KR100537032B1 - 경구 활성 ａ1 아데노신 수용체 작용제 - Google Patents

경구 활성 ａ1 아데노신 수용체 작용제 Download PDF

Info

Publication number
KR100537032B1
KR100537032B1 KR10-2001-7015044A KR20017015044A KR100537032B1 KR 100537032 B1 KR100537032 B1 KR 100537032B1 KR 20017015044 A KR20017015044 A KR 20017015044A KR 100537032 B1 KR100537032 B1 KR 100537032B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
compound
substituted
aryl
alkyl
delete delete
Prior art date
Application number
KR10-2001-7015044A
Other languages
English (en)
Other versions
KR20020092777A (ko
Inventor
브렌트 케이. 블랙번
크리스 멜빌
제프 에이. 잡록키
벤카타 피. 팔레
엘패티 오. 엘진
리사 왕
Original Assignee
씨브이 쎄러퓨틱스, 인코포레이티드
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 씨브이 쎄러퓨틱스, 인코포레이티드 filed Critical 씨브이 쎄러퓨틱스, 인코포레이티드
Publication of KR20020092777A publication Critical patent/KR20020092777A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR100537032B1 publication Critical patent/KR100537032B1/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/16—Purine radicals
    • C07H19/167—Purine radicals with ribosyl as the saccharide radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/16—Purine radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7048—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having oxygen as a ring hetero atom, e.g. leucoglucosan, hesperidin, erythromycin, nystatin, digitoxin or digoxin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

본 발명은 치환된 N6-옥사, 티아, 티옥사 및 아자시클로알킬 치환된 아데노신 유도체 및 A1 아데노신 수용체 작용제로서 이러한 화합물을 사용하는 방법에 관한 것이다.

