ES2206238T3 - Agonistas activos de receptores de adenosina a1 administrados por via oral. - Google Patents
Agonistas activos de receptores de adenosina a1 administrados por via oral.Info
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Abstract
Compuesto de **fórmula** en la que R1 es un grupo heterocíclico monocíclico que contiene 3 a 15 átomos, de los cuales como mínimo uno se selecciona del grupo que consiste en N, O, P y S, donde S está sustituido por átomos de oxígeno de O-2, y en la que R1 no contiene un grupo epóxido, en el que, cuando uno de los átomos ha sido sustituido por nitrógeno, entonces R1 no es un lactamo o imida monocíclica, y el punto de unión de R1 al átomo de nitrógeno está en un átomo de carbono, y en la que R2, R2¿, y R2¿¿ se seleccionan independientemente de entre el grupo que consiste en alquilo C1-15, alquenilo C2-15, alquinilo C2-15, heterociclilo, arilo, y heteroarilo, en los que alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heterocicliclo, y heteroarilo están opcionalmente sustituidos con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente de entre el grupo que consiste en halo, NO2, heterociclilo, arilo, heteroarilo, CF3, CN, OR20, SR20, N(R20)2, S(O)R22, SO2R22, SO2N(R20)2, SO2NR20COR22, SO2NR20CO2R22, SO2NR20CON(R20)2, N(R20)2NR20COR22, NR20CO2R22, NR20CON(R20)2, COR20, CO2R20, CON(R20)2, CONR20SO2R22, NR20SO2R22, SO2NR20CO2R22, OCONR20SO2R22, OC(O)R20, C(O)OCH2OC(O)R20, y OCON(R20)2, y cada sustituyente opcional heteroarilo, arilo, y heterocicliclo está opcionalmente sustituido con halo, NO2, alquilo, CF3, amino, mono o dialquilamino, alquilamina, arilamida, heteroarilamina, NCOR22, NR20SO2R22, COR20, CO2R20, CON(R20)2, NR20CON(R20)2, OC(O)R20, OC(O)N(R20)2, SR20, S(O)R22, SO2R22, SO2N(R20)2, CN, ó OR20.
Description
Agonistas activos de receptores de adenosina
A_{1} administrados por vía oral.
Se proporcionan profármacos excepcionalmente
estables y útiles, los cuales son ésteres de derivados de adenosina
sustituidos con N^{6}-oxa, tia, tioxa y
azacicloalquilo que son agonistas de los receptores selectivos de la
adenosina tipo 1, y como tales, son agentes de potencial utilidad
en el tratamiento de enfermedades cardiovasculares y desórdenes del
sistema nervioso central.
En el corazón existen por lo menos dos subtipos
de receptores de adenosina: A_{1} y A_{2}. Cada subtipo lleva a
cabo respuestas fisiológicas diferenciadas. La primera es la
inhibición de los efectos estimulatorios de la catecolamina. Este
efecto está mediado por la inhibición de la síntesis de AMP
cíclico. El segundo efecto mediado por los receptores A_{1} es el
enlentecimiento de la frecuencia cardíaca y de la propagación del
impulso a través del nodo AV. El efecto es independiente del
metabolismo del AMP_{c} y está asociado con la activación de
receptores de adenosina A_{1} del canal K^{+} de tipo
rectificador entrante. Este efecto es exclusivo del receptor
A_{1}; el receptor A_{2} no tiene ninguna implicación en la
modulación de la función de este canal. La estimulación del receptor
de adenosina A_{1}, de acuerdo con lo anterior, acorta la
duración y reduce la amplitud del potencial de acción de las
células nodales AV y, en consecuencia, prolonga el período
refractario de las células. A consecuencia de estos efectos, queda
limitado el número de impulsos conducidos desde los atrios hasta
los ventrículos. Esto constituye la base de la utilidad clínica de
los agonistas de receptores A_{1} para el tratamiento de las
taquicardias supraventriculares, incluyendo la fibrilación atrial,
palpitación atrial, y taquicardia reentrante nodal AV.
La utilidad clínica de los agonistas A_{1}, por
lo tanto, residiría en el tratamiento de desórdenes agudos y
crónicos del ritmo cardíaco, especialmente aquellas enfermedades
caracterizadas por una frecuencia cardíaca rápida en las que la
frecuencia está controlada por anormalidades en los atrios. Los
desórdenes incluyen, pero sin limitación, la fibrilación atrial,
taquicardia supraventricular y palpitación atrial. La exposición a
los agonistas A_{1} causa una reducción en la frecuencia cardíaca
y una regularización del ritmo anormal, recuperando de esta manera
un buen flujo sanguíneo hemodinámico.
Los agonistas A_{1}, a través de su capacidad
de inhibir el incremento en AMP_{c} inducido por catecolaminas,
deberían tener efectos beneficiosos en el corazón insuficiente, en
el cual el incremento en el tono simpático, causante de mayores
concentraciones de AMP_{c}, se ha asociado con una mayor
probabilidad de arritmias ventriculares y muerte súbita.
La patente U.S. nº 4.464.361 da a conocer
derivados de adenosina sustituidos en su grupo
6-amino con imidas. Se describe que estos derivados,
y sus sales farmacéuticamente aceptables, tienen actividades
antihipertensoras, cardiovasculares y bradicárdicas.
En la técnica anterior se han dado a conocer
varios agonistas A_{1}. Sin embargo, los agonistas que se han
dado a conocer generalmente se dan a conocer en las formas que son
de utilidad en el cuerpo de mamífero. Debido a que las formas
útiles pueden no ser estables o solubles en todo momento, o pueden
tener otras propiedades que dificulten su incorporación en las
formas de dosificación terapéutica, a menudo resulta necesario
identificar composiciones que sean más fácilmente incorporadas en
formas de dosificación terapéutica con el fin de proporcionar el
efecto terapéutico deseado. Por lo tanto, sigue existiendo la
necesidad de precursores de agonistas específicos A_{1} o de
profármacos que sean convertidos en el cuerpo en composiciones
terapéuticas útiles.
A menudo, pueden alterarse los compuestos útiles
para formar profármacos, de manera que se genere en el cuerpo del
paciente el compuesto deseado como resultado de la acción
metabólica, o de otro proceso bioquímico, sobre el profármaco.
Tales formas de profármaco demuestran típicamente poca o ninguna
actividad en ensayos in vitro. Algunos ejemplos de formas de
profármaco incluyen las formas cetal, acetal, oxima e hidrazona de
compuestos que contienen grupos cetona o aldehído, especialmente
cuando se encuentran en el grupo R^{1} de los compuestos de la
presente invención.
Un objetivo de la presente invención son nuevos
profármacos de derivados de adenosina de sustitución
heterocíclica.
Otro objetivo de la presente invención son los
profármacos de derivados de adenosina de sustitución heterocíclica
que son convertidos en el cuerpo de mamífero, formando agonistas de
receptores A_{1} de utilidad.
Otro objetivo adicional de la presente invención
son los profármacos de derivados de adenosina de sustitución
heterocíclica que son de utilidad en el tratamiento de taquicardias
supraventriculares, incluyendo la fibrilación atrial, palpitación
atrial, y taquicardia reentrante AV nodal en mamíferos y,
especialmente, en humanos.
Un compuesto de materia con la fórmula
siguiente:
en la que R_{1} es un grupo heterocíclico mono
o policíclico que comprende 3 a 15 átomos, de los que, por lo
menos, uno se selecciona del grupo que consiste en N, O, P, S, en
donde S se sustituye con átomos de O de O-2, y en el
que R_{t} no contiene un grupo epóxido, y en el que R_{2},
R_{2}' y R_{2}'' se seleccionan independientemente del grupo
que consiste en alquilo C_{1-15}, alquenilo
C_{2-15}, alquinilo C_{2-15},
heterociclilo, arilo, y heteroarilo, en los que alquilo, alquenilo,
alquinilo, arilo, heterociclilo y heteroarilo están opcionalmente
sustituidos con 1 a 3 sustituyentes seleccionados
independientemente del grupo de halo, NO_{2}, heterociclilo,
arilo, heteroarilo, CF_{3}, CN, OR^{20}, SR^{20},
N(R^{20})_{2}, S(O)R^{22},
SO_{2}R^{22}, SO_{2}N(R^{20})_{2},
SO_{2}NR^{20}COR^{22}, SO_{2}NR^{20}CO_{2}R^{22},
SO_{2}NR^{20}CON(R^{20})_{2},
NR^{20}COR^{22}, NR^{20}CO_{2}R^{22},
NR^{20}CON(R^{20})_{2}, COR^{20},
CO_{2}R^{20}, CON(R^{2}), CONR^{20}SO_{2}R^{22},
NR^{20}SO_{2}R^{22}, SO_{2}NR^{20}CO_{2}R^{22},
OCONR^{20}SO_{2}R^{22}, OC(O)R,
CO(O)OCH_{2}OC(O)R^{20}, y
OCON(R^{20})_{2} y cada sustituyente opcional
heteroaril, aril, y heterociclo está opcionalmente sustituido con
halo, NO_{2}, alquilo, CF_{3}, amino, mono o (di) alquilamino,
alquilo o arilo o heroaril amida, NCOR^{22},
NR^{20}SO_{2}R^{22}, COR^{20}, CO_{2}R,
CON(R^{20})_{2},
NR^{20}CON(R^{20})_{2},
OC(O)R^{20},
OC(O)N(R^{20})_{2}, SR^{20},
S(O)R^{22}, SO_{2}R^{22},
SO_{2}N(R^{20}), CN, o OR^{20}; en los
que
R^{20} es un elemento seleccionado de entre el
grupo que consiste en H, C_{1-15}alquilo,
C_{1-15}alquenilo,
C_{2-15}alquinilo, heterociclilo, arilo, y
heteroarilo, en los que alquilo, alquenilo, alquinilo,
heterociclilo, arilo, y heteroarilo están opcionalmente sustituidos
con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre
halo, alquilo, mono o dialquilamino, alquilo o arilo, o heteroaril
amida, CN, C_{1-6}alcoxi en el que el punto de
unión está en el átomo de oxígeno, CF_{3}, arilo, y heteroarilo;
y
R^{22} es un elemento seleccionado de entre el
grupo que consiste en C_{1-15}alquilo,
C_{2-15}alquenilo,
C_{2-15}alquinilo, heterociclilo, arilo,
heteroarilo, en los que alquilo, alquenilo, alquinilo,
heterociclilo, arilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos
con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre
halo, alquilo, mono o dialquilamino, alquilo o arilo o heteroaril
amida, CN, C_{1-6}alcoxi en el que el punto de
unión está en el átomo de oxígeno, arilo, y heteroarilo.
En otra realización, la presente invención es un
método para estimular la actividad coronaria en un mamífero que
experimenta un trastorno eléctrico coronario que puede ser tratado
mediante la estimulación de un receptor de adenosina A_{1}
cardíaco administrando al mamífero una cantidad terapéuticamente
efectiva del compuesto dado a conocer anteriormente.
En una realización adicional, la presente
invención es una composición farmacéutica de materia que comprende
el compuesto de la presente invención y uno o más excipientes
farmacéuticos.
La figura 1A es un gráfico de la frecuencia
cardíaca a lo largo del tiempo, antes y después de la
administración del compuesto 2 del Ejemplo 1 a 4 ratas mediante
sonda nasogástrica, a una dosis de 0,5 mg/kg;
La figura 1B es un gráfico de la concentración en
plasma del compuesto 1 a lo largo del tiempo, desde justo antes de
la administración del compuesto 2 por sonda nasogástrica.
La figura 2A es un gráfico de la frecuencia
cardíaca a lo largo del tiempo, antes y después de la
administración del compuesto 8 del Ejemplo 2 a 4 ratas mediante
sonda nasogástrica, a una dosis de 0,5 mg/kg;
La figura 2B es un gráfico de la concentración en
plasma del compuesto 1 a lo largo del tiempo, desde el momento
anterior al inicio de la administración del compuesto 8 mediante
sonda nasogástrica;
La figura 3A es un gráfico de la frecuencia
cardíaca a lo largo del tiempo, antes y después de la
administración del compuesto 15 del Ejemplo 4 a 4 ratas por sonda
nasogástrica, a una dosis de 0,5 mg/kg;
La figura 3B es un gráfico de la concentración en
plasma del compuesto 1 a lo largo del tiempo, desde el momento
antes del inicio de la administración del compuesto 15 mediante
sonda nasogástrica;
La figura 4A es un gráfico de la frecuencia
cardíaca a lo largo del tiempo, antes y después de la
administración del compuesto 19 del Ejemplo 4 a 4 ratas mediante
sonda nasogástrica, a una dosis de 0,5 mg/kg;
La figura 4B es un gráfico de la concentración en
plasma el compuesto 1 a lo largo del tiempo, desde el momento antes
del inicio de la administración del compuesto 19 por sonda
nasogástrica; y
La figura 5 es un gráfico de la frecuencia
cardíaca antes y después de la administración del compuesto 2 del
Ejemplo 1 a 4 ratas por sonda nasogástrica, a una dosis de 0,5
mg/kg y seguida de la administración de teofilina a una dosis de
7,5 mg/kg.
