáson betároltuk, a terméket szílíkagél oszlopkromatográfiával izoláltuk (120 mg).
fH-NMR (DMSO d-6) 0,84 (m, 9H) 1,22 (m, 28H) 1,50 (m, 2H)
2,32 (m, 2H) 2,50-3,00 (m, 2H) 3,07 (m, IH) 4,21-4,59 (m, 5H) 5,38-5,59 (m, 2H) 6,17 (m, IH) 6,0 (s, 2H) 7,90 (s,
26. Példa
2ί,3!-άΙ0οζοχι-3!-ΩηοΓ-5ί-0-(3:!3-61ζζ(Ρ-\^11-οχ1-ηιοΰ1Ηρ^ρίθΏaj A 4,4-bisz(N-CBZ-L-valil-oxi-metiI)-l-butén szintézise;
IN * «
A 2-allíl.·· 1. ,3-propándiolt (2,32 g, 20 mmól), N-CBZ-L-valint (10,06 g 40 mmól) és DMAP-t (0,488 g, 4 mmól). tartalmazó 120 ml dikiór-metán oldathoz részenként DCC-t (9,08 g, 44 mmól) adtunk és az elegyet szobahőmérsékleten egy éjszakán ót kevertük. Az elegvet 5 °C-ra lehütőttűk és az uretánt szűrtük. Az oldatot bepároltuk és a terméket szilikagéi oszlopkromatográfiáva.1 izoláltuk. 9,0 g terméket kaptunk.
’ H-NMR (CDCh) 0,89 (m, 12H) 5,11 (s, 2H) 5,73 (m, 1B)
b) A 3,3-bisz(N-CBZ-L-valiI-o:xí-metil)“propionsav szintézise;
A 4,4-bísz(N-CBZ-L-valíl-oxímetiÍ)~l~butén (14,6 g, 25 mmol) és a tetrahutíl-ammőnium-bromid (1,3 g, 4 mmól) hűtött oldatához, amelyet 120 ml benzolban készítettünk el, 100 ml vizet adtunk. Erőteljes keverés közben részletekben nátrium-permanganátot (15,8 g, 100 mmól) adtunk hozzá és az elegyet 2 óráig 15 és 20 tJC között kevertük, A zagyhoz addig adtunk nátrium -biszulfit vizes oldatát, amíg az elegy színtelenné vált. Az elegyet 2N sósavval lesavanyítottuk, és etil-aoetáttal négyszer extraháltuk. A szerves fázist kétszer vízzel mostuk, nátriumszulfáttal szárítottuk és csökkentett nyomáson bepároltuk. A terméket szilikagéi oszlopkromatográfíával tisztítottuk. (7,5 g), JH-NMR (CDCh) 0,89 (m, 12H) 2,05 (m, 2H) 2,46 (m, 2H) 2,62 (m, IH) 4,20 (m, 6H) 5,11 (s, 4K) 5,30 (m, 2Η) 7,35 (m, 10H)
c) A 2;,3:-didezoxí-3!-fluor-5<-O-j3s3-bísz(N-CBZ~L-valíl~oxi-metíi)propioniljguanozin szintézise:
♦♦
A 2,,3'~didezO'Xy>-3*-fluor-guanozmt (1,35 g, 5 mmól), 3,3bisz(N-CBZ-L-valíl~oxnmetil)-prcpionsavaí (3,8 g, 6 mmól), DMAF-t (0,061 g, 0,5 mmól) és HOBT-t (0,81 g, 6 mmól) tartalmazó oldatot kétszer DMF-fel együtt bepároltuk és térfogatát körülbelül 120 ml-re csökkentettük. A DCC-t (1,24 g, ő mmól) adtunk hozzá és az elegyef egy éjszakán át szobahőmérsékleten kevertük. Az eiegyet csökkentett nyomáson bepároltuk. Ezután etil-acetátot (2ÖÖ ml) adtunk hozzá és a szerves fázist kétszer 5 % eceisavval, 5 % nátrium-hidrogén-karbonáttai és vízzel mostuk, A szerves fázist nátrium-szulfáttal szárítottuk és csökkent nyomáson bepároltuk, A termeket szilikagél osziopkromatográfiával izoláltuk, Így 2,7 g-ot kaptunk.
>H-NMR (DMSO d-6) 0,38 (m, 12H) 2,00 (m, 2H). 2,50-3,00 (m, 2H) 3,90-4,43 (m, 10H) 5,08 (s, 4H) 5,32-5,59 (m, IH) 6,17 (m, IH) 6,50 (s, 2H1 7,28 (m, 10H) 7,72 (m, 2H) 7,90 (s, IH)
d) A 2’,3,-didezoxi-3,-nuor-5!-0“[3,3-bisz(t-valíl-md-metil)~ropion~ savjguanozín szintézise:
A 2!,3:-didezom~3'~öuor-5'-Ö-Í3>3-bisz(N-CBZ-L-vain-oximetil) propíoniljguanozín (2,6 g, 3,1 mmól) oldatot, amelyet 80 ml etil-acetátban, 20 ml metánban és 20 ml ecetsavban oldottunk, palládium feketével (0,3 g) két óráig normál nyomáson hidrogéneztünk. A katalizátort szűréssel eltávolítottuk és etil-acetáttal, valamint metanollal mostuk. Az oldatot csökkentett nyomáson bepároltuk, és a terméket bisz-acetát só formában szilikagél oszlopkromatográfíávaJ izoláltuk (1,2 g).
X*
Ή-NMR (DMSO d-6) 0,90 (m, 12H) 1,78 (m, 2H) 2,50-3.00 (m, 2H) 3,09 ím, 2H) 4,02-4,45 (m, 8H) 5,34-5,59 (m, IH) 6,17 (m, IH) 6,62 (s, 2H) 7,88 ís, IH)
27. Példa
2,,3',-didezoxi-3>-íluor-5,-0-(3-(L-va]iÍ-oxl-metll)~4-sztearoil-oxibutoxi-karbonlllguanozin
a) A 2’,3'-didezoxy-3'-6uor-5,-ö-|3-(N-CB2-L-valíl-oxí-raetil)-4sztearöil-oxi-butoxí-karbönüjguanozin szintézise:
Az abszolút DMF-ben lévő 2Í!3,-didezoxi-3-öuor-guanozinhoz (269 rag, l.Ö mmól) piridint (193 rag, 2,5 raraől) valamint 5 ml diklór-metánban készített 3~(Ν-ΟΒ2-^·ν&10-οχί-χη€ΐί1)-4S2tearoil-ox3-butoxi-karbomi-klorid (750 mg, 1,1 mmól) oldatot adtunk. Az elegyet három napig szobahőmérsékleten kevertük. Az oldatot csökkentett nyomáson betároltuk és a. terméket sziilkagél esziopkromatográfíával elkülönítettük. 120 rag terméket kaptunk.
>H-NMR (DMSO d-6) 0,88 (m, 9H) 1,24 (ra, 28H) 5,08 (s, 2H) 6,24 (m, IH) 8,00 <s, IH)
b) A 2’,3!-didezmd~3‘”fíuor-S'-O-(3-(L·valiboxi-raetill-A-sztearoíh ox-butoxi-karbonil)guanozm szintézise;
A 2!,3'~άίάεζοχί-3,Η1ηο^5-0-ρ-(Ν-ΟΒΖ~6-νζ10-ο>ο^οη1)’4sztearoil-oxi-butoxi~karbonil)guanozint 15 ml etii-acetátot, 2 ml metanolt és 2 ml ecetsavat tartalmazó elegyet palládium feketével (40 mg) normál nyomáson két óráig hidrogéneztük, A katalizátort szűréssel eltávolitottuk és etil-acetáttal, valamint metanollal mostuk. Az oldatot bepároltuk, és a terméket acetátsö formában szilikagél Ószlopkromatográfiávai izoláltuk (78 mg).
d-i-NMR (DMSO d-6) 0,87 (in, 9H) λ ?~r< 8 fm, 2H)
1,68 (m, 2H) 2 A 12 fm, IH) 2,26 (m, 2H) 2,50-3,00 fm, 2H) 4,00-
4,42 (m, 10H) 5 ,34-5,58 (m, IH) 6, 18 (m, IH) 6,5 2 fs, 2H) 7,82
fs, IH)
OR PÁMs
2\3t~dlde.2Oxi»8Í“0nor-S>’-QÍ-(2-(Vv.alil>oxibsztearoillguano2m
a) A benzil-S-hidroxil-sztearát szintézise:
A 20 ml száraz DMF-ben készített DíL-2~hidroxil~sztearinsav (3,0 g, 10 mmól) kevert oldatához kálium-tercier-butoxidot (1,23 g, 11 mmól) adtunk és az elegyet egy óráig 60 Oon keverdk. Majd benzil-bromidot (2,14 g, 12,5 mmól) adtunk hozzá és az elegyet hat óráig 80 °C~on kevertük. Az elegyet csökkentett nyomáson bepároltuk és 100 ml etil-acatátot adtunk hozzá, A szenes fázist elkülönítettük és négyszer vízzel mostuk, A szerves fázist nátrium-szulfáttal szárítottuk és vákuumban koncentráltuk, A terméket szilikagél Ószlopkromatográfiávai izoláltuk (3,3
g)(CDCls) 0,88 (m, 3H) 1,26 (m, 28H) 1,62 (m, 2H) 4,20 fm, IH) 5,20 (s, 2H) 7,36 (m, 5H)
b) A benzÍl-2~(N-FMOC-L~valil~oxí}sztearát szintézisé:
♦ 04 »
Α benzil“2-hid,roxil-.sztearátot (3,2 g, 8,2 .mmól), N-FMOC-L· valint (3,4 g, lö mmol) és DMÁP-t (0/12 g, 1 mmól) tartalmazó 80 ml diklór-metán. oldathoz DCC oldatot (2,5 g, 12 mmól) adtunk és az elegyei egy éjszakán át szobahőmérsékleten kevertük. Az elegyet 5 °C-ra lehűtettük és az uretánt szűrtük, A szűrletet bepároltuk és a termeket sziiikagél oszlopkromatográfiával izoláltuk (4,5 g).