Description

경구 활성 Ａ1 아데노신 수용체 작용제 {ORALLY ACTIVE A1 ADENOSINE RECEPTOR AGONISTS}
본 발명은 선택적 아데노신 타입 1 수용체 작용제인 N6-옥사, 티아, 티옥사 및 아자시클로알킬 치환된 아데노신 유도체의 에스테르이며, 심혈관 질환 및 중추 신경계 장애의 치료에 유용한 제(agents)로 추정되는 이례적으로 안정하고 유용한 전구 약물에 관한 것이다.
심장의 아데노신 수용제는 적어도 두가지 아형(subtype), 즉 A1 및 A2가 있다. 각각의 아형은 상이한 생리적 기능을 수행한다. A1 아데노신 수용체의 자극은 두가지 별개의 생리적 반응을 유도한다. 첫번째는 카테콜라민(cathecholamine)의 자극 효과를 억제하는 것이다. 이 효과는 환상 AMP 합성의 억제를 통해 매개된다. A1 수용체에 의해 매개된 제 2 효과는 AV 결절을 통한 심박수와 임펄스 전파가 느리다는 것이다. 이 효과는 cAMP 대사와는 무관하고, 내부적으로 정류하는 K+ 채널의 A1 아데노신 수용체 활성과 관련된다. 이러한 효과는 A1 수용체에 대해 특이적이다. 왜냐하면 이러한 채널의 기능을 조절하는데 있어서 A2 수용체에 대한 역할은 전혀 없기 때문이다. 따라서, 아데노신 A1 수용체의 자극은 AV 결절 세포의 활동 전위(action potential)의 기간을 단축시키고, 진폭을 감소시키며, 이에 따라 세포의 불응기를 연장시킨다. 이들 효과의 결과는 심방에서 심실로 유도되는 임펄스의 수를 제한하는 것이다. 이는 심방 세동, 심방 조동 및 AV 결절성 재귀성 빈맥을 포함하는 상실성 빈맥의 치료를 위한 A1 수용체 작용제의 임상적 유용성의 기초를 이룬다.
그러므로, A1 작용제의 임상적 유용성은 심장 박동의 만성 및 급성 장애, 특히 박동수가 심장에서의 이상에 의한 빠른 심박수로 특징되는 이러한 질병의 치료에 있다. 이들 장애는 심방세동, 상실성 빈맥 및 심방 조동을 포함하나, 이로 제한되는 것은 아니다. A1 작용제로의 노출은 심박수의 감소와 이상 박동의 조정을 유도하여, 개선된 혈류역학적 혈류를 회복한다.
cAMP에서 카테콜라민 유도된 증가를 억제하는 능력을 통해 A1 작용제는, 증강된 cAMP를 유발하는 증가된 교감신경긴장이 심실 부정맥 및 돌연사의 증가된 가능성과 관련된 쇠약한 심장에서 유익한 효과를 가져야 한다.
종래 기술에 개시된 A1 작용제는 다수이다. 그러나, 개시된 작용제는 일반적으로 포유동물의 신체에 유용한 형태로 개시되어 있다. 이러한 유용한 형태가 항상 안정하거나, 수용성일 수 있는 것은 아니고, 또는 이들의 치료 투여 형태로의 혼입을 어렵게 하는 그 밖의 특성을 가질 수 있기 때문에, 목적하는 치료 효과를 얻기 위에서는 치료 투여 형태로 보다 용이하게 혼입될 수 있는 조성을 동정하는 것이 종종 필요하다. 그러므로, 신체에서 유용한 치료 조성물로 전환되는 특이적 A1 작용제 전구물질 또는 전구 약물이 요망되는 실정이다.
흔히, 유용한 화합물은, 목적하는 화합물이 전구 약물에 대한 대사 작용 또는 그 밖의 생화학적 과정의 결과로서 환자의 체내에서 생성되도록 하는 전구 약물 형태로 변경될 수 있다. 이러한 전구 약물 형태는 일반적으로 시험관내 검정에서 활성이 거의 없거나 전혀 없음을 입증한다. 전구 약물 형태의 몇몇 예로는 케톤 또는 알데히드기를 함유하는 화합물의 케톤 케탈, 아세탈, 옥심 및 히드라진 형태를 포함하며, 특히 이러한 형태는 본원 발명의 화합물의 치환기 R1에서 발생한다.
발명의 요약
본 발명의 목적은 신규한 헤테로시클릭 치환된 아데노신 유도체의 전구 약물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 포유 동물 체내에서 유용한 A1 수용체 작용제가 되도록 전환되는 헤테로시클릭 치환된 아데노신 유도체의 전구약물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 포유동물, 특히 사람의 심방 세동, 심방 조동 및 AV 결절성 재귀성 빈맥을 포함하는 상실성 빈맥을 치료하는데 유용한 헤테로시클릭 치환된 아데노신 유도체의 전구약물을 제공하는 것이다.
본 발명의 화합물은 하기 화학식을 갖는다:
상기 식에서,
R1은 3 내지 15개의 원자를 함유하는 모노시클릭 또는 폴리시클릭기이고, 이중 하나 이상은 N, O, P 및 S-(O)0-2로 이루어진 군으로부터 선택되고, R1은 에폭시드기를 함유하지 않으며,
R2, R2' 및 R2"는 독립적으로 C1-15 알킬, C2-15 알케닐, C2-15 알키닐, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되며, 이때 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로시클릴 및 헤테로아릴은 할로, NO2, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, CF3, CN, OR20, SR20, N(R20)2, S(O)R22 , SO2R22, SO2N(R20)2, SO2NR 20COR22, SO2NR20CO2R22, SO2NR20CON(R20 )2, N(R20)2, NR20COR22, NR20CO 2R22, NR20CON(R20)2, NR20C(NR20)NHR23, COR20, CO2R20, CON(R 20)2, CONR20SO2R22, NR20SO2R 22, SO2NR20CO2R22, OCONR20SO2R22, OC(O)R20, C(O)OCH2OC(O)R20 및 OCON(R20)2로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되고, 각각의 임의의 헤테로아릴, 아릴 및 헤테로시클릴 치환기는 할로, NO2, 알킬, CF3, 아미노, 모노- 또는 디알킬아미노, 알킬 또는 아릴 또는 헤테로아릴 아미드, NCOR22, NR20SO2R 22, COR20, CO2R20, CON(R20)2, NR20CON(R20)2 , OC(O)R20, OC(O)N(R20)2, SR20, S(O)R22, SO2R22, SO2N(R20)2, CN 또는 OR20로 임의로 치환되고, 여기에서,
R20은 H, C1-15 알킬, C2-15 알케닐, C2-15 알키닐, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 구성원이고, 이때 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 할로, 알킬, 모노- 또는 디알킬아미노, 알킬 또는 아릴 또는 헤테로아릴 아미드, CN, O-C1-6 알킬, CF3, 아릴 및 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되고,
R22은 C1-15 알킬, C2-15 알케닐, C2-15 알키닐, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 구성원이고, 이때 알킬, 알케닐, 아키닐, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 할로, 알킬, 모노- 또는 디알킬아미노, 알킬 또는 아릴 또는 헤테로아릴 아미드, CN, O-C1-6 알킬, CF3, 아릴 및 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환된다.
또 다른 구체예에서, 본 발명은 치료 유효량의 상기 기재된 조성물을 포유 동물에 투여하므로써 A1 심장 아데노신 수용체를 자극하여 치료될 수 있는 관상동맥 전기 장애가 있는 포유동물의 관상동맥 활성을 자극하는 방법에 관한 것이다.
또 다른 구체에에서, 본 발명은 본 발명의 화합물 및 하나 이상의 약제학적 부형제를 포함하는 약제 조성물에 관한 것이다.
도 1a는 실시예 1의 화합물 2를 4마리의 래트에 경구적 위관 영양(oral gavage)으로 0.5mg/kg의 투여량을 투여하기 전 및 후의 시간 경과에 따른 심박수를 플롯팅한 것이다.
도 1b는 화합물 2를 경구적 위관 영양으로 투여하기 직전에 시작하는 시간 경과에 따른 화합물 1의 혈장 농도를 플롯팅한 것이다.
도 2a는 실시예 2의 화합물 8을 4마리의 래트에 경구적 위관 영양으로 0.5mg/kg의 투여량을 투여하기 전 및 후의 시간 경과에 따른 심박수를 플롯팅한 것이다.
도 2b는 화합물 8을 경구적 위관 영양으로 투여하기 직전에 시작하는 시간 경과에 따른 화합물 1의 혈장 농도를 플롯팅한 것이다.
도 3a는 실시예 4의 화합물 15를 4마리의 래트에 경구적 위관 영양으로 0.5mg/kg의 투여량을 투여하기 전 및 후의 시간 경과에 따른 심박수를 플롯팅한 것이다.
도 3b는 화합물 15를 경구적 위관 영양으로 투여하기 직전에 시작하는 시간 경과에 따른 화합물 1의 혈장 농도를 플롯팅한 것이다.
도 4a는 실시예 4의 화합물 19를 4마리의 래트에 경구적 위관 영양으로 0.5mg/kg의 투여량을 투여하기 전 및 후의 시간 경과에 따른 심박수를 플롯팅한 것이다.
도 4b는 화합물 19를 경구적 위관 영양으로 투여하기 직전에 시작하는 시간 경과에 따른 화합물 1의 혈장 농도를 플롯팅한 것이다.
도 5는 실시예 1의 화합물 2를 4마리의 래트에 경구적 위관 영양으로 0.5mg/kg의 투여량을 투여하고 7.5mg/kg의 투여량으로 테오필린을 투여하기 전 및 후의 시간 경과에 따른 심박수를 플롯팅한 것이다.
A1 작용제의 유용한 부류는 본원에 참고 문헌으로 인용되는 미국 특허 제 5,789,416호에 기재된 것들이다. 생활성인 상기 특허의 화합물은 하기의 화학식을 갖는다:
본 발명은 상기 동정된 A1 작용제의 전구 약물을 포함한다. 전구 약물은 화학적으로 변형되고, 활성 부위에서 생물학적으로 불활성일 수 있지만 하나 이상의 효소 또는 생체내 과정으로 인해 생활성 형태로 분해되거나 변형될 약물이다. 본 발명의 전구 약물은 점막 상피에 대한 개선된 흡수, 보다 우수한 염 형성 및/또는 용해도 및 개선된 전신 안정도를 이룰 수 있는 모체에 대한 상이한 약동학 프로파일을 가져야 한다. 상기 화합물은 바람직하게는 하나 이상의 히드록실기에서 변형될 수 있다. 변형은 (1) 에스테라아제(esterase) 또는 리파아제(lipase)에 의해 분해될 수 있는 에스테르 또는 카르바메이트 유도체; (2) 특이적 또는 비특이적 프로테이나아제에 의해 인지될 수 있는 펩티드; 또는 (3) 막 선택 또는 전구약물 형태 또는 변형된 전구 약물 형태를 통해 활성 부위를 축적하는 유도체, 또는 상기 (1) 내지 (3)의 조합일 수 있다. 본 발명의 바람직한 전구 약물 화합물은 변형되어 에스테르를 형성하며, 하기 기재된 성분을 갖는다:
상기 식에서,
R1은 3 내지 15개의 원자를 함유하는 시클로알킬기, 모노시클릭 또는 폴리시클릭 헤테로시클릭이고, 이중 하나 이상은 N, O, P 및 S-(O)0-2로 이루어진 군으로부터 선택된 헤테로원자이다.
R1은 임의로 할로겐, 옥소, 히드록실, 저급 알킬, 치환된 저급 알킬, 알콕시, 아릴, 아실, 아릴옥시, 카르복실, 치환된 아릴, 헤테로사이클, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 니트로 및 시아노로 일- 또는 다치환될 수 있다. 그러나, R1은 에폭시기를 함유할 수 없다.
R1은 바람직하게는 3 내지 15개의 원자를 함유하는 모노시클릭, 비시클릭 또는 트리시클릭기이며, 이중 하나 이상은 O 또는 S-(O)0-2로 이루어진 군으로부터 선택되며, 이때 R1은 할로겐, 히드록실, 저급 알킬, 치환된 저급 알킬, 알콕시, 아릴, 아실, 아릴옥시, 카르복실, 치환된 아릴, 헤테로사이클, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 니트로, 시아노 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 화합물로 일- 또는 다치환될 수 있다.
보다 바람직한 구체예에서, R1은 하기와 같다:
상기 식에서,
R1', R1", R1"' 및 R1""은 개별적으로 할로겐, 옥소, 히드록실, 저급 알킬, 치환된 저급 알킬, 알콕시, 아릴, 아실, 아릴옥시, 카르보닐, 치환된 아릴, 헤테로사이클, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 니트로, 시아노기 및 이들의 혼합물로부터 선택되고,
X는 O 또는 S(-O)0-2이다.
바람직하게는, R1', R1", R1"' 및 R1""은 개별적으로 H, 저급 알킬, 치환된 저급 알킬, 알콕시, 아릴 및 치환된 아릴기로부터 선택된다. "개별적으로 선택된"의은 R1', R1", R1"' 및 R1""이 각각 상이한 성분일 수 있다는 것을 의미한다. 즉, 각각은 동일 성분, 예를 들어, 수소일 수 있으며, 또는 성분중 일부는 동일하고 일부는 다를 수 있다. R1이 상기 언급된 화합물인 경우에, R1', R1", R1"' 및 R1""은 개별적으로, 수소, 저급 알킬 및 치환된 저급 알킬기로부터 선택되는 것이 매우 바람직하다. R1"' 및 R1""는 또한 산소 단원자일 수 있다.
대안적인 구체예에서, R1은 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다:
상기 식에서,
각각의 R은 개별적으로 H, 저급 알킬 및 치환된 저급 알킬로 이루어진 군으로부터 치환될 수 있으며, X는 O 또는 S(-O)0-2이다.
매우 바람직한 구체예에서, R1은 3-테트라히드로푸라닐, 3-테트라히드로티오푸라닐, 4-피라닐 및 4-티오피라닐로 이루어진 군으로부터 선택된다.
R2, R2' 및 R2"는 각각 독립적으로 C1-15 알킬, C2-15 알케닐, C2-15 알키닐, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되며, 이때 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로시클릴 및 헤테로아릴은 할로, NO2, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, CF3, CN, OR20, SR20, N(R20)2, S(O)R22, SO2R22, SO2N(R20)2, SO2NR20COR22, SO2NR20CO2R22, SO2NR20CON(R20)2, N(R20)2, NR20 COR22, NR20CO2R22, NR20CON(R20)2, NR20C(NR20)NHR23, COR 20, CO2R20, CON(R20)2, CONR20SO2 R22, NR20SO2R22, SO2NR20CO2R22, OCONR20SO2R22 , OC(O)R20, C(O)OCH2OC(O)R20 및 OCON(R20)2로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개 또는 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되고, 각각의 임의의 헤테로아릴, 아릴 및 헤테로시클릴 치환기는 할로, NO2, 알킬, CF3, 아미노, 모노- 또는 디알킬아미노, 알킬 또는 아릴 또는 헤테로아릴 아미드, NCOR22, NR20SO2R22, COR20, CO2R20 , CON(R20)2, NR20CON(R20)2, OC(O)R20 , OC(O)N(R20)2, SR20, S(O)R22, SO2R22, SO2N(R20)2 , CN 또는 OR20로 임의로 치환되고, 여기에서,
R20은 H, C1-15 알킬, C2-15 알케닐, C2-15 알키닐, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 구성원이고, 이때 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 할로, 알킬, 모노- 또는 디알킬아미노, 알킬 또는 아릴 또는 헤테로아릴 아미드, CN, O-C1-6 알킬, CF3, 아릴 및 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되고,
R22은 C1-15 알킬, C2-15 알케닐, C2-15 알키닐, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 구성원이고, 이때 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 할로, 알킬, 모노- 또는 디알킬아미노, 알킬 또는 아릴 또는 헤테로아릴 아미드, CN, O-C1-6 알킬, CF3 및 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환된다.