Una clase de agonistas A_{1} de utilidad es
aquélla que se da a conocer en la patente U.S. nº 5.789.416. Los
compuestos bioactivos que se dan a conocer en este documento tienen
la fórmula general siguiente:
La presente invención incluye profármacos de los
agonistas A_{1} anteriormente identificados. Un profármaco es un
fármaco que ha sido químicamente modificado y puede ser
biológicamente inactivo en su sitio de acción, pero que será
degradado o modificado por uno o más procesos enzimáticos, o in
vivo, generando la forma bioactiva. Los profármacos de la
presente invención deberían tener un perfil farmacocinético
diferente del fármaco original, permitiendo una mejor absorción a
través del epitelio mucoso, una mejor formulación y/o solubilidad
salina y una mejor estabilidad sistémica. Los compuestos
anteriormente identificados pueden ser preferiblemente modificados
en uno o más grupos hidroxilo. Las modificaciones pueden ser (1)
derivados éster o carbamato, los cuales pueden cortarse con
esterasas o lipasas, por ejemplo; (2) péptidos que pueden ser
reconocidos por proteinasas específicas o no específicas; o (3)
derivados que acumulan un sitio de acción a través de la selección
membranal, o una forma profármaco o forma modificada de
profármaco, o cualquier combinación de (1) a (3). Los compuestos
profármacos preferidos de la presente invención se modifican para
formar ésteres y tienen la fórmula descrita inmediatamente a
continuación:
en la que R_{1} es un grupo cicloalquilo que
contiene 3 a 15 átomos de grupos heterocíclicos mono o
policíclicos, por lo menos uno de los cuales es un heteroátomo
seleccionado de entre el grupo que consiste en N, O, P, y S, en el
que S está sustituido con átomos de O de O-2.
R_{1}, a su vez, puede estar opcionalmente mono o polisustituido
con halógeno, oxo, hidroxilo, alquilo inferior, alquilo inferior
sustituido, alcoxilo, arilo, acilo, ariloxilo, carboxilo, arilo
sustituido, heterociclo, heteroarilo, heteroarilo sustituido,
cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, nitro, y ciano. Sin embargo,
R_{1} no puede contener un grupo
epoxi.
R_{1} es preferiblemente un grupo monocíclico,
bicíclico o tricíclico, que contiene entre 3 y 15 átomos, por lo
menos uno de los cuales se selecciona del grupo que consiste en O o
S, en el que S está sustituido con átomos de O de
O-2, en el que R_{1} puede estar mono o
polisustituido con uno o más compuestos seleccionados del grupo que
consiste en halógeno, oxo, hidroxilo, alquilo inferior, alquilo
inferior sustituido, alcoxilo, arilo, acilo, ariloxilo, carboxilo,
arilo sustituido, heterociclo, heteroarilo, heteroarilo sustituido,
cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, nitro, ciano y las mezclas de
los mismos.
En una realización de mayor preferencia, R_{1}
es:
en el que R_{1}', R_{1}'', R_{1}''',
R_{1}'''' se seleccionan individualmente entre un grupo halógeno,
oxo, hidroxilo, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido,
alcoxilo, arilo, acilo, ariloxilo, carboxilo, arilo sustituido,
heterociclo, heteroarilo, heteroarilo sustituido, cicloalquilo,
cicloalquilo sustituido, nitro, ciano y las mezclas de los mismos, y
X es O, o S, en el que S está sustituido con átomos de O de
O-2. Preferiblemente, R_{1}', R_{1}'',
R_{1}''', R_{1}'''' se seleccionan individualmente del grupo
que consiste en H, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido,
alcoxilo, arilo, y arilo sustituido. Por "seleccionado
individualmente" se significa que R_{1}', R_{1}'',
R_{1}''', R_{1}'''' pueden ser, cada uno de ellos, un
componente diferente o el mismo componente, por ejemplo, hidrógeno,
o alguno de los componentes puede ser iguales y algunos diferentes.
Es de la mayor preferencia que, cuando R_{1} se define como
anteriormente, R_{1}', R_{1}'', R_{1}''', R_{1}'''' se
seleccionan individualmente del grupo que consiste en H, alquilo
inferior, y alquilo inferior sustituido. R_{1}''' y R_{1}''''
también pueden ser un solo átomo de
oxígeno.
En una realización alternativa, R_{1} se
selecciona del grupo que consiste en:
en el que cada uno de los R puede ser
seleccionado individualmente del grupo que consiste en H, alquilo
inferior, y alquilo inferior sustituido, y en el que X es O, o S,
en el que S es sustituido con átomos de O de O-2. En
una realización de la mayor preferencia, R_{1} se selecciona del
grupo que consiste en 3-tetrahidrofuranilo,
3-tetrahidrotiofuranilo, 4-piranilo
y
4-tiopiranilo.
R_{2}, R_{2}', y R_{2}'' se seleccionan,
cada uno de manera independiente, del grupo que consiste en
C_{1}-C_{15}, en particular
C_{1}-C_{10}, alquilo, alquenilo
C_{2-15}, alquinilo C_{2-15},
heterociclilo, arilo, y heteroarilo, en los que alquilo, alquenilo,
alquinilo, arilo, heterociclilo, y heteroarilo están opcionalmente
sustituidos con 1 ó 2, o con 1 a 3 sustituyentes seleccionados
independientemente del grupo de halo, NO_{2}, heterociclilo,
arilo, heteroarilo, CF_{3}, CN, OR^{20}, SR^{20},
N(R^{20})_{2}, S(O)R^{22},
SO_{2}R^{22}, SO_{2}N(R^{20})_{2},
SO_{2}NR^{20}COR^{22}, SO_{2}NR^{20}CO_{2}R^{22},
SO_{2}NR^{20}CON(R^{20})_{2},
N(R^{20})_{2}, NR^{20}COR^{22},
NR^{20}CO_{2}R^{22},
NR^{20}CON(R^{20})_{2}, COR^{20},
CO_{2}R^{20}, CON(R^{20})_{2},
CONR^{20}SO_{2}R^{22}, NR^{20}SO_{2}R^{22},
SO_{2}NR^{20}CO_{2}R^{22}, OCONR^{20}SO_{2}R^{22},
OC(O)R^{20},
C(O)OCH_{2}OC(O)R^{20}, y
OCON(R^{20})_{2} y cada sustituyente opcional
heteroarilo, arilo, y heterociclilo está opcionalmente sustituido
con halo, NO_{2}, alquilo, CF_{3}, amino, mono o dialquilamino,
alquilo o arilo o heteroaril amida, NCOR^{22},
NR^{20}SO_{2}R^{22}, COR^{20}, CO_{2}R^{20},
CON(R^{20})_{2},
NR^{20}CON(R^{20})_{2},
OC(O)R^{20},OC(O)N(R^{20})_{2},
SR^{20}, S(O)R^{22}, SO_{2}R^{22},
SO_{2}N(R^{20})_{2}, CN, o OR^{20}; en los
que
R^{20} es un miembro seleccionado de entre el
grupo que consiste en H, alquilo C_{1-15},
particularmente alquilo C_{1-6}, alquenilo
C_{2-15}, alquinilo C_{2-15},
heterociclilo, arilo, y heteroarilo, en los que alquilo, alquenilo,
alquinilo, heterociclilo, arilo, y heteroarilo están opcionalmente
sustituidos con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados
independientemente de halo, alquilo, mono o dialquilamino, alquilo o
arilo, o heteroaril amida, CN, alcoxi C_{1-6}, en
el que el punto de unión está en el átomo de oxígeno, CF_{3},
arilo, y heteroarilo; y
R^{22} es un miembro seleccionado de entre el
grupo que consiste en alquilo C_{1-15},
particularmente alquilo C_{1-6}, alquenilo
C_{2-15}, alquinilo C_{2-15},
heterociclilo, arilo, y heteroarilo, en los que alquilo, alquenilo,
alquinilo, heterociclilo, arilo, y heteroarilo están opcionalmente
sustituidos con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados
independientemente de halo, alquilo, mono o dialquilamino, alquilo
o arilo o heteroaril amida, CN, alcoxi C_{1-6},
en el que el punto de unión está en el átomo de oxígeno, CF_{3}, y
heteroarilo.
Preferiblemente, R_{2}, R_{2}', y R_{2}''
se seleccionan, cada uno de manera independiente, del grupo que
consiste en alquilo C_{1-6}, y arilo, en los que
alquilo y arilo están opcionalmente sustituidos con 1 ó 2
sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que
consiste en halo, NO_{2}, arilo, CF_{3}, CN, OR^{20},
N(R^{20})_{2}, S(O)R^{22},
SO_{2}R^{22}, N(R^{20})_{2}, y cada
sustituyente opcional arilo está sustituido opcionalmente con halo,
NO_{2}, alquilo, CF_{3}; en los que
R^{20} es un miembro seleccionado de entre el
grupo que consiste en H, alquilo C_{1-6}, y
arilo, en los que alquilo y arilo están opcionalmente sustituidos
con 1 sustituyente seleccionado independientemente entre halo,
alquilo, mono o dialquilamino, CN, alcoxilo
C_{1-6}, en el que el punto de unión está en el
átomo de oxígeno, CF_{3}; y
R^{22} es un miembro seleccionado de entre el
grupo que consiste en alquilo C_{1-6} y arilo, en
los que alquilo y arilo están opcionalmente sustituidos con 1
sustituyente seleccionado independientemente entre halo, alquilo o
CN, alcoxilo C_{1-6}, en el que el punto de unión
está en el átomo de oxígeno, y CF_{3}.
Incluso con mayor preferencia, R_{2}, R_{2}',
y R_{2}'' se seleccionan, cada uno de manera independiente, del
grupo que consiste en alquilo C_{1-6}, en el que
el alquilo está opcionalmente sustituido con 1 sustituyente
seleccionado independientemente del grupo que consiste en arilo,
CF_{3}, CN, OR^{20}, N(R^{20})_{2}, y cada
sustituyente opcional arilo está opcionalmente sustituido con halo,
NO_{2}, alquilo, CF_{3}; en los que R_{20} es un miembro
seleccionado de entre el grupo que consiste en H, alquilo
C_{1-6}; y R_{22} es un miembro seleccionado
entre el grupo que consiste en alquilo
C_{1-6}.
En una realización preferida adicional, R_{2},
R_{2}', y R_{2}'' se seleccionan, cada uno de manera
independiente, entre -R_{3}Ph,
-R_{3}-O-R_{3},
-R_{3}-O-R_{3}-Ph,
-R_{3}-NH_{2} piridina, e hidrocarburos
alifáticos cíclicos, en los que R_{3} es un alquilo lineal o
ramificado con 1 a 8 átomos de carbono.
En una realización preferida más, R_{2},
R_{2}', y R_{2}'' se seleccionan, cada uno de manera
independiente, entre propilo, isopropilo, ciclopentilo,
3-piridilo, metilo, butilo,
1-amino-3-metilpropilo,
-CH_{2}OCH_{2}-CH_{3}, -CH_{2}OCH_{2}Ph,
-CH_{3}Ph-4-NO_{2} y
-CH_{2}NH_{2}.
Es de la mayor preferencia que R_{2} sea
isopropilo y R_{2}' y R_{2}'' sean metilo, o que R_{2} sea
metilo y R_{2}' y R_{2}'' sean isopropilo.
Los compuestos de la presente invención también
pueden tener la fórmula:
en la que R_{2} se selecciona de los
sustituyentes R_{2} posibles identificados anteriormente, y en la
que R_{2} es, preferiblemente, -R_{3}Ph,
-R_{3}-O-R_{3},
-R_{3}-O-R_{3}-Ph,
-R_{3}-NH_{2} piridina, e hidrocarburo
alifático cíclico en el que R_{3} es un alquilo lineal o
ramificado con 1 a 8 átomos de carbono, y en el que R_{2} se
selecciona, con la mayor preferencia, entre propilo, isopropilo,
ciclopentilo, 3-piridilo, metilo, butilo,
1-amino-3-metilpropilo,
-CH_{2}OCH_{2}CH_{3}, -CH_{2}OCH_{2}Ph,
-CH_{2}Ph-4-NO_{2} y
-CH_{2}NH_{2}.
Las siguientes definiciones son de aplicación a
los términos utilizados en este documento.
"Halo" o "halógeno" - solo o en
combinación, significa todos los halógenos, es decir, cloro (Cl),
flúor (F), bromo (Br), yodo (I).
"Hidroxilo" se refiere al grupo -OH.
"Tiol" o "mercapto" se refiere al grupo
-SH.
"Alquilo"- solo o en combinación, significa
un radical derivado de alcano que contiene entre 1 y 20,
preferiblemente 1 a 15, átomos de carbono (a menos que se defina
específicamente). Es un alquilo de cadena lineal, alquilo
ramificado o cicloalquilo. Preferiblemente, grupos alquilo lineales
o ramificados que contienen entre 1 y 15, más preferiblemente 1 a
8, con todavía mayor preferencia 1-6, y con aún
mayor preferencia 1-4, y con la mayor preferencia
1-2 átomos de carbono, tal como metilo, etilo,
propilo, isopropilo, butilo, t-butilo y similares.
El término "alquilo inferior" se utiliza en este documento para
describir los grupos alquilo de cadena lineal que se acaban de
describir. Preferiblemente, los grupos cicloalquilo son sistemas
anulares monocíclicos, bicíclicos o tricíclicos de
3-8, más preferiblemente 3-6,
miembros anulares por anillo, tal como ciclopropilo, ciclopentilo,
ciclohexilo, adamantilo y similares. Alquilo incluye también un
grupo alquilo de cadena lineal o ramificado que contiene una parte
cicloalquilo, o está interrumpido por la misma. El grupo alquilo de
cadena lineal o ramificada está unido a cualquier punto disponible
para producir un compuesto estable. Entre los ejemplos de esto se
incluyen, pero sin limitación,
4-(isopropil)-ciclohexiletilo o
2-metil-ciclopropilpentilo. Un
alquilo sustituido es un alquilo de cadena lineal, alquilo
ramificado, o grupo cicloalquilo definido previamente, sustituido
independientemente con 1 a 3 grupos o sustituyentes de halo,
hidroxilo, alcoxilo, alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo,
aciloxilo, ariloxilo, heteroariloxilo, amino opcionalmente mono o
disustituido con grupos alquilo, arilo o heteroarilo, amidino, urea
opcionalmente sustituida con grupos alquilo, arilo, heteroarilo o
heterociclilo, aminosulfonilo opcionalmente N-mono
o N,N-di-sustituido con grupos
alquilo, arilo o heteroarilo, alquilsulfonilamino,
arilsulfonilamino, heteroarilsulfonilamino, alquilcarbonilamino,
arilcarbonilamino, heteroarilcarbonilamino, o similares.