Ή-KMR íCDCb) 0,90 (m, 6Hj /26 (m, 6H) 1,82 (m, 2H) 2,16 (m,l H) 4,21 (m, IH) 4,36 (m, 2H) 5,10 (m, IH) 5,18 (s, 2H) 5,28
7,20-7,80 (m, 13H) ej A 2“(N-FMOC-L·vaIil·oxij.sztearinsav szintézise:
A 6οηζί1-2/Ν~ΕΜΟ€-Ονη1ίΙ-οχί)sztearát (4,4 g, 6,2 mmöl) S0 mi etil-acetátban lévő oldatát 10 % palládiummal aktív szénen (0,5 g) szobahőmérsékleten normál nyomáson két óráig hidrogéneztük, A katalizátort szűréssel eltávokíottuk és etil-acetáttal, valamint /4-dioxánnal mostuk. Az oldatot csökkentett nyomáson bepároltuk, és a terméket oszlopkromatográfiával izoláltuk (3,4 g).
Ή-NMR (CDCis) 0,88 (m, 6H) 1,26 (m, 28H) 1,82 (m, (m, IH) 4,20 (m, lHj 4,40 (m, 2H) 5,00 (m, IH) 5,41 (m - 7,82 (m, 8H)
Cí \3,-didezoxi-3,-fluor-5,-O:>{2-(N-FMOC-L-v’alil-oxi)sztearoilJ· guanozm szintézisé:
* >
φ ♦'·*·*
A 2‘,3'-didezoxi-3-!-fluor-.guano:ZÍnt (404 mg, 1,5 mmói), 2(N-FMOC-L-valíl-oxilsztearinsavat (1,24 g, 2 mmói), DMAP-t (24 mg, 0,2 mmói) és a HOBT~t (264 rng, 1,95 mmói) tartalmazó elegyet kétszer DMF-fel együtt bepároltuk, és a térfogatot körülbelül 30 ml~re csökkentettük. DCC-t (372 mg, 1.8 mmói) adtunk hozzá, és az. elegyet egy éjszakán át szobahőmérsékleten kevertük. Az elegyet szűrtük és az oldatot csökkentett nyomáson bepároltuk. Ezután etil-acetátot (50 ml) adtunk hozzá és a szerves fázist kétszer 5 % ecetsavval, 5 % nátrium-hidrogénkarbonáttal és vízzel mostuk. A szerves fázist nátrium-szulfáton szárítottuk és csökkentett nyomáson bepároltuk. A terméket acetátsó formájában sziiikagél oszlopkromatogránával elkülönitettük. 1,2 g terméket kaptunk, ! H-NMR (DMSO d-6) 0,80-0,90 (m, 9H) 1,22 (m, 28H) 2,12 (m, 1H) 2,50-3,00 (m, 2H) 3,98 (m, IH) 4,96 (m, IH) 6,17 (m, IH)
6,50 (s, 2H) 7,32-7,95 (m, 10H)
e) A S^S'-didezoxt-S'-íluor-S'-O-IS-fb-valil-oxil-sztearoil) guanozin szintézise:
A 15 ml DMF-ben lévő 2ií3,~dídezoxí-3i0'Uor-5s-O-(2~(N~ FMOC-L-valíl-oxi)sztearoil|guanozin (800 mg, 0,89 mmói) oldathoz DBU-t (1,35 g, 8,9 mmói) adtunk és az elegyet 5 percig szobahőmérsékleten kevertük. Ezután ecetsavat (2 ml) adtunk hozzá és az elegyet csökkentett nyomáson bepároltuk. Maid vizet ( ml) adtunk hozzá és az elegyet háromszor diklör-metánnal extraháltuk. A szerves fázist nátrium-szulfáttal szárítottuk és **·»· •csökkentett nyomáson bepároltuk. A terméket szilikagél oszlöpkromatögráfiáv&I elkülönítettük, igy 165 mg-ot kaptunk.
(DMSO d-6) 0,87 (m, 9H) 1,22 (m, 28H) 1,70 (m, 2H) 1,88 (m, IH) 2,50-3,00 (m, 2H = 3,20 (m, 1B) 4,32 (m, 3H1 4,94 (m, IH) 5,32-5,54 (m, IH) 6,14 (m, IH) 6,49 (s, 2H) 7,39 (s, IH)
29. Példa
2>3>-didezoxí-3',-Ílnor-5>-Q-3-|3-bís2íL-valil-Qxi)-2-propll-oxia) Az I,3-dibenzn-exí-2-propíl-szukdnát-monoészter szintézise: Az 1 jS-díbenzii-oxi-propán-S-olt (6,8 g, 25 mmól), a borostyánkősavatihídridet (7,5 g, 75 mmól) és a DMAP-t (12,2 g? WO mmól) tartalmazó oldatot egy óráig 60 öC-on kevertük. Az elegyet csökkentett nyomáson bepároltuk, 2N HCl-lel le savanyítottuk és kétszer etil-acetáttal extrabáltuk. Az egyesített szerves fázisokat háromszor vízzel mostuk, nátrium-szulfáttal szárítottuk és csökkentett nyomáson bepároltuk, A terméket szilikagél oszlopkromatográfiával elkülönítettük, így 7,8 g-ot kaptunk.
b) A 2*,3'~did:ezoxi-'3'-'fluor-5-0-(3^(1,3-dibenzÍl-oxl-2-propíl~oxikarhoníl)~propanoii)guanozm szintézise:
A 2\3!~didezoxi~3Wuor-guanozmt (1,61 g, 6 mmól), HÖBT-t (0,972 g. 7,2 mmól), DMAP~t (73,3 mg, 0,6 mmól) és az 1,3-dibenzil-oxi-2-propíl-szukcínáí-monoésztert (2,68 g, 7,2 mmól) tát körülbelül 150 ml-re csökkentettük. Ezután DCC-t (1,55 g,
V» &ΧΦ φ· :almazó elegyet kétszer DMF-fel együtt. bepároltuk és térfogaU;
7,5 mmól) adtunk hozzá és. az elegyet 72 óráig szobahőmérsékleten kevertük. Az elegyet szűrtük és az oldatot csökkentett nyomáson bepároltuk. Majd etil-acetátot (200 ml) adtunk hozzá és a szerves fázist kétszer 5 hé ecetsavv&L 5 % nátrium-hidrogén-karbonáttal és vízzel mostuk. A szerves fázist nátrium-szulfáttal szárítottuk és csökkent nyomáson bepároltuk. A terméket szilikagél oszlopkromatográfiával tisztítottuk, így 3,3 g-ot kaptunk.
c) A 2!,3'-didezoxí-3!-0uo.r-5-O-(3-(l;>3-dihídoxil-2-propíl~oxiv.
-bonil) pr op an oi Π guan o zin szín téri se:
A 2\3i-didezo3d-3!-fluor~5’-ö~(3~fl>3~díbenzil-o?d-2~propfioxí-karbonil)propanoíl]guanozin (3,2 g, 5,13 mmól) oldatához, amelyet 50 ml etil-acetátot, 50 ml metanolt és 10 ml ecetsavat tartalmazó oldatban vettünk fel, palládium feketével (0,6 g) 275,79 kPa nyomáson egy éjszakán át hidrogéneztünk, A katalizátort szűréssel el távolítottuk és etil-acetáttal és metanollal mostuk, Az oldatot csökkentett nyomáson bepároltuk, a terméket szíiikagél oszlopkromatográfiával tisztítottuk, igy 1,64 g-ot kaptunk.