바람직하게는, R2, R2' 및 R2"는 각각 독립적으로 C1-6 알킬 및 아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이때 알킬 및 아릴은 할로, NO2, 아릴, CF3, CN, OR20 , N(R20)2, S(O)R22, SO2R22, N(R20)2 로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환되고, 각각의 임의의 아릴 치환기는 할로, NO2, 알킬, CF3로 임의로 치환되며, 여기에서,
R20은 H, C1-6 알킬 및 아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 구성원이고, 이때 알킬 및 아릴은 할로, 알킬, 모노- 또는 디알킬아미노, CN, O-C1-6 알킬 및 CF3로부터 독립적으로 선택된 하나의 치환기로 임의로 치환되며,
R22는 C1-6 알킬 및 아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 구성원이고, 이때 알킬 및 아릴은 할로, 알킬 또는 CN, O-C1-6 알킬 및 CF3로부터 독립적으로 선택된 하나의 치환기로 임의로 치환된다.
더욱 더 바람직하게는, R2, R2' 및 R2"는 각각 독립적으로 C1-6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이때 알킬은 아릴, CF3, CN, OR20 및 N(R20)2 로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나의 치환기로 임의로 치환되고, 각각의 임의의 아릴 치환기는 할로, NO2, 알킬, CF3로 임의로 치환되며; 여기에서 R20은 H 및 C1-6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 구성원이고; R22는 C1-6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 구성원이다.
추가의 바람직한 구체예에서, R2, R2' 및 R2"는 각각 독립적으로 -R 3Ph, -R3-O-R3, -R3-O-R3-Ph, -R3-NH2, 피리딘, 및 시클릭 지방족 탄화수소로부터 선택되고, 여기에서, R3는 1 내지 8개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지된 알킬이다.
추가의 바람직한 구체예에서, R2, R2' 및 R2"는 각각 독립적으로 프로필, 이소프로필, 시클로펜틸, 3-피리딜, 메틸, 부틸, 1-아미노-3-메틸프로필, -CH2OCH2CH3, -CH2OCH2Ph, -CH2Ph-4-NO 2 및 -CH2NH2로부터 선택된다.
R2가 이소프로필이고, R2' 및 R2"가 메틸이거나, R2가 메틸이고, R2' 및 R2"가 이소프로필인 것이 매우 바람직하다.
또한, 본 발명의 화합물은 하기 화학식을 가질 수 있다:
상기 식에서,
R2는 상기와 같은 가능한 R2로부터 선택되고, 이때 R2는 바람직하게는 -R 3Ph, -R3-O-R3, -R3-O-R3-Ph, -R3-NH2, 피리딘, 및 시클릭 지방족 탄화수소이고, 여기에서, R3는 1 내지 8개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지된 알킬이며, R2는 매우 바람직하게는 프로필, 이소프로필, 시클로펜틸, 3-피리딜, 메틸, 부틸, 1-아미노-3-메틸프로필, -CH2OCH2CH3, -CH2OCH2Ph, -CH2Ph-4-NO 2 및 -CH2NH2로부터 선택된다.
하기 정의는 본원에서 사용된 용어에 적용된다.
"할로" 또는 "할로겐"은 단독으로 또한 조합하여 모든 할로겐, 즉 클로로(Cl), 플루오로(F), 브로모(Br) 및 요오도(I)를 의미한다.
"히드록실"은 -OH 기를 말한다.
"티올" 또는 "메르캅토"는 -SH 기를 말한다.
"알킬"은 단독으로 또는 조합하여 1 내지 20개, 바람직하게는 1 내지 15개의 탄소 원자(특별하게 명시하지 않는 한)를 함유하는 알칸 유도된 라디칼을 의미한다. 직쇄 알킬, 분지된 알킬 또는 시클로알킬이다. 바람직하게는, 직쇄 또는 분지된 알킬기는 1 내지 15개, 보다 바람직하게는 1 내지 8개, 더욱 더 바람직하게는 1 내지 6, 훨씬 더 바람직하게는 1 내지 4, 가장 바람직하게는 1 내지 2개의 탄소 원자를 함유하며, 예컨대 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, t-부틸 등이 있다. 용어 "저급 알킬"은 본원에서 상기 기재된 직쇄 알킬기를 기술하기 위해 사용된다. 바람직하게는, 시클로알킬기는 고리당 3 내지 8개, 보다 바람직하게는 3 내지 6개의 고리 구성원으로된 시클로프로필, 시클로펜틸, 시클로헥실, 아다만틸 등과 같은 모노시클릭, 비시클릭 또는 트리시클릭 고리 시스템이다. 또한, 알킬은 시클로알킬 부분에 의해 장애되거나, 시클로알킬 부분을 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 알킬기를 포함한다. 직쇄 또는 분지된 알킬기는 어떠한 유효 지점에 결합되어 안정한 화합물을 이룬다. 이러한 것의 예로는 4-(이소프로필)-시클로헥실에틸 또는 2-메틸-시클로프로필펜틸이 포함되나, 이로 제한되는 것은 아니다. 치환된 알킬은 할로, 히드록시, 알콕시, 알킬티오, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 아실옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴기로 임의로 일- 또는 이치환된 아미노, 아미디노, 알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴기로 임의로 치환된 우레아, 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴기로 임의로 N-일- 또는 N,N-이치환된 아미노술포닐, 알킬술포닐아미노, 아릴술포닐아미노, 헤테로아릴술포닐아미노, 알킬카르보닐아미노, 아릴카르보닐아미노, 헤테로아릴카르보닐아미노 등의 1 내지 3개의 기 또는 치환기로 독립적으로 치환된, 앞서 정의된 직쇄 알킬, 분지된 알킬 또는 시클로알킬이다.
"알케닐"은 단독으로 또는 조합하여 2 내지 20개, 바람직하게는 2 내지 17개, 보다 바람직하게는 2 내지 10개, 더욱 바람직하게는 2 내지 8개, 매우 바람직하게는 2 내지 4개의 탄소 원자 및 하나 이상, 바람직하게는 1 내지 3개, 보다 바람직하게는 1 또는 2개, 매우 바람직하게는 하나의 탄소 대 탄소 이중 결합을 함유하는 직쇄, 분지된 또는 시클릭 탄화수소를 의미한다. 시클로알킬기의 경우에, 하나 이상의 탄소 대 탄소 이중 결합의 컨쥬게이션은 그 자체로는 고리에 방향성을 부여하지 않는다. 탄소 대 탄소 이중 결합은 시클로프로필은 제외하고 시클로알킬 부분내 함유되거나, 직쇄 또는 분지된 부분에 함유될 수 있다. 알케닐 기의 예에는 에테닐, 프로페닐, 이소프로페닐, 부테닐, 시클로헥세닐, 시클로헥세닐알킬 등이 포함된다. 치환된 알케닐은 안정한 화합물을 생성하기 위해 어떠한 유효 지점에서 결합된, 할로, 히드록시, 알콕시, 알킬티오, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 아실옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴기로 임의로 일- 또는 이치환된 아미노, 아미디노, 알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴기로 임의로 치환된 우레아, 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴기로 임의로 N-일- 또는 N,N-이치환된 아미노술포닐, 알킬술포닐아미노, 아릴술포닐아미노, 헤테로아릴술포닐아미노, 알킬카르보닐아미노, 아릴카르보닐아미노, 헤테로아릴카르보닐아미노, 카르복시, 알콕시카르보닐, 아릴옥시카르보닐, 헤테로아릴옥시카르보닐 등의 1 내지 3개의 기 또는 치환기로 독립적으로 치환된, 앞서 정의된 직쇄 알케닐, 분지된 알케닐 또는 시클로알케닐기이다.
"알키닐"은 단독으로 또는 조합하여 2 내지 20개, 바람직하게는 2 내지 17개, 보다 바람직하게는 2 내지 10개, 더욱 더 바람직하게는 2 내지 8개, 가장 바람직하게는 2 내지 4개의 탄소 원자를 함유하면서 하나 이상, 바람직하게는 하나의 탄소 대 탄소 삼중 결합을 함유하는 직쇄 또는 분지된 탄화수소를 의미한다. 알키닐기의 예로는 에티닐, 프로피닐, 부티닐 등이 포함된다. 치환된 알키닐은 안정한 화합물을 생성하기 위해 어떠한 유효 지점에서 결합된, 할로, 히드록시, 알콕시, 알킬티오, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 아실옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴기로 임의로 일- 또는 이치환된 아미노, 아미디노, 알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴기로 임의로 치환된 우레아, 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴기로 임의로 N-일- 또는 N,N-이치환된 아미노술포닐, 알킬술포닐아미노, 아릴술포닐아미노, 헤테로아릴술포닐아미노, 알킬카르보닐아미노, 아릴카르보닐아미노, 헤테로아릴카르보닐아미노 등의 1 내지 3개의 기 또는 치환기로 독립적으로 치환된, 앞서 정의된 직쇄 알키닐 또는 분지된 알키닐이다.
"알키닐 알케닐"은 -R-CR'=CR"'R"" 기를 말하며, 여기에서 R은 저급 알킬, 또는 치환된 저급 알킬이고, R', R"' 및 R""는 독립적으로 수소, 할로겐, 저급 알킬, 치환된 저급 알킬, 아실, 아릴, 치환된 아릴, 헤테릴 또는 치환된 헤타릴(하기 정의되는 바와 같음)일 수 있다.
"알킬 알키닐"은 -RC≡CR'기를 말하며, 여기에서 R은 저급 알킬, 또는 치환된 저급 알킬이고, R'은 독립적으로 수소, 할로겐, 저급 알킬, 치환된 저급 알킬, 아실, 아릴, 치환된 아릴, 헤테릴 또는 치환된 헤타릴(하기 정의되는 바와 같음) 이다.
"알콕시"는 -OR 기를 나타내며, 여기에서 R은 저급 알킬, 치환된 저급 알킬, 아실, 아릴, 치환된 아릴, 아르알킬, 치환된 아르알킬, 헤테로알킬, 헤테로아릴알킬, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로헤테로알킬, 또는 치환된 시클로헤테로알킬(정의된 바와 같음)이다.
"알킬티오"는 -SR, -S(O)n=1-2 -R을 나타내며, 여기에서 R은 저급 알킬, 치환된 저급 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 아르알킬 또는 치환된 아르알킬(본원에서 정의된 바와 같음)이다.
"아실"은 -C(O)R 기를 나타내며, 여기에서 R은 수소, 저급 알킬, 치환된 저급 알킬, 아릴, 치환된 아릴 등(본원에서 정의된 바와 같음)이다.
"아릴옥시"는 -OAr 기를 나타내며, 여기에서 Ar은 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 또는 치환된 헤테로아릴(본원에서 정의된 바와 같음)이다.
"아미노"는 NRR' 기를 나타내며, 여기에서 R 및 R'는 독립적으로 수소, 저급 알킬, 치환된 저급 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤타릴, 또는 치환된 헤타릴(본원에서 정의된 바와 같음) 또는 아실이다.
"아미도"는 -C(O)NRR'기를 나타내며, 여기에서 R 및 R'는 독립적으로 수소, 저급 알킬, 치환된 저급 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤타릴, 또는 치환된 헤타릴(본원에서 정의된 바와 같음)이다.
"카르복실"은 -C(O)OR 기를 나타내며, 여기에서 R은 수소, 저급 알킬, 치환된 저급 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤타릴, 또는 치환된 헤타릴(본원에서 정의된 바와 같음)이다.
"아릴"은 단독으로 또는 조합하여, 바람직하게는 5 내지 7, 보다 바람직하게는 5 또는 6개의 고리원의 시클로알킬로 임의로 카르보시클릭 융합되고/되거나 할로, 히드록시, 알콕시, 알킬티오, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 아실옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴기로 임의로 일- 또는 이치환된 아미노, 아미디노, 알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴기로 임의로 치환된 우레아, 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴기로 임의로 N-일- 또는 N,N-이치환된 아미노술포닐, 알킬술포닐아미노, 아릴술포닐아미노, 헤테로아릴술포닐아미노, 알킬카르보닐아미노, 아릴카르보닐아미노, 헤테로아릴카르보닐아미노 등의 1 내지 3개의 기 또는 치환기로 임의로 치환된 페닐 또는 나프틸을 의미한다.
"치환된 아릴"은 예를 들어, 할로겐, 저급 알킬, 저급 알콕시, 알킬티오, 아세틸렌, 아미노, 아미도, 카르복실, 히드록실, 아릴, 아릴옥시, 헤테로사이클, 헤타릴, 치환된 헤타릴, 니트로,시아노, 티올, 술파미도 등과 같은 하나 이상의 작용기로 임의로 치환된 아릴을 말한다.
"헤테로사이클"은 단일 고리(예를 들어, 모르폴리노, 피리딜 또는 푸릴) 또는 다중 축합 고리(예를 들어, 나프트피리딜, 퀴녹살릴, 퀴놀리닐, 인돌리지닐 또는 벤조[b]티에닐)를 가지며, 고리내에 임의로 비치환되거나, 예를 들어 할로겐, 저급 알킬, 저급 알콕시, 알킬티오, 아세틸렌, 아미노, 아미도, 카르복실, 히드록실, 아릴, 아릴옥시, 헤테로사이클, 헤타릴, 치환된 헤타릴, 니트로, 시아노, 티올, 술파미드 등으로 치환될 수 있는 N, O 또는 S와 같은 하나 이상의 헤테로 원자를 갖는 포화되거나, 불포화되거나 방향족인 카르보시클릭기를 말한다.
"헤테로아릴"은 단독으로 또는 조합하여 하나 이상, 바람직하게는 1 내지 4개, 보다 바람직하게는 1 내지 3개, 더욱 더 바람직하게는 1-2개의 O, S 및 N기로부터 독립적으로 선택된 헤테로 원자를 함유하고, 임의로, 할로, 히드록시, 알콕시, 알킬티오, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 아실옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴기로 임의로 일- 또는 이치환된 아미노, 아미디노, 알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴기로 임의로 치환된 우레아, 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴기로 임의로 N-일- 또는 N,N-이치환된 아미노술포닐, 알킬술포닐아미노, 아릴술포닐아미노, 헤테로아릴술포닐아미노, 알킬카르보닐아미노, 아릴카르보닐아미노, 헤테로아릴카르보닐아미노 등의 1 내지 3개의 기 또는 치환기로 임의로 치환된 5 또는 6개의 고리 원자를 함유하는 모노시클릭 방향족 고리 구조, 또는 8 내지 10개의 원자를 갖는 비시클릭 방향족 기를 의미한다. 헤테로아릴은 또한 술피닐, 술포닐 및 3차 고리 질소의 N-산화물과 같은 산화된 S 또는 N을 포함하도록 의도된다. 탄소 또는 질소 원자는 안정한 방향족 고리가 보유되도록 헤테로아릴 고리 구조의 결합 지점에 존재한다. 헤테로아릴기의 예로는 피리디닐, 피리다지닐, 피라지닐, 퀴나졸리닐, 푸리닐, 인돌릴, 퀴놀리닐, 피리미디닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 티에닐, 이속사졸릴, 옥사티아디아졸릴, 이소티아졸릴, 테트라졸릴, 이미다졸릴, 트리아지닐, 푸라닐, 벤조푸릴, 인돌 등이 있다. 치환된 헤테로아릴은 안정한 화합물을 생성하기 위해 유효 탄소 또는 질소 결합된 치환기를 포함한다.
"헤테로시클릴"은 단독으로 또는 조합하여, 고리내 1 내지 3개의 탄소 원자가 O, S 또는 N의 헤테로원자에 의해 치환되고, 임의로 5-6 고리원의 벤조 융합되거나 융합되고/되거나 시클로알킬의 경우에서와 같이 임의로 치환되는, 5 내지 10개의 원자를 갖는 비방향족 시클로알킬기를 의미한다. 헤테로시클릴은 또한 술피닐, 술포닐 및 3차 고리 질소의 N-산화물과 같은 산화된 S 또는 N을 포함하는 것으로 의도된다. 결합 지점은 탄소 또는 질소 원자에 존재한다. 헤테로시클릴기의 예로는 테트라히드로푸라닐, 디히드로피리디닐, 피페리디닐, 피롤리디닐, 피페라지닐, 디히드로벤조푸릴, 디히드로인돌릴 등이 있다. 치환된 헤테로시클릴은 안정한 화합물을 생성하기 위해 유효 탄소 또는 질소 결합된 치환기 질소를 포함한다.