"Alquenilo" - solo o en combinación,
significa un hidrocarburo lineal, ramificado, o cíclico, que
contiene 2-20, preferiblemente 2-17,
más preferiblemente 2-10, con todavía mayor
preferencia 2-8, con la mayor preferencia
2-4 átomos de carbono y por lo menos un doble
enlace carbono-carbono, preferiblemente
1-3, más preferiblemente 1-2, con la
mayor preferencia un doble enlace carbono-carbono.
En el caso de un grupo cicloalquilo, la conjugación de más de un
doble enlace carbono-carbono no es una conjugación
que confiera carácter aromático al anillo. Los dobles enlaces
carbono-carbono pueden estar contenidos dentro de la
parte cicloalquilo, con la excepción de ciclopropilo, o dentro de
una parte de cadena lineal o ramificada. Entre los ejemplos de
grupos alquenilo se incluyen etenilo, propenilo, isopropenilo,
butenilo, ciclohexenilo, ciclohexenilalquilo, y similares. Un
alquenilo sustituido es un alquenilo de cadena lineal, alquenilo
ramificado o grupo cicloalquenilo definido previamente, sustituido
independientemente con 1 a 3 grupos o sustituyentes de halo,
hidroxilo, alcoxilo, alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo,
aciloxilo, ariloxilo, heteroariloxilo, amino opcionalmente mono o
disustituido con grupos alquilo, arilo o heteroarilo, amidino, urea
opcionalmente sustituida con grupos alquilo, arilo, heteroarilo o
heterociclilo, aminosulfonil opcionalmente N-mono o
N,N-disustituido con grupos alquilo, arilo o
heteroarilo, alquilsulfonilamino, arilsulfonilamino,
heteorarilsulfonilamino, alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino,
heteroarilcarbonilamino, carboxilo, alcoxicarbonilo,
ariloxicarbonilo, heteroariloxicarbonilo, o similares, unidos a
cualquier punto disponible produciendo un compuesto estable.
"Alquinilo"- solo o en combinación,
significa un hidrocarburo lineal o ramificado que contiene
2-20, preferiblemente 2-17, más
preferiblemente 2-10, con todavía mayor preferencia
2-8, con la mayor preferencia 2-4
átomos de carbono que contienen por lo menos un triple enlace
carbono-carbono, preferiblemente un solo triple
enlace carbono-carbono. Entre los ejemplos de
grupos alquinilo se incluyen etinilo, propinilo, butinilo, y
similares. Un alquinilo sustituido se refiere a un alquinilo de
cadena lineal, o alquenilo ramificado definido previamente,
sustituido independientemente con 1 a 3 grupos o sustituyentes de
halo, hidroxilo, alcoxilo, alquiltio, alquilsulfinilo,
alquilsulfonilo, aciloxilo, ariloxilo, heteroariloxilo, amino
opcionalmente mono o disustituido con grupos alquilo, arilo o
heteroarilo, urea opcionalmente sustituida con grupos alquilo,
arilo, heteroarilo, heterociclilo, aminosulfonilo opcionalmente
N-mono o N,N-disustituido con grupos
alquilo, arilo o heteroarilo, alquilsulfonilamino,
arilsulfonilamino, heteroarilsulfonilamino, alquilcarbonilamino,
arilcarbonilamino, heteroarilcarbonilamino, o similares, unidos a
cualquier punto disponible produciendo un compuesto estable.
"Alquil alquenilo" se refiere a un grupo
-R-CR'=CR'''R''', en el que R es un alquilo
inferior, o alquilo inferior sustituido, R', R'', R''' pueden ser,
independientemente, hidrógeno, halógeno, alquilo inferior, alquilo
inferior sustituido, acilo, arilo, arilo sustituido, hetarilo, o
hetarilo sustituido, como se define posteriormente.
"Alquil alquinilo" se refiere a un grupo
-RC=CR', en el que R es un alquilo inferior o alquilo inferior
sustituido, R' es hidrógeno, alquilo inferior, alquilo inferior
sustituido, acilo, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, o
heteroarilo sustituido, como se define posteriormente.
"Alcoxilo" significa el grupo -OR, donde R
es un alquilo inferior, alquilo inferior sustituido, acilo, arilo,
arilo sustituido, aralquilo, aralquilo sustituido, heteroalquilo,
heteroarilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido,
cicloheteroalquilo, o cicloheteroalquilo sustituido, como se define
en este documento.
"Alquiltio" significa el grupo -SR,
-S(O)_{n-1-2}-R,
donde R es un alquilo inferior, alquilo inferior sustituido, arilo,
arilo sustituido, aralquilo o aralquilo sustituido, como se define
en este documento.
"Acilo" significa grupos
-C(O)R, donde R es hidrógeno, alquilo inferior,
alquilo inferior sustituido, arilo, arilo sustituido y similares,
como se define en este documento.
"Ariloxilo" significa grupos -OAr, donde Ar
es un arilo, arilo sustituido, heteroarilo, o grupo heteroarilo
sustituido, como se define en este documento.
"Amino" significa el grupo NRR', donde R y
R' pueden ser, de manera independiente, hidrógeno, alquilo
inferior, alquilo inferior sustituido, arilo, arilo sustituido,
heteroarilo, o heteroarilo sustituido, como se define en este
documento, o acilo.
"Amido" significa el grupo
-C(O)NRR', donde R y R' pueden ser, de manera
independiente, hidrógeno, alquilo inferior, alquilo inferior
sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo
sustituido, como se define en este documento.
"Carboxilo" significa el grupo
-C(O)OR, donde R es hidrógeno, alquilo inferior,
alquilo inferior sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, y
heteroarilo sustituido, como se ha definido en este documento.
"Arilo", solo o en combinación, significa
fenil o naftil opcionalmente carbocíclicos fusionado con un
cicloalquilo de preferiblemente 5-7, más
preferiblemente 5-6, miembros anulares y/o
opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos o sustituyentes de halo,
hidroxilo, alcoxilo, alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo,
aciloxilo, ariloxilo, heteroariloxilo, amino opcionalmente mono o
disustituido con grupos alquilo, arilo o heteroarilo, amidino, urea
opcionalmente sustituido con grupos alquilo, arilo, heteroarilo o
heterociclilo, aminosulfonilo opcionalmente N-mono o
N,N-disustituido con grupos alquilo, arilo o
heteroarilo, alquilsulfonilamino, arilsulfonilamino,
heteroarilsulfonilamino, alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino,
heteroarilcarbonilamino, o similares.
"Arilo sustituido" se refiere a arilo
opcionalmente sustituido con uno o más grupos funcionales, por
ejemplo, halógeno, alquilo inferior, alcoxilo inferior, alquiltio,
acetileno, amino, amido, carboxilo, hidroxilo, arilo, ariloxilo,
heterociclo, hetarilo, hetarilo sustituido, nitro, ciano, tiol,
sulfamido, y similares.
"Heterociclo" se refiere a un grupo
carbocíclico aromático saturado o insaturado, con un anillo único
(por ejemplo, morfolino, piridilo o furilo) o múltiples anillos
condensados (por ejemplo, nafto-piridilo,
quinoxalilo, quinolinilo, indolizinilo o
benzo[b]tienilo) y con por lo menos un heteroátomo,
tal como N, O o S, en el anillo, que puede ser opcionalmente no
sustituido o sustituido con, por ejemplo, halógeno, alquilo
inferior, alcoxilo inferior, alquiltio, acetileno, amino, amido,
carboxilo, hidroxilo, arilo, ariloxilo, heterociclo, heteroarilo,
heteroarilo sustituido, nitro, ciano, tiol, sulfamido, y
similares.
"Heteroarilo", solo o en combinación,
significa una estructura anular aromática monocíclica que contiene
5 ó 6 átomos anulares, o un grupo aromático bicíclico con 8 a 10
átomos, que contiene uno o más, preferiblemente 1-4,
más preferiblemente 1-3, incluso con mayor
preferencia 1-2, heteroátomos seleccionados de
manera independiente del grupo O, S, y N, y opcionalmente
sustituidos con 1 a 3 grupos o sustituyentes de halo, hidroxilo,
alcoxilo, alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, aciloxilo,
ariloxilo, heteorarioxilo, amino opcionalmente mono o disustituido
con grupos alquilo, arilo o heteroarilo, amidino, urea
opcionalmente sustituida con grupos alquilo, arilo, heteroarilo o
heterociclilo, aminosulfonilo opcionalmente N-mono o
N, N-disustituido con grupos alquilo, arilo o
heteroarilo, alquilsulfonilamino, arilsulfonilamino,
heteroarilsulfonilamino, alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino,
heteroarilcarbonilamino, o similares. Heteroarilo también incluye S
o N oxidados, tal como sulfinilo, sulfonilo y N-óxido de un
nitrógeno terciario de un anillo. Un átomo de carbono o nitrógeno es
el punto de unión de la estructura anular de heteroarilo, de manera
que se mantiene un anillo aromático estable. Entre los ejemplos de
grupos heteroarilo están piridinilo, piridazinilo, pirazinilo,
quinazolinilo, purinilo, indolilo, quinolinilo, pirimidinilo,
pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, tienilo, isoxazolilo,
oxatiadiazolilo, isotiazolilo, tetrazolilo, imidazolilo,
triazinilo, furanilo, benzofurilo, indolilo, y similares. Un
heteroarilo sustituido contiene un sustituyente unido a un carbono
o nitrógeno disponible, produciendo un compuesto estable.
"Heterociclilo", solo o en combinación,
significa un grupo cicloalquilo no aromático con 5 a 10 átomos en
los que 1 a 3 átomos de carbono en el anillo son sustituidos por
heteroátomos de O, S o N, y opcionalmente se fusionan en un anillo
bencénico o heteroarilo de 5-6 miembros anulares y/o
están opcionalmente sustituidos, como en el caso del cicloalquilo.
Heterociclilo también incluye S o N oxidados, tal como sulfinilo,
sulfonilo, y N-óxido de un nitrógeno terciario de un anillo. El
punto de unión está en un átomo de carbono o nitrógeno. Entre los
ejemplos de heterociclilo están tetrahidrofuranilo,
dihidropiridinilo, piperidinilo, pirrolidinilo, piperazinilo,
dihidrobenzofurilo, dihidroindolilo, y similares. Un heterociclilo
sustituido contiene un sustituyente nitrógeno unido a un carbono o
nitrógeno disponible, produciendo un compuesto estable.
"Heteroarilo sustituido" se refiere a un
heterociclo opcionalmente mono o poli sustituido con uno o más
grupos funcionales, por ejemplo, halógeno, alquilo inferior,
alcoxilo inferior, alquiltio, acetileno, amino, amido, carboxilo,
hidroxilo, arilo, ariloxilo, heterociclo, heterociclo sustituido,
heteroarilo, heteroarilo sustituido, nitro, ciano, tiol, sulfamido
y similares.
"Aralquilo" se refiere al grupo
-R-Ar, donde Ar es un grupo arilo, y R es un
alquilo inferior o grupo alquilo inferior sustituido. Los grupos
arilos pueden estar opcionalmente no sustituidos o sustituidos con,
por ejemplo, halógeno, alquilo inferior, alcoxilo, alquiltio,
acetileno, amino, amido, carboxilo, hidroxilo, arilo, ariloxilo,
heterociclo, heterociclo sustituido, heteroarilo, heteroarilo
sustituido, nitro, ciano, tiol, sulfamido, y similares.
"Heteroalquilo" se refiere al grupo
-R-Het, donde Het es un grupo heterociclo y R es un
grupo alquilo inferior. Los grupos heteroalquilo pueden estar
opcionalmente no sustituidos o sustituidos con, por ejemplo,
halógeno, alquilo inferior, alcoxilo inferior, alquiltio,
acetileno, amino, amido, carboxilo, arilo, ariloxilo, heterociclo,
heterociclo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, nitro,
ciano, tiol, sulfamido y similares.
"Heteroarilalquilo" se refiere al grupo
-R-HetAr, donde HetAr es un grupo heteroarilo y R,
un alquilo inferior o alquilo inferior sustituido. Los grupos
heteroarilalquilo pueden opcionalmente estar no sustituidos o
sustituidos con, por ejemplo, halógeno, alquilo inferior, alquilo
inferior sustituido; alcoxilo, alquiltio, acetileno, arilo,
ariloxilo, heterociclo, heterociclo sustituido, heteroarilo,
heteroarilo sustituido, nitro, ciano, tiol, sulfamido y
similares.
"Cicloalquilo" se refiere a un grupo alquilo
divalente cíclico o policíclico que contiene 3 a 15 átomos de
carbono.
"Cicloalquilo sustituido" se refiere a un
grupo cicloalquilo que comprende uno o más sustituyentes con, por
ejemplo, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido, alcoxilo,
alquiltio, acetileno, arilo, ariloxilo, heterociclo, heterociclo
sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, nitro, ciano, tiol,
sulfamido, y similares.
"Cicloheteroarilquilo" se refiere a un grupo
cicloalquilo en el que uno o más de los átomos de carbono anulares
es sustituido con un heteroátomo (por ejemplo, N, O, S o P).