d) A 2,í3,“didezoxí~3í“fiuor-5'~ö-(3-(Ií3-bisz(N-CBZ-L-valü-oxi)-2propil-oxí-karbonil)propanod)guanozin szintézise;
A 2,,3!-didezo?d~3>-öuor-5í”O-)3~( 1 y3~dihidroxíl~2~propíl~öxikm’bonil)-propanoiljguanozint (1.93 g, 2,93 mmól), B-CBZ-L-valint (1,76 g, 7 mmól), BOBT-t (0,95 g, 7 mmól) és DMAP-t (35,5 mg, 0,7 mmól) tartalmazó elegyet kétszer DMF-fel együtt bepároltuk és térfogatát körülbelül. 60 ml-re csökkentettük. Ezután
9ϊ φ *
χ χ
DCC-t (1,55 g, 7,5 mmól) adtunk hozzá és az elegyet egy éjszakán át szobahőmérsékleten hevertük. Az elegyet 60 °C-ra felmelegítettük és ezután körülbelül 10 °C-ra lehütöttük. Az elegyet szűrtük és az oldatot csökkentett nyomáson bepároltuk. Majd etil-acetátot (150 ml), adtunk hozzá és a szerves fázist kétszer 5 % eeetsawal, 5 % nátrium-hídrogén-karbonáttal és vízzel mostuk, A szerves fázist nátrium-szulfáttal szántottuk és csökkentett nyomáson bepároltuk. A terméket szilikagél oszlopkromatográfiával tisztítottuk, így 1,6 g-ot kaptunk,
e) A 2h3Midezöxi-3,~fíuor~5:-0-(3~jl ,3-bísz(L-valil-oxí)-2-propil· oxi - kaubonll] ~propanoil)guan ozin szintézise;
A 2',3i~didezoxí-3,~nuor-5,-O-i3'-(1,3-hisz(N-CB2-L-valil-oxii2~propÍl-oxi-karbonil)propanoil}guanozin (1,6 g, 1,75 mmól) oldatot, amelyet 30 ml etil-acetátban, 20 mi metanolban és 20 ml ecetsavban vettünk fel, palládium feketével (0,3 g) két óráig szobahőmérsékleten és normál nyomáson hidrogéneztük. A katalizátort szűréssel eitávolitottuk és metanollal mostuk. Az oldatot csökkentett nyomáson bepároltuk, a terméket szilikagél oszlopkromatográfiával diacetátsó formájában különítettük el, így 1,02 g-ot kaptunk, * H-NMR (DMSO d-6) 0,84 (m, 12H) l,85(m, 2H) 2,58 (m, 4H) 2,60-3,10 (m, 2H) 3,11 (m, 2H) 3,61-4,39 (m, 7H) 5,19 (m, IH)
5,35-5,56 (m, IH) 6,16 (m, IH) 6,62 (s, 2H) 7,89 (s
2‘,3'-dídezoxi-3:-fl.uor-5í-0-13~(l~ÍL-valil-öxi)-3-hídro?dl-2-Drouil· * S » » ’ V
F * « ·<.· v > * » ί» 46
30, Példa oxí-karhonil 1 propán oiljguanozm
a) A 2’ .S'-didezoxi-S’-fíuor- 5’-0- (3-[ 1 -(N-CBZ-t-vahl~oxi)-3~ hídröxil-2~propü-oxi-karboníl]propanoil)guanozin szintézise:
A 2’,3!-didezoxí-3,-fíuor~5'-ö-(3~(l,3-díhídroxí]-2-propil~oxíkarbonifl-propanoiljguanozmt (1,3 g, 2,93 mmól), .N-CBZ-L-valmt (1,00 g, 4 mmól), HOBT-t (0,54 g, 4 mmól) és DMAP-t (48,8 mg, 0,4 mmól) tartalmazó oldatot kétszer DMF-fel együtt bepároltuk és térfogatát körülbelül 60 ml-re csökkentettük. Ezután DCC-t (0,91 g, 4,4 mmól) adtunk hozzá és. az elegyet 72 óráig szobahőmérsékleten kevertük. Az elegyet szűrtük és az oldatot csökkentett nyomáson bepároltuk. Majd etil-acetátot (150 ml) adtunk hozzá és a szerves fázist kétszer 5 % ecetsawal, 5 % nátriumhidrogén-karbonáttal és vízzel mostuk. A szerves fázist nátriumszulfáttal szárítottuk és csökkent nyomáson bepárolíuk. A terméket szilikagél oszlopkromatográíiával tisztítottuk,. így 0,99 g-ot kaptunk.
b) A S'jS'-didezoxí-S'-Üuor-S'-O-IS-^ l-(hvalíl-oxí)-3-hidroxil-2propíi-oxi-karbonil)-propanoil}guanozin szintézise:
A 30 ml etil-acetátban, 15 ml metanolban és 15 ml ecetsavban készített 2i,3,-didezoxys'-3i-0uor-5'-O~(3~[l-(N-CBZ-L~vahl-oxil·
3-hídroxil-2”propÍl”Oxi-karbönil)-propanoilfgaanozÍnt (0,82 g, 1,21 mmol) palládium feketével (0,15 g) két óráig szobahőmérsékleten és normál nyomáson hidrogéneztük. A katalizátort szűréssel eltávolitottuk és metanollal mostuk. Az oldatot csökkentett nyomáson, bepároituk, a terméket szilikagél oszlopkromatogránával aceiáísö formájában különítettük el, igy 0,5 g-ot kaptunk, ‘H-NMR (DMSO d-6) 0,84 (m, 6H) 1,86 (m, IH) 2.58 (m, 4H) 2,63-3,02 (m, 2:H) 3,10-4,38 (m, 9H) 5,34-5,55 (m, IH) 6,lő (m, IH) 6,56 (s, 2H) 7,90 (s, IH)
31. Példa
A 2,,3’-didezoxi-3‘-fluor-guanozí.nt (810 mg, 3 mmől) és 4dimetil-amino-piridínt (73 mg, 0,6 mmól), N-CBz-L-valint (1,5 g, 6 mmól) és 1-hÍdroxÍl-benzotriazolt (310 mg, 6 mmölj tartalmazó 20 DMF oldathoz DCC-t (1,36 g, 6,6 mmól) adtunk. 72 óra után a reakciőelegyet szűrtük, és vákuumban koncentráltuk. Az 5’-(NCBz-L-valI^-SOS-dídezom-S^űuor-guanozint szilikagél oszlopkromstográfiával különítettük el, igy 1,15 g-ot kaptunk.
Ezt a közti terméket (503 mg, 1 mmől) etil-aeetát (10 ml), metanol (20 ml) és eoetsav (2 ml) az oldószerek keverékében oldottuk, Az elegyhez palládium feketét adtunk (löö mg) és a reakciőelegyet atmoszférikus nyomáson 3 óráig hidrogén-atmoszférában tartottuk. A szűrés és a betöményítés után, a nevezett, terméket szilikagél oszlopkromatográíiával különítettük el, így 370 mg-ot kaptunk.
«# 'H-NMR (DMSO d-6): 7,94 (s, IH), 6,52 (s, 2H), 6,Í7 (dd, IH), 5,47 idd, IH), 4,15 (rr·. 3H), 3,15 (d, IH), 3,01-2,62 (m, 2:H), 1,80 (m, IH), 0,82 (dd, 6H}„
32. Példa
’. 3: tíid ezoxi - 3 * ~ fluor- 5- 0 - f 2 - íb-valíi - oxh-nr ooi oníl 1 guan ozin
a) A 4-metoxi-benzil·2-hidroml-propíonát szintézise:
A IÖÖ ml száraz DMF-es D,L-2-hidroxíl-propio.nsavhoz (9,0 g, 100 mmól) kálium-tercier-butoxldot (12,34 g, 110 mmól) adtunk és az elegyet egy óráig 60 °C-on kevertük. Ezután 4-metoxíbenzü-kloridot (18,8 g 120 mmól) adtunk hozzá és az elegyet nyolc óráig 60 °C-on kevertük. Az elegyet csökkentett nyomáson bepároltuk, majd 250 ml etü-aeetátot adtunk hozzá. A szerves fázist négyszer vízzel mostuk. A szerves fázist nátrium-szulfáttal szárítottuk és vákuumban betöményitettűk, így 16,8 g terméket kaptunk.
>H-NMR {CDCh) 1,40 (m, 3H) 3,81 (s, 3H) 4,26 (m, IH) 5,14 (s, ) 6,90 (d, 2H) 7,28 (d, 2H)
b) A 4-metoxi-benzO-2-(N-CBZ-L-valil-oxi)propionát szintézise:
A 4-χηοΙοχί“’οοηζ11-2-Ηί8Γθχί1-ρΓορίοηάίο1 (4,2 g, 20 mmól),
N-CBZ-L-valínt (5,02 g, 20 mmól) és DMAP-t (0,24 g, 2 mmöl) tartalmazó 100 ml dikiór-metán oldathoz DCC (4,54 gf 22 mmól) oldatot adtunk és az elegyet egy éjszakán át szobahőmérsékleten kevertük, Az elegyet 5 »C-ra lehütöttük és az uretánt szűrtük. A
♦ ♦ X Χ· » » » * ♦ < * ♦ »» > «' « szűrletet bepároltuk és a terméket, szilikagél oszlopkromatográ.fiával különítettük el, így 719 g-ot kaptunk.
H-NMR (CDCh) 0,88 (m, 6H) 1,50 (m, 3H) 2,26 (m, IH) 3,81 (s, m, 7ΗΊ
3H) 4,34 (m;. IH) 5,04-5,30 (m, Ő.H1 6,88 (d, 2H) 7,26 (:
c) A 2-(N-CBZ-L-valil-oxi)-propionsav szintézise:
A diklór-metánban: lévő (100 ml) A-metoxi-benzü-ü-fN-CBZL-valil-oxi)-propíonáthoz (7,8 g, 17,5 mmól) trifíuorecetsavat (10 ml) adtunk és az- oldatot, egy óráig szobahőmérsékleten kevertük.
f VA·’ »U>
Az oldatot bepároltuk és a terméket szilikagél oszlopkromatográfíav&l különítettük el, így 5,0 g-ot kaptunk.
;B~NMR (CDCh) 0,94 (m, 6H) 1,56 (d, 3H) 2,30 (m, IH) 4,42 (ms IH): 5,12-5,30 (m, 4H) 7,28 fm, 5H)
d) A 2’,3,-dídezoxi-3‘~öuor~5-Ö-[2-(N-CBZ~L-vain-oxi)-propioní!1guanozin szintézise:
A 2j3Midézoxk3:-üuor-guanezínt (404 mg, 1,5 mmól), 2(N-CBZ~L~vahhoxí)-propionsavat (0,682 g, 1,8 mmól), DMAP-t (22 mg, 0,18 mmól) és HOBT (243 mg, 1,8 mmól) tartalmazó elegyet kétszer DMF-fel együtt bepároltuk és térfogatát körülbelül 30 mire csökkentettük. Majd DCC-t (412 mg, 2,0 mmól) adtunk hozzá és az elegyet egy éjszakán át szobahőmérsékleten kevertük... Az elegyet szűrtük és az oldatot csökkentett nyomáson bepároltuk. Maid etii-aeetátot (100 ml) adtunk hozzá és a szerves fázist kétszer 5 % eeetsavval, 5 % nátrium-hidrogén-karbonáttal és vízzel mostuk, A szerves fázist nátrium-szulfáttal szárítottuk és csókφ ** φφ kenteit nyomáson bepároltuk.. A terméket: sziííkagéí oszlopkromatogróBával tisztítottuk, így 0.72 g-ot kaptunk. íH-NMR (DMSO d-6) 0,92 (m, 6H) 1,40 (d, 3H) 2,10 (m, IH) 2,503,06 (m, 2H1 4,03 (m, IH) 4,20-4,44 (m, 3H) 5,04 ís, 2H) 5,12 (m, IH) 5,44-5,58 (m, IH) 6,1.8 (t, IH) 6,52 ís, 2H) 7,36 (m, SH) 7,70 (d, 2H) 7,92 (s <!H) el A 2,,3,-dldezoxi~3i-íluor-5-Ö-í2-(L~valil-oxi)~propanoil)guanozm szintézise:
A 20 ml etil-acetátban, 10 ml metanolban és 10 ml ecetsavban lévő 2,3’-didezí>xy~3‘-íluor-5-O-(2-(N-CBZ-L-valjl-oxi)propanöíljgnanozínt (0,6 g, 1,04 mmói) palládium feketével (0,1 g) normál nyomáson két óráig hidrogéneztük. A katalizátort szűréssel eltávolítottuk és metanollal mostuk. Az oldatot csökkentett nyomáson bepároltuk, a nevezett termék acetátsój ából 0,5 g~ot kaptunk.
