DE4205306B4 - Säureamide, Arzneimittel mit denselben und Verfahren zur Herstellung von Säureamiden - Google Patents
Säureamide, Arzneimittel mit denselben und Verfahren zur Herstellung von Säureamiden Download PDFInfo
- Publication number
- DE4205306B4 DE4205306B4 DE19924205306 DE4205306A DE4205306B4 DE 4205306 B4 DE4205306 B4 DE 4205306B4 DE 19924205306 DE19924205306 DE 19924205306 DE 4205306 A DE4205306 A DE 4205306A DE 4205306 B4 DE4205306 B4 DE 4205306B4
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- chain
- straight
- carbon atoms
- branched alkyl
- hydrogen
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 title claims abstract description 16
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 11
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 8
- 239000003814 drug Substances 0.000 title description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 title description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 49
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 46
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 36
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 36
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 18
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims abstract description 18
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 10
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 10
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 10
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims abstract description 10
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims abstract description 8
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 37
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 20
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 16
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 claims description 14
- -1 cyano, carboxy Chemical group 0.000 claims description 9
- 150000001412 amines Chemical group 0.000 claims description 8
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 7
- 108010006654 Bleomycin Proteins 0.000 claims description 6
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 6
- 229960001561 bleomycin Drugs 0.000 claims description 6
- OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O bleomycin A2 Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)NCCC=1SC=C(N=1)C=1SC=C(N=1)C(=O)NCCC[S+](C)C)[C@@H](O[C@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)O[C@@H]1[C@H]([C@@H](OC(N)=O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)C=1N=CNC=1)C(=O)C1=NC([C@H](CC(N)=O)NC[C@H](N)C(N)=O)=NC(N)=C1C OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O 0.000 claims description 6
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims description 6
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000005073 adamantyl group Chemical group C12(CC3CC(CC(C1)C3)C2)* 0.000 claims description 5
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 5
- STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 7-Cyan-hept-2t-en-4,6-diinsaeure Natural products C1=2C(O)=C3C(=O)C=4C(OC)=CC=CC=4C(=O)C3=C(O)C=2CC(O)(C(C)=O)CC1OC1CC(N)C(O)C(C)O1 STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- NCIKQJBVUNUXLW-UHFFFAOYSA-N N-methyltryptamine Chemical compound C1=CC=C2C(CCNC)=CNC2=C1 NCIKQJBVUNUXLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- BHHGXPLMPWCGHP-UHFFFAOYSA-N Phenethylamine Chemical compound NCCC1=CC=CC=C1 BHHGXPLMPWCGHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000000824 cytostatic agent Substances 0.000 claims description 4
- 230000001085 cytostatic effect Effects 0.000 claims description 4
- STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N daunorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(C)=O)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- APJYDQYYACXCRM-UHFFFAOYSA-N tryptamine Chemical compound C1=CC=C2C(CCN)=CNC2=C1 APJYDQYYACXCRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- MRNLLBXPSWMYCK-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[2-[[2-[[4-[[2-[[6-amino-2-[3-amino-1-[(2,3-diamino-3-oxopropyl)amino]-3-oxopropyl]-5-methylpyrimidine-4-carbonyl]amino]-3-[3-[4-carbamoyloxy-3,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxy-4,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxy-3-(1h-imidazol-5-y Chemical compound N=1C(C=2SC=C(N=2)C(O)=O)=CSC=1CCNC(=O)C(C(O)C)NC(=O)C(C)C(O)C(C)NC(=O)C(C(OC1C(C(O)C(O)C(CO)O1)OC1C(C(OC(N)=O)C(O)C(CO)O1)O)C=1NC=NC=1)NC(=O)C1=NC(C(CC(N)=O)NCC(N)C(N)=O)=NC(N)=C1C MRNLLBXPSWMYCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 238000005698 Diels-Alder reaction Methods 0.000 claims description 3
- QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N Tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 230000003444 anaesthetic effect Effects 0.000 claims description 3
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 claims description 3
- 230000000843 anti-fungal effect Effects 0.000 claims description 3
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 claims description 3
- 230000001741 anti-phlogistic effect Effects 0.000 claims description 3
- 230000002421 anti-septic effect Effects 0.000 claims description 3
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 claims description 3
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 claims description 3