"Cicloheteroarilquilo sustituido" se refiere
a un grupo cicloheteroalquilo como se define en este documento, que
contiene uno o más sustituyentes, tal como halógeno, alquilo
inferior, alcoxilo inferior, alquiltio, acetileno, amino, amido,
carboxilo, hidroxilo, arilo, ariloxilo, heterociclo, heterociclo
sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, nitro, ciano, tiol,
sulfamido, y similares.
"Alquil cicloalquilo" significa el grupo
-R-cicloalquilo, donde cicloalquilo es un grupo
cicloalquilo, y R es un alquilo inferior o alquilo inferior
sustituido. Los grupos cicloalquilo opcionalmente pueden estar no
sustituidos o sustituidos con, por ejemplo, halógeno, alquilo
inferior, alcoxilo inferior, alquiltio, acetileno, amino, amido,
carboxilo, hidroxilo, arilo, ariloxilo, heterociclo, heterociclo
sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, nitro, ciano,
tiol, sulfamido, y similares.
"Alquil cicloheteroalquil" significa el
grupo -R-cicloheteroalquilo, donde R es un
alquilo inferior o alquilo inferior sustituido. Los grupos
cicloheteroalquilo opcionalmente pueden estar no sustituidos o
sustituidos con, por ejemplo, halógeno, alquilo inferior, alcoxilo
inferior, alquiltio, amino, amido, carboxilo, acetileno, hidroxilo,
arilo, ariloxilo, heterociclo, heterociclo sustituido, heteroarilo,
heteroarilo sustituido, nitro, ciano, tiol, sulfamio, y
similares.
Los compuestos de la presente invención pueden
prepararse como se explica a grandes rasgos en los Esquemas
1-5. El Compuesto I pueden prepararse haciendo
reaccionar el compuesto amino primario correspondiente, R1NH2,
mediante calentamiento, con la comercialmente disponible
6-cloroadenosina, en el disolvente adecuado (por
ejemplo, n-butanol, dimetilformamida, y etanol). El
compuesto amino primario, R1NH2, está disponible comercialmente o
puede prepararse como se ha descrito anteriormente (Solicitud de
patente internacional WO 98/08855). Los profármacos éster de la
presente invención pueden prepararse utilizando todos los métodos
conocidos para la formación de ésteres (ver "Organic
Synthesis", por Jerry March, y "Methods of Organic
Synthesis" por Richard Larock), y más preferiblemente, por
aquellos que se explican a grandes rasgos en la presente
aplicación.
Esquema
1
\newpage
Se utilizaron los siguientes métodos de formación
de profármacos éster con el fin de fabricar los compuestos de la
presente invención. Esquema 1: Condiciones A –anhidrido
correspondiente, y piridina; Condiciones B -ácido carboxílico
correspondiente, diciclohexilcarbodiimida (DCC),
dimetilaminopiridina (DMAP), piridina, dimetilformamida (DMF);
Condiciones C -cloruro de ácido correspondiente, DMF, y
piridina.
La protección diferencial de los grupos hidroxilo
2', 3' y 5' proporciona un método para la preparación de
profármacos éster diferentes en cada posición, o grupos éster
similares en dos posiciones y profármacos éster disimilares en una
tercera posición. Esta diferenciación podría demostrar ser
ventajosa, debido a que la tasa de corte de los profármacos éster
respectivos se sabe que varían en función de la facilidad con que
son cortados por esterasas del plasma o enzimas metabólicos de
primer paso. El corte in vivo de los profármacos triples
respectivos proporcionará mono- y diésteres que pueden tener
propiedades in vivo diferentes, tal como propiedades de
partición y vida media ventajosas. El Esquema 2 explica a grandes
rasgos un método de preparación de profármacos éster similares en
los grupos hidroxilo 2' y 3', pero un éster de profármaco diferente
en la posición 5'. Esto se consigue a través de la formación de un
acetónido [Evans, Parrish y Long, Carbohydrat. Res., 3, 453
(1967)] en las posiciones 2' y 3', seguido de formación de éster en
la posición hidroxilo 5'. El tratamiento rápido del compuesto IV
con ácido hidroclórico anhidro en dioxano, da lugar a los grupos
hidroxilo libres 2' y 3'; sin embargo, el éster en el grupo
hidroxilo 5' permanece intacto. A continuación, se esterifica el
compuesto V bajo las condiciones A, B, o C para producir
profármacos éster idénticos en las posiciones 2' y 3'.
Esquema
2
Los grupos hidroxilo 5' y 3' pueden protegerse
mediante la formación de un derivado
tetra-t-butoxidisiloxano-1,3-di
ilideno, como se muestra en el Esquema 3. La formación de VII puede
conseguirse a través de la reacción del reactivo comercialmente
disponible cloruro de di-sililo con el compuesto I
utilizando piridina como disolvente [Markiewicz, Nowakowska, y
Adrych - Tetrahedron Lett. 29, 1561 (1988)]. A continuación,
puede formarse el enlace éster del compuesto VIII bajo las
condiciones A, B, o C, seguido de la desprotección de los grupos
hidroxilo 3' y 5' utilizando fluoruro de tetrabutilamonio
(TBAF-Markiewicz, Nowakowska, y Adrych -
Tetrahedron Lett., 29, 1561 (1988)] para producir el
compuesto IX. El éter
di(p-metoxifenil)metil [grupo DMT,
Khorana, Pure Appl. Chem. 17, 349 (1968)] puede utilizarse
para proteger el grupo hidroxilo 5', selectivamente seguido de la
esterificación del grupo hidroxilo 3' bajo las condiciones A, B, o
C. El grupo DMT del compuesto XI puede eliminarse utilizando ácido
tricloroacético al 3% en cloruro de metileno o nitrometano/metanol
[Takaku, Morita, Sumiuchi, Chem. Lett. 1661 (1983)], seguido
de esterificación del grupo hidroxilo 5' bajo las condiciones A, B o
C.
\newpage
Esquema
3
Se ha demostrado que el Compuesto 1 es un potente
agonista selectivo de adenosina A_{1} [Snowdy, Pfister, Lum,
Nelson, Schow, Wang, Belardinelli, Abst. 114 en el 6º Simposio
Internacional sobre adenosina y nucléotidos de adenina y en la
Solicitud de patente internacional WO 98/08855], y su preparación
ya ha sido descrita (Solicitud de patente internacional WO
98/08855). Se hizo reaccionar el Compuesto 1 con anhidrido acético
en piridina (Condiciones A) para producir el derivado triacetoxilo
2 como profármaco triple del compuesto 1 (Esquema 4). El derivado
tripropionato 3 se preparó bajo las condiciones B de
diciclohexilcarbodiimida, dimetilaminopiridina, piridina, y
dimetilformamida, como se ilustra en el Esquema 5.
Esquema
4
Esquema
5
Esquema
6
El compuesto 21 se preparó utilizando el grupo
protector de DMT, como se ha descrito anteriormente para la
protección selectiva del 5', seguido de la introducción de los
grupos diacetoxi para producir 23 (Esquema 6). Tras la eliminación
del grupo DMT 5', se generó un éster en la posición 5' utilizando
valina N-CBZ. La hidrogenolisis del grupo CBZ
produjo el compuesto 21. El compuesto 28 se preparó a partir del
derivado isopropilideno 15A, como se ilustra en el Esquema 7.
Esquema
7
\newpage
Se preparó una mezcla del derivado 2' acetoxi 32
y del derivado 3' acetoxi 33, como se ilustra en el Esquema 8. Cabe
señalar que los intentos de separar los 2 compuestos no han tenido
éxito, y 32 y 33 pueden estar en equilibrio entre sí (es decir,
téngase en cuenta que debe tenerse cuidado en la preparación de los
derivados en los hidroxilos 2' y 3', ya que se sabe que esto ocurre
bajo determinadas condiciones). Los derivados mono y diacetoxilo
tienen menor actividad cuando se administran oralmente en ratas
(ver en la tabla 1 los compuestos 31 y 32/33).
Esquema
8
Los compuestos profármacos de la presente
invención se concentran in vivo como agonistas de receptores
A_{1} para el tratamiento de desórdenes eléctricos coronarios,
tal como taquicardias supraventriculares, incluyendo la fibrilación
atrial, palpitación atrial, y taquicardia reentrante nodal AV. Las
composiciones pueden administrarse oralmente, intravenosamente, a
través de la epidermis o por cualquier otro medio conocido en la
técnica para la administración de agentes terapéuticos.
El método de tratamiento comprende la
administración de una cantidad efectiva del compuesto seleccionado,
preferiblemente dispersado en un portador farmacéutico. Las
unidades de dosificación del ingrediente activo se seleccionan
generalmente en el rango entre 0,01 y 100 mg/kg, pero serán
fácilmente determinadas por cualquier experto en la materia,
dependiendo de la ruta de administración, edad y condición del
paciente. Estas unidades de dosificación pueden administrarse una a
diez veces al día para desórdenes agudos o crónicos. No se
anticipan efectos tóxicos inaceptables cuando se administran
compuestos de la invención de acuerdo con la presente
invención.
Si el compuesto final de la presente invención
contiene un grupo básico, puede prepararse una sal de adición de
ácido. Las sales de adición de ácido de los compuestos se preparan
de un modo estándar en un disolvente adecuado a partir del
compuesto original, y de un exceso de ácido, tal como ácido
hidroclórico, hidrobrómico, sulfúrico, fosfórico, acético, maleico,
succínico, o metanosulfónico. La forma sal hidroclórica es
especialmente útil. Si el compuesto final contiene un grupo ácido,
se pueden preparar sales catiónicas. Típicamente, el compuesto
original se trata con un exceso de un reactivo alcalino, tal como
un hidróxido, carbonato o alcóxido, que contenga el catión
apropiado. Los cationes, tal como Na^{+}, K^{+}, Ca^{+2} y
NH_{4}^{+}, son ejemplos de cationes presentes in sales
farmacéuticamente aceptables. Determinados compuestos forman sales
internas o zwiteriones, los cuales también pueden ser
aceptables.
Pueden formularse composiciones farmacéuticas que
incluyen los compuestos de la presente invención, y/o derivados de
los mismos, como soluciones o polvos liofilizados para su
administración parenteral. Los polvos pueden reconstituirse
mediante la adición de un diluyente adecuado u otro portador
farmacéuticamente aceptable previamente a su uso. Si se utilizan en
forma líquida, las composiciones de la presente invención
preferiblemente se incorporan en una solución acuosa isotónica
tamponada. Son ejemplos de diluyentes adecuados solución salina
isotónica normal, dextrosa estándar al 5% en agua y solución
tamponada de acetato sódico o amónico. Tales formulaciones líquidas
son adecuadas para su administración parenteral, pero también
pueden utilizarse para su administración oral. Puede ser deseable
añadir excipientes, tal como polivinilpirrolidona, gelatina,
hidroxicelulosa, acacia, polietilenglicol, manitol, cloruro sódico,
citrato sódico, o cualquier otro excipiente conocido por cualquier
experto en la materia, a composiciones farmacéuticas que incluyen
compuestos de la presente invención. Alternativamente, los
compuestos farmacéuticos pueden estar encapsulados, en tabletas, o
preparados como emulsión o sirope para su administración oral.
Pueden añadirse portadores sólidos o líquidos farmacéuticamente
aceptables para potenciar o estabilizar la composición, o para
facilitar la preparación de la composición. Los portadores líquidos
incluyen sirope, aceite de cacahuete, aceite de oliva, glicerina,
solución salina, alcoholes y agua. Los portadores sólidos incluyen
almidón, lactosa, sulfato cálcico, dihidrato, teffa alba, estearato
magnésico o ácido esteárico, talco, pectina, goma acacia, ágar o
gelatina. El portador puede incluir también un material de
liberación sostenida, tal como monoestearato de glicerol o
diestearato de glicerol, solo o con una cera. La cantidad de
portador sólido varía pero, preferiblemente, estará entre
aproximadamente 20 mg y aproximadamente 1 mg por unidad de
dosificación. Las dosificaciones farmacéuticas se fabrican
utilizando técnicas convencionales, tal como la molienda, mezcla,
granulación, y compresión, cuando resulte necesario, para la forma
tableta; o molienda, mezcla y rellenado, para la forma de cápsula de
gelatina dura. Cuando se utilice un portador líquido, la
preparación estará en forma de un sirope, elixir, emulsión o una
suspensión acuosa o no acuosa. Tal formulación líquida puede
administrarse directamente o rellenarse en una cápsula de gelatina
blanda.
Los Ejemplos siguientes sirven para ilustrar la
presente invención. Los Ejemplos no pretenden en modo alguno
limitar el ámbito de la presente invención, pero se proporcionan
para mostrar cómo preparar y utilizar los compuestos de la presente
invención. En los Ejemplos, todas las temperaturas están en grados
centígrados.
Este ejemplo es un método para sintetizar
profármacos de la presente invención bajo la condición A -
anhidrido correspondiente y piridina como disolvente.
Se añadió anhidrido acético (1 mL,10,6
mmol)a una solución del compuesto 1 (1,68 g, 5 mmol) y
dimetilaminopiridina (100 mg, 0,82 mmol) en piridina (10 mL) a
23ºC. Tras 3 horas a 23ºC, se concentró la mezcla de reacción al
vacío. Se disolvió el residuo en cloruro de metileno (100 mL), se
lavó con agua (3 x 20 mL), y se secó (Na_{2}SO_{4}). Tras
concentrar al vacío, se purificó el residuo por cromatografía flash
(cloruro de metileno: metanol 20:1, seguido de 9:1) para
proporcionar el compuesto 2: ^{1}H NMR(CDCl_{3}) \delta
1,93 (s, 3H), 1,97(s, 3H), 2,03 (s, 3H),
2,20-2,33 (m, 1H), 3,70-3,80 (m,
2H), 3,83-3,95 (m, 2H), 4,25-4,40
(m, 3H), 4,78-4,87 (m, 1H), 5,58 (dd, 1H), 5,85 (dd,
1H), 6,13 (d, 1H), 6,50 (br s, 1H), 7,93 (s, 1H), 8,27 (s, 1H).