*H-NMR (DMSO d-6) 0,88 (m, 6H) 1,40 (d, 3H): 1,92 (m, 4H) 2,523,04 (m, 2H) 3,18 (m, IH) 4,18-4,42 (m, 3H) 5,06 (m, IH) 5,325,58 (m, 2H) 6,18 (m, IH) 6,52 ís, 2H) 7,90 (s, 1 Hj
33, Példa
a) A 4-metoxi-benzU-szukcinát~:mönoészter szintézise:
A borostyánkosavanhidridet (75 g, 750 mmói) és 4-metoxi benzil·alkoholt (69,1 g, 500 mmói) tartalmazó 1,4-dioxános ml) elegyhez piridint (79,1 g, 10CX) mmól) adtunk és az elegyet ót óráig 80 °C-on kevertük. Az elegyet csökkentett nyomáson bepálroltuk, majd 600 ml etil-acetátot és 60 ml ecetsavat adtunk hozzá.. A szerves fázist háromszor vízzel mostuk, nátrium-szulfáttal szárítottuk és csökkentett nyomáson bepároltuk. A termék toluollal történő kristályosítás után 104 g volt, 3 H-NMR (DMSO d-6) 2,48 im, 4H) 3,72 (s, 3H) 5,00 is, 2H) 6,90 (d, 2H) 7,28 (d, 2H)
b) A börosíyánkősav~2,3-dihidroxil-propil-észfer,4-metoxí-benzilészter szintézise:
A glicerint (23,0 g, 250 mmól), 4-metoxi-benziI-szukcinátmonoésztert (5,96 g, 25 mmól) és DMAP-t (0,36 g, 3 mmól) tartalmazó DMF (200 ml) oldathoz DCC-t (6,2 g 30 mmól) adtunk és az elegyet egy éjszakán át szobahőmérsékleten kevertük. Az elegyet csökkentett nyomáson bepároltuk és 150 ml díklőr-metánt adtunk hozzá. Az elegyet szűrtük és az oldatot kétszer vízzel mostuk, A vizes fázist kétszer diklőr-metánnal extraháltak és a szerves fázisokat egyesítettük, majd nátrium-szulfáttal szárítottuk. Az oldatot csökkentett nyomáson bepároltuk és a terméket sziiikagél oszlopkromatográfíával izoláltuk, igy 3,0 g-ot kaptunk.
JH-NMR (CDCh) 2,65 (m, 4H) 3,61 (m, 2H) 3,80 is, 3H) 3,90 (m, IH) 4,18 (m? 2H) 5,05 (s, 2H) 6,89 (d, 2H) 7,26 (d;, 2H) metoxi-henzil-észter szintézise:
A bor ostyánké sav- 2,3 - bi sz(N -CBZ- L~ válik őri) - propil- é szt e r, 4 φ* φ
A borostyán.kösav-2?3-dihidroxü-propíl-észter,4-rrietoxibenzil-észtert (2,9 g, 9,28 mmói), N-CBZ-L-valiní. (5,03 g, 20 mmói) és DMAP-t (0,244 g, 2 mmói) tartalmazó díklör-rnetános (60 ml) kevert oldathoz DCC-t (4,5 g, 22 mmói) adtunk és az elegyet egy éjszakán át szobahőmérsékleten kevertük. Az elegyet szűrtük és az oldatot csökkentett nyomáson hepároltuk, A terméket sziiikagél oszíopkromatogránával izoláltuk, így 2,5 g-ot ka:
'Ή-NMR (CDCb) 0,90 (m, 12B) 2 J6 (m, 2H) 2,62 (m, 4H) 3,80 (s, 3H) 4,32 fm,. 4H) 5,05-5,52 fm, 9H) 6,89 (d, 2H) 7,30 (m, 12H) ) A borostyánkösav-2,3-bisz(N-CBZ- L-valil-oxijpropil-észter dn tézise:
A fenti köztitermék (2,3 g, 2,95 mmói) diklőn-metános (25 ü) oldatához tnüuoreeetsavat (2,5 ml) adtunk és az oldatot két kevertük. Az oldatot csökkentett nyoés a terméket sziiikagél ^lopkromatográfiával elkülönítettük, így 1 y8 g-ot kaptunk.
-NMR (CDCb) 0,92 (m, 12H) 2,12 (m, 2H) 2,64 (m, 4H) 4,32 , 4H) 5,10 (s, 4H) 5,22-5,50 (m, 3H) 7,34 (m, 10H)
e) A 2', 3 ’ -did ezoxí- 3 ’- fluor- 5’ - O- (3 - (2,3 - biszf N-CBZ-L- v alii-oxi) -1 propil-oxi-karbonil)propanoíi)guanozin előállítása;
A 2>s3,didezexb3,~5nör-guanozint (0,538 g, 2 mmói), HOBT-t (0,327 g, 2,42 mmói), DMAP-t (29,3 mg, 0,24 mmölj és borostyánkősav«2,3-bisz(N-CBZ“L-valiI-oxi)-1 -propíl-észtert (1,6 *Χ fcfc fc* fc* 4 X g, 2,42 mmöl) tartalmazó eiegyet. kétszer DMF-fel együtt bepároltuk és a térfogatát körülbelül 50 ml-re csökkentettük. Az elegyhez DCC~í 10,536 g, 2,6 mmól) adtunk és az eiegyet 72 óráig szobahőmérsékleten kevertük. Az eiegyet szűrtük és az oldatot csökkentett nyomáson bepároltuk. Majd etil-acetátot flöö ml) adtunk hozzá és a szerves fázist kétszer 5 % eeetsawal, 5 %· nátrium-hidrogén-karbonáttal' és vízzel. mostuk. A szerves fázist nátrium-szulfáttal szárítottuk és csökkent nyomáson hepároltuk. A terméket szilikagél oszlopkromatográfiával tisztítottuk, így 0,65 g-ot kaptunk.
JH-NMR (DMSO-d6) 0,88 fm, 12H) 2,08 fm, 2H) 2,58-3,04 (m, 6H) 3,92 (m, 2H) 4,30-4,46 fm, 7H) 5,00 fs, 4H) 5,22 fm, IH) 5,32-5,56 fm, XH.) 6,17 (m, IH) 6,50 fs, 2H) 7,32 fm, 10H) 7,70 fd, 2H) 7,92 fs, IH)
f) A .2,,3'-didezo5d-3',-fíuor-5’-O'-f3’f2,.3-bis2(b-valíl«oxi)-l-propíloxi - kar bonil)- propán oil)guanozín szintezi se:
A fenti köztítermék (0,57 g, 0,626 mmól) oldatához, amely 20 mi etil-acetátot, 10 ml metanolt és 10 ml ecetsavat tartalmazott palládium feketével fO,l g), két óráig szobahőmérsékleten normál nyomáson hidrogéneztük. A katalizátort szűréssel eltávolítottuk és metanollal mostuk. Az oldatot csökkentett nyomáson bepároltuk, és a terméket szilikagél oszlopkromatográfiával izoláltuk. A terméket diklőr-metánban feloldottuk és éterben lévő I M sósavat (1,1 ml) adtunk hozzá, xáz eiegyet csökkentett
♦ ΦΦΧ ♦ φφ φ φ X' 4* 9 χ φ # * * *♦ · *** Φ* φ nyomáson bepároltuk és vákuumban szárítottuk, igy a nevezett terméket hidroklorid formában kaptuk meg (0,37 g).
'H-NMR {DMSO d-6) 8,92 (m, 12H) 2,12 (m, 2H) 2,58-3,04 (m, 6H) 3,75 im, 2H) 4,16-4,50 (m, 7H) 5,19-5,60 (m, 2H) 6,18 (m, IH) 6,76 (s, 2H| 7,92 (s, IH) éld ^3^ didezoxi-31 - fluor- 5 -O-3- [ 1 ,3 - blszfb- vaJ.il - oxi ) - 2 - pr opl 1 - oxi karhonlilpropanoil-guanozin dihidroklorid sója
a) A borostyánkősav-1,3-dibróm-2:-propil-észter>4-metoxí-benzüészter előállítása:
Az 1 !3-dibróm-propán~2~olt (21,8 g, löö mmól), borostyánkösav~4~metöxi-benzi!-észtert (28,6 g, 120 mmól) és DMAP-t ('1,22 g, 10 mmól) tartalmazó diklőr-meíános (400 ml) oldathoz részletekben körülbelül 10 *C~on DCC-t (24,8 g, 120 mmól) sakán át s x·1·w .hőmérsékleten kevertük és körülbelül 5 °C-ra lehütőttűk, Az elegyet. szűrtük és az oldatot csökkentett nyomáson bepároltuk. Majd etil-acetátot (60 ml) adtunk hozzá és a -szerves fázist kétszer 5 % ecetsaw&I, 5 % nátrinm-hidrogén-karbonáttal és vízzel mostuk. Az oldatot nátrium-szulfáttal szárítottuk és csökkent nyomáson bepároltuk, A terméket szilikagéi oszlopkromatográfíával izoláltuk, így 34,8 got kaptunk.