- 108700023993 bleomycinic acid Proteins 0.000 claims description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 229960000975 daunorubicin Drugs 0.000 claims description 3
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 3
- ODVBBZFQPGORMJ-UHFFFAOYSA-N 4-nitrobenzylamine Chemical compound NCC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 ODVBBZFQPGORMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004008 6 membered carbocyclic group Chemical group 0.000 claims description 2
- CZCIKBSVHDNIDH-NSHDSACASA-N N(alpha)-methyl-L-tryptophan Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H]([NH2+]C)C([O-])=O)=CNC2=C1 CZCIKBSVHDNIDH-NSHDSACASA-N 0.000 claims description 2
- CZCIKBSVHDNIDH-UHFFFAOYSA-N Nalpha-methyl-DL-tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(NC)C(O)=O)=CNC2=C1 CZCIKBSVHDNIDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- KCUNTYMNJVXYKZ-JTQLQIEISA-N methyl (2s)-2-amino-3-(1h-indol-3-yl)propanoate Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(=O)OC)=CNC2=C1 KCUNTYMNJVXYKZ-JTQLQIEISA-N 0.000 claims description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 claims 1
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 claims 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000000430 tryptophan group Chemical group [H]N([H])C(C(=O)O*)C([H])([H])C1=C([H])N([H])C2=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C12 0.000 claims 1
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000460 chlorine Chemical group 0.000 description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 7
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 6
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 5
- 239000002585 base Substances 0.000 description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- 0 CC(*)(*)C(C[C@](*)(**)C1(*)C(O2)=O)[C@](C*)*1C2=O Chemical compound CC(*)(*)C(C[C@](*)(**)C1(*)C(O2)=O)[C@](C*)*1C2=O 0.000 description 4
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 4
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 3
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical group [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N L-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N 0.000 description 2
- 229930192392 Mitomycin Natural products 0.000 description 2
- NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N Mytomycin Chemical compound C1N2C(C(C(C)=C(N)C3=O)=O)=C3[C@@H](COC(N)=O)[C@@]2(OC)[C@@H]2[C@H]1N2 NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007171 acid catalysis Methods 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 2
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 2
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 2
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N azanide;cyclobutane-1,1-dicarboxylic acid;platinum(2+) Chemical compound [NH2-].[NH2-].[Pt+2].OC(=O)C1(C(O)=O)CCC1 VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical group BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 229960004562 carboplatin Drugs 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 2
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 2
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 201000001421 hyperglycemia Diseases 0.000 description 2
- 229960001669 kinetin Drugs 0.000 description 2
- FPYJFEHAWHCUMM-UHFFFAOYSA-N maleic anhydride Chemical compound O=C1OC(=O)C=C1 FPYJFEHAWHCUMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000873 masking effect Effects 0.000 description 2
- 229960001924 melphalan Drugs 0.000 description 2
- 229960004857 mitomycin Drugs 0.000 description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 239000003352 sequestering agent Substances 0.000 description 2
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CXBDYQVECUFKRK-UHFFFAOYSA-N 1-methoxybutane Chemical compound CCCCOC CXBDYQVECUFKRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropanoyl chloride Chemical compound CC(C)(C)C(Cl)=O JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC=N1 BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SDQGRJKYBWFIDP-UHFFFAOYSA-N 3-but-2-enyl-4-methyloxolane-2,5-dione Chemical compound CC=CCC1C(C)C(=O)OC1=O SDQGRJKYBWFIDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N 4'-epidoxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- WEAHRLBPCANXCN-UHFFFAOYSA-N Daunomycin Natural products CCC1(O)CC(OC2CC(N)C(O)C(C)O2)c3cc4C(=O)c5c(OC)cccc5C(=O)c4c(O)c3C1 WEAHRLBPCANXCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical compound C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTIJFSOGRVMCQR-UHFFFAOYSA-N Epirubicin Natural products COc1cccc2C(=O)c3c(O)c4CC(O)(CC(OC5CC(N)C(=O)C(C)O5)c4c(O)c3C(=O)c12)C(=O)CO HTIJFSOGRVMCQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101000610640 Homo sapiens U4/U6 small nuclear ribonucleoprotein Prp3 Proteins 0.000 description 1
- FAIXYKHYOGVFKA-UHFFFAOYSA-N Kinetin Natural products N=1C=NC=2N=CNC=2C=1N(C)C1=CC=CO1 FAIXYKHYOGVFKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283891 Kobus Species 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UEEJHVSXFDXPFK-UHFFFAOYSA-N N-dimethylaminoethanol Chemical compound CN(C)CCO UEEJHVSXFDXPFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101001110823 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) 60S ribosomal protein L6-A Proteins 0.000 description 1