Se preparó el compuesto 4 de la misma manera que
el compuesto 2, sustituyendo el anhidrido butírico por anhidrido
acético para proporcionar el compuesto 4 tras cromatografía en
columna flash: ^{1}H NMR(CDCl_{3}) \delta
0,84-1,03 (m, 9H), 1,53-1,74 (m,
6H), 2,02-2,13 (m, 1H), 2,24-2,41
(m, 7H), 3,79-3,93 (m, 2H),
4,03-4,12 (m, 2H), 4,34-4,47 (m,
3H), 5,57-5,67 (m, 1H), 5,84-5,89
(m, 1H), 6,15 (m, 1H), 7,93-8,02 (s, 1H),
8,35-8,45 (s, 1H).
El compuesto 5 se preparó de la misma manera que
el compuesto 2, sustituyendo el anhidrido hexanoico por anhidrido
acético para proporcionar el compuesto 5 tras cromatografía en
columna flash: ^{1}H-NMR(CDCl_{3})
\delta 0,85-0,93 (m, 9H),
1,11-1,73 (m, 18H), 2,03-2,14 (m,
1H), 2,21-2,48 (m, 7H), 3,79-3,93
(m, 2H), 4,03-4,09 (m, 2H),
4,34-4,43 (m, 3H), 4,75-4,83 (m,
1H), 5,54 (dd, 1H), 5,84 (dd, 1H), 6,19 (m, 1H),
7,85-8,02 (br s, 1H), 8,39 (br s, 1H).
El compuesto 6 se preparó de la misma manera que
el compuesto 2, sustituyendo el anhidrido isobutírico por anhidrido
acético para proporcionar el compuesto 6 tras cromatografía en
columna flash: ^{1}H NMR(CDCl_{3}) \delta
0,95-1,22 (m, 18H), 1,93-2,05 (m,
1H), 2,32-2,43 (m, 1H), 2,52-2,64
(m, 2H), 3,85-3,92 (m, 2H),
3,94-4,05 (m, 2H), 4,31-4,43 (m,
3H), 4,83-4,92 (m, 1H), 5,64 (dd, 1H), 5,83 (dd,
1H), 6,15 (d, 1H), 6,30 (br s, 1H), 7,92 (s, 1H), 8,38 (s, 1H).
Este ejemplo es un método para sintetizar
profármacos de la presente invención bajo las condiciones B - ácido
carboxílico correspondiente, diciclohexilcarbodiimida (DCC),
dimetilaminopiridina (DMAP), y un disolvente de DMF y/o
piridina.
Se añadieron diciclohexilcarbodiimida (1400 mg,
6,8 mmol), dimetilaminopiridina (170 mg, 1,4 mmol) en piridina (10
mL) a 23ºC a una solución del compuesto 1 (500 mg, 1,4 mmol) y
ácido propiónico (296 mg, 4,0 mmol). Tras 16 horas a 23ºC, se
filtró la mezcla de reacción a través de un embudo de vidrio
sintetizado y se concentró al vacío. Tras formar una mezcla
azeotrópica con tolueno al vacío, el residuo se disolvió en etil
acetato (150 mL), se lavó con ácido cítrico (acuoso, al 10%, 50
mL), se lavó con bicarbonato (1N, 2 x 100 mL), y se secó
(Na_{2}SO_{4}). Tras concentrar al vacío, se purificó el
residuo mediante la aplicación de cromatografía flash (etil acetato:
hexano 1:1, después 2:1) para proporcionar el compuesto 7: ^{1}H
NMR(CDCl_{3}) \delta 0,95-1,11 (m, 9H),
1,83-1,93 (m, 1H), 2,19-2,38 (m,
6H), 3,70-3,82 (m, 2H), 3,83-3,95
(m, 2H), 4,24-4,45 (m, 3H), 5,57 (dd, 1H), 5,85
(dd, 1H), 6,09 (d, 1H), 6,45 (br s, 1H), 7,92 (s, 1H), 8,25 (s,
1H).
Se preparó el compuesto 8 de la misma manera que
el compuesto 7, sustituyendo el ácido ciclopentanocarboxílico con
ácido propiónico para proporcionar el compuesto 8 tras
cromatografía en columna flash: ^{1}H NMR(CDCl_{3})
\delta 1,4-2,1 (m, 25H), 2,2-2,35
(m, 1H), 2,61-2,75 (m, 4H),
3,72-3,82 (m, 2H), 3,83-3,95 (m,
2H), 4,25-4,40 (m, 3H), 5,56 (dd, 1H), 5,80 (dd,
1H), 6,13 (d, 1H), 6,45 (br s, 1H), 7,92 (s, 1H), 8,29 (s, 1H).
Se preparó el compuesto 9 de la misma manera que
el compuesto 7, sustituyendo el ácido etoxiacético con ácido
propiónico para proporcionar el compuesto 9 tras cromatografía en
columna flash: ^{1}H NMR(CDCl_{3}) \delta
1,15-1,28 (m, 9H), 1,89-1,97 (m,
1H), 2,28-2,41 (m, 1H), 3,43-3,61
(m, 6H), 3,75-3,85 (m, 2H),
3,93-4,00 (m, 2H), 4,01-4,15 (m,
6H), 4,38-4,51 (m, 3H), 4,81-4,87
(m, 1H), 5,71-5,75 (m, 1H),
6,03-6,07 (m, 1H), 6,18-6,19 (m,
1H), 6,23-6,29 (m, 1H), 8,05 (br s, 1H), 8,34 (br
s, 1H).
Se preparó el compuesto 10 de la misma manera que
el compuesto 7, sustituyendo el ácido benciloxiacético con el ácido
propiónico, para proporcionar el compuesto 10 tras cromatografía en
columna flash: ^{1}H NMR(CDCl_{3}) \delta
1,92-2,01 (m, 1H), 2,32-2,45 (m,
1H), 2,20-2,33 (m, 1H), 3,75-3,91
(m, 2H), 3,95-4,21 (m, 8H),
4,41-4,67 (m, 9H), 4,83-4,93 (m,
1H), 5,81-5,86 (m, 1H), 6,07-6,18
(m, 2H), 6,23-6,29 (m, 1H),
7,14-7,41 (m, 15H), 7,99 (s, 1H), 8,35 (s, 1H).
Se preparó el compuesto 11 de la misma manera que
el compuesto 7, sustituyendo el ácido
(4-nitrofenil)acético por el ácido
propiónico, para proporcionar el compuesto 11 tras cromatografía en
columna flash: ^{1}H NMR(CDCl_{3}) \delta
1,91-1,99 (m, 1H), 2,32-2,43 (m,1H),
3,52-4,03 (m, 10H), 4,78-4,84 (m,
1H), 3,83-3,95 (m, 2H), 5,67 (dd, 1H), 5,87 (dd,
1H), 6,10 (d, 1H), 6,13 (br s, 1H), 7,23-7,41 (m,
6H), 7,61 (s, 1H), 8,05-8,17 (m, 6H), 8,28 (s,
1H).
Se preparó el compuesto 12 de la misma manera que
el compuesto 7, sustituyendo la N-BOC glicina por
ácido propiónico, para proporcionar el compuesto 12, tras
desproteger mediante breve exposición a HCl 4N en dioxano (5
minutos), seguida de concentración al vacío, para proporcionar la
sal HCl de 12 (nota: la cromatografía flash se llevó a cabo en la
etapa tris N-BOC glicina, como se ha descrito para
el compuesto 7): ^{1}H NMR(CD_{3}OD) \delta
1,85-1,94 (m, 1H), 2,23-2,38 (m,
1H), 2,20-2,33 (m, 1H), 3,75-3,98
(m, 10H), 4,28-4,49 (m, 4H),
4,73-4,84 (m, 1H), 5,7-6,08 (m, 9H),
7,90 (br s, 1H), 8,25 (br s, 1H).
Se preparó el compuesto 13 de la misma manera que
el compuesto 7, sustituyendo el ácido
2-feniletanoico con ácido propiónico, para
proporcionar el compuesto 13 tras cromatografía en columna flash:
^{1}H NMR(CDCl_{3}) \delta 1,93-2,03
(m, 1H), 2,32-2,43 (m, 1H), 3,38 (s, 2H), 3,43 (s,
2H), 3,63 (s, 3H), 3,75-4,04 (m, 2H),
4,23-4,41 (m, 3H), 4,82-4,89 (m,
1H), 5,57-5,68 (m, 2H), 6,09 (d, 1H), 6,42 (br s,
1H), 7,08-7,35 (m, 15H), 7,52 (s, 1H), 8,36 (s,
1H).
Este ejemplo es un método para sintetizar
profármacos de la presente invención bajo las condiciones C - el
cloruro de ácido correspondiente en piridina.
Se añadieron nicotinoil cloruro hidrocloruro a
23ºC a una solución del compuesto 1 (200 mg, 0,59 mmol) en piridina
(10 mL). Tras 24 horas a 23ºC, se filtró la reacción a través de un
embudo de vidrio sinterizado, seguido de concentración al vacío.
Tras formar una mezcla azeotrópica con tolueno al vacío, se sometió
el residuo directamente a cromatografía flash (cloruro de metileno:
metanol 20:1, seguido de 9:1) para proporcionar el compuesto 14:
^{1}H NMR(CDCl_{3}) \delta 1,91-1,97
(m, 1H), 2,31-2,42 (m, 1H),
3,75-3,88 (m, 2H), 3,92-4,05 (m,
2H), 4,70-4,93 (m, 3H), 4,78-4,87
(m, 1H), 6,13 (d, 1H), 6,32-6,38 (m, 2H), 6,55 (dd,
1H), 7,31-7,42 (m, 3H), 7,91 (s, 1H),
8,15-8,34 (m, 4H), 8,73-8,79 (m,
3H), 9,10 (s, 1H), 9,13 (s, 1H), 9,27 (s, 1H).
Este ejemplo es un método para sintetizar
profármacos de la presente invención como se ilustra en el Esquema
2, en el que los grupos hidroxilo 2' y 3' están protegidos (como
grupos éster similares), pero el grupo hidroxilo 5' tiene un grupo
éster diferente.
Se añadió ácido
p-toluenosulfónico (50 mg, 0,26 mmol) a 70ºC a una
solución del compuesto 1 (2,0 g, 6,0 mmol) y
2,2-dimetoxipropano (1,2 g, 11,8 mmol) en
dimetilformamida (20 mL). Tras 48 horas a 70ºC, se concentró la
mezcla de reacción al vacío para proporcionar un sólido. Se
disolvió el sólido en metanol (3 mL), a continuación se trituró con
etil éter (50 mL). Los cristales resultantes se recogieron por
filtración al vacío, proporcionando el intermediario 15A.
Se introdujo el grupo acetoxi 5' de la misma
manera que en el Ejemplo 1, el compuesto 2 para proporcionar el
intermediario 15B.
Se añadió HCl anhidro 4N (1 mL) a 23ºC en un tubo
sellado a una solución de intermediario 15B (200 mg) y metanol (2
mL). Tras 5 minutos a 23ºC, se concentró la mezcla de reacción al
vacío (nota: se utilizó una trampa de hidróxido sódico para atrapar
el HCl). Tras formar mezcla azeotrópica con cloroformo al vacío, se
obtuvo el intermediario 15C como sal hidroclórica.
Se preparó el compuesto 15 a partir de 15C de la
misma manera que el compuesto 2, sustituyendo el anhidrido
isobutírico por anhidrido acético: ^{1}H NMR(CDCl_{3})
\delta 1,05-1,22 (m, 12H),
1,93-2,05 (m, 1H), 2,08 (s, 3H9,
2,29-2,39 (m, 1H), 2,52-2,63 (m,
2H), 3,75-3,87 (m, 2H), 3,94-4,05
(m, 2H), 4,31-4,43 (m, 3H),
4,82-4,85 (m, 1H), 5,64 (dd, 1H), 5,83 (dd, 1H),
6,14 (d, 1H), 6,43 (br s, 1H), 7,89 (s, 1H), 8,35 (s, 1H).
Se preparó el compuesto 16 de la misma manera que
el compuesto 15, utilizando ácido ciclopentanocarboxílico bajo las
condiciones B para la introducción de los grupos éster en los
grupos hidroxilo 2' y 3', y anhidrido acético bajo las condiciones
A para la introducción del grupo hidroxilo 5': ^{1}H
NMR(CDCl_{3}) \delta 1,45-1,97 (m, 16H),
2,07 (s, 3H), 2,28-2,39 (m, 1H),
2,64-2,76 (m, 2H), 3,75-3,86 (m,
2H), 3,94-4,03 (m, 2H), 4,82-4,91
(m, 1H), 5,64 (dd, 1H9, 5,83 (dd, 1H), 6,13 (d, 1H), 6,43 (br s,
1H), 7,88 (s, 1H), 8,32 (s, 1H).