íR-NMR (CDCh) 2,69 (is, 4H) 3,57 (m, 4H) 3,81 (s, 3H) 5,07 (s,
2H) 5,14 (m, IH) 6,88 (d, 2H) 7,26 (d, 2H)
X* bj A borostyánkösav-1,3-bísz(N-CBZ-L-valíl-oxí}-2~propíI-észter,4metoxi - benzii-észter szintézise.
Az N-CBZ-L-valiu (58,5 g, 232,8 mmól} száraz DMF-es (300 ml) oldatához kálium-tercier-butoxidot (24,68 g, 220 mmól) adtunk és az elegyet egy óráig szobahőmérsékleten kevertük.· A borostyánkősav-l ,3-diöröm~2~pröpil-észíer,4~metoxí-benzi]~észt.er (34 g, 77,6 mmól) száraz DMF-es (50 ml} oldatához hozzáadtuk és az elegyet tizennyolc óráig 60 °C-on kevertük. A káliumbromídot szűrtük és az oldatot csökkentett nyomáson bepároltuk. Majd etíl-acetátot (600 ml) adtunk hozzá és a szerves fázist kétszer 5 % eeetsawal, 5 % nátríum-hídrogén-karbonáttal és vízzel mostuk. A szeresfázíst nátrium-szulfáttal szárítottuk és csökkent nyomáson bepároltuk. A terméket szilikagél Ószlopkromatográfiávai izoláltuk, így 45 g-ot kaptunk.
}B-NMR.(CDCM 0,90 (m? I2H) 2f16 (m, 2H| 2,61 (m, 4B) 3,80 (s, 3H| 4,12-4,42 (m, 6H) 5,02 (s, 2H) 5,10 fs, 4H) 5,43 (m, 3H) 6, (d, 2H) 7,32 (m, 12H}
c) A borostyánkősav-1 Í3-bisz(R-CBZ-L-valil-oxi)-2~propil-észter szintézise:
A fenti kóztítermék díklör-metános (500 ml} hűtött oldatához (44,5 g, 57,1 mmól) trifluorecetsavat (50 ml) adtunk 5 °C es 10 »C között, és az oldatot két óráig 10 °C-on kevertük. Az oldatot csökkentett nyomáson bepároltuk és kétszer toluollal együtt bepároltuk. Az eiegyhez 400 ml etanoit adtunk és 30 percig 40 »Con kevertük. Az elegyet lebütöttűk és a kettőstermékei szűrtük.
-χ
Az oldatot csökkent nyomáson bepároituk és a terméket szillkagél oszlopkromatográbávai izoláltuk, így 33 g-ot kaptunk. *H~NMR (DMSO-d6) 0,85 (m, Χ2Ή) 2,04 (m, 2H) 2,46 (m, 4H)
3,94-4,40 (m, 6H) 5,0:2 ís, 4H| 5,18 (m, IH) 7,32 (m, 1ÖH) 7,74 íd, 2ΉΙ ΐ ξ. Z 4
d) A 2\3Midezüxí~3'-fluor-5'-O-üMl ,3-bisz(N-CBZ-L~valil-oxi)-2propil-ox3-karboniljpropanoíl)guanozin szintézise:
A 2<,3,didezom?-3,-nuor-guanozínt (17,8 g, 66 mmól), HOB7t (10,64 g, 78,8 mmól), berostyánkösav-l,3-bisz(N-CB2~t-valik oxi)-2-propil-észtert (52 g, 78,8 mmól) és DMAP-t (0,96 g, 7,88 mmól) tartalmazó elegyet kétszer DMF-fel együtt bepároltuk, és térfogatát körülbelül 500 ml-re csökkentettük. Az eíegyhez DCC-t (17,3 g, 84 mmól) adtunk és egy éjszakán át szobahőmérsékleten kevertük. Az elegyet hat órára 60 öC-ra felmelegitettük és ezután körülbelül 10 Óra lehütöttűk. Az elegyet szúrtuk és az oldat térfogatát csökkentett nyomáson csökkentettük. Etii-acetátot (1200 ml) adtunk hozzá es a szerves fázist kétszer 5 % eeetsawal, 5 % nátnum-hidrogén-kaj'bon által és vízzel mostuk, A szerves fázist nátrium-szulfáttal szárítottuk és csökkentett nyomáson bepároltuk. A terméket szííikagél oszlopkromatogránával izoláltuk, így 42 mg-ot kaptunk.
*H-NMR (DMSO~d6) 0,90 (m, 12B) 2,02 ím, 2H) 2,5-3,02 (m, 6H) 3,94 (m, 2H) 4,22 (m, 7H) 5,02 (s, 4H) 5,18 (m, IH) 5,22-5,50 (m, IHj 6,16 (m, IH) 6,50 (s, 2H) 7,32 (m, 10H) 7,72 (d, 2H) 7,92 (s, 11
A * «* te* «♦«>« * 0**0 ♦ x*♦ * *φ x
X· Φ φ Φ φ Φ * * » » * φ »* X el A 2’J3’-didezo>d-3'-fíuör-5t-ö-':3-jl,3-bíszíLVah'.]--oxi)“2-propíloxi-karbonü)propanoil)guan:ozín dihidroklorid sójának szintézise:
Az 5 ml eiil-aoeiátban és 75 ml metanolban feloldott 2’,3’didezoxi-S'-fluor-S'-O-fS-f l,3-bisz(N-CBZ-L-vald-oxi)-2-propil-oxikarboníljpropanoihguanozin (5,0, 5,9 mmől) oldatot 10 %· palládiummal (1 gl aktiv szénen szobahőmérsékleten normál nyomáson egy óráig hidrogéneztük. A katalizátort szűréssel eltávolítóttűk és metanollal mostuk. Az oldatot csökkentett nyomáson bepároltuk. A terméket diklór-metánban oldottuk és éterben lévő 1 M sósavat hozzáadtuk, miközben hűtöttűk. Az elegyet csökkentett nyomáson bepároltuk, így 3,5 g terméket kaptunk. fH-NMR (DMSO d-6) 0,94 (m, 12H) 2,18 (m, 2H) 2,5-3,04 (m, 6H)
4,20-4,54 (m, 7H) 5,24 (m, IH) 5,34-5,64 (m, IH) 6,22 (m,
6,92 (s, 2H) 3,30 (s, IH) 8,62 (s, 6H)
SkS’-dldezoxl-S’-fiuor- 5’~Ο3Η 1 .3-bisz'(L>-valil“Oxi)-2-propi1-oxl·
a) A borostyánkősav-1,3-dibróm~2~propil-észter, 1,1 -dimetil-etilészter szintézise:
Az I f3-díbróm~propán~2~olt (10,9 g 50 mmól), borostyánkösav-l.l-dímetil-etil-észtert (J. Org, Chem., 59, 4364(1994)) 30,45 g, 60 mmól) és DMAP-t (0,61 g, 5 mmól) tartalmazó diklőrmetános (130 ml) oldathoz részekben körülbelül 10 °C-on DCC~t (12,4 g, 60 mmól) adtunk. Az elegyet egy éjszakán át szobahőmérsékleten kevertük és körülbelül 5 Óra lehütóttük. Az elegye! szűrtük és az oldatot csökkentett nyomáson bepároltuk, Etü-acetá.tot (250 ml) adtunk hozzá és a szerves fázist kétszer 5 % ecetsawal, 5 % nátrium-hidrogén-karbonáttal és vízzel mostuk. Az oldatot nátrium-szulfáttal szárítottuk és csökkentett nyomáson bepároltuk. A terméket vákuumban desztilláltuk (bp 0,5 135-140 °C), igy 16,8 g-ot kaptunk.
>H-NMR (CDCb) 1,45 ís, 9H) 2,58 (m, 4H) 3,61 (m, 4H) 5,12 (m,
b) A borostyánkősav-1,3-bisXN-CBZ*b-vafíl-oxi)-2-propíl-észter, ], 1 -dímetil-etil-észter szintézise:
A száraz DMF-ben (ÍÖÖ ml) felvett N-CBZ-L-valán (18,85 g, 75 mmol) oldathoz kálíum-tereier-butoxídot (7,8-5 g, 70 mmól) adtunk és az eiegyet egy óráig szobahőmérsékleten kevertük. A borostyánkősav-1,3-dibróm-2-propÍl-észtert, 1,1 -dimetíl-etilésztert (9-,-35 g, 25 mmól) tartalmazó- száraz DMF-es (20 ml) oldathoz az eiegyet hozzáadtuk és tizennyolc óráig 60 °C-on kevertük. A kálíum-bromídot leszűrtük és az oldatot csökkentett nyomáson bepároltuk. Etíl-aeetátot (300 ml) adtunk hozzá és a szerves fázist kétszer 5 % ecetsawal, 5 % nátrium-hidrogénkarbonáttal és vízzel mostuk. A szerves fázist nátrium-szulfáttal szárítottuk és csökkentett nyomáson bepároltuk. A terméket szilikagél oszlopkromatográfiával izoláltuk (14 g), <H-NMR (CDCb) 0,90 (m, 12H) 1,42 (s, 9H) 2,14 ím, 2H) 2,52 (m,
4H) 4,32 (m, 6H). 5,10 (s, 4H) 5,32 (m, 3H) 7,26 (m, 10H) *
♦ β φ
* *'··ί
c) Az l,3-bisz(N“CBZ-L-valil-o2d.)-2-propil-borostyákősav-monoészter szintézise:
A borostyánkősav-1,3··0ίζζ(Ν··€ΒΖ··Η·να1ϋ·Όχί)-2-ρΓορ11··ό§ζ~ tér hűtött oldatához díklór-metánban lévő (IÖÖ ml) I, I-dimetiletil-észtert (13 g, 18,18 mmól) és triíluor-ecetsavat (20 ml) adtunk. maid az oldatot hat óráig szobahőmérsékleten kevertük. Az oldatot csökkentett nyomáson bepároltuk. Etíl-acetátot (200 ml) adtunk hozzá és a szerves fázist kétszer 5 % eeetsawal, 5 % nátríum-hidrogén-karbonáttal és vízzel mostuk, A csökkentett nyomáson bepároltuk, így 11,7 g terméket 1H-NMR (DMSO-d6) 0,88 (m, 12Hj 2,04 ím, 2H) 2,46 (m, 4H)
3,94-4,40 (m, 6H) 5,02 (s, 4H) 5,18 (m, IH) 7,32 (m, 10H) 7,74 (df 2H)
d) A ShS-dídezoxi-S’-fíuor-S'-Ö-u-j 1 ?3-bíszíb-valíl~oxi)-2-propíl· oxi - karbonil jpr opan oil -gu an ozí n szín tézi se:
A c) lépés köztitermékét FLG-vel észteresíiettűk, ahogy azt a 34, példa d) lépésében bemutattuk, és a valilmaradékon lévő N-védocsoportot hagyományos technikákkal eltávolítottuk, mint ahogy például a 35, példa e) lépésében vagy a 29, példa e) lépésében tettük ezt.