- 101000712176 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) 60S ribosomal protein L6-B Proteins 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100040374 U4/U6 small nuclear ribonucleoprotein Prp3 Human genes 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 1
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 1
- VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N ammonium formate Chemical compound [NH4+].[O-]C=O VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 1
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 1
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- RQPZNWPYLFFXCP-UHFFFAOYSA-L barium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ba+2] RQPZNWPYLFFXCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910001863 barium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001722 carbon compounds Chemical class 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 150000001244 carboxylic acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000007385 chemical modification Methods 0.000 description 1
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 1
- 239000007979 citrate buffer Substances 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 231100000409 cytocidal Toxicity 0.000 description 1
- 230000000445 cytocidal effect Effects 0.000 description 1
- 229960002887 deanol Drugs 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 229960001904 epirubicin Drugs 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- DDRPCXLAQZKBJP-UHFFFAOYSA-N furfurylamine Chemical compound NCC1=CC=CO1 DDRPCXLAQZKBJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- QANMHLXAZMSUEX-UHFFFAOYSA-N kinetin Chemical compound N=1C=NC=2N=CNC=2C=1NCC1=CC=CO1 QANMHLXAZMSUEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003712 lysosome Anatomy 0.000 description 1
- 230000001868 lysosomic effect Effects 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N melphalan Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N mitoxantrone Chemical compound O=C1C2=C(O)C=CC(O)=C2C(=O)C2=C1C(NCCNCCO)=CC=C2NCCNCCO KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001156 mitoxantrone Drugs 0.000 description 1
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 1
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VFEDRRNHLBGPNN-UHFFFAOYSA-N nimustine Chemical compound CC1=NC=C(CNC(=O)N(CCCl)N=O)C(N)=N1 VFEDRRNHLBGPNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Substances [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- RPDAUEIUDPHABB-UHFFFAOYSA-N potassium ethoxide Chemical compound [K+].CC[O-] RPDAUEIUDPHABB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDAWXSQJJCIFIK-UHFFFAOYSA-N potassium methoxide Chemical compound [K+].[O-]C BDAWXSQJJCIFIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- CPTBDICYNRMXFX-UHFFFAOYSA-N procarbazine Chemical compound CNNCC1=CC=C(C(=O)NC(C)C)C=C1 CPTBDICYNRMXFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000624 procarbazine Drugs 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 125000006850 spacer group Chemical group 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 231100000027 toxicology Toxicity 0.000 description 1
- YFTHZRPMJXBUME-UHFFFAOYSA-N tripropylamine Chemical compound CCCN(CCC)CCC YFTHZRPMJXBUME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004799 tryptophan Drugs 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
- 229960000641 zorubicin Drugs 0.000 description 1
- FBTUMDXHSRTGRV-ALTNURHMSA-N zorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(\C)=N\NC(=O)C=1C=CC=CC=1)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 FBTUMDXHSRTGRV-ALTNURHMSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
- C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D493/08—Bridged systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/06—Phosphorus compounds without P—C bonds
- C07F9/22—Amides of acids of phosphorus
- C07F9/24—Esteramides
- C07F9/2454—Esteramides the amide moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic
- C07F9/2466—Esteramides the amide moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic of cycloaliphatic amines
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H15/20—Carbocyclic rings
- C07H15/24—Condensed ring systems having three or more rings
- C07H15/252—Naphthacene radicals, e.g. daunomycins, adriamycins
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H15/26—Acyclic or carbocyclic radicals, substituted by hetero rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Säureamide
der allgemeinen Formel (I)' 
in welcher
R'1 und R'2 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff oder füir geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen stehen,
R'3 für Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen steht,
R'4, R'5, R'6 und R'7 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen stehen,
R'8 die oben angegebene Bedeutung von R'1 und R'2 hat und mit dieser gleich oder verschieden ist,
X' für ein Sauerstoff oder Schwefelatom steht, oder für einen Rest der Formel
steht, worin
R'11Wasserstoff, Methyl oder Ethyl bedeutet,
A' für eine direkte Bindung steht, oder für eine Gruppe der Formel
steht, worin
R'13 Methyl oder Ethyl bedeutet,
B' in Abhängigkeit von der jeweiligen Bedeutung von A für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4...