"치환된 헤테로아릴"은 하나 이상의 작용기, 예를 들어, 할로겐, 저급 알킬, 저급 알콕시, 알킬티오, 아세틸렌, 아미노, 아미도, 카르복실, 히드록실, 아릴, 아릴옥시, 헤테로사이클, 치환된 헤테로사이클, 헤타릴, 치환된 헤타릴, 니트로, 시아노, 티올, 술파미도 등으로 임의로 일치환 또는 다치환되는 헤테로사이클을 말한다.
"아르알킬"은 -R-Ar기를 말하며, 여기에서 Ar은 아릴기이고, R은 저급 알킬 또는 치환된 저급 알킬기이다. 아릴기는 임의로 비치환되거나, 예를 들어, 할로겐, 저급 알킬, 알콕시, 알킬티오, 아세틸렌, 아미노, 아미도, 카르복실, 히드록실, 아릴, 아릴옥시, 헤테로사이클, 치환된 헤테로사이클, 헤타릴, 치환된 헤타릴, 니트로, 시아노, 티올, 술파미도 등으로 치환될 수 있다.
"헤테로알킬"은 -R-Het 기를 말하며, 여기에서 Het는 헤테로사이클기이고, R은 저급 알킬기이다. 헤테로알킬기는 임의로 비치환되거나 예를 들어, 할로겐, 저급 알킬, 저급 알콕시, 알킬티오, 아세틸렌, 아미노, 아미도, 카르복실, 아릴, 아릴옥시, 헤테로사이클, 치환된 헤테로사이클, 헤타릴, 치환된 헤타릴, 니트로, 시아노, 티올, 술파미도 등으로 치환될 수 있다.
"헤테로아릴알킬"은 -R-HetAr기를 말하며, HetAr은 헤테로아릴기이고, R은 저급 알킬 또는 치환된 저급 알킬이다. 헤테로아릴알킬은 임의로 비치환되거나 예를 들어, 할로겐, 저급 알킬, 저급 알콕시, 알킬티오, 아세틸렌, 아미노, 아미도, 카르복실, 아릴, 아릴옥시, 헤테로사이클, 치환된 헤테로사이클, 헤타릴, 치환된 헤타릴, 니트로, 시아노, 티올, 술파미도 등으로 치환될 수 있다.
"시클로알킬"은 3 내지 15개의 탄소 원자를 함유하는 2가 시클릭 또는 폴리시클릭 알킬기를 말한다.
"치환된 시클로알킬"은 예를 들어, 할로겐, 저급 알킬, 저급 알콕시, 알킬티오, 아세틸렌, 아미노, 아미도, 카르복실, 아릴, 아릴옥시, 헤테로사이클, 치환된 헤테로사이클, 헤타릴, 치환된 헤타릴, 니트로, 시아노, 티올, 술파미도 등과 같은 하나 이상의 치환기를 포함하는 시클로알킬기를 말한다.
"시클로헤테로알킬"은 하나 이상의 고리 탄소 원자가 헤테로원자(예를 들어, N, O, S 또는 P)로 치환된 시클로알킬기를 말한다.
"치환된 시클로헤테로알킬"은 예를 들어, 할로겐, 저급 알킬, 저급 알콕시, 알킬티오, 아세틸렌, 아미노, 아미도, 카르복실, 아릴, 아릴옥시, 헤테로사이클, 치환된 헤테로사이클, 헤타릴, 치환된 헤타릴, 니트로, 시아노, 티올, 술파미도 등과 같은 하나 이상의 치환기를 함유하는 본원에 정의된 바와 같은 시클로헤테로알킬기를 말한다.
"알킬 시클로알킬"은 -R-시클로알킬기를 나타내며, 여기에서 시클로알킬은 시클로알킬기이고, R은 저급 알킬 또는 치환된 저급 알킬이다. 시클로알킬기는 임의로 비치환되거나 예를 들어, 할로겐, 저급 알킬, 저급 알콕시, 알킬티오, 아세틸렌, 아미노, 아미도, 카르복실, 아릴, 아릴옥시, 헤테로사이클, 치환된 헤테로사이클, 헤타릴, 치환된 헤타릴, 니트로, 시아노, 티올, 술파미도 등으로 치환될 수 있다.
"알킬 시클로헤테로알킬"은 -R-시클로헤테로알킬기이고, 여기에서 R은 저급 알킬 또는 치환된 저급 알킬이다. 시클로헤테로알킬기는 임의로 비치환되거나 예를 들어, 할로겐, 저급 알킬, 저급 알콕시, 알킬티오, 아세틸렌, 아미노, 아미도, 카르복실, 아릴, 아릴옥시, 헤테로사이클, 치환된 헤테로사이클, 헤타릴, 치환된 헤타릴, 니트로, 시아노, 티올, 술파미도 등으로 치환될 수 있다.
본 발명의 화합물은 하기 반응식 1-5에 개요된 바와 같이 제조될 수 있다. 화합물(I)은 적합한 용매(예를 들어, n-부탄올, 디메틸포름아미드 및 에탄올) 중에서 상응하는 일차 아미노 화합물, RNH2의 구입가능한 6-클로로아데노신과의 가열에 의한 반응을 통해 제조될 수 있다. 일차 아미노 화합물, R1NH2은 구입하거나 종래 기술된 바와 같이(국제 특허 출원 WO 98/08855) 제조될 수 있다. 본 발명의 전구 약물 에스테르는 문헌(참고: Jerry March Organic synthesis and Richard Larock-Methods of Organic Synthesis)에 포함되어 있는 에스테르 형성에 대한 모든 공지된 방법을 사용하여 제조될 수 있으며, 보다 바람직하게는 본원에 개요된 하기 방법에 의해 제조될 수 있다:
에스테르 프로 약물 형성의 이후 방법은 본 발명의 반응식(1)의 화합물을 제조하기 위해 사용되었다: 조건 A - 상응하는 무수물, 및 피리딘; 조건 B - 상응하는 카르복실산, 디시클로헥실카르보디이미드(DCC), 디메틸아미노피리딘(DMAP), 피리딘, 디메틸포름아미드(DMF); 조건 C - 상응하는 산 염화물, DMF 및 피리딘.
2', 3' 및 5' 히드록실기의 차별적 보호는 각 위치에서 상이한 전구 약물 에스테르를 제조하는, 즉, 두개의 위치에서 유사 에스테르와 제 3의 위치에서 다른 에스테르 전구 약물을 제조하는 방법을 제공한다. 이러한 차별화는, 각각의 에스테르 전구 약물이 혈장 에스테라제 또는 초회통과(first pass) 대사 효소에 의해 얼마나 용이하게 분해되느냐에 기초하여 각각의 에스테르 전구 약물의 분해율이 달라지는 것으로 공지되어 있기 때문에 유리한 것으로 입증될 수 있다. 각각의 삼중(triple) 전구 약물의 분해는 유리한 분배 특성 및 반감기 특성과 같은 생체내 특성에서 다를 수 있는 모노에스테르 및 디에스테르를 제공할 것이다. 반응식 2는 2' 및 3' 히드록실기에서는 유사한 전구 약물 에스테르이나, 5' 위치에서는 상이한 에스테르 전구 약물을 제조하는 한 방법을 약술하고 있다. 이것은 2' 및 3' 위치에서 아세토니드[Evans, Parrish and Long Carbohydrat. Res., 3, 453(1967)]를 형성한 후 5' 히드록실 위치에서 에스테르를 형성하므로써 달성된다. 화합물(IV)의디옥산 중의 무수 염화수소산으로의 간단한 처리에 의해 유리된 2' 및 3' 히드록실기를 얻을 수 있다. 그러나, 5' 히드록실기 상의 에스테르는 그대로 남는다. 이후, 화합물(V)는 조건 A, B 또는 C에서 에스테르화되어 2' 및 3' 위치에서 동일한 에스테르 전구 약물을 얻는다.
5' 및 3' 히드록실기는 반응식 3에 도시된 바와 같이 테트라-t-부톡시디실록산-1,3-디일리덴 유도체를 형성함으로써 보호될 수 있다. VII의 형성은 용매로서 피리딘을 사용하여 시판되는 디실릴클로라이드 시약과 화합물 I을 반응시킴으로써 달성될 수 있다 [Markiewicz, Nowakowska, and Adrych - Tetrahedron Lett., 29, 1561 (1988)]. 그 후, 화합물 VIII의 에스테르 결합을 조건 A, B 또는 C를 사용하여 형성시킨 후, 테트라부틸암모늄 플루오라이드(TBAF - Markiewicz, Nowakowska, and Adrych - Tetrahedron Lett., 29, 1561 (1988))를 사용하여 3' 및 5' 히드록실기를 탈보호시켜서 화합물 IX를 수득할 수 있다. 디(p-메톡시페닐)메틸 에테르[DMT 기, Khorana Pure Appl. Chem 17, 349 (1968)]를 사용하여 5' 히드록실기를 선택적으로 보호한 후, 조건 A, B 또는 C를 사용하여 3' 히드록실기를 에스테르화시킬 수 있다. 화합물 XI의 DMT 기는 메틸렌 클로라이드 또는 니트로메탄/메탄올 [Takaku, Morita, Sumiuchi Chem. Lett. 1661 (1983)] 중의 3% 트리클로로아세트산을 사용하여 제거한 후, 조건 A, B 또는 C를 사용하여 5' 히드록실기를 에스테르화시킬 수 있다.
화합물 1은 강력한 선택성 아데노신 A1 작용제인 것으로 밝혀졌으며 [Snowdy, Pfister, Lum, Nelson, Schow, Wang, Belardinelli Abst L14 at The 6th International Symposium on Adenosine and Adenine Nucleotides and International Patent Application WO 98/08855], 이의 제법은 이미 공지되었다 (International Application WO 98/08855). 화합물 1을 피리딘 중의 아세트산 무수물과 반응시켜서 (조건 A) 화합물 1의 3중 전구약물로서의 트리아세톡시 유도체 (2)를 수득하였다 (반응식 4). 트리-프로피오네이트 유도체(3)을 반응식 5에 도시된 바와 같이 디시클로헥실카르보디이미드, 디메틸아미노피리딘, 피리딘 및 디메틸포름아미드의 B 조건을 사용하여 제조하였다.
화합물 21을 선택적 5' 보호를 위해 상기 기술한 바와 같이 DMT 보호기를 사용하여 제조한 후, 디아세톡시기를 도입시켜서 23을 수득하였다 (반응식 6). 5' DMT 기를 제거한 후, N-CBZ 발린을 사용하여 5' 위치에 에스테르를 생성시켰다. CBZ 기를 수소첨가분해하여 화합물 21을 수득하였다. 화합물 20을 반응식 7에 도시된 바와 같이 이소프로필리덴 유도체(15A)로부터 제조하였다.
2' 아세톡시 유도체(32)와 3' 아세톡시 유도체(33)의 혼합물을 반응식 8에 도시된 바와 같이 제조하였다. 두 화합물을 분리시키기 위한 시도는 성공적이지 못했고, 32 및 33은 서로 평형 관계일 수 있다는 것이 주목된다 (즉, 2' 및 3' 히드록실에서 유도체를 제조하는 데에 있어서 주의해야 하는데, 이는 이것이 특정 조건하에서 일어나는 것으로 알려져 있기 때문이다). 모노 및 디아세톡시 유도체는 래트에서의 경구 투여시에 낮은 활성을 나타낸다 (표 1의 화합물 31 및 32/33 참조).
본 발명의 전구약물 조성물은 심방 세동, 심방 조동 및 AV 결절성 재발성 빈맥증을 포함하는 상실성 빈맥증과 같은 관상성 전기적 장애의 치료를 위한 A1 수용체 작용체로서 생체내에서 농축된다. 이러한 조성물은 경구적으로, 정맥내로, 표피를 통해 또는 치료제를 투여하기 위한 당 분야에 공지된 그 밖의 임의의 수단에 의해 투여될 수 있다.
치료 방법은 유효량의 선택된 화합물을 바람직하게는 약제학적 캐리어에 분산된 형태로 투여하는 것을 포함한다. 활성 성분의 용량 단위는 0.01 내지 100㎎/㎏으로 일반적으로 선택되지만, 투여 경로, 환자의 연령 및 상태에 따라 당업자에 의해 용이하게 결정될 것이다. 이러한 용량 단위는 급성 또는 만성 질환에 대해 1일 1회 내지 10회 투여될 수 있다. 본 발명의 화합물이 본 발명에 따라 투여되는 경우에 허용되지 않는 독성학적 효과는 기대되지 않는다.
본 발명의 최종 화합물이 염기성 기를 포함하는 경우, 산 부가염이 제조될 수 있다. 상기 화합물의 산 부가염은 모 화합물 및 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산, 아세트산, 말레산, 숙신산 또는 메탄 설폰산과 같은 과량의 산으로부터 적절한 용매중에서 표준 수단으로 제조된다. 염산염 형태가 특히 유용하다. 최종 화합물이 산성 기를 포함하는 경우, 양이온성 염이 제조될 수 있다. 전형적으로 모 화합물은 히드록시드, 카보네이트 또는 알콕시드와 같은, 적절한 양이온을 포함하는 과량의 알칼리 시약으로 처리된다. Na+, K+, Ca+2 및 NH4 +와 같은 양이온이 약제학적으로 허용되는 염에 존재하는 양이온의 예이다. 특정한 상기 화합물은 또한 허용될 수 있는 내부 염 또는 양쪽성이온을 형성한다.
본 발명의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물, 및/또는 이들의 유도체는 비경구 투여를 위한 용액 또는 동결건조된 분말로서 제형될 수 있다. 분말은 사용전에 적절한 희석제 또는 기타 약제학적으로 허용되는 캐리어의 첨가에 의해 재구성될 수 있다. 액체 형태로 사용되는 경우 본 발명의 조성물은 바람직하게는 완충된 등장 수용액내로 혼입된다. 적절한 희석제의 예는 정상적인 등장 염수 용액, 물중의 표준 5% 덱스트로오스 및 완충된 나트륨 또는 암모늄 아세테이트 용액이다. 이러한 액체 제형물은 비경구 투여에 적합하지만, 경구 투여를 위해서도 사용될 수 있다. 폴리비닐피롤리디논, 젤라틴, 히드록시 셀룰로오스, 아카시아, 폴리에틸렌 글리콜, 만니톨, 소듐 클로라이드, 소듐 시트레이트와 같은 부형제 또는 본 발명의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물에 대해 당업자에게 공지된 그 밖의 부형제를 첨가하는 것이 바람직할 수 있다. 또한, 상기 약제학적 조성물은 캡슐화되거나 정제화되거나 경구 투여를 위한 에멀젼 또는 시럽중에 제조될 수 있다. 약제학적으로 허용되는 고체 또는 액체 캐리어는 조성물을 향상시키거나 안정화시키거나, 조성물의 제조를 수월하도록 하기 위해 첨가될 수 있다. 액체 캐리어는 시럽, 땅콩유, 올리브유, 글리세린, 염수, 알콜 및 물을 포함한다. 고체 캐리어는 전분, 락토오스, 칼슘 설페이트, 디히드레이트, 테파 알바, 마그네슘 스테아레이트 또는 스테아르산, 활석, 펙틴, 아카시아, 아가 또는 젤라틴을 포함한다. 캐리어는 또한 글리세롤 모노스테아레이트 또는 글리세롤 디스테아레이트와 같은 지속적 방출 물질을 단독으로 또는 왁스와 함께 포함할 수 있다. 고체 캐리어의 양은 다양하지만, 바람직하게는, 단위 용량당 약 20 mg 내지 약 1 g일 것이다. 약제학적 조제는 필요한 경우 정제 형태를 위해서는 제분, 혼합, 과립화 및 압축; 경질 젤라틴 캡슐 형태를 위해서는 제분, 혼합 및 충전과 같은 통상적인 기술을 사용하여 제조된다. 액체 캐리어가 사용되는 경우, 제조는 시럽, 엘릭서, 에멀젼 또는 수용성이거나 비수용성 현탁액의 형태일 것이다. 이러한 액제 제형물은 직접적으로 투여되거나 연질 젤라틴 캡슐내로 충전될 수 있다.
하기 제공되는 실시예들은 본 발명을 예증하기 위한 것이다. 실시예는 본 발명의 범위를 제한시키고자 하는 것이 아니라, 본 발명의 화합물을 어떻게 제조하고 사용하는 지를 보여주는 것이다. 실시예에서, 모든 온도는 섭씨이다.
실시예 1
본 실시예는 조건 A-상응하는 무수화물 및 용매로서 피리딘을 사용하여 본 발명의 전구-약물을 합성하기 위한 방법이다.
(5-{6-[((3R)옥솔란-3-일)아미노]푸린-9-일}(2R, 3R, 4R)-3,4-디아세틸옥시옥솔란-2-일)메틸 아세테이트 (2).
23℃에서 피리딘(10 mL)중의 화합물 1(1.68 g, 5 mmol) 및 디메틸아미노피리딘(100 mg, 0.82 mmol)의 용액에 아세트산 무수물(1 mL, 10.6 mmol)을 첨가하였다. 23℃에서 3시간 후에, 반응물을 진공하에서 농축시켰다. 잔류물을 메틸렌 클로라이드(100 mL)중에 용해시키고, 물(3 x 20 mL)로 세척하고, 건조시켰다(Na2SO4). 진공하에서 농축시킨 후에, 잔류물을 플래시 크로마토그래피(메틸렌 클로라이드: 메탄올 20:1에 이어 9:1)에 의해 정제하여 화합물 2를 수득하였다: 1H NMR(CDCl3) δ1.93(s, 3H), 1.97(s, 3H), 2.03(s, 3H), 2.20-2.33(m, 1H), 3.70-3.80(m, 2H), 3.83-3.95(m, 2H), 4.25-4.40(m, 3H), 4.78-4.87(m, 1H), 5.58(dd, 1H), 5.85(dd, 1H), 6.13(d, 1H), 6.50(br s, 1H), 7.93(s, 1H), 8.27(s, 1H).
(5-{6-[((3R)옥솔란-3-일)아미노]푸린-9-일}(2R, 3R, 4R)-3,4-디부타노일옥시옥솔란-2-일)메틸 부타노에이트 (4).
화합물 4를 화합물 2의 방법으로 제조하되, 아세트산 무수물 대신 부티르산 무수물을 사용함으로써 플래시 칼럼 크로마토그래피 후에 화합물 4를 수득하였다: 1H NMR(CDCl3) δ0.84-1.03(m, 9H), 1.53-1.74(m, 6H), 2.02-2.13(m, 1H), 2.24-2.41(m, 7H), 3.79-3.93(m, 2H), 4.03-4.12(m, 2H), 4.34-4.47(m, 3H), 5.57-5.67(m, 1H), 5.84-5.89(m, 1H), 6.15(m, 1H), 7.93-8.02(s, 1H), 8.35-8.45(s, 1H).