Farmakokinetíka
Annak megerősítését, hogy a találmány gyógyszer elöanyagai orálisan alkalmazva m vivő FLG kibocsátással járnak, olyan patkány modellben kaptuk, amelyet a nukleozid analógok íarmakokinetikai paramétereinek felismerésében hasznosnak ítélnek. Az orális összetételeket gyógyszerészeti hordozókban 0,1 mmöl/kg dózisokban párhuzamost alkalmazva, koplaló állatokba adtuk be, amelyek propilénglíkok, vagy a jobban oldódó vegyületek esetében, mint amilyen a 26. vagy a 34. példában szerepel, vizet tartalmaztak. Összehasonlításként a patkányok egyék, csoportját intravénásán 2\3!-d.ídezoxi-3’-.fíuor-guantizin metabolit 0,01 mmól/kg dózisával kezeltük. Ezután a metabolit szérum szintjét úgy· követtük, hogy a beadás utáni ö,5-től 12 óráig az egyedi állatokból adott időközönként összegyűjtött szérumot megvizsgáltuk (FLG-nél 5 perctől 6 óráig).
A metabclítot HPLC-vel, UV detektálással, 254 nm-en a szakirodalomban leírtaknak megfelelően analizáltuk (Stahle és mtsai; J. Pharm. Biomed. Anal., 13, 369-376(1995)). Az egyik HPLC rendszer 0,05 M ammóníum-dihídrogén-íoszfáí pufferen alapult, 1,2 % 2-propanol oldószerrel, amelyet pH « 4,5-re pufféreltünk, míg a másik 30 mM nátrium-dihidrogén-.foszfát pufferes, amely 2 % acetonítril oldószert alkalmaz- és pH-ját 7,0-re állítottuk. Az oszlopok paraméterei a következők lehetnek; 100 x 2,1 mm, BAS Cl8, 5 pm részecskeméret, 7 um~es C18 vezető oszloppal, vagy Zorbax SB-CH Cl8 150 z 4,6 ma, S pm-es oszlop. A tavegyületemek fehér)ekötő képessége elhanyagolható, a metabolitok vizsgálatakor a szérumból származó mintáknál
Amicon vagy Mícrocon 30-as szűrök használata célszerű. Előnyösen a fő-csúcs további oszlopkromatografálásnak vethető alá az FLG és az alacsonyabb molekulatömegű komponensek jobb elkülönítése érdekében. Az intravénás szinteket tizes faktorral szorozzuk, az orális értékhez történő összehasonlítás miatt. Az abszolút orális biológiai hozzáférhetőséget a következő arány segítségével határozhatjuk meg; ö“'AUCk : ^“AUCoráht,.
6 óra abszolút biológiai hozzáférhetőség fáj 12 óra abszolút biológiai hozzáférhetőség (%)
FLG 9 %**
22. példa ............................. 39 % .......................................................... >80 %*
13. példa 37 %
12, példa 29 %
25, példa 81,5 %
23. példa 47,5 %
24, példa 60,5 %
26. példa 67,5 %
29, példa ................................. 51 %
* becsült, ** irodalmi adat
Ennek megfelelően a találmány vegyületei az orális alkalmazáshoz a biológiai hozzáférhetőséget jelentősen
* « megnövelik a 233!“díde.zoxi-3’-fíuor-'gu.anozin métából; íjaihoz képest. Megjegyezzük, hogy a. vérbe kibocsátott vegyületek viszonylag elnyújtottan kimutathatok, nem adnak, azonnali éles csúcsot. Ez azt jelenti, hogy az aktív metabolítok hatásos mennyisége napi egyszeri dózisnál a vérben hosszú ideig (több óráig) fennáll. Továbbá, a hosszantartó kibocsátásnál az- akut toxícitás problémája elkerülhető, szemben azokkal a vegyületekkel, amelyek gyors kibocsátási sebességgel rendelkeznek.
Bár a patkányokat a nukleozid analógok biológiai hozzáférhetőségét vizsgáló modellként jónak tartják a humán körülmények előrejelzésére, mégis a találmány vegyületének (34. példa) fajfüggetlen biológiai hozzáférhetőségét s 11,5 kg-os hím és nőstény beagle kutyáknál megerősítettük, ahol a vízben oldott vegyületet orálisan 0,05 mmől/kg (38 mg/kg), vagy intravénásán 0,005 mmól/kg (1,35 mg/kg] alkalmaztuk. A vérplazma gyűjtését és analízisét a fentiekben leírtak szerint végeztük.
Hím kutyák | 12 órás abszolút biológiai hozzáférhetőség 51 %
i Nősténv kutyák j ; v * i 12 órás abszolút biológiai 74 %
j 1 hozzáférhetőség
2, Bit
Antivirális aktivitás - Retrovírusok
Ahogy .azt az L biológiai példa, eljárásával bemutattuk a jelen találmány vegyület!, in fero, a 2',3'-áidezoxí-3!-nuor-guanozín metabolitoé kibocsátják. Ezen metabolít antívirális aktivitásának in vitro mérése a jelen találmány’ vegyületeinek de /neío aktivitását tükrözi.
Az XTT festékfelvételi vizsgálati módszerben (Koshída és mtsai: Antimicrob, Agents Chemother., 33, 778-730(1989)} MT4 sejteket használnak, a fenti 1. biológiai példában bemutatott metabolitok a kővetkező in vitro aktivitásokat adták retrovírusok ellen:
4MS
CS.U
| HÍV vagy retrovírusos törzs j ICscd |
j HÍV- 1 ;} j β 11 ag/ml 1
| Hív- ' AZfe | 1 Mg/ml i
11 Mg/ml
|H!V-PW& Í 0,7 ag/ml í
| H1V-2sous&9 2 Mg g/ml
SIVsm 1 kgg/ml
* A viz koncentrációja %-os mértéket adő metabolít nyilvánvaló, hogy a találmány vegyületeinek beadása a retrovírusok, mint például H1V-1, HÍV-2 és SIV, ellen erőteljes antivírális aktivitást indukál. A HÍV-12445AZT* és a HÍV-1 p. m'TIBCr ί } *· * ♦♦ eredmények alapján azt is meg kell jegyeznünk, hogy a találmány vegyületemek antívirális aktivitása azokkal a HÍV törzsekkel eziszteneiát, amelyek más HÍV szemben nem mutatnak keresat-r szerekre rezisztensé válnak, mint például AZT nukleozid analóg vagy TIBÖ nem-nukleozid reverz transzkriptáz inhibitor, φ *♦
3.. Biológiai példa
Antivirális aktivitás - HÉV
Kacsákban a kacsa hepatitis B vírus (DHBV) elleni aktivitások mérése közismerten olyan állati modell, melyet embernél az in nívó hepatitis B aktivitások fellépésének megerősítésére alkalmazhatunk, A fenti 2. biológiai példában a mért in oioo metabolit aktivitást DHBV modellben vizsgáltuk [Sherker és mtsai; Gastroenterology 91, 318-324(198511. Az eredményeket az 1. és a
2. ábrán tüntettük fel. Röviden, 4 kontroll kacsát foszfáttal puffereit sóoidattal (PBS) es 4 kacsát 5 mg/kg/nap aktív metabohttal kezeltünk. A kacsákat kétnapos korukban DHBV-vel inokuláltuk és tizennyolcnapos korukban a kezelést megkezdtük. A métákontót és a PBS-t {kontrollok) íntraperitoneálisan 10 napig naponta kétszer injektáltuk, reggel 8 órakor és délután 4 órakor. A kezelést 33 napig folytattuk és az állatokat a kezelés vége után még 5 hétig megfigyeltük,
A kezelés hatásosságát a szérumból származó DHBV DNS dot-blot hibridizációjával nyomon követtük, felhasználva egy radioaktív és a DHBV mennyiségét mint a hibrid radioaktivitás mértékét mértük. Az 1. ábra a szérumból származó DHBV DNS mennyiségét tünteti fel különböző időpontokban, így a kezelés alatt és utána.