R'1 und R'2 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff oder füir geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen stehen,
R'3 für Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen steht,
R'4, R'5, R'6 und R'7 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen stehen,
R'8 die oben angegebene Bedeutung von R'1 und R'2 hat und mit dieser gleich oder verschieden ist,
X' für ein Sauerstoff oder Schwefelatom steht, oder für einen Rest der Formel
R'11Wasserstoff, Methyl oder Ethyl bedeutet,
A' für eine direkte Bindung steht, oder für eine Gruppe der Formel
R'13 Methyl oder Ethyl bedeutet,
B' in Abhängigkeit von der jeweiligen Bedeutung von A für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4...
Description
- Die Erfindung betrifft Säureamide, ein Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel.
- Diese neuartigen Verbindungen bestehen aus einem aktiven Wirkstoff, der mindestens eine primäre oder sekundäre Aminogruppe enthält, und einem Maskierungsmittel mit mindestens einem Carbonsäureanhydrid. Die Bindung zwischen Wirkstoff und Maskierungsmittel ist ein labiles Amid, dessen Hydrolyserate sich in saurer Umgebung erhöht und dessen Stabilität durch eine einfache chemische Modifikation des Maskierungsmittels gezielt verändert werden kann.
- So wurden beispielsweise für die Tumortherapie pH-sensitive Spacer von cis-Acotinylderivaten konzipiert, um zunächst aktive Konjugate von Chemotherapeutika in den Lysosomen, einem Niedrig-pH-Kompartiment der Zelle, durch Säurekatalyse gezielt zu spalten und somit die aktive Komponente freizusetzen. Die Halbwertszeiten dieser Linker betragen jedoch bei pH 6,0 > 100 h und sind somit für eine extrazelluläre Aktivität ungeeignet (vgl. Shen, W.C., and Ryser, H. B.-F., Biochem. Biophys. Res. Comm. 102, 1981, 1048–1054).
- Es wurde überraschenderweise festgestellt, daß die Amidgruppe im folgenden je nach erfindungsgemäßer Verbindung im gesunden Gewebe nicht merklich hydrolytisch gespalten wird, während sie im sauren Milieu, beispielsweise im Tumorgewebe unter Hyperglykämie, aber auch in Gewebe mit entzündlichen Prozessen, hydrolytisch gespalten und dadurch der pharmazeutische Wirkstoff freigesetzt wird.
- Erfindung betrifft Säureamide der Verbindungen der allgemeinen Formel (I)'in welcher
R'1 und R'2 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen stehen,
R'3 für Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen steht,
R'4, R'5, R'6 und R'7 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen stehen,
R'8 die oben angegebene Bedeutung von R'1 und R'2 hat und mit dieser gleich oder verschieden ist,
X' für ein Sauerstoff oder Schwefelatom steht, oder für einen Rest der Formelsteht, worin
R'11 Wasserstoff Methyl oder Ethyl bedeutet,
A' für eine direkte Bindung steht, oder für eine Gruppe der Formelsteht, worin
R'13 Methyl oder Ethyl bedeutet,
B' in Abhängigkeit von der jeweiligen Bedeutung von A' für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen steht, das ggf. durch Phenoxy substituiert ist, für Phenyl steht, das ggf. durch Methyl oder Ethyl substituiert ist, oder für einen Rest der Formelsteht, worin
R'14 geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeutet,
oder
für Adamantyl oder für die Gruppe der Formel -NR'15R'16 steht,
worin
R'15 und R'16 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder Phenyl bedeuten,
D' für Hydroxy steht oder für einen Rest der FormelR'17 = HO-(Bleomycinsäure),
R'17 = -NH-(CH2)3-S +(CH3)2 (Bleomycin A2) odersteht,
E' die o.a. Bedeutung von D' hat, wobei einer der Substituenten D' oder E' für Hydroxy stehen muß,
mit der Maßgabe, wenn
R'3, R'4 und R'5 für Wasserstoff,
X' für dieA' für die -CO-Gruppe,
E' für Hydroxy und
B' für -C(CH3)3 stehen,
D' nicht den Rest der Formelbedeuten darf und deren physiologisch unbedenklichen Salze.