(5-{6-[((3R)옥솔란-3-일)아미노]푸린-9-일}(2R, 3R, 4R)-3,4-디헥사노일옥시옥솔란-2-일)메틸 헥사노에이트 (5).
화합물 5를 화합물 2의 방법으로 제조하되, 아세트산 무수물 대신 헥사노산 무수물을 사용함으로써 플래시 칼럼 크로마토그래피 후에 화합물 4를 수득하였고: 화합물 4를 화합물 2의 방법으로 제조하되, 아세트산 무수물 대신 부티르산 무수물을 사용함으로써 플래시 칼럼 크로마토그래피 후에 화합물 4를 수득하였다: 1H NMR(CDCl3) δ0.85-0.93(m, 9H), 1.11-1.73(m, 18H), 2.03-2.14(m, 1H), 2.21-2.48(m, 7H), 3.79-3.93(m, 2H), 4.03-4.09(m, 2H), 4.34-4.43(m, 3H), 4.75-4.83(m, 1H), 5.54(dd, 1H), 5.84(dd, 1H), 6.19(m, 1H), 7.85-8.02(br s, 1H), 8.39(br s, 1H).
(5-{6-[((3R)옥솔란-3-일)아미노]푸린-9-일}(2R, 3R, 4R)-3,4-비스(2-메틸프로파노일옥시)옥솔란-2-일)메틸 2-메틸프로파노에이트 (6).
화합물 6를 화합물 2의 방법으로 제조하되, 아세트산 무수물 대신 이소부티르산 무수물을 사용함으로써 플래시 칼럼 크로마토그래피 후에 화합물 6를 수득하였다: 1H NMR(CDCl3) δ0.95-1.22(m, 18H), 1.93-2.05(m, 1H), 2.32-2.43(m, 1H), 2.52-2.64(m, 2H), 3.85-3.92(m, 2H), 3.94-4.05(m, 2H), 4.31-4.43(m, 3H), 4.83-4.92(m, 1H), 5.64(dd, 1H), 5.83(dd, 1H), 6.15(d, 1H), 6.30(br s, 1H), 7.92(s, 1H), 8.38(s, 1H).
실시예 2
본 실시예는 조건 B-상응하는 카복실산, 디시클로헥실카보디이미드(DCC), 디메틸아미노피리딘(DMAP) 및 DMF 및/또는 피리딘의 용매를 사용하여 본 발명의 전구-약물을 합성하는 방법이다.
(2-{6-[((3R)옥솔란-3-일)아미노]푸린-9-일}(3R, 4R, 5R)-4-프로파노일옥시 -5-(프로파노일옥시메틸)옥솔란-3-일 프로파노에이트 (7).
화합물 1(500 mg, 1.4 mmol) 및 프로피온산(296 mg, 4.0 mmol)의 용액에 23℃에서 피리딘(10 mL)중의 디시클로헥실카보디이미드(1400 mg, 6.8 mmol), 디메틸아미노피리딘(170 mg, 1.4 mmol)을 첨가하였다. 23℃에서 16시간 후에, 반응물을 소결 유리 깔때기를 통해 여과시키고 진공하에 농축시켰다. 진공하에 톨루엔과 함께 공비시킨 후에, 잔류물을 에틸 아세테이트(150 mL)중에 용해시키고, 시트르산(10% aq. 50 mL)으로 세척하고, 비카보네이트(1N, 2 x 100 mL)로 세척하고, 건조시켰다(Na2SO4). 진공하에 농축시킨 후에, 잔류물을 플래시 크로마토그래피(에틸 아세테이트: 헥산 1:1에 이어 2:1)를 적용함으로써 정제하여 화합물 7을 수득하였다: 1H NMR(CDCl3) δ0.95-1.11(m, 9H), 1.83-1.93(m, 1H), 2.19-2.38(m, 6H), 3.70-3.82(m, 2H), 3.83-3.95(m, 2H), 4.24-4.45(m, 3H), 5.57(dd, 1H), 5.85(dd, 1H), 6.09(d, 1H), 6.45(br s, 1H), 7.92(s, 1H), 8.25(s, 1H).
2-{6-[((3R)옥소란-3-일)아미노]푸린-9-일}(3R, 4R, 5R)-4-시클로펜틸카르보닐옥시 -5-(시클로펜틸카르보닐옥시메틸)옥소란-3-일 시클로펜탄카르복실레이트(8).
프로피온산을 시클로펜탄카르복실산으로 치환하는 화합물 7의 방법으로 화합물8을 제조하고, 플래시 칼럼 크로마토그래피한 후에 화합물 8을 얻었다: 1H NMR(CDCl3) δ1.4~2.1(m, 25H), 2.2~2.35(m, 1H), 2.61~2.75(m, 4H), 3.72~3.82(m, 2H), 3.83~3.95(m, 2H), 4.25~4.40(m, 3H), 5.56(dd, 1H), 5.80(dd, 1H), 6.13(d, 1H), 6.45(br s, 1H), 7.92(s, 1H), 8.29(s, 1H).
2-{6-[((3R)옥소란-3-일)아미노]푸린-9-일}(3R, 4R, 5R)-4-(2-에톡시아세틸옥시)-5-[(2-에톡시아세틸옥시)메틸]옥소란-3-일 2-에톡시아세테이트(9).
프로피온산을 에톡시아세트산으로 치환하는 화합물7의 방법으로 화합물9를 제조하고, 플래시 칼럼 크로마토그래피한 후에 화합물9를 얻었다: 1H NMR(CDCl3) δ1.15~1.28(m, 9H), 1.89~1.97(m, 1H), 2.28~2.41(m, 1H), 3.43~3.61(m, 6H), 3.75~3.85(m, 2H), 3.93~4.00(m, 2H), 4.01~4.15(m, 6H), 4.38~4.51(m, 3H), 4.81~4.87(m, 1H), 5.71~5.75(m, 1H), 6.03~6.07(m, 1H), 6.18~6.19(m, 1H), 6.23~6.29(m, 1H), 8.05(br s, 1H), 8.34(br s, 1H).
(5-{6-[((3R)옥소란-3-일)아미노]푸린-9-일}(2R, 3R, 4R)-3,4-비스[2-(페닐메톡시)아세톡시]옥소란-2-일)메틸 2-(페닐메톡시)아세테이트(10).
프로피온산을 벤질옥시아세트산으로 치환하는 화합물7의 방법으로 화합물10을 제조하고, 플래시 칼럼 크로마토그래피한 후에 화합물 10을 얻었다: 1H NMR(CDCl3) δ1.92~2.01(m, 1H), 2.32~2.45(m, 1H), 2.20~2.33(m, 1H), 3.75~3.91(m, 2H), 3.95~4.21(m, 8H), 4.41~4.67(m, 9H), 4.83~4.93(m, 1H), 5.81~5.86(m, 1H), 6.07~6.18(m, 2H), 6.23~6.29(m, 1H), 7.14~7.41(m, 15H), 7.99(s, 1H), 8.35(s, 1H).
2-{6-[((3R)옥소란-3-일)아미노]푸린-9-일}(3R, 4R, 5R)-4-(2-니트로페닐)아세틸옥시-5-{[(2-니트로페닐)아세틸옥시]메틸}옥소란-3-일 2-(4-니트로페닐)아세테이트 (11).
프로피온산을 4-(니트로페닐)아세트산으로 치환하는 화합물7의 방법으로 화합물11을 제조하고, 플래시 칼럼 크로마토그래피한 후에 화합물 11을 얻었다: 1H NMR(CDCl3) δ1.91~1.99(m, 1H), 2.32~2.43(m, 1H), 3.52~4.03(m, 10H), 4.78~4.84(m, 1H), 3.83~3.95(m, 2H), 5.67(dd, 1H), 5.87(dd, 1H), 6.10(d, 1H), 6.13(br s, 1H), 7.23~7.41(m, 6H), 7.61(s, 1H), 8.05~8.17(m, 6H), 8.28(s, 1H).
2-{6-[((3R)옥소란-3-일)아미노]푸린-9-일}(3R, 4R, 5R)-4-(2-아미노아세틸옥시)-5-[(2-아미노아세틸옥시)메틸]옥소란-3-일 2-아미노아세테이트 (12).
프로피온산을 N-BOC 글리신으로 치환하는 화합물 7의 방법으로 화합물 12를 제조하고, 디옥산중의 4N HCl에 짧게 노출하여 탈보호시키고 나서(5분간), 진공에서 농축시켜서 HCl 염(12)를 얻었다(주의: 화합물 7에 대해서 상기한 대로, 트리스 N-BOC 글리신 단계에서 플래시 크로마토그래피를 실시하였다): 1H NMR(CD3OD) δ1.85~1.94(m, 1H), 2.23~2.38(m, 1H), 2.20~2.33(m, 1H), 3.75~3.98(m, 10H), 4.28~4.49(m, 4H), 4.73~4.84(m, 1H), 5.7~6.08(m, 9H), 7.90(br s, 1H), 8.25(br s, 1H).
(5-{6-[((3R)옥소란-3-일)아미노]푸린-9-일}(2R, 3R, 4R)-3,4-비스(2-페닐에탄오일옥시)옥소란-2-일)메틸 2-페닐에타나노에이트(13).
프로피온산을 2-페닐에탄산으로 치환하는 화합물 7의 방법으로 화합물13을 제조하고, 플래시 칼럼 크로마토그래피한 후에 화합물 13을 얻었다: 1H NMR(CDCl3) δ1.93~2.03(m, 1H), 2.32~2.43(m, 1H), 3.38(s, 2H), 3.43(s, 2H), 3.63(s, 3H), 3.75~4.04(m, 2H), 4.23~4.41(m, 3H), 4.82~4.89(m, 1H), 5.57~5.68(m, 2H), 6.09(d, 1H), 6.42(br s, 1H), 7.08~7.35(m, 15H), 7.52(s, 1H), 8.36(s, 1H).
실시예 3
본 실시예는, 피리딘중의 산 클로라이드에 대응하는 조건 C를 사용하여 본 발명의 전구약물을 합성하기 위한 방법이다.
(5-{6-[((3R)옥소란-3-일)아미노]푸린-9-일}(2R, 3R, 4R)-3,4-디(3-피리딜카르보닐옥시)옥소란-2-일)메틸 피리딘-3-카르복실레이트(14).
23℃에서, 피리딘(10㎖)에 화합물 1(200mg, 0.59mmol)을 용해한 용액에 니코티노일 클로라이드 히드로클로라이드를 첨가시켰다. 23℃에서 24시간 후에, 소결유리 깔대기로 반응물을 여과시켜서, 진공에서 농축시켰다. 진공에서 톨루엔으로 공비시킨 후에, 나머지를 직접 플래시 크로마토그래피하여(메틸렌 클로라이드:메탄올 비를 20:1로 하고 나서 9:1로 함), 화합물 14를 얻었다: 1H NMR(CDCl3) δ1.91~1.97(m, 1H), 2.31~2.42(m, 1H), 3.75~3.88(m, 2H), 3.92~4.05(m, 2H), 4.70~4.93(m, 3H), 4.78~4.87(m, 1H), 6.13(d, 1H), 6.32~6.38(m, 2H), 6.55(dd, 1H), 7.31~7.42(m, 3H), 7.91(s, 1H), 8.15~8.34(m, 4H), 8.73~8.79(m, 3H), 9.10(s, 1H), 9.13(s, 1H), 9.27(s, 1H).
실시예 4
본 실시예는 식 2에 표시한 대로 본 발명의 전구약물을 합성하는 방법으로서, 2' 및 3' 히드록시기는 유사한 에스테르기로 보호되지만, 5' 히드록시기는 상이한 에스테르기를 갖는다.
중간체-(4-{6-[(3R)옥소란-3-일)아미노]푸린-9-일}(1R, 2R, 5R)-7,7-디메틸-3,6,8-트리옥사비시클로[3.3.0]옥트-2-일)메탄-1-올(15A)
70℃에서, 디메틸포름아미드(20㎖)에 화합물1(2.0g, 6.0mmol) 및 2,2-디메톡시프로판(1.2g, 11.8mmol)을 용해한 용액에 p-톨루엔술폰산(50mg, 0.26mmol)을 첨가시켰다. 70℃에서 48시간 후에, 반응액을 진공에서 농축시켜 고상물을 얻었다. 이 고상물을 메탄올(3㎖)에 용해시키고 나서, 에틸 에테르(50㎖)로 분쇄하였다. 생성된 결정을 진공여과로 회수하여 중간체15A를 얻었다.
중간체-(4-{6-[((3R)옥소란-3-일)아미노]푸린-9-일}(1R, 2R, 5R)-7,7-디메틸-3,6,8-트리옥사비시클로[3.3.0]옥트-2-일)메틸 아세테이트(15B)
5' 아세톡시기를 실시예1의 방법으로 화합물2에 도입시켜서, 중간체 15B를 얻었다.
중간체-(5-{6-[((3R)옥소란-3-일)아미노]푸린-9-일}(3S, 2R, 4R)-3,4-디히드록시옥소란-2-일)메틸 아세테이트(15C)
23℃의 밀봉관에서, 중간체15B(200mg) 및 메탄올(2㎖)의 용액에, 디옥산(1㎖)에 용해시킨 무수 4N HCl을 첨가시켰다. 23℃에서 5분 후에, 반응물을 진공하에서 농축시켰다. (주의: 수산화나트륨 트랩을 사용하여 HCl을 트래핑하였다). 진공하에서 클로로포름으로 공비혼합시킨 후, 중간체 15C를 히드로클로라이드염으로서 수득하였다.
2-{6-[((3R)옥솔란-3-일)아미노]푸린-9일}(3R, 4R, 5R)-5-(아세틸옥시메틸)-4-(2-메틸프로판오일옥시)옥솔란-3-일 2-메틸프로파노에이트(15).
아세트산 무수물 대신에 이소부티르산 무수물을 사용하여 화합물 2의 제조 방식으로 화합물 15C로부터 화합물 15를 제조하였다: 1H NMR(CDCl3) δ1.05-1.22(m, 12H), 1.93-2.05(m, 1H), 2.08(s, 3H), 2.29-2.39(m, 1H), 2.52-2.63(m, 2H), 3.75-3.87(m, 2H), 3.94-4.05(m, 2H), 4.31-4.43(m, 3H), 4.82-4.85(m, 1H), 5.64(dd, 1H), 5.83(dd, 1H), 6.14(d, 1H), 6.43(br s, 1H), 7.89(s, 1H), 8.35(s, 1H).
(5-{6-[((3R)옥솔란-3-일)아미노]푸린-9-일}(2R, 3R, 4R)-3,4-디시클로펜틸카르보닐옥솔란-2-일)메틸 아세테이트(16).
2' 및 3' 히드록실기에서의 에스테르기의 도입을 위한 조건 B하에서 시클로펜탄카르복실산을 이용하고, 5' 히드록실기의 도입을 위한 조건 A에서 아세트산 무수물을 이용하여 화합물 15의 제조 방식으로 화합물 16을 제조하였다 : 1H NMR(CDCl3) δ1.45-1.97(m, 16H), 2.07(s, 3H), 2.28-2.39(m, 1H), 2.64-2.76(m, 2H), 3.75-3.86(m, 2H), 3.94-4.03(m, 2H), 4.32-4.43(m, 3H), 4.82-4.91(m, 1H), 5.64(dd, 1H), 5.83(dd, 1H), 6.13(d, 1H), 6.43(br s, 1H), 7.88(s, 1H), 8.32(s, 1H).
2-{6-[((3R)옥솔란-3-일)아미노]푸린-9-일}(3R, 4R, 5R)-5-(시클로펜틸카르보닐옥시메틸)-4-(2-메틸프로판오일옥시)옥솔란-3-일 2-메틸프로파노에이트(17).
5' 히드록실기에서의 에스테르기의 도입을 위한 조건 B하에서 시클로펜탄카르복실산을 이용하고, 2' 및 3' 히드록실기에서의 도입을 위한 조건 A하에서 이소부티르산 무수물을 이용하여 화합물 15의 제조 방식으로 화합물 17을 제조하였다: 1H NMR(CDCl3) δ1.05-1.23(m, 12H), 1.52-2.05(m, 8H), 2.26-2.38(m, 1H), 2.49-2.63(m, 2H), 2.71-2.79(m, 1H), 3.75-3.87(m, 2H), 3.94-4.06(m, 2H), 4.34-4.45(m, 3H), 4.78-4.86(m, 1H), 5.58(dd, 1H), 5.81(dd, 1H), 6.17(d, 1H), 6.95(br s, 1H), 7.97(s, 1H), 8.37(s, 1H).
2-{6-[((3R)옥솔란-3-일)아미노]푸린-9-일}(3R, 4R, 5R)-4-아세틸옥시-5-(시클로펜틸카르보닐옥시메틸)옥솔란-3-일 아세테이트(18).
5' 히드록실기에서의 에스테르기의 도입을 위한 조건 B하에서 시클로펜탄카르복실산을 이용하고 2' 및 3' 히드록실기의 도입을 위한 조건 A하에서 아세트산 무수물을 이용하여 화합물 15의 제조 방식으로 화합물 18을 제조하였다: 1H NMR(CDCl3) δ1.52-2.02(m, 8H), 2.03(s, 3H), 2.13(s, 3H), 2.31-2.42(m, 1H), 2.71-2.82(m, 1H), 3.75-3.90(m, 2H), 3.95-4.05(m, 2H), 4.37-4.46(m, 3H), 4.83-4.91(m, 1H), 5.59(dd, 1H), 5.84(dd, 1H), 6.18(d, 1H), 6.24-6.35(br s, 1H), 7.9(s, 1H), 8.38(s, 1H).
(5-{6-[((3R)옥솔란-3-일)아미노]푸린-9-일}(2R, 3R, 4R)-3,4-디아세틸옥시옥솔란-2-일)메틸 2-메틸프로파노에이트(19).
5' 히드록실기에서의 에스테르기의 도입을 위한 조건 A하에서 이소부티르산 무수물을 이용하고, 2' 및 3' 히드록실기의 도입을 위한 조건 A하에서 아세트산 무수물을 이용하여 화합물 15의 제조 방식으로 화합물 19를 제조하였다 : 1H NMR (CDCl3) δ1.15-1.22(m, 6H), 2.02(s, 3H), 2.12(s, 3H), 2.30-2.42(m, 1H), 2.55-2.68(m, 1H), 3.75-3.87(m, 2H), 3.95-4.01(m, 2H), 4.34-4.44(m, 3H), 5.63(dd, 1H), 5.87(dd, 1H), 6.07(br d, 1H), 6.17(d, 1H), 7.92(s, 1H), 8.34(s, 1H).
(5-{6-[((3R)옥솔란-3-일)아미노]푸린-9-일}(2R, 3R, 4R)-3,4-디아세틸옥시옥솔란-2-일)메틸 2-메틸프로파노에이트(20).