Ahogy az 1. ábráról leolvasható a FBS-sel történő kezelés alatt (kontroll, tömör vonal) a szérum DHBV szintjében nincs csökkenés. A 2, biológiai példában mért metabolit beadásakor (szaggatott vonal) a szérum DHBV mennyiségében, a kezelés első napjában, drámai csökkenést kaptunk, ami után, a hátralévő kezelési időben, a DHBV DNS· szintje a kimutatási határ alatt volt, ami jelen esetben 5 mg/kg/nap dózisnak felel meg, A megismételt kísérletekben 30 és 3 mg/kg/nap dózisokat alkalmaztunk, és kogeniíálisan fertőzött kacsáknál hasonló eredményeket kaptunk (nem tüntettük fel), azaz a kimutatási küszöb alatt megfigyelhető drámai szérum DHBV DNS esést. Még az. igen alacsony dózisoknál is, mint például 0,3 mg/kg/nap, a metabolit in unm figyelemre méltó DHBV gátlást okozott, A kezelés befejezése után a vírus a szérumban ismételten megjelent, ahogy azt az 1, ábrán bemutattuk. A hagyományos antivirálís szerekkel történő kezelés után röviddel a HBV ismételt megjelenését a krónikus hepatitis B fertőzött embernél és állatoknál egyaránt megfigyelték,
Ahogy az a 2, ábrán látható, a kacsák tömege hasonlóan nőtt .mint a kontroll (PBS kezelt) állatoknál, A kezelési periódus alatt a testtömeg körülbelül 270 g-ről körülbelül 800 g-ra no, ami olyan nagy, hogy igy az előforduló toxikus hatás, a növekedési ráta változásaként, könnyen észrevehető. Hasonló növekedési görbéket figyeltünk meg azoknál a kacsáknál, amelyek a magasabb 30 mg/kg/nap dózisokat kapták, Így ez a metabolit valóban nem toxikus. Mível a találmány vegyületei e metabolit kialakulását eredményezve in two hidrolízálnak, ahogy azt a fenti 2. példában megállapítottuk, és természetük azonos, tehát könnyén metabolízálódó zsírsavak, ezért kikövetkeztethető, hogy a találmány vegyületeinek beadásakor hosszú távú toxicítási problémák nem *♦ « várhatók, A találmány vegyületemek orális beadásakor az akut (rövid idejű) toxicitási hiánya a fenti 2, biológiai példában megállapítást nyert.
1. Kiszerelési néma
Tabletta kiszerelés
A következő alkotórészeket ö,.!5 mm-es rácson rostáltuk és száraz körülmények között összekevertük:
ö g 2’.,3-didezoxi-S'-fluor-S'-O-S-ί 1 >3-bisz(L-valil-oxi)
-2>propil“0xi-karbonil»pwpanoiljiguanozm g laktóz g kristályos cellulóz 1 g magnézium-sztearát,
A tablettázó gép a keveréket tablettává nyomja, amely 250 mg aktív komponenst tartalmaz.
2, Kiszerelési példa
Bnterlkus burokkal ellátott tabletta
Az k kiszerelési példa tablettáit tablettabevonő gépben a következőket tartalmazó oldat porlasztása segítségévei burokkal láttuk el:
120 g etil-cellulóz g propilénglikol g szorbitán-monooleát melvet desztillált vízzel ml-re .tunx ki.
iszerelési oélö<
g
Szabályozott kibocsátású kiszerelés
A következő komponenseket száraz körülmények között összekevertük és povídone vizes pasztájával szemcséket alakítottunk ki:
2Ι!3,-ύίάοζοχ1-3·-βυοη5ί-0-45-(Ε-νδ1ϋ-οχί~τηοΰ1)-δ~ sztearoíl - oxi - hexánon Jgu&nozin hidroxil-propil-metil-cellulöz (Methocell KIS)
Íaktóz,
Majd magnézium-sztearátot (0,5 g) adtunk hozzá, és a keveréket tabiettázö gépen 13 mm átmérőjű tablettákká nyomtuk, amelyek mg aktív szert tartalmaznak.
g
4,5
4, Kiszerelési példa
250 g SkS-dídezcxi-S’-fluor-S'-Ö-iS-jL-valil-oxim etil) ~ δ ~ szte aroil- oxi - h exanoíljgu anozín
100 g lecltin
100 g arachis olaj
A találmány vegyületét a ledtínbe és az arachis olajba díszpergáltuk és lágy zselatin kapszulákba töltöttük,
1. Az (lg) általános képletű vegyüiet, ahol
O-nuk jelentése egy D~ vagy L-nukleozid analóg csoportot viselő monohidroxil-csoportból származtatható csoport,
Rs jelentése alifás L-aminosav, p értéke 0, 1 vagy 2 - 20 (adott esetben egy kettős kötést is tartalmaz)., és q értéke 0 - 5.

Claims (5)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK általános képletű vegyüiet, ahol Rs, p és q jelentése az
    1. igény megadott
    3. Az 1, vagy 2. igénypont szerinti vegyüiet, ahol q értéke 0.
    4. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti ·ν« jelentése izoleuein- vagy előnyösen. v\alin-származék.
    1 Rs
    5. A 4. igénypont szerinti
  2. 21,
  3. 3' - dideoxi - 3' -fl uor- 5 ’-O ~{2- (L-vj
    2’,3'-dideo3£Í-3’-fl.uor~5-'O-(2-(L-valll0xi)~hexanoil)-guanozin, 2’,3'“dideoxi-3-fluor-S'-O-p-ft-vaHl-oxíl-oktanoil^guanozm, 2'f3'~dideoxi-3:~fluor“5,-0-(2“(L-vaiU~oxi)-dekanoll)“guanozi.n.s 2'f3Í“dideoxi-3:“fluor-5,-0~[2-(L-va.lf1-03d)“dodekanoiipguanozin. 2 ’, 3-dideoxúS' -fluor- 5' -G~ (2 - (L-valil - oxi) -mírisztoil] -guanozin,
    2', 3'-dí deoxí- 3' - fluor- 5’- Ö - (2 - (L- valil -oxi) -palmitoil] -gu anozin,
    2!,3'-dideö3d-3'-lluor-5üO-[2-(L-valil-oxi)“Sztearoil]-guanozín,
    2,>3,-dideoxi-3í~iluor-5:-0-[2(L~valil“OXÍ)-dokozanoír|-guanozins < * * XX \ Φ .♦ Φ «
    223’
    223'
    223'
    223’
    223’
    223'·
    223'
    Ο·
    -ώ. 5 Ο
    223’ ju, f Ό
    223'
    -dideoxi-3 ’ -fluor- 5’-Ο- [2~(L-valil-oxi)-eikozanoilj --guanozin,
    -dídeoxi-3’-fluor-5!“0-[2“fL~izoleuoíl-oxi)-buhrill-guanozíns
    -dideoxi ~3 ’ -fluor- 5’ -O-[2- (L~lzoleucil-O3d)-hexanoíl] -guanozín,
    -dideexi-S'-íluor-S'-O-p-^Lrizoleueil-oxihoktanoill-guanozm,
    -dídeoxí-S'-fluor-S' -0-(2-(L-izoleucil-oxi')-dekanoil]-guanozÍn, •dídeoxi-3,-fíuor-5í-0-(2~(L-izoleueil-oxii-dodekan.oilj-guanozÍn,
    -dideajd-S’-fluor-S'-O-^-fh-izoleucil-oxil-mírísztoilJ-guanozin,
    -dideoxi-3-fluor~5'Í-0-{2-(.L-izoleudl-o3d)-palmitoil)-guanozín, 'dideoxi-S'-flnor-S’-O-^-IL-izoleucü-oxil-sztearoiip-guanozin, •dideozi-S’-fluor-S’-O-p-íL-ízoIeueil-oril-dokozanonj-guanozin, és
    -dideoxi-S'-fíuor-o'-O-p-íL izoleueil-oxi}-eikozanoil]-guanozin.
    6.. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti vegyület, ahol p és q
    7. A 6. igénypont szerinti 273,-dideoxi-”3>-fluor -oxi)-propionilj-gnanozin és 2'í3'dideo3d-3’-öuoi leucü“oxi)-propíonílj-guanozín? ahol a propionii valamely L-laktonsav-származék.; illetve ezek
    42~(L-vabl~5'--O-í2~(L~izontése ei8, A 6, igénypont szerinti 2ShS-dideoxi-S'-fiuor-S'-O~{2~(L-valíl-oxi)“propioml)-guanozin, ahol a propiond-lánc jelentése valamely L-laktonsav-származék; illetve gyógyászatilag elfogadható sói.
    9. Az 3., 4. vágyé, igénypontok bármelyike szerinti vegyület, ahol
    X « ί X*
    1 θ-8O~n.uk jelentése valamely aciklusos nukleozid analógból, így például aciklovírből, vagy ciklikus nukleozid analógból, így Idl-ből (dldanozin), ddC-ből (zaleítabín), d4T~ből (sztavudin) FTC-böi, lamívudinböl (3TC), 1592ü89-ből (4-(2.-amino-6-dldopropil-amíno)-9H-purin-9-il|-2-cíklopentén“l~metan.ol)> AZT-ből fzidovidin), DAPD-ből (D-2,:6-diamino-purin-dioxolán), F-ddA-bóí vagy egyértékü L-nukleozidből származtatható csőit). A9. igénypont szerinti
  4. 4'-ö-{2- (L- vakboxíbpropiomli-aciklow,
    4O ·· (2 ~ fL-izoIe u cil-oxi)-propíoníl]-aciklovir,
    S'-Ö-fC-fL-vahl-oxíj-propíonilj-ddl,
  5. 5,-0-f2“{L-izoleucH~oxí)-propioniij“ddlí
    5 - O - (2 - (L- valil- oxi) - propi oníl] - sxtavudín,
    5: -O - (2 ~ (L~ izoleucil-oxí) -propion.il] - sztavudin,
    5’ -ö -· |2 ~ f L- valü-oxi) -propíoníl ]-lamivudin,
    5'-O-f2-(L-’izoleucil~oxi)-proplanill-lamivudin}
    5’-O-(2-f L-valíl-oxi) “propío.ni.l]-DAFD;
    5' -O - (2~ (L-izöleucil-oxi) -propíoníl] ~D APD, valamint a
    4-[2-amino- -6“CÍklopropil~amíno)-9H-purín-9-il]~2-ciklopentén-l-metanol megfelelő származékai, és ezen gyogyaszatnag eitogadhato sói
    1 L Az 1-10 igénypontok bármelyike szerinti vegyűietek humánős állatgyógyászatban történő alkalmazásra.
    « X
    ,.(Ζ 1 @6'
    12. Az 1-10 igénypontok bármelyike szerinti vegyületek alkalmazása. vírusos fertőzések, megelőzésére vagy kezelésére szolgáló gyógyszerkészítmények előállításánál.