- Ein weiterer Gegenstand der Erfindung bezieht auf ein Verfahren zur Herstellung der Säureamide der allgemeinen Formel (I)worin R1 und R2 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoff atomen stehen, das ggf. durch Halogen oder geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder Hydroxy substituiert ist,
für Phenyl steht, das ggf. durch Halogen, Nitro, Cyano, Carboxy, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Alkoxy, Acyl oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder durch eine Gruppe der Formel – NR9R10 substituiert ist,
worin
R9 und R10 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeuten,
oder
R1 und R2 gemeinsam entweder einen 5- bis 7gliedrigen ungesättigten Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe N, S oder O oder einen 4- bis 6gliedrigen Carbocyclus bilden,
R3 für Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen oder Phenyl steht,
R4, R5, R6 und R7 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen stehen,
R8 die oben angegebene Bedeutung von R1 und R2 hat, mit dieser gleich oder verschieden ist, aber nicht zusammen mit R1 oder R7 einen carbo- oder heterocyclischen Ring bildet, X für ein Sauerstoff und Schwefelatom steht oder für einen Rest der Formelworin
R11 Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeutet,
A für eine direkte Bindung steht oder für eine Gruppe der Formelsteht, worin
R13 geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder Phenyl bedeutet,
B in Abhängigkeit von der jeweiligen Bedeutung von A für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen steht, das ggf. durch Phenoxy substituiert ist, für Phenyl steht, das ggf. durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert ist, oder für einen Rest der Formelsteht, worin
R14 geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, oder für Adamantyl oder für die Gruppe der Formel -NR15R16 steht, worin
R15 und R16 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen oder Phenyl bedeuten,
D für Hydroxy steht oder für über die jeweilige exocyclische Aminfunktion gebundenes Tryptophan, Tryptamin, Daunorubicin, C-(N-Metyltryptamin), Tryptophanmethylester, N-Methyltryptophan, p-Nitrobenzylamin oder 2-Phenylethylamin steht, oder für einen, ebenfalls über eine Aminfunktion gebundenen literaturbekannten cytostatischen, analgetischen, antibiotischen, anästhetischen, antiphlogistischen, antiseptischen, antimykotischen oder antiviralen Wirkstoffrest steht, E die oben angegebene Bedeutung von D hat, wobei einer der Substituenten D oder E für Hydroxy stehen muß,
mit der Maßgabe, wenn
R3, R4, R5 für Wasserstoff,
X für dieA für die CO-Gruppe,
E für Hydroxy
und
B für -C(CH3)3 steht,
D nicht den Rest der Formelbedeuten darf und deren physiologisch unbedenklichen Salze, wobei Verbindungen der allgemeinen Formel (II)
in welcher
R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, X, A und B die oben angegebenen Bedeutungen haben, mit Verbindungen der allgemeinen Formel (III)
W die angegebene Bedeutung von D oder E hat, aber nicht für Hydroxy steht, in inerten Lösemitteln, vorzugsweise in Anwesenheit einer Base, umgesetzt werden. - Im Rahmen der vorliegenden Erfindung werden physiologisch unbedenkliche Salze bevorzugt. Physiologisch unbedenkliche Salze der Säureamide, wie bicyclischen Säureamide, können Metall- und Ammoniumsalze der erfindungsgemäßen Stoffe, welche eine freie Carboxylgruppe besitzen, sein. Besonders bevorzugt sind z.B. Natrium-, Kalium-, Magnesium- oder Calciumsalze sowie Ammoniumsalze, die abgeleitet sind von Ammoniak oder organischen Aminen, wie beispielsweise Ethylamin, Di- bzw. Triethylamin, Di- bzw. Triethanolamin, Dicyclohexylamin, Dimethylaminoethanol, Arginin, Lysin oder Ethylendiamin.
- Im Rahmen der vorliegenden Erfindung werden bei dem unter der Substituentendefinition D, D' aufgeführten „über eine Aminfunktion gebundenen" literaturbekannten pharmazeutischen Wirkstoffreste im allgemeinen cytostatische Reste wie beispielsweise Cisplatin, Tryptophan, Daunorubicin, Mitomycin, Nor-N-Lost, Nimustin, Carboplatin, Procarbazin, Mitoxanthron, Doxorubicin, Zorubicin, Bleomycinsäure, Bleomycin A2, Bleimycin B2, Mithoxathron oder Epirubicin erfaßt. Außerdem seien beispielsweise die im Lehrbuch „Allgemeine und spezielle Pharmakologie und Toxikologie" Forth-Henschler, 5.Auflage, 1990, aufgeführten antibiotischen und chemotherapeutischen (s.S. 580-715), analgetischen (antiphlogistischen) (s.S. 523-543), antidepressiven (s.S. 547-568), anästhetischen (s.S. 490-497), antiviralen (s. S. 677-680); antimykotischen (s.S. 681-692) und antiseptischen Reste (s.S. 613) genannt. Bevorzugt sind die oben aufgeführten cytostatischen Reste.
- Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in stereoisomeren Formen existieren, die sich entweder wie Bild und Spiegelbild (Enantiomere) oder die sich nicht wie Bild und Spiegelbild (Diastereomere) verhalten. Die Erfindung betrifft sowohl die Antipoden als auch die Racemformen sowie die Diastereomerengemische. Die Racemformen lassen sich ebenso wie die Diasrereomeren in bekannter Weise in die stereoisomer einheitlichen Bestandteile trennen (vgl. E.L. Eliel, Stereochemistry of Carbon Compounds,McGraw Hill, 1962), Heterocyclus steht im allgemeinen für einen 5- bis 7gliedrigen, bevorzugt 5- bis 6gliedrigen, gesattigten oder ungesättigten Ring, der als Heteroatome bis zu 2 Sauerstoff, Schwefel- und/oder Stickstoffatome enthalten kann. Bevorzugt sind 5- und 6gliedrige Ringe mit einem Sauerstoff-, Schwefel- und/oder bis zu 2 Stickstoffatomen. Bevorzugt werden genannt Thienyl, Furyl, Pyrrolyl, Pyrazolyl, Pyridyl, Pyrimidyl, Pyridazinyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Imidazolyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Piperazinyl oder Tetrazolyl.
- Außerdem können die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formeln (I) und (I)' als endo- oder exo-Adukte bevorzugt als endo-Addukte vorliegen.
- Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in welcher
R1 und R2 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Cyclopropyl, Cyclopentyl oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen stehen, das ggf. dadurch Fluor, Chlor, Brom oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert ist, für Phenyl steht, das ggf. durch Fluor, Chlor, Brom oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert ist,
R3 für Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen steht,
R4, R5, R6 und R7 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen stehen,
R5 die o.a. Bedeutung von R1 und R2 hat und mit dieser gleich und verschieden ist,
X für ein Sauerstoff oder Schwefelatom steht oder für einen Rest der Formelsteht, worin
R11 Wasserstoff, Methyl oder Ethyl bedeutet,
A für eine direkte Bindung steht oder für eine Gruppe der Formelsteht, worin
R13 Methyl oder Ethyl bedeutet,
B in Abhängigkeit von der jeweiligen Bedeutung von A für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen steht, das ggf. durch Phenoxy substituiert ist, für Phenyl steht, das ggf. durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert ist oder für einen Rest der Formelsteht, worin
R14 geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeutet,
oder
für Adamantyl oder für die Gruppe der Formel NR15R16 steht, worin
R15 und R16 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder Phenyl bedeuten,
D für Hydroxy steht oder für einen Rest der Formel
R17 = HO-(Bleomycinsäure),
R17 = -NH-(CH2)3-S+(CH3)2 (Bleomycin A2)
R17 =(Bleomycin B2)
steht,
E die o.a. Bedeutung von D hat, wobei einer der Substituenten D oder E für Hydroxy stehen muß, mit der Maßgabe, wenn
R3, R4 und R5 für Wasserstoff
X für dieA für die -CO-Gruppe,
E für Hydroxy und
B für -C(CH3)3 steht,
D nicht den Rest der Formelbedeuten darf
und deren physiologisch unbedenklichen Salze. Außerdem kann man zur Herstellung der Säureamide der allgemeinen Formel (I) Verbindungen der allgemeinen Formel (II)in welcher R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, X, A und B die oben angegebenen Bedeutunen haben, mit Verbindungen der allgemeinen Formel (III)
- Das erfindungsgemäße Verfahren kann durch folgendes Formelschema beispielhaft erläutert werden:
- Als inerte Lösemittel eignen sich hierbei die üblichen Lösemittel, die sich unter den Reaktionsbedingungen nicht verändern. Hierzu gehören bevorzugt Ether wie Diethylether, Butylmethylether, Dioxan oder Tetrahydrofuran oder Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol oder Xylol oder Amide wie Dimethylformamid oder Hexamethylphoshorsäuretriamid. Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösemittel einzusetzen.