Se preparó el compuesto 17 de la misma manera que
el compuesto 15, utilizando ácido ciclopentanocarboxílico bajo las
condiciones B para la introducción del grupo éster en el grupo
hidroxilo 5', y anhidrido ixobutírico bajo las condiciones A para
la introducción de los grupos hidroxilo 2' y 3': ^{1}H
NMR(CDCl_{3}) \delta 1,05-1,23 (m, 2H),
1,52-2,05 (m, 8H), 2,26-2,38 (m,
1H), 2,49-2,63 (m, 2H), 2,71-2,79
(m, 1H), 3,75-3,87 (m, 2H),
3,94-4,06 (m, 2H), 4,34-4,45 (m,
3H), 4,78-4,86 (m, 1H), 5,58 (dd, 1H), 5,81 (dd,
1H), 6,17 (d, 1H), 6,95 (br s, 1H), 7,97 (s, 1H), 8,37 (s, 1H).
Se preparó el compuesto 18 de la misma manera que
el compuesto 15, utilizando el ácido ciclopentanocarboxílico bajo
las condiciones B para la introducción del grupo éster en el grupo
hidroxilo 5', y anhidrido acético bajo las condiciones A para la
introducción de los grupos hidroxilo 2' y 3': ^{1}H
NMR(CDCl_{3}) \delta 1,52-2,02 (m, 8H),
2,03 (s, 3H), 2,13 (s,3H), 2,31-2,42 (m, 1H9,
2,71-2,82 (m, 1H), 3,75-3,90 (m,
2H), 3,95-4,05 (m, 2H), 4,37-4,46
(m, 3H), 4,83-4,91 (m, 1H), 5,59 (dd, 1H), 5,84
(dd, 1H), 6,18 (d, 1H), 6,24-6,35 (br s, 1H), 7,93
(s, 1H), 8,38 (s, 1H).
Se preparó el compuesto 19 de la misma manera que
el compuesto 15, utilizando anhidrido isobutírico bajo las
condiciones A para la introducción del grupo éster en el grupo
hidroxilo 5', y anhidrido acético bajo las condiciones A para la
introducción de los grupos hidroxilo 2' y 3': ^{1}H
NMR(CDCl_{3}) \delta 1,15-1,22 (m, 6H),
2,02 (s, 3H), 2,12 (s, 3H), 2,30-2,42 (m, 1H), 2,
55-2,68 (m, 1H), 3,75-3,87 (m, 2H),
3,95-4,01 (m, 2H), 4,34-4,44 (m,
3H), 5,63 (dd, 1H), 5,87 (dd, 1H), 6,07 (br d, 1H), 6,17 (d, 1H),
7,92 (s, 1H), 8,34 (s, 1H).
Se preparó el compuesto 20 de la misma manera que
el compuesto 15, utilizando anhidrido isobutírico bajo las
condiciones A para la introducción del grupo éster en el grupo
hidroxilo 5', y ácido ciclopentanocarboxílico bajo las condiciones
B para la introducción de los grupos hidroxilo 2' y 3': ^{1}H
NMR(CDCl_{3}) \delta 1,15-1,18 (m, 6H),
1,45-1,97 (m, 16H), 2,31-2,41 (m,
1H), 2,55-2,79 (m, 2H), 3,75-3,87
(m, 2H), 3,95-4,01 (m,2H), 4,37-4,42
(m, 3H), 5,61 (dd, 1H), 5,83 (dd, 1H), 6,15 (d, 1H), 7,92 (s, 1H),
8,33 (s,1H).
El compuesto 1 (1,0 g, 3 mmol) en primer lugar se
preparó mezcla azeotrópica con piridina (3 x 10 mL), a continuación
se disolvió en piridina (20 mL). Tras enfriar a 0ºC, se añadió
DMTCl (1,1 g, 3,3 mmol) de una vez. Tras 16 horas, se concentró la
mezcla de reacción al vacío, y se disolvió el residuo en
diclorometano (100 mL), se lavó con bicarbonato sódico al 1% (3 x 50
mL), y se secó (sulfato sódico) para proporcionar el derivado mono
DMT 22 ^{1}H NMR(CDCl_{3}) \delta
1,9-2,0 (m, 1H), 3,15-3,20 (m, 2H),
3,55-3,60 (m, 1H), 3,65-3,75 (m),
3,7 (s)(7H), 3,8-3,9 (m, 2H),
4,0-4,05 (m, 1H), 4,30 (t, 1H),
4,60-4,7 (m, 2H), 5,9 (d, 1H), 6,8 (t, 4H),
7,1-7,25 (m, 7H), 7,3 (d, 2H), 8,15 (s, 1H), 8,25
(s,1H).
Se añadieron anhidrido acético (1 mL) y DMAP (100
mg) a una solución del compuesto 22 (1,0 g, 1,56 mmol) y piridina
(20 mL). Tras 20 horas a 23ºC, se concentró la mezcla de reacción
al vacío. Se disolvió el residuo en diclorometano (100 mL), se lavó
con agua (2 x 50 mL), y se secó (sulfato sódico). La concentración
al vacío proporcionó el compuesto 23 como material homogéneo según
la TLC, el cual fue utilizado directamente en la siguiente reacción
sin purificación adicional.
Se añadió ácido tricloroacético al 3%:
diclorometano (100 mL) a 23ºC a una solución del compuesto 23 (1,0
g, 1,38 mmol) y diclorometano (100 mL). Se observó un color rojo
brillante que coincidió con pérdida de material de partida (por
TLC). Tras concentrar al vacío, se purificó el residuo mediante
cromatografía flash (metanol: diclorometano, 1:9) para proporcionar
diacetato puro 24: ^{1}H NMR(DMSO) \delta
1,8-2,2 (M), 1,95 (s), 2,1(s)(8H),
3,55-3,65 (m, 2H), 3,65-3,75 (m,
2H), 3,8-3,95 (m, 2H), 4,05-4,15 (m,
1H), 4,2 (d, 1H), 4,6-4,7 (bs, 1H), 5,5 (d, 1H),
5,9 (dd, 1H), 6,2 (d, 1H), 8,2 (s, 1H), 8,4 (s, 1H), 8,55 (s,
1H).
El compuesto 24 (105 mg, 0,25 mmol),
CBZ-Valina (125 mg, 0,5 mmol) y DCC sobre resina
PLC (400 mG) se agitaron en diclorometano (10 mL) durante una
noche. Se eliminó la resina por filtración, y el filtrado se
concentró al vacío. Se purificó el residuo mediante TLC preparativa
(metanol:diclorometano, 1:9) proporcionando 25: ^{1}H
NMR(CDCl_{3}) \delta 0,85 (d, 3H), 0,9 (d, 3H),
1,9-2,2 (m), 2,05 (s), 2,1 (s)(8H),
2,3-2,4 (m, 1H), 3,75-3,9 (m, 2H),
3,95-4,0 (m, 2H), 4,3-4,5 (m, 4H),
4,8-4,9 (bs, 1H), 5,2 (centro cuarteto AB, 2H), 5,65
(d, 1H), 5,75 (d, 1H), 5,95 (dd, 1H), 6,1 (d, 1H), 6,35 (d, 1H),
7,2-7,3 (m,5H), 7,95 (s, 1H), 8,4 (s, 1H).
El compuesto 25 (100 mg, 0,15 mmol), Pd/C al 10%
(100 mg), y etanol anhidro (10 mL) se sometió a una atmósfera de
hidrógeno (5 psi) durante 16 horas. La eliminación del catalizador
mediante filtración, y la concentración al vacío proporcionaron el
compuesto 21 como producto puro, basado en la TLC y NMR: ^{1}H
NMR(CD_{3}OD) \delta 1,0-1,1 (m, 6H),
2,0-2,2 (m), 2,1 (s), 2,2 (s)(7H),
2,25-2,35 (m, 1H), 2,35-2,5 (m, 1H),
3,8-4,2 (m, 4H), 4,5-4,8 (m, 4H),
5,6-5,7 (m, 1H), 5,95-6,05 (m, 1H),
6,3-6,4 (m, 1H), 8,4-8,6 (m,
2H).
El compuesto 15A (85 mg, 0,25 mmol),
L-Valina (CBZ)(65 mg, 0,25 mmol) y DCC sobre PLC
(Nova Biochem, 300 mG) se agitaron en diclorometano (10 mL) durante
una noche. Tras eliminar la resina mediante filtración, se concentró
la mezcla de reacción al vacío. Se purificó el residuo mediante
cromatografía en columna sobre gel de sílice
(metanol:diclorometano, 1:19) para proporcionar 26 (100 mg, 77%):
^{1}H NMR(CDCl_{3}) \delta 1,80 (d, 3H), 1,85 (d, 3H),
1,35 (s, 3H), 1,6 (s, 3H), 1,9-2,1 (m, 2H),
2,25-2,4 (m, 1H), 3,7-3,9 (m, 2H),
3,9-4,05 (m, 2H), 4,2-4,5 (m, 4H),
5,0-5,1 (m, 3H), 5,5 (d, 1H),
5,75-5,85 (m, 1H), 6,4 (bs, 1H)
7,2-7,4 (m, 5H), 7,8 (s, 1H), 8,3 (s, 1H).
Se disolvió el compuesto 26 (100 mg, 0,16 mmol)
en ácido acético acuoso al 80%, y se calentó a 80ºC durante 5
horas. Tras concentrar al vacío, se purificó el residuo mediante
cromatografía en columna sobre gel de sílice (metanol:diclorometano
1:9) para proporcionar el producto 27 (50 mg, 54%).
El compuesto 27 (50 mg, 0,087 mmol), Pd/C al 10%
(100 mg) y etanol anhidro (10 mL9 se sometieron a una atmósfera de
hidrógeno durante 16 horas. Se eliminó el catalizador por
filtración, y se concentró el filtrado bajo presión reducida. Se
purificó el residuo mediante cromatografía de columna
(metanol:diclorometano 1:4), proporcionando el producto puro 28 (60
mg, 75%): ^{1}H NMR(CD_{3}OD) \delta 0,90 (d, 3H),
0,95 (d, 3H), 1,85-2,1 (m, 2H),
2,30-2,40 (m, 1H), 3,25-3,30 (m,
2H), 3,70-3,80 (m, 1H), 3,80-3,90
(m, 1H), 3,95-4,05 (t, 2H),
4,20-4,30 (m, 1H), 4,35-4,45 (m,
3H), 4,80 (d, 1H), 6,0 (d, 1H), 8,2-8,3 (m, 2H).
Se añadió anhidrido acético (55 \muL, 1 eq) a
una solución del compuesto 22 (350 mg, 0,55 mmol) y piridina (5
mL). Tras 16 horas a 23ºC, se concentró la mezcla de reacción al
vacío. Se diluyó el residuo con diclorometano (100 mL), se lavó con
agua (2 x 50 mL), y se secó (sulfato sódico). La concentración al
vacío proporcionó una mezcla de productos, según la TLC. El
espectro NMR de esta mezcla indicó que contenía los tres
compuestos, 23, 29 y 30. Esta mezcla cruda se utilizó sin
purificación en la reacción siguiente.
Se añadió ácido tricloroacético al 3% (100 mL) a
23ºC a la mezcla de 23, 29 y 30 (300 mG) y diclorometano (100 mL).
Se observó un color rojo brillante que coincidió con la
desaparición del material de partida según la TLC. Tras concentrar
al vacío, se pasó el residuo por TLC preparativa (metanol: cloruro
de metileno 1:10) para proporcionar el compuesto 31 y una mezcla de
los compuestos 32 y 33 (proporción 1:2): Compuesto 31: ^{1}H
NMR(CD_{3}OD) \delta 2,0-2,1 (m, 1H),
2,1 (s), 2,15 (s, 3H), 2,3-2,4 (m, 1H),
3,7-3,8 (m, 2H), 3,8-3,9 (m, 2H),
3,95-4,05 (m, 2H9, 4,1-4,15 (m),
4,25-4,3 (m)(1H), 4,7-4,8 (m, 1H),
4,9-5,0 (m, 1H), 5,4 (d, 1H), 5,6 (t, 1H), 5,9 (d,
1H), 6,2 (d, 1H), 8,2-8,3 (m, 2H).
Se preparó el compuesto 34 a partir del
intermediario 15B mediante la desprotección de los grupos hidroxilo
2' y 3', utilizando HCl 4N en dioxano, de la misma manera que con
el compuesto 15C: ^{1}H NMR(CDOD_{3}) \delta
1,85-2,03 (m, 1H), 1,98 (s, 3H),
2,22-2,34 (m, 1H), 3,71-3,81 (m,
2H), 3,83-3,95 (m, 2H), 4,23-4,35
(m, 3H), 4,53-4,62 (m, 1H),
4,65-4,78 (m, 1H), 5,93-5,99 (m,
1H), 6,68-6,80 (m, 1H), 7,93 (br s, 1H), 8,15 (m,
1H).