    13. A 12. igénypont szerinti alkalmazás, ahol a vírusos fertőzést HBV vagy .retrovírus okozza.
HU0100087A 1997-08-15 1998-08-14 Nucleosides analogues, the use thereof for producing medicaments useful against retroviral infections and hepatitis b virus and the same medicaments HU228060B1 (en)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SE9702957A SE9702957D0 (sv) 1997-08-15 1997-08-15 Antivirals
SE9704147A SE9704147D0 (sv) 1997-11-12 1997-11-12 Nucleosides
SE9800452A SE9800452D0 (sv) 1998-02-13 1998-02-13 Antivirals
PCT/SE1998/001467 WO1999009031A1 (en) 1997-08-15 1998-08-14 Nucleosides analogues, such as antivirals including inhibitors of retroviral reverse transcriptase and the dna polymerase of hepatitis b virus (hbv)

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HUP0100087A1 HUP0100087A1 (hu) 2002-01-28
HUP0100087A3 HUP0100087A3 (en) 2003-01-28
HU228060B1 true HU228060B1 (en) 2012-09-28

Family

ID=27355886

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU0100087A HU228060B1 (en) 1997-08-15 1998-08-14 Nucleosides analogues, the use thereof for producing medicaments useful against retroviral infections and hepatitis b virus and the same medicaments

Country Status (24)

Country Link
EP (2) EP0988304B1 (hu)
JP (1) JP3844654B2 (hu)
KR (1) KR100529272B1 (hu)
CN (2) CN1286845C (hu)
AT (2) ATE293112T1 (hu)
AU (1) AU728892B2 (hu)
CA (1) CA2298704C (hu)
CZ (1) CZ300757B6 (hu)
DE (3) DE69800753D1 (hu)
DK (1) DK0988304T3 (hu)
ES (2) ES2239637T3 (hu)
GR (1) GR3036004T3 (hu)
HK (2) HK1032968A1 (hu)
HU (1) HU228060B1 (hu)
IL (2) IL134503A0 (hu)
MY (1) MY116269A (hu)
NZ (1) NZ502837A (hu)
PL (1) PL338643A1 (hu)
PT (1) PT988304E (hu)
SG (1) SG96604A1 (hu)
SI (1) SI0988304T1 (hu)
TR (2) TR200000398T2 (hu)
TW (1) TW580500B (hu)
WO (1) WO1999009031A1 (hu)

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6458772B1 (en) * 1909-10-07 2002-10-01 Medivir Ab Prodrugs
FR2794752A1 (fr) * 1999-06-11 2000-12-15 Laphal Sa Lab Nouveaux composes derives de nucleosides, leurs procedes de preparation, et les compositions pharmaceutiques en renfermant
FR2796384A1 (fr) * 1999-07-12 2001-01-19 Laphal Sa Lab Nouveaux esters derives de nucleosides, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques en renfermant
MY141789A (en) 2001-01-19 2010-06-30 Lg Chem Investment Ltd Novel acyclic nucleoside phosphonate derivatives, salts thereof and process for the preparation of the same.
AUPS037002A0 (en) * 2002-02-07 2002-02-28 Melbourne Health Viral variants and uses therefor
WO2004087139A1 (en) * 2003-03-27 2004-10-14 Boehringer Ingelheim International Gmbh Antiviral combination of tipranavir and a further antiretroviral compound
WO2004087169A1 (en) * 2003-03-27 2004-10-14 Boehringer Ingelheim International Gmbh Antiviral combination of nevirapine and a further antiretroviral compound
EP1610782A1 (en) * 2003-03-27 2006-01-04 Boehringer Ingelheim International GmbH Antiviral combination of a dipyridodiazepinone and a further antiretroviral compound
GB0400290D0 (en) 2004-01-08 2004-02-11 Medivir Ab dUTPase inhibitors
GB0513835D0 (en) 2005-07-07 2005-08-10 Medivir Ab HIV inhibitors
CN103347871A (zh) * 2011-02-21 2013-10-09 美迪维尔公司 Flg的合成
AU2016328150B2 (en) * 2015-09-23 2020-10-01 Xw Laboratories Inc. Prodrugs of gamma-hydroxybutyric acid, compositions and uses thereof
WO2021074443A1 (en) * 2019-10-17 2021-04-22 Ai-Biopharma Anti-viral and hepatic-targeted drugs
CN114686188B (zh) * 2020-12-31 2023-05-02 中石化石油工程技术服务有限公司 一种核苷磷脂钻井液润滑剂及其制备方法

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE8602981D0 (sv) * 1986-07-04 1986-07-04 Astra Laekemedel Ab Novel medicinal use
GB8719367D0 (en) * 1987-08-15 1987-09-23 Wellcome Found Therapeutic compounds
WO1989003837A1 (en) * 1987-10-28 1989-05-05 Pro-Neuron, Inc. Acylated uridine and cytidine and uses thereof
EP0375329B1 (en) * 1988-12-19 1995-05-31 The Wellcome Foundation Limited Antiviral pyrimidine and purine compounds, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
ATE179615T1 (de) * 1991-02-08 1999-05-15 Pro Neuron Inc Oxypurin-nukleoside und seine artverwandten, und acylderivate davon, zur verbesserung der hämatopoese
DE4311801A1 (de) * 1993-04-09 1994-10-13 Hoechst Ag Neue Carbonsäureester von 2-Amino-7-(1,3-dihydroxy-2-propoxymethyl)purin, deren Herstellung sowie deren Verwendung
PE32296A1 (es) * 1994-07-28 1996-08-07 Hoffmann La Roche Ester de l-monovalina derivado de 2-(2-amino-1,6-dihidro-6-oxo-purin-9-il) metoxi-1,3-propandiol y sus sales farmaceuticamente aceptables
AU1592897A (en) * 1996-01-26 1997-08-20 F. Hoffmann-La Roche Ag Process for preparing purine derivatives
US5869493A (en) * 1996-02-16 1999-02-09 Medivir Ab Acyclic nucleoside derivatives
JP2001503767A (ja) * 1996-11-12 2001-03-21 メディヴィル・アクチボラグ ヌクレオシド

Also Published As

Publication number Publication date
MY116269A (en) 2003-12-31
JP2001515079A (ja) 2001-09-18
AU728892B2 (en) 2001-01-18
CA2298704A1 (en) 1999-02-25
TR200000398T2 (tr) 2000-07-21
DE69800753T2 (de) 2001-10-25
DE69800753D1 (de) 2001-06-07
TW580500B (en) 2004-03-21
EP1123935B1 (en) 2005-04-13
IL134503A0 (en) 2001-04-30
ES2239637T3 (es) 2005-10-01
CA2298704C (en) 2006-07-11
NZ502837A (en) 2001-01-26
CZ2000449A3 (cs) 2000-08-16
DE69829784D1 (de) 2005-05-19
CN1130362C (zh) 2003-12-10
HUP0100087A3 (en) 2003-01-28
CN1286845C (zh) 2006-11-29
PT988304E (pt) 2001-10-31
HK1097550A1 (en) 2007-06-29
IL134503A (en) 2010-06-30
EP1123935A3 (en) 2001-09-05
ATE293112T1 (de) 2005-04-15
WO1999009031A1 (en) 1999-02-25
GR3036004T3 (en) 2001-09-28
DK0988304T3 (da) 2001-08-20
HUP0100087A1 (hu) 2002-01-28
EP0988304B1 (en) 2001-05-02
DE69800753T4 (de) 2002-02-21
KR20010022873A (ko) 2001-03-26
AU8754898A (en) 1999-03-08
TR200002273T2 (tr) 2002-06-21
ATE200900T1 (de) 2001-05-15
PL338643A1 (en) 2000-11-06
ES2158689T3 (es) 2001-09-01
DE69829784T2 (de) 2006-02-16
JP3844654B2 (ja) 2006-11-15
EP1123935A2 (en) 2001-08-16
SI0988304T1 (en) 2001-08-31
EP0988304A1 (en) 2000-03-29
CN1500800A (zh) 2004-06-02
KR100529272B1 (ko) 2005-11-17
CZ300757B6 (cs) 2009-08-05
CN1275983A (zh) 2000-12-06
HK1032968A1 (en) 2001-08-10
SG96604A1 (en) 2003-06-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US6974802B2 (en) Treatment of viral infections using prodrugs of 2′,3-dideoxy,3′-fluoroguanosine
US7951787B2 (en) Phosphoramidate compounds and methods of use
HU228060B1 (en) Nucleosides analogues, the use thereof for producing medicaments useful against retroviral infections and hepatitis b virus and the same medicaments
US20100204182A1 (en) Ectonucleotidase inhibitors
WO2006030217A2 (en) Drug conjugates of long chain fatty acid or ester moieties as protein binding prodrugs
AU735438B2 (en) Nucleosides
KR100537032B1 (ko) 경구 활성 ａ1 아데노신 수용체 작용제
KR20050109939A (ko) 뉴클레오티드 지질 에스테르 유도체
McGuigan et al. Phosphoramidate derivatives of stavudine as inhibitors of HIV: unnatural amino acids may substitute for alanine
AU775578B2 (en) Nucleosides analgoues, such as antivirals including inhibitors of retroviral reverse transcriptase and the DNA polymerase of hepatitis B virus (HBV)
AU732408B2 (en) Nucleosides
NZ508502A (en) Nucleosides analogues, such as antivirals including inhibitors of retroviral reverse transcriptase and the DNA polymerase of hepatitis B virus (HBV)
JPS636080B2 (hu)
MXPA00001593A (es) Analogos de nucleosidos, tales como antivirales incluyendo inhibidores de transcriptasa inversa retroviral y la adn-polimerasa del virus de hepatitis b (vhb)
MXPA00007903A (en) Nucleosides
JP2005162631A (ja) 新規ヌクレオチドアナログ

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of definitive patent protection due to non-payment of fees