- Bevorzugt ist Dimethylformamid.
- Als Kondensationsmittel werden im allgemeinen Basen verwendet. Hierzu gehören Alkali- oder Erdalkalihydroxide wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid oder Bariumhydroxid oder Alkalicarbonate wie Natriumcarbonat oder Kaliumcarbonat oder Alkalialkoholate wie Natriummethanolat, Natriumethanolat, Kaliummethanolat, Kaliumethanolat oder Kalium-tert.-butanolat oder Ammoniumacetat oder organische Amine wie Triethylamin, Tripropylamin, Pyridin, N,N-Dimethylaminopyridin oder Picolin. Bevorzugt ist Triethylamin.
- Die Base wird im allgemeinen in einer Menge von 1 mol bis 10 mol, bevorzugt von 1 mol bis 3 mol, bezogen auf 1 mol der Verbindungen der allgemeinen Formel (III), eingesetzt.
- Die Umsetzung erfolgt in einem Temperaturbereich von 0° C bis +100° C, bevorzugt von + 10° C bis +60° C. Die Umsetzung wird im allgemeinen bei Normaldruck durchgeführt. Es ist möglich, die Umsetzung bei erhöhtem oder erniedrigtem Druck durchzuführen (z.B. von 0,5 bis 5 bar).
- Die Verbindungen der allgemeinen Formel (II) sind als Monomere neu und können hergestellt werden, indem man Verbindungen der allgemeinen Formel (IV)in welcher
R1, R2, R3, R4, R5, R8, X, A und B die oben angegebenen Bedeutungen haben, mit Verbindungen der allgemeinen Formel (V)in welcher
R6 und R7 die o.a. Bedeutungen haben,
in inerten Lösemitteln in einer Diels-Alder-Reaktion umsetzt. - Für die Diels-Alder-Reaktion eignen sich die o.a. Lösemittel, vorzugsweise Diethylether oder Toluol. Die Reaktion verläuft im allgemeinen in einem Temperaturbereich von 0° C bis +150° C, bevorzugt von +30° C bis +100° C. Die Reaktion wird im allgemeinen bei Normaldruck durchgeführt. Es ist ebenso möglich, die Umsetzung bei erhöhtem oder erniedrigtem Druck durchzuführen (z.B. von 0,5 bis 5 bar).
- Die Verbindungen der allgemeinen Formel (IV) sind teilweise bekannt oder neu und können in diesem Fall hergestellt werden, indem man Verbindungen der allgemeinen Formel (VI)in welcher
R1, R2, R3, R4, R5, R8, X, A und B die o.a. Bedeutungen haben,
mit Verbindungen der allgemeinen Formel (VII)
A und B die o.a. Bedeutungen haben und
Y für eine typische Abgangsgruppe wie beispielsweise Cl oder C1-C4-Alkoxy steht, in einem der o.a. Lösemittel, vorzugsweise in Ethern wie Diethylether, ggf. in Anwesenheit einer der oben aufgeführten Basen, vorzugsweise mit Triethylamin umsetzt. - Die Verbindungen der allgemeinen Formel (VI) sind bekannt (vgl. Beilstein 18, 584). Ebenso sind die Verbindungen der allgemeinen Formel (V), (VII) und (VIII) bekannt oder können nach üblicher Methode hergestellt werden (vgl. Beilstein 17, 432; Beilstein 2,320; Beilstein 9, 182).
- Die erfindungsgemäßen bicyclischen Amide der allgemeinen Formel (I) zeigen ein nicht vorhersehbares, wertvolles pharmakologisches Wirkspektrum.
- Die bicyclischen Amide der allgemeinen Formel (I) stellen durch Maskierung von Aminofunktionalitäten untoxische Transportformen von Pharmazeutika wie z.B. Cyctostatika dar. Bei dem im Tumorgewebe durch Hyperglykämie erreichbaren pH-Wert wird eine intramolekulare Säurekatalyse eingeleitet. Diese führt zu einer hydrolytischen Spaltung der Amidbindung unter Freisetzung der cytociden Verbindungen wie beispielsweise Daunomycin, Mitomycin, Melphalan, Nor-N-Lost, cis-Platin oder Carboplatin.
- Mit Hilfe der HPLC wurde die Freisetzung von den entsprechenden Aminen und