Se implantaron módulos transductores/emisores del
sistema Data Science Telemetry (St. Paul, MN) en ratas macho y
hembra Sprague Dawley adultas, con el fin de permitir el
seguimiento en continuo del ritmo cardíaco (RC). Al inicio del
experimento, se determinó el RC basal durante 1 hora, previamente a
la colocación de la sonda nasogástrica. Se administró por sonda
nasogástrica, una dosis de compuestos de 500 \mug preparada de
acuerdo con los Ejemplos 1-4. Cada uno de los
compuestos se preparó como soluciones stock en DMSO y se diluyeron
como mínimo 1:1000 en agua para la sonda. Después de la
administración, se determinó el RC cada cinco minutos. En estos
experimentos, se utilizaron 3-6 ratas para someter a
ensayo cada uno de los compuestos. Se muestra en la tabla 1 a
continuación, y en las figuras 1A, 2A, 3A y 4A, una media de los
resultados de RC.
| Número de compuesto | Efecto sobre el ritmo cardíaco | N |
| 2 | +++ | 4 |
| 8 | +++ | 4 |
| 19 | +++ | 3 |
| 15 | +++ | 3 |
| 9 | ++ | 4 |
| 6 | ++ | 4 |
| 7 | + | 4 |
| 4 | + | 4 |
| 10 | + | 4 |
| 14 | + | 4 |
| 18 | + | 3 |
| 16 | + | 3 |
| 21 | + | 3 |
| 31 | +/- | 4 |
| 5 | +/- | 4 |
| 12 | - | 4 |
| 11 | - | 4 |
| 13 | - | 4 |
| 17 | - | 3 |
| 20 | - | 3 |
| 34 | - | 3 |
| 32 y 33 | - | 3 |
| 28 | - | 3 |
| +++ = Reducción en ritmo cardíaco de 100-150 PPM | ||
| ++ = Reducción en ritmo cardíaco de 50-100 ppm | ||
| + = Reducción en ritmo cardíaco de 50 PPM | ||
| +/- = No hay efecto reproducible sobre el ritmo cardíaco | ||
| - = No hay efecto sobre el ritmo cardíaco |
El compuesto 1, identificado anteriormente, es un
agonista A_{1}. El compuesto 1 se administra IP (0,025 mg),
reduce la frecuencia cardíaca del ritmo sinusal en ratas. De esta
manera, este ensayo in vivo es una medida del efecto sobre
el pulso cardíaco después de la administración oral de un
profármaco de un potente agonista de adenosina A_{1}. Se determinó
a lo largo del tiempo las concentraciones en plasma del compuesto 1
mediante la incanulación de la yugular de un especimen separado,
con el fin de recoger una muestra de sangre. Tras un período de
recuperación de 24 horas, se determinó el RC basal previamente a la
dosificación, seguido de intubación o inyección IP de un compuesto
a ensayo. Se recogieron muestras de sangre y se determinó la
concentración en plasma del compuesto 1 utilizando metodologías
LC/MS/MS. Se muestran en las figuras 1A, 2A, 3A y 4A las
concentraciones en plasma del compuesto 1 después de la
dosificación de un compuesto seleccionado.
Se administró el compuesto 2 del Ejemplo 1, un
derivado 2',3',5'- triacetoxi, a 4 ratas mediante sonda
nasogástrica, a una dosis de 0,5 mg/kg. La figura 1A es un gráfico
del RC de rata antes y después de la administración del compuesto
2. La flecha en el gráfico indica el momento de dosificación del
compuesto 2. Es evidente un rápido inicio del fármaco, basado en la
reducción en ritmo cardíaco, que fue de 100-150
latidos por minuto, y basados en los niveles en plasma del
compuesto 1 que se muestran en la figura 1B. El compuesto 2 es un
profármaco que se convierte en el radical activo en el plasma. En 4
ratas diferentes, se determinó el nivel en plasma del compuesto 1
después de la dosificación oral a 0,5 mg/kg del compuesto 2. Existe
una buena correspondencia entre la conversión al radical activo
compuesto 1 y la actividad observada en la figura 1B. Podrían
existir intermediarios que contribuyesen a la actividad (es decir,
derivados monoacetoxi o diacetoxi del compuesto 2), y estos son
parte de la presente invención. En la Patente U.S. nº 5.789.416 se
ha demostrado que el compuesto 1 es un potente agonista de la
adenosina A_{1}.
Se administró a 3 ratas el compuesto 8 del
Ejemplo 2, un derivado 2', 3',
5'-trisciclopentilcarboxilo, mediante sonda
nasogástrica, a una dosis de 0,5 mg/kg. La figura 2A es un gráfico
del RC de rata antes y después de la administración del compuesto
8. La flecha en el gráfico indica el momento de dosificación del
compuesto 8. Resulta evidente la observación de un rápido inicio
del fármaco, basados en la reducción en ritmo cardíaco, que fue de
100-150 latidos por minuto. El compuesto 8 es un
profármaco que se convierte a un radical activo en plasma, el
compuesto 1. Se determinó en 4 ratas diferentes el nivel en plasma
del compuesto 1 después de la dosificación oral a 0,5 mg/kg del
compuesto 8. Se muestran los niveles frente al tiempo en la figura
2B. Existe una correspondencia entre la conversión al radical activo
compuesto 1 y la actividad observada. Pueden existir intermediarios
que contribuyan a la actividad (es decir, derivados mono
ciclopentilcarboxil o diciclopentilcarboxil del compuesto 8), y
estos son parte de la presente invención.
Se administró a 3 ratas el compuesto 15 del
Ejemplo 4, un derivado 2', 3'-bis
isobutiril-5'-acetoxilo, mediante
sonda nasogástrica, a una dosis de 0,5 mg/kg. La figura 3A es un
gráfico del RC de rata antes y después de la administración del
compuesto 15. La flecha en el gráfico indica el momento de
dosificación del compuesto 15. Resulta evidente la observación de un
rápido inicio del fármaco, basados en la reducción en ritmo
cardíaco, que fue de 100-150 latidos por minuto. El
compuesto 15 es un profármaco que se convierte en el radical activo
compuesto 1 en el plasma. Se determinó el nivel en plasma del
compuesto 1 en 4 ratas diferentes, después de la dosificación oral
de 0,5 mg/kg de compuesto 15. Se representan frente al tiempo los
niveles en plasma del compuesto 1 en la figura 3B. Existe una
correspondencia entre la conversión al radical activo compuesto 1 y
la actividad que se observa en la figura 3B. Pueden existir
intermediarios que contribuyan a la actividad (es decir, derivados
monoisobutirilo, monoacetoxilo, o combinaciones diéster del
compuesto 15), y estos son parte de la presente invención.
Se administró a 3 ratas el compuesto 19 del
Ejemplo 4, un derivado 2',
3'-diacetoxi-5'-isobutirilo,
mediante sonda nasogástrica, a una dosis de 0,5 mg/kg. La figura 4A
es un gráfico del RC de rata antes y después de la administración
del compuesto 19. La flecha en el gráfico indica el momento de
dosificación del compuesto 19. Resulta evidente un rápido inicio del
fármaco, basados en la reducción en ritmo cardíaco, que fue de
100-150 latidos por minuto. El compuesto 19 es un
profármaco que se convierte al radical activo en plasma, el
compuesto 1. Se determinó en 4 ratas diferentes el nivel en plasma
del compuesto 1, tras la dosificación oral a 0,5 mg/kg del compuesto
19. Se representan los niveles en plasma del compuesto frente al
tiempo en la figura 4B. Existe una correspondencia entre la
conversión al radical activo compuesto 1 y la actividad que se
observa en la figura 4B. Podrían existir intermediarios que
contribuyan a la actividad (es decir, derivados monoisobutirilo,
monoacetoxilo, o combinaciones diéster del compuesto 19), y estos
son parte de la presente invención.
Se administró a 4 ratas el compuesto 2 preparado
en el Ejemplo 1, un derivado 2',3',
5'-triacetoxilo, mediante sonda nasogástrica, a una
dosis de 0,5 mg/kg. La figura 5 es un gráfico del RC de rata antes
y después de la administración del compuesto 8. La flecha en el
gráfico indica el momento de dosificación del compuesto 2. Resulta
evidente un rápido inicio del fármaco, basados en la reducción en
ritmo cardíaco, que fue de 100-150 latidos por
minuto. El efecto sobre el ritmo cardíaco después de la
administración oral del compuesto 2 pudo revertirse mediante la
administración de teofilina a una dosis de 7,5 mg/kg. La teofilina
es un antagonista no específico de todos los receptores de
adenosina subtipos A_{1}, A_{2} y A_{3}. De esta manera,
estos datos apoyan que el efecto sobre el ritmo cardíaco después de
la administración oral del compuesto 2 está mediada por receptores
de adenosina.
Claims (29)
1. Compuesto de fórmula:
en la que R_{1} es un grupo heterocíclico
monocíclico que contiene 3 a 15 átomos, de los cuales como mínimo
uno se selecciona del grupo que consiste en N, O, P y S, donde S
está sustituido por átomos de oxígeno de O-2, y en
la que R_{1} no contiene un grupo epóxido, en el que, cuando uno
de los átomos ha sido sustituido por nitrógeno, entonces R_{1} no
es un lactamo o imida monocíclica, y el punto de unión de R_{1}
al átomo de nitrógeno está en un átomo de carbono, y en la que
R_{2}, R_{2}', y R_{2}'' se seleccionan independientemente de
entre el grupo que consiste en alquilo C_{1-15},
alquenilo C_{2-15}, alquinilo
C_{2-15}, heterociclilo, arilo, y heteroarilo, en
los que alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heterocicliclo, y
heteroarilo están opcionalmente sustituidos con 1 a 3 sustituyentes
seleccionados independientemente de entre el grupo que consiste en
halo, NO_{2}, heterociclilo, arilo, heteroarilo, CF_{3}, CN,
OR^{20}, SR^{20}, N(R^{20})_{2},
S(O)R^{22}, SO_{2}R^{22},
SO_{2}N(R^{20})_{2},
SO_{2}NR^{20}COR^{22}, SO_{2}NR^{20}CO_{2}R^{22},
SO_{2}NR^{20}CON(R^{20})_{2},
N(R^{20})_{2}NR^{20}COR^{22},
NR^{20}CO_{2}R^{22},
NR^{20}CON(R^{20})_{2}, COR^{20},
CO_{2}R^{20}, CON(R^{20})_{2},
CONR^{20}SO_{2}R^{22}, NR^{20}SO_{2}R^{22},
SO_{2}NR^{20}CO_{2}R^{22}, OCONR^{20}SO_{2}R^{22},
OC(O)R^{20},
C(O)OCH_{2}OC(O)R^{20}, y
OCON(R^{20})_{2}, y cada sustituyente opcional
heteroarilo, arilo, y heterocicliclo está opcionalmente sustituido
con halo, NO_{2}, alquilo, CF_{3}, amino, mono o dialquilamino,
alquilamina, arilamida, heteroarilamina, NCOR^{22},
NR^{20}SO_{2}R^{22}, COR^{20}, CO_{2}R^{20},
CON(R^{20})_{2},
NR^{20}CON(R^{20})_{2},
OC(O)R^{20},
OC(O)N(R^{20})_{2}, SR^{20},
S(O)R^{22}, SO_{2}R^{22},
SO_{2}N(R^{20})_{2}, CN, o OR^{20}; R^{20}
se selecciona de entre el grupo que consiste en H, alquilo
C_{1-15}, alquenilo C_{2-15},
alquinilo C_{2-15}, heterociclilo, arilo, y
heteroarilo, en los que alquilo, alquenilo, alquinilo,
heterociclilo, arilo, y heteroarilo están opcionalmente sustituidos
con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente de entre el
grupo que consiste en halo, alquilo, mono o dialquilamino,
alquilamida, arilamida, o heteroarilamida, CN, alcoxilo
C_{1-6}, en el que el punto de unión está en el
átomo de oxígeno, CF_{3}, arilo, y heteroarilo;
y
R^{22} se selecciona del grupo que
consiste en alquilo C_{1-15}, alquenilo
C_{2-15}, alquinilo C_{2-15},
heterociclilo, arilo, y heteroarilo, en los que alquilo, alquenilo,
alquinilo, heterociclilo, arilo, y heteroarilo están opcionalmente
sustituidos con 1 a 3 sustituyentes seleccionados
independientemente del grupo que consiste en halo, alquilo, mono o
dialquilamino, alquilamida, arilamida, heteroarilamida, CN, alcoxilo
C_{1-6}, en el que el punto de unión está en el
átomo de oxígeno, CF_{3}, y heteroarilo.
2. Compuesto según la reivindicación 1, en el que
R_{2}, R_{2}', y R_{2}'' se seleccionan independientemente
del grupo que consiste en alquilo C_{1-15},
heterociclilo, arilo, y heteroarilo, en los que alquilo, arilo,
heterociclilo, y heteroarilo están opcionalmente sustituidos con 1 a
2 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que
consiste en halo, NO_{2}, heterociclilo, arilo, heteroarilo,
CF_{3}, CN, OR^{20}, N(R^{20})_{2},
S(O)R^{22}, SO_{2}R^{22},
SO_{2}N(R^{20})_{2},
N(R^{20})_{2}, NR^{20}COR^{22},
NR^{20}CO_{2}R^{22},
NR^{20}CON(R^{20})_{2}, COR^{20},
CO_{2}R^{20}, CON(R^{20})_{2},
CONR^{20}SO_{2}R^{22}, NR^{20}SO_{2}R^{22} y cada
sustituyente opcional heteroarilo, arilo, y heterociclilo está
opcionalmente sustituido con halo, NO_{2}, alquilo, CF_{3},
amino, mono o dialquilamino, CN, o OR^{20}.
R^{20} se selecciona de entre el grupo que
consiste en H, alquilo C_{1-15}, arilo, y
heteroarilo, en los que alquilo, arilo, y heteroarilo están
opcionalmente sustituidos con 1 a 2 sustituyentes seleccionados
independientemente del grupo que consiste en halo, alquilo, mono o
dialquilamino, CN, alcoxilo C_{1-6}, en el que el
punto de unión está en el átomo de oxígeno, CF_{3}; y
R_{22} se selecciona del grupo que consiste en
alquilo C_{1-15}, arilo, y heteroarilo, en los
que alquilo, arilo, y heteroarilo están opcionalmente sustituidos
con 1 a 2 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo
que consiste en halo, alquilo, mono o dialquilamino, alquilo, CN,
alcoxilo C_{1-6}, en el que el punto de unión está
en el átomo de oxígeno, y CF_{3}.