5' 히드록실기에의 에스테르기의 도입을 위한 조건 A하에서 이소부티르산 무수물을 이용하고, 2' 및 3' 히드록실기의 도입을 위한 조건 B하에서 시클로펜탄카르복실산을 이용하여 화합물 15의 제조 방식으로 화합물 20을 제조하였다 : 1H NMR(CDCl3) δ1.15-1.18(m, 6H), 1.45-1.97(m, 16H), 2.31-2.41(m, 1H), 2.55-2.79(m, 2H), 3.75-3.87(m, 2H), 3.95-4.01(m, 2H), 4.37-4.42(m, 3H), 5.61(dd, 1H), 5.83(dd, 1H), 6.15(d, 1H), 7.92(s, 1H), 8.33(s, 1H).
(5-{6-[((3R)옥솔란-3-일)아미노]푸린-9-일}(2R, 3R, 4R)-3,4-디아세틸옥시옥솔란-2-일)메틸 (2S)-2-아미노-3-메틸부타노에이트(21).
먼저, 화합물 1(1.0g, 3mmol)을 피리딘(3x10mL)과 공비혼합시킨 후, 피리딘(20mL)중에 용해시켰다. 0℃로 냉각시킨 후, DMTCl(1.1g, 3.3mmol)을 한꺼번에 첨가하였다. 16시간 후, 반응물을 진공에서 농축시키고, 잔류물을 디클로로메탄(100mL)중에 용해시키고, 1% 중탄산나트륨(3x50mL)으로 세척하고, (황산나트륨으로) 건조시켜, 모노 DMT 유도체 22를 수득하였다: 1H NMR(CDCl3) δ1.9-2.0(m, 1H), 3.15-3.20(m, 2H), 3.55-3.60(m, 1H), 3.65-3.75(m), 3.7(s)(7H), 3.8-3.9(m, 2H), 4.0-4.05(m, 1H), 4.30(t, 1H), 4.60-4.7(m, 2H), 5.9(d, 1H), 6.8(t, 4H), 7.1-7.25(m, 7H), 7.3(d, 2H), 8.15(s, 1H), 8.25(s, 1H).
화합물 22(1.0g,. 1.56mmol)와 피리딘(20mL)의 용액에 아세트산 무수물(1mL) 및 DMAP(100mg)를 첨가하였다. 23℃에서 20시간 후, 반응물을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄(100mL)중에 용해시키고, 물(2x50mL)로 세척하고, (황산나트륨으로) 건조시켰다. 이를 진공에서의 농축시켜, TLC에 기초한 균일 물질로서의 화합물 23을 수득하였고, 이 화합물을 추가의 정제없이 다음 반응 단계에서 사용하였다.
23℃에서 화합물 23(1.0g, 1.38mmol)과 디클로로메탄(100mL)의 용액에 3% 트리클로로아세트산:디클로로메탄(100mL)을 첨가하였다. (TLC에 의해) 출발 물질의 손실과 일치하는 밝은 적색이 관찰되었다. 진공에서의 농축후, 잔류물을 플래시 크로마토그래피(메탄올:디클로로메탄, 1:9)를 사용함으로써 정제시켜 순수한 디아세테이트 24를 수득하였다. 1H NMR(DMSO) δ 1.8-2.2(m), 1.95(s), 2.1(s)(8H), 3.55-3.65(m, 2H), 3.65-3.75(m, 2H), 3.8-3.95(m, 2H), 4.05-4.15(m, 1H), 4.2(d, 1H), 4.6-4.7(br s, 1H), 5.5(d, 1H), 5.9(dd, 1H), 6.2(d, 1H), 8.2(s, 1H), 8.4(s, 1H), 8.55(s, 1H).
화합물 24 (105mg, 0.25mmol), CBZ-발린 (125mg, 0.5mmol), PLC 수지상의 DCC(400mG)를 밤새 디클로로메탄(10mL)중에서 흔들어 교반시켰다. 상기 수지를 여과시키고, 그 여과물을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 제조용 TLC(메탄올 : 디클로로메탄, 1:9)에 의해 정제시켜 화합물 25를 수득하였다 : 1H NMR (CDCl3) δ0.85(d, 3H), 0.9(d, 3H), 1.9-2.2(m), 2.05(s), 2.1(s)(8H), 2.3-2.4(m, 1H), 3.75-3.9(m, 2H), 3.95-4.0(m, 2H), 4.3-4.5(m, 4H), 4.8-4.9(br s, 1H), 5.2(AB 4중선 중심, 2H), 5.65(d, 1H), 5.75(d, 1H), 5.95(dd, 1H), 6.1(d, 1H), 6.35(d, 1H), 7.2-7.3(m, 5H), 7.95(s, 1H), 8.4(s, 1H).
화합물 25(100mg, 0.15mmol), 10% Pd/C(100mg), 및 무수 에탄올(10mL)을 16시간 동안 수소 대기(5psi)에 있게 하였다. 촉매를 여과를 통해 제거하고 진공에서 농축시켜, TLC 및 NMR에 기초하여 순수한 생성물로서 화합물 21을 수득하였다: 1H NMR(CD3OD)δ1.0-1.1(m, 6H), 2.0-2.2(m), 2.1(s), 2.2(s)(7H), 2.25-2.35(m, 1H), 2.35-2.5(m, 1H), 3.8-4.2(m, 4H), 4.5-4.8(m, 4H), 5.6-5.7(m, 1H), 5.95-6.05(m, 1H), 6.3-6.4(m, 1H), 8.4-8.6(m, 2H).
(5-{6-[((3R)옥솔란-3-일)아미노]푸린-9-일}(2R, 3S, 4R)-3,4-디히드록시옥솔란-2-일)메틸 (2S)-2-아미노-3-메틸부타노에이트(28).
화합물 15A(85mg, 0.25mmol), L-발린(CBZ)(65mg, 0.25mmol), PLC상의 DCC(노바 바이오켐(Nova biochem), 300mG)를 밤새 디클로로메탄(10mL)중에서 흔들어 교반시켰다. 수지를 여과를 통해 제거한 후, 반응물을 진공에서 농축시켰다. 그 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(메탄올:디클로로메탄, 1:19)에 의해 정제하여 화합물 26(100mg, 77%)을 수득하였다: 1H NMR (CDCl3) δ1.80(d, 3H), 1.85(d, 3H), 1.35(s, 3H), 1.6(s, 3H), 1.9-2.1(m, 2H), 2.25-2.4(m, 1H), 3.7-3.9(m, 2H), 3.9-4.05(m, 2H), 4.2-4.5(m, 4H), 5.0-5.1(m, 3H), 5.5(d, 1H), 5.75-5.85(m, 1H), 6.4(br s, 1H), 7.2-7.4(m, 5H), 7.8(s, 1H), 8.3(s, 1H).
화합물 26(100mg, 0.16mmol)을 80% 아세트산 수용액중에 용해시키고 5시간 동안 80℃에서 가열하였다. 진공에서의 농축후, 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(메탄올:디클로로메탄 1:9)를 사용함으로써 정제하여 생성물 27(50mg, 54%)을 수득하였다.
화합물 27(50mg, 0.087mmol), 10% Pd/C(100mg), 및 무수 에탄올(10㎖)을 16시간 동안 수소 분위기에 노출시켰다. 촉매를 여과로 제거하고 여과액을 감압하에 농축시켰다. 잔액을 칼럼 크로마토그래피(메탄올:디클로로메탄 1:4)를 적용시켜 정제하여 순수한 생성물 28(60mg, 75%)을 수득하였다: 1H NMR(CD3OD) δ0.90(d, 3H), 0.95(d, 3H), 1.85-2.1(m, 2H), 2.30-2.40(m, 1H), 3.25-3.30(m, 2H), 3.70-3.80(m, 1H), 3.80-3.90(m, 1H), 3.95-4.05(t, 2H), 4.20-4.30(m, 1H), 4.35-4.45(m, 3H), 4.80(d, 1H), 8.2-8.3(m, 2H).
2-{6-[((3R)옥솔란-3-일)아미노]푸린-9-일}(3R, 4R, 5R)-4-아세틸옥시-5-(히드록시메틸)옥솔란-3-일 아세테이트 (31)
화합물 22(350mg, 0.55mmol) 및 피리딘(5㎖)의 용액에 아세트산 무수물(55㎕, 1당량)을 첨가시켰다. 23℃에서 16시간 후, 반응액을 진공에서 농축시켰다. 잔액을 디클로로메탄(100㎖)으로 희석하고 물로 세척(2x50㎖)하고, 건조(황산 나트륨)시켰다. 진공에서 농축시켜 TLC로 보여지는 바와 같은 생성물 혼합물을 수득하였다. 이 혼합물의 NMR 스펙트럼은 이것이 모든 세가지 화합물 23, 29, 30을 함유함을 나타내었다. 이러한 미정제 혼합물이 다음 반응에서 정제 없이 사용되었다.
혼합물 23, 29, 및 30(300mG) 및 디클로로메탄(100㎖)의 혼합물에 3% 트리클로로아세트산(100㎖)을 23℃에서 첨가시켰다. TLC에 의해 시작 물질이 사라지는 것과 일치하여 밝은 적색이 관찰되었다. 진공에서 농축시킨 후, 잔액을 제조용 TLC(메탄올:염화 메틸렌 1:10)에 도포하여 화합물 30, 화합물 32 및 33의 혼합물(1:2비)을 제공하였다: 화합물 31: 1H NMR(CD3OD) δ2.0-2.1(m, 1H), 2.1(s), 2.15(s, 3H), 2.3-2.4(m, 1H), 3.7-3.8(m, 2H), 3.8-3.9(m, 2H), 3.95-4.05(m, 2H), 4.1-4.15(m), 4.25-4.3(m)(1H), 4.7-4.8(m, 1H), 4.9-5.0(m, 1H), 5.4(d, 1H), 5.6(t, 1H), 5.9(d, 1H), 6.2(d, 1H), 8.2-8.3(m, 2H).
(5-{6-[((3R)옥솔란-3-일)아미노]푸린-9-일}(3S, 2R, 4R)-3,4-디히드록시옥솔란-2-일)메틸 아세테이트(34)
화합물 15C의 방식으로 디옥산 중의 4N HCl을 사용하여 2' 및 3' 히드록실기를 탈보호시켜 중간 생성물 15B로부터 화합물 34를 제조하였다: 1H NMR(CDOD3) δ1.85-2.03(m, 1H), 1.98(s, 3H), 2.22-2.34(m, 1H), 3.71-3.81(m, 2H), 3.83-3.95(m, 2H), 4.23-4.35(m, 3H), 4.53-4.62(m, 1H), 4.65-4.78(m, 1H), 5.93-5.99(m, 1H), 6.68-6.80(m, 1H), 7.93(br s, 1H), 8.15(m, 1H).
실시예 5
어른 수컷과 암컷 스프라그 돌리 래트를 데이터 사이언스 원격 측정 장치(St.Paul, MN)의 변환기/방출기에 넣어서 심박수(heart rate(HR)를 연속적으로 모니터링하였다. 실험 시작시, 섭식 이전에 1시간 동안 기준 HR을 측정했다. 실시예 1-4에 따라 제조된 화합물 투여량 500㎍을 구강 섭식에 의해 투여시켰다. 화합물 각각을 DMSO에서 스톡 용액으로 제조하고 섭식을 위해 물에서 1:1000 이상으로 희석시켰다. 투여에 이어, HR을 매 5분 마다 측정했다. 이러한 실험에서, 3-6마리의 래트를 각 화합물에 대해 시험하기 위해 사용했다. HR 결과의 평균을 하기 표 1, 도 1a, 2a, 3a, 및 4a에 나타내었다.
표 1
구강 식후 래트 하트 속도에 대한 영양-500㎍ 투여량
화합물 수 심박수에 대한 영향 N
2 +++ 4
8 +++ 4
19 +++ 3
15 +++ 3
9 ++ 4
6 ++ 4
7 + 4
4 + 4
10 + 4
14 + 4
18 + 3
16 + 3
21 + 3
31 +/- 4
5 +/- 4
12 - 4
11 - 4
13 - 4
17 - 3
20 - 3
34 - 3
32 및 33 - 3
28 - 3
+++ = 100-150BPM 만큼 감소된 심박수
++ = 50-100BPM 만큼 감소된 심박수
+ = 50BPM 만큼 감소된 심박수
+/- = 심박수에 대한 재생가능한 영향없음
+/- = 심박수에 대한 영향없음
앞서 식별된 화합물 1은 A1 작요제이다. 화합물 1이 IP90.025mg)로 투여되고, 이것은 래트의 동율동(sinus rhythm)의 심박수를 낮춘다. 이렇게 하여, 이러한 생체내 분석은 잠재적인 아데노신 A1 작용제의 전구물질의 구강 투여가 후속되어 심박수에 대한 효과를 측정하는 것이다. 화합물 1의 혈장 농도는 혈액 수집을 위해 분리된 화학종의 목을 캐뉼레이트(cannulating)하여 시간에 따라 측정하였다. 24시간 회복 기간 후, 측정된 바와 같은 이전 투여 기준선 HR이 시험된 화합물의 IP 주입 또는 섭식을 뒤따랐다. 혈액 샘플을 취하고 혈장에서 화합물 1의 농도는 LC/MS/MS 방법을 사용하여 측정되었다. 선택된 화합물의 투여에 이은 화합물 1의 혈장 농도를 도 1a, 2a, 3a, 및 4a에 기록하였다.
실시예 1의 화합물 2',3',5'-트리아세톡시 유도체를 투여량 0.5mg/kg으로 구강 섭식으로 4마리의 래트에 투여시켰다. 도 1a는 화합물 2의 투여 이전과 이후에 래트 HR의 플롯이다. 그래프상의 화살표는 화합물 2의 투여 시간을 나타낸다. 약제의 신속한 발현은 분당 100-150 비트인 심박수의 감소 및 도 1b에 기록된 혈장 화합물 1 수준에 기초하여 관찰됨이 분명하다. 화합물 2는 혈장에서 활성 부분으로 변환된 전구물질이다. 4마리의 상이한 래트에서, 화합물 1의 혈장 수준은 화합물 2를 0.5mg/kg으로 구강 투여시켜 측정되었다. 활성 부분 화합물 1로의 변환과 도 1b에서 관찰된 활성 사이에 양호한 일치성이 있다. 활성에 기여하는 중간 생성물(즉, 모노 아세톡시 또는 화합물 2의 디아세톡시 유도체)이 있을 수 있고, 이것은 본 발명의 일부임을 의미한다. 화합물 1은 미국 특허 제 5,789,416호에서 잠재적인 아데노신 A1 작용제인 것으로 보여졌다.
실시예 2의 화합물 8, 2',3',5'-트리스시클로펜틸카르복실 유도체를 투여량 0.5mg/kg으로 구강 섭식에서 3마리의 래트에 투여시켰다. 도 2a는 화합물 8을 투여하기 이전과 이후에 래트 HR의 플롯이다. 그래프에서 화살표는 화합물 8의 투여시간을 나타낸다. 약제의 신속한 발현은 분당 100-150 비트인 심박수의 감소에 기초를 두는 것으로 관찰됨이 분명하다. 화합물 8은 혈장, 화합물 1에서 활성 부분으로 변환된 전구물질이다. 4마리의 상이한 래트에서, 화합물 1의 혈장 수준은 화합물 8을 0.5mg/kg 구강 투여하여 측정되었다. 수준을 도 2b에서 시간에 대해 플로팅하였다. 활성 부분 화합물 1로의 변환 및 관찰된 활성이 일치한다. 활성에 기여하는 중간 생성물(즉, 모노 시클로펜틸카르복실 또는 화합물 8의 디시클로펜틸카르복실 유도체)이 있을 수 있고 이것은 본 발명의 일부이다.
실시예 4의 화합물 15, 2',3'-비스이소부티릴-5'-아세톡시 유도체를 투여량으로 0.5mg/kg으로 구강 섭식으로 3마리의 래트에 투여시켰다. 도 3a는 화합물 15를 투여하기 이전과 이후에 래트 HR의 플롯이다. 그래프에서 화살표는 화합물 15의 투여 시간을 나타낸다. 약제의 신속한 발현은 분당 100-150 비트인 심박수의 감소에 기초를 두는 것으로 관찰됨이 분명하다. 화합물 5는 혈장, 화합물 1에서 활성 부분으로 변환된 전구물질이다. 4마리의 상이한 래트에서, 화합물 1의 혈장 수준은 화합물 15를 0.5mg/kg 구강 투여하여 측정되었다. 수준을 도 3b에서 시간에 대해 플로팅하였다. 활성 부분 화합물 1로의 변환 및 도 3b에서 관찰된 활성이 일치한다. 활성에 기여하는 중간 생성물(즉, 모노 이소부티릴, 모노 아세톡시 유도체 또는 화합물 15의 디에스테르 조합물)이 있을 수 있고 이것은 본 발명의 일부이다.
실시예 4의 화합물 19, 2',3'-디아세톡시-5'-이소부티릴 유도체를 투여량 0.5mg/kg으로 구강 섭식으로 3마리의 래트에 투여시켰다. 도 4a는 화합물 19를 투여하기 이전과 이후에 래트 HR의 플롯이다. 그래프에서 화살표는 화합물 19의 투여시간을 나타낸다. 약제의 신속한 발현은 분당 100-150 비트인 심장 속도의 감소에 기초를 두는 것으로 관찰됨이 분명하다. 화합물 19는 혈장, 화합물 1에서 활성 부분으로 변환된 전구물질이다. 4마리의 상이한 래트에서, 화합물 1의 혈장 수준은 화합물 19를 0.5mg/kg 구강 투여하여 측정되었다. 수준을 도 4b에서 시간에 대해 플로팅하였다. 활성 부분 화합물 1로의 변환 및 도 4b에서 관찰된 활성이 일치한다. 활성에 기여하는 중간 생성물(즉, 모노 이소부티릴, 모노 아세톡시 유도체 또는 화합물 19의 디에스테르 조합물)일 수 있고, 이것은 본 발명의 일부이다.
실시예 1에서 제조된 화합물 2, 2',3',5'-트리아세톡시 유도체를 투여량 0.5mg/kg으로 구강 섭식으로 4마리의 래트에 투여시켰다. 도 5는 화합물 8을 투여하기 이전과 이후에 래트 HR의 플롯이다. 그래프에서 화살표는 화합물 2의 투여 시간을 나타낸다. 약제의 신속한 발현은 분당 100-150 비트인 심장 속도의 감소에 기초를 두는 것으로 관찰됨이 분명하다. 화합물 2의 구강 투여를 동반하는 심장 속도에 대한 영향은 투여량 7.5mg/kg으로 테오필린(theophyline)을 투여시켜 가역될 수 있다. 이렇게 하여, 이러한 데이터는 화합물 2의 구강 투여가 후속되는 심장 속도에 대한 영향이 아데노신 수용체에 의해 중개된다는 것을 지지한다.

Claims (29)

  1. 하기 화학식을 갖는 화합물:
    상기 식에서, R1은 5-원자 질소 또는 산소 모노헤테로시클릴이고, R2, R2' 및 R2"는 독립적으로 C1-8 직쇄, 분지쇄, 또는 시클릭 알킬, 피리딜, C1-6 알킬아민, 및 CH2X로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기에서 X는 C1-6 알콕시, 벤질옥시, p-니트로벤질, 아민 또는 페닐이다.
  2. 삭제
  3. 삭제
  4. 삭제
  5. 삭제
  6. 삭제
  7. 제 1 항에 있어서, R2, R2' 및 R2"는 독립적으로 프로필, 이소프로필, 시클로펜틸, 3-피리딜, 메틸, 부틸, 1-아미노-3-메틸프로필, -CH2OCH2CH3, -CH 2OCH2Ph, -CH2Ph-4-NO2 및 -CH2NH2로부터 선택되는 화합물.
  8. 제 1 항에 있어서, R2가 이소프로필이고, R2' 및 R2"가 메틸인 화합물.
  9. 제 1 항에 있어서, R2가 메틸이고, R2' 및 R2"가 이소프로필인 화합물.
  10. 하기 화학식을 갖는 제 1 항에 따른 화합물:
    상기 식에서, R1은 5-원자 질소 또는 산소 모노헤테로시클릴이고, R2는 C1-8 직쇄, 분지쇄, 또는 시클릭 알킬, 피리딜, C1-6 알킬아민, 또는 CH2X이며, 여기에서 X는 C1-6 알콕시, 벤질옥시, p-니트로벤질, 아민 또는 페닐이다.
  11. 삭제
  12. 제 10 항에 있어서, R2가 프로필, 이소프로필, 시클로펜틸, 3-피리딜, 메틸, 부틸, 1-아미노-3-메틸프로필, -CH2OCH2CH3, -CH2OCH2 Ph, -CH2Ph-4-NO2 및 -CH2NH2로부터 선택되는 화합물.
  13. 삭제
  14. 삭제
  15. 삭제
  16. 삭제
  17. 삭제
  18. 삭제
  19. 삭제
  20. 삭제
  21. 삭제
  22. 제 1 항, 또는 제 7 항 내지 제 10항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 3-테트라히드로푸라닐인 화합물.
  23. 포유 동물에서 관상동맥 전기적 장애에 관련된 질환의 치료를 위한 약제의 조제에 제 1 항의 화합물을 사용하는 방법.
  24. 제 23 항에 있어서, 상기 약제의 치료 유효량이 포유 동물 kg 체중당 약 0.01 내지 약 100mg인 방법.
  25. 제 23 항에 있어서, 상기 관상동맥 전기적 장애에 관련된 질환이 상실성 빈맥, 심방 세동, 심방 조동 및 AV 결절성 재귀성 빈맥으로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
  26. 제 23 항에 있어서, 포유 동물이 사람인 방법.
  27. 제 1 항의 화합물 및 하나 이상의 약제학적 부형제를 포함하고, 상실성 빈맥, 심방 세동, 심방 조동 및 AV 결절성 재귀성 빈맥을 포함하는 관상동맥 전기적 장애를 치료하기 위한 약제 조성물.
  28. 제 27 항에 있어서, 용액의 형태인 약제 조성물.
  29. 제 27 항에 있어서, 정제의 형태인 약제 조성물.
KR10-2001-7015044A 1999-05-24 2000-05-19 경구 활성 ａ1 아데노신 수용체 작용제 KR100537032B1 (ko)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US09/317,523 US6576619B2 (en) 1999-05-24 1999-05-24 Orally active A1 adenosine receptor agonists
US09/317,523 1999-05-24

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20020092777A KR20020092777A (ko) 2002-12-12
KR100537032B1 true KR100537032B1 (ko) 2005-12-16

Family

ID=23234062

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR10-2001-7015044A KR100537032B1 (ko) 1999-05-24 2000-05-19 경구 활성 ａ1 아데노신 수용체 작용제

Country Status (19)

Country Link
US (1) US6576619B2 (ko)
EP (1) EP1181302B1 (ko)
JP (2) JP2003520776A (ko)
KR (1) KR100537032B1 (ko)
CN (1) CN1183153C (ko)
AR (1) AR035909A1 (ko)
AT (1) ATE250621T1 (ko)
AU (1) AU760658B2 (ko)
BR (1) BR0010882A (ko)
CA (1) CA2375040C (ko)
DE (1) DE60005507T2 (ko)
ES (1) ES2206238T3 (ko)
IL (2) IL146471A0 (ko)
MX (1) MXPA01012038A (ko)
NO (1) NO320854B1 (ko)
NZ (1) NZ515580A (ko)
TW (1) TW593330B (ko)
WO (1) WO2000071558A1 (ko)
ZA (1) ZA200109626B (ko)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6790839B2 (en) 1999-01-07 2004-09-14 Can-Fite Biopharma Ltd. Pharmaceutical administration of adenosine agonists
IL127947A0 (en) 1999-01-07 1999-11-30 Can Fite Technologies Ltd Pharmaceutical use of adenosine agonists
MXPA04008008A (es) * 2002-02-19 2005-03-23 Cv Therapeutics Inc Agonistas parciales y completos de receptores de adenosina a1.
WO2004000280A1 (en) * 2002-04-29 2003-12-31 Shire Laboraties, Inc. Pharmaceutical formulations with improved bioavailability
EP1680110B1 (en) * 2003-11-04 2011-01-05 Supernus Pharmaceuticals, Inc. Once daily dosage forms of trospium
EP1680100A4 (en) 2003-11-04 2012-08-08 Supernus Pharmaceuticals Inc QUATERNARY AMMONIUM COMPOUNDS CONTAINING BIOAVAILABILITY ACTIVATORS
EP2081932A2 (en) 2006-06-27 2009-07-29 BIOVITRUM AB (publ) 2-o'-methyladenosine derivatives and their use as agonists or antagonists of an adenosine receptor
US7731604B2 (en) * 2006-10-31 2010-06-08 Taylor Made Golf Company, Inc. Golf club iron head
CN101712709A (zh) * 2008-10-06 2010-05-26 中国医学科学院药物研究所 三乙酰基-3-羟基苯基腺苷及其调血脂的用途
DE102011005232A1 (de) 2011-03-08 2012-09-13 AristoCon GmbH & Co. KG Adenosin und seine Derivate zur Verwendung in der Schmerztherapie

Family Cites Families (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2460929A1 (de) 1974-12-21 1976-06-24 Boehringer Sohn Ingelheim Neue xanthinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre anwendung
US4364922A (en) 1980-10-14 1982-12-21 University Of Virginia Alumni Patents Foundation Adenosine antagonists in the treatment and diagnosis of A-V node conduction disturbances
JPS57171998A (en) * 1981-04-15 1982-10-22 Fujisawa Pharmaceut Co Ltd Adenosine derivative and its salt, preparation thereof and medicinal composition containing the same
DE3138397A1 (de) 1981-09-26 1983-04-07 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt "arzneimittel, darin enthaltene vicinale dihydroxyalkylxanthine und herstellungsverfahren fuer diese xanthinverbindungen"
US4593019A (en) 1984-10-26 1986-06-03 Warner-Lambert Company N6 -tricyclic adenosines
CA1255297A (en) 1984-10-26 1989-06-06 Bharat Trivedi N.sup.6-benzopyrano and benzothiopyrano adenosines
WO1988003148A2 (en) 1986-10-31 1988-05-05 Warner-Lambert Company Heteroaromatic derivatives of adenoside
US4954504A (en) 1986-11-14 1990-09-04 Ciba-Geigy Corporation N9 -cyclopentyl-substituted adenine derivatives having adenosine-2 receptor stimulating activity
EP0355131B1 (en) * 1987-10-28 1996-09-04 Pro-Neuron, Inc. Acyl deoxyribonucleoside derivatives and uses thereof
US4980379A (en) 1988-06-30 1990-12-25 The University Of Virginia Use of adenosine antagonists in the treatment of bradyarrhythmias and hemodynamic depression associated with cardiopulmonary resucitation and/or cardiovascular collapse
DE8817122U1 (de) 1988-12-22 1993-02-04 Boehringer Ingelheim Kg, 55218 Ingelheim Neue Xanthinderivate mit Adenosinantogenistischer Wirkung
KR910700253A (ko) 1989-01-31 1991-03-14 로버트 제이, 바란 N_6-치환-9-메틸아데닌: 신규한 부류의 아데노신 수용체 길항질
US5017578A (en) 1989-06-09 1991-05-21 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. N-heteroaryl-purin-6-amines useful as analgesic and anticonvulsant agents
JPH06102662B2 (ja) 1989-09-01 1994-12-14 協和醗酵工業株式会社 キサンチン誘導体
DE4019892A1 (de) 1990-06-22 1992-01-02 Boehringer Ingelheim Kg Neue xanthinderivate
US5561134A (en) * 1990-09-25 1996-10-01 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Compounds having antihypertensive, cardioprotective, anti-ischemic and antilipolytic properties
US5432164A (en) 1991-10-24 1995-07-11 Novo Nordisk A/S C2,N6 -disubstituted adenosine derivatives
DE4205306B4 (de) 1992-02-21 2005-11-24 Glüsenkamp, Karl-Heinz, Dr. Säureamide, Arzneimittel mit denselben und Verfahren zur Herstellung von Säureamiden
US5288721A (en) 1992-09-22 1994-02-22 Cell Therapeutics, Inc. Substituted epoxyalkyl xanthines
WO1994016702A1 (en) 1993-01-26 1994-08-04 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Remedy for irregular bowel movement
AU7331094A (en) 1993-07-13 1995-02-13 United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services, The A3 adenosine receptor agonists
US5446046A (en) 1993-10-28 1995-08-29 University Of Florida Research Foundation A1 adenosine receptor agonists and antagonists as diuretics
US5789416B1 (en) * 1996-08-27 1999-10-05 Cv Therapeutics Inc N6 mono heterocyclic substituted adenosine derivatives
GB9723590D0 (en) * 1997-11-08 1998-01-07 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB9723566D0 (en) * 1997-11-08 1998-01-07 Glaxo Group Ltd Chemical compounds

Also Published As

Publication number Publication date
NO20015662D0 (no) 2001-11-20
JP2003520776A (ja) 2003-07-08
IL146471A (en) 2007-06-03
ZA200109626B (en) 2004-03-10
NO20015662L (no) 2002-01-23
KR20020092777A (ko) 2002-12-12
EP1181302B1 (en) 2003-09-24
NO320854B1 (no) 2006-02-06
IL146471A0 (en) 2002-07-25
DE60005507D1 (de) 2003-10-30
CA2375040C (en) 2006-02-07
AU760658B2 (en) 2003-05-22
AU5037600A (en) 2000-12-12
AR035909A1 (es) 2004-07-28
ES2206238T3 (es) 2004-05-16
CN1390228A (zh) 2003-01-08
US20020091099A1 (en) 2002-07-11
JP2006348040A (ja) 2006-12-28
EP1181302A1 (en) 2002-02-27
US6576619B2 (en) 2003-06-10
DE60005507T2 (de) 2004-06-24
WO2000071558A1 (en) 2000-11-30
CA2375040A1 (en) 2000-11-30
CN1183153C (zh) 2005-01-05
TW593330B (en) 2004-06-21
MXPA01012038A (es) 2002-05-06
ATE250621T1 (de) 2003-10-15
BR0010882A (pt) 2002-06-11
NZ515580A (en) 2004-06-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE69509173T2 (de) 2-(2-Amino-1,6-dihydro-6-oxo-purin-9-yl)methoxy-1,3-propandiol-Derivate
US20170112868A1 (en) 2'-Ethynyl Nucleoside Derivatives for Treatment of Viral Infections
JP2006348040A5 (ko)
JP2006348040A (ja) 経口活性ａ１アデノシン受容体作用薬
US8815829B2 (en) 3′-azido purine nucleotide prodrugs for treatment of viral infections
AU728892B2 (en) Nucleosides analogues, such as antivirals including inhibitors of retroviral reverse transcriptase and the DNA polymerase of hepatitis B virus (HBV)
CA2271135A1 (en) Nucleosides
EP1968971B1 (en) Dioxolane derivates for the treatment of cancer
ES2211116T3 (es) Nucleosidos.
EP0410446A1 (en) (S)-5-hydroxydecanoic acid and its therapeutic composition
AU775578B2 (en) Nucleosides analgoues, such as antivirals including inhibitors of retroviral reverse transcriptase and the DNA polymerase of hepatitis B virus (HBV)
NZ508502A (en) Nucleosides analogues, such as antivirals including inhibitors of retroviral reverse transcriptase and the DNA polymerase of hepatitis B virus (HBV)
MXPA00007903A (en) Nucleosides
MXPA00001593A (es) Analogos de nucleosidos, tales como antivirales incluyendo inhibidores de transcriptasa inversa retroviral y la adn-polimerasa del virus de hepatitis b (vhb)

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E801 Decision on dismissal of amendment
E902 Notification of reason for refusal
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant
FPAY Annual fee payment

Payment date: 20091201

Year of fee payment: 5

LAPS Lapse due to unpaid annual fee