3. Compuesto según la reivindicación 1, en el que
R_{2}, R_{2}', y R_{2}'' se seleccionan independientemente de
entre el grupo que consiste en alquilo C_{1-10},
arilo, y heteroarilo, en los que alquilo, arilo, y heteroarilo
están opcionalmente sustituidos con 1 a 2 sustituyentes
seleccionados independientemente del grupo que consiste en halo,
NO_{2}, arilo, heteroarilo, CF_{3}, CN, OR^{20},
N(R^{20})_{2}, S(O)R^{22},
SO_{2}R^{22}, N(R^{20})_{2},
NR^{20}COR^{22}, COR^{20}, CO_{2}R^{20},
CON(R^{20})_{2}, o NR^{20}SO_{2}R^{22}, y
cada sustituyente opcional heteroarilo, arilo, y heterociclilo está
opcionalmente sustituido con halo, NO_{2}, alquilo, o
CF_{3};
R^{20} es un elemento seleccionado de entre el
grupo que consiste en H, alquilo C_{1-6}, y
arilo, en los que alquilo y arilo, están opcionalmente sustituidos
con 1 sustituyente opcionalmente seleccionado de entre el grupo que
consiste en halo, alquilo, monoalquilamino, dialquilamino, CN,
alcoxilo C_{1-6}, en el que el punto de unión
están el átomo de oxígeno, o CF_{3}; y
R^{22} se selecciona de entre el grupo que
consiste en alquilo C_{1-6} y arilo, en los que
alquilo y arilo están opcionalmente sustituidos con 1 sustituyente
seleccionado independientemente del grupo que consiste en halo,
alquilo, monoalquilamino, dialquilamino, alquilo, CN, alcoxilo
C_{1-6}, en el que el punto de unión están en el
átomo de oxígeno, o CF_{3}.
4. Compuesto según la reivindicación 1, en el que
R_{2}, R_{2}', y R_{2}'' se seleccionan independientemente
del grupo que consiste en alquilo C_{1-6}, y
arilo, en los que alquilo y arilo están opcionalmente sustituidos
con 1 a 2 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo
que consiste en halo, NO_{2}, arilo, CF_{3}, CN, OR^{20},
N(R^{20})_{2}, S(O)R^{22},
SO_{2}R^{22}, N(R^{20})_{2}, y cada
sustituyente opcional arilo está opcionalmente sustituido con halo,
NO_{2}, alquilo, o CF_{3};
R^{20} se selecciona de entre el grupo que
consiste en H, alquilo C_{1-6}, y arilo, en los
que alquilo y arilo están opcionalmente sustituidos con 1
sustituyente seleccionado independientemente del grupo que consiste
en halo, alquilo, monoalquilamino, dialquilamino, CN, alcoxilo
C_{1-6}, en los que el punto de unión está en el
átomo de oxígeno, o CF_{3}; y
R^{22} se selecciona de entre el grupo que
consiste en alquilo C_{1-6} y arilo, en los que
alquilo y arilo están opcionalmente sustituidos con 1 sustituyente
seleccionado independientemente del grupo que consiste en halo,
alquilo, CN, alcoxilo C_{1-6}, en el que el punto
de unión está en el átomo de oxígeno, y CF_{3}.
5. Compuesto según la reivindicación 1, en el que
R_{2}, R_{2}', y R_{2}'' se seleccionan independientemente
del grupo que consiste en alquilo C_{1-6}, en el
que alquilo está opcionalmente sustituido con 1 sustituyente
seleccionado de entre el grupo que consiste en arilo, CF_{3}, CN,
OR^{20}, o N(R^{20})_{2}, y cada sustituyente
opcional arilo está opcionalmente sustituido con halo, NO_{2},
alquilo, o CF_{3};
R^{20} se selecciona de entre el grupo que
consiste en H, alquilo C_{1-6}; y
R^{22} se selecciona de entre el grupo que
consiste en alquilo C_{1-6}.
6. Compuesto según la reivindicación 1, en el que
R_{2}, R_{2}', y R_{2}'' se seleccionan independientemente de
entre el grupo que consiste en -R_{3}Ph,
-R_{3}-O-R_{3},
-R_{3}-O-R_{3}-Ph,
-R_{3}-NH_{2} piridina, e hidrocarburos
alifáticos cíclicos, en los que R_{3} es un alquilo lineal o
ramificado con 1 a 8 átomos de carbono.
7. Compuesto según la reivindicación 1 en el que
R_{2}, R_{2}', y R_{2}'' se seleccionan independientemente
de entre el grupo que consiste en propilo, isopropilo,
ciclopentilo, 3-piridilo, metilo, butilo,
1-amino-3-metilpropilo,
-CH_{2}OCH_{2}CH_{3}, -CH_{2}OCH_{2}Ph,
-CH_{2}Ph-4-NO_{2} y
-CH_{2}NH_{2}.
8. Compuesto según la reivindicación 1, en el que
R_{2} es isopropilo, R_{2}' y R_{2}'' son metilo.
9. Compuesto según la reivindicación 1, en el que
R_{2} es metilo, R_{2}' y R_{2}'' son isopropilo.
10. Compuesto que presenta la fórmula
siguiente:
en la que R_{1} es un grupo heterocíclico
monocíclico o policíclico que contiene entre 3 y 15 átomos, de los
cuales como mínimo uno se selecciona del grupo que consiste en N,
O, P y S-(O)_{0-2}, y en la que R_{1} no
contiene un grupo epóxido, en el que, cuando uno de los átomos de
carbono se sustituye con nitrógeno, entonces R_{1} no es un
lactamo o imida monocíclica, y el punto de unión de R_{1} al
átomo de nitrógeno está en un átomo de carbono, y en la que R_{2}
se selecciona independientemente del grupo que consiste en alquilo
C_{1-15}, alquenilo C_{2-15},
alquinilo C_{2-15}, heterociclilo, arilo, y
heteroarilo, en los que alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo,
heterociclilo, y heteroarilo están opcionalmente sustituidos con 1
a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que
consiste en halo, NO_{2}, heterociclilo, arilo, heteroarilo,
CF_{3}, CN, OR^{20}, SR^{20},
N(R^{20})_{2}, S(O)R^{22},
SO_{2}R^{22}, SO_{2}N(R^{20})_{2},
SO_{2}NR^{20}COR^{22}, SO_{2}NR^{20}CO_{2}R^{22},
\hbox{SO _{2} NR ^{20} CON(R ^{20} ) _{2} ,}
N(R^{20})_{2}, NR^{20}COR^{22},
NR^{20}CO_{2}R^{22},
NR^{20}CON(R^{20})_{2}, COR^{20},
CO_{2}R^{20}, CON(R^{20})_{2},
CONR^{20}SO_{2}R^{22}, NR^{20}SO_{2}R^{22},
SO_{2}NR^{20}CO_{2}R^{22}, OCONR^{20}SO_{2}R^{22},
OC(O)R^{20},
C(O)OCH_{2}OC(O)R^{20}, y
OCON(R^{20})_{2}, y cada sustituyente opcional
heteroarilo, arilo, y heterociclilo está opcionalmente sustituido
con halo, NO_{2}, halquilo, CF_{3}, amino, mono o
dialquilamino, alquilamida, arilamida, heteroarilamida,
NCOR^{22}, NR^{20}SO_{2}R^{22}, COR^{20},
CO_{2}R^{20}, CON(R^{20})_{2},
NR^{20}CON(R^{20})_{2},
OC(O)R^{20},
OC(O)N(R^{20})_{2}, SR^{20},
S(O)R^{22}, SO_{2}R^{22},
SO_{2}N(R^{20})_{2}, CN, o
OR^{20};R^{20} se selecciona de entre el grupo que
consiste en H, alquilo C_{1-15}, alquenilo
C_{2-15}, alquinilo C_{2-15},
heterociclilo, arilo, y heteroarilo, en los que alquilo, alquenilo,
alqunilo, heterociclilo, arilo, y heteroarilo están opcionalmente
sustituidos con 1 a 3 sustituyentes seleccionados
independientemente del grupo que consiste en halo, alquilo, mono o
dialquilamino, alquilamida, arilamida, o heteroarilamida, CN,
alcoxilo C_{1-6}, en el que el punto de unión
está en el punto de oxígeno, CF_{3}, arilo, y heteroarilo; y
R_{22} se selecciona de entre el grupo que
consiste en alquilo C_{1-15}, alquenilo
C_{2-15}, alquinilo C_{2-15},
heterociclilo, arilo, y heteroarilo, en los que alquilo, alquenilo,
alquinilo, heterociclilo, arilo, y heteroarilo están opcionalmente
sustituidos con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente
del grupo que consiste en halo, alquilo, mono o dialquilamino,
alquilo o arilo o heteroaril amida, CN, alcoxilo
C_{1-6}, en el que el punto de unión está en el
átomo de oxígeno, CF_{3}, y heteroarilo.
11. Compuesto según la reivindicación 10, en el
que R_{2} se selecciona del grupo que consiste en -R_{3}Ph,
-R_{3}-O-R_{3},
-R_{3}-O-R_{3}-Ph,
-R_{3}-NH_{2}, piridilo, e hidrocarbilo
alifático en el que R_{3} es un alquilo lineal o ramificado con 1
a 8 átomos de carbono.
12. Compuesto según la reivindicación 10, en el
que R_{2} se selecciona del grupo que consiste en propilo,
isopropilo, ciclopentilo, 3-piridilo, metilo,
butilo,
1-amino-3-metilpropilo,
-CH_{2}OCH_{2}CH_{3}, -H_{2}OCH_{2}Ph,
-CH_{2}Ph-4-NO_{2}, y
-CH_{2}NH_{2}.
13. Compuesto según la reivindicación 1, en el
que R_{1} está mono o polisustituido con uno o más sustituyentes
seleccionados del grupo que consiste en halógeno, oxo, hidroxilo,
alquilo inferior, alquilo inferior sustituido, alcoxilo, arilo,
acilo, ariloxilo, carobxilo, arilo sustituido, heterociclo,
heteroarilo, heteroarilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo
sustituido, nitro, y ciano.
14. Compuesto según la reivindicación 1, en el
que R_{1} es un heterociclo monocíclico que contiene 3 a 15
átomos, como mínimo uno de los cuales se selecciona del grupo que
consiste en O o S, en el que S se sustituye con átomos de oxígeno
de O-2.
15. Compuesto según la reivindicación 14, en el
que R_{1} está mono o polisustituido con uno o más sustituyentes
seleccionados del grupo que consiste en halógeno, oxo, hidroxilo,
alquilo inferior, alquilo inferior sustituido, alcoxilo, arilo,
acilo, ariloxilo, carboxilo, arilo sustituido, heterociclo,
heteroarilo, heteroarilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo
sustituido, nitro, y ciano.
16. Compuesto según la reivindicación 1, en el
que R_{1} es:
donde R_{1}, R_{1}'', R_{1}''' y
R_{1}'''' se seleccionan individualmente del grupo que consiste
en halógeno, hidrógeno, hidroxilo, alquilo inferior, alquilo
inferior sustituido, alcoxilo, arilo, acilo, ariloxilo, carboxilo,
arilo sustituido, heterociclo, heteroarilo, heteroarilo sustituido,
cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, nitro, ciano y mezclas de
los mismos, en los que cualquier R_{1}' y R_{1}'' unido al mismo
átomo de carbono pueden ser conjuntamente oxígeno, y X es O, o
S(-O)_{0-2}.
17. Compuesto según la reivindicación 16, en el
que R_{1}''' y R_{1}'''' pueden ser un solo átomo de
oxígeno.
18. Compuesto según la reivindicación 16, en el
que R_{1}', R_{1}'', R_{1}''', y R_{1}'''' se seleccionan
individualmente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo
inferior, alquilo inferior sustituido, alcoxilo, arilo, y arilo
sustituido.
19. Compuesto según la reivindicación 16, en el
que R_{1}', R_{1}'', R_{1}''', y R_{1}'''' se seleccionan
individualmente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo
inferior, y alquilo inferior sustituido.
20. Compuesto según la reivindicación 1, en el
que R_{1} se selecciona del grupo que consiste en:
donde cada R puede ser seleccionado
individualmente del grupo que consiste en hidrógeno, metilo, y
metilo sustituido, y donde X es O, o
S(-O)_{0-2}.
21. Compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 10, en el que R_{1} se selecciona del grupo
que consiste en 3-tetrahidrofuranilo,
3-tetrahidrotiofuranilo, 4-piranilo,
y 4-tiopiranilo.
22. Compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 10, en el que R_{1} es
3-tetrahidrofuranilo.
23. Compuesto según la reivindicación 1, para el
tratamiento de mamíferos que experimentan un trastorno eléctrico
coronario tratable mediante la estimulación de un receptor de
adenosina A_{1}.
24. Compuesto según la reivindicación 23, en el
que la cantidad terapéuticamente efectiva está en el intervalo
aproximado comprendido entre 0,01 y 100 mg/kg de peso del
mamífero.
25. Compuesto según la reivindicación 23, en el
que el compuesto se administra a un mamífero que experimenta un
trastorno eléctrico coronario, seleccionado de entre el grupo que
consiste en taquicardias supraventriculares, fibrilación atrial,
palpitación atrial, y taquicardia reentrante nodal AV.
26. Compuesto según la reivindicación 23, en el
que el mamífero es el hombre.
27. Composición farmacéutica que comprende el
compuesto según la reivindicación 1 en combinación con un portador o
excipiente farmacéuticamente aceptable.
28. Composición farmacéutica según la
reivindicación 27, en la que la composición farmacéutica está en
forma de solución.
29. Composición farmacéutica según la
reivindicación 27, en la que la composición farmacéutica está en
forma de pastilla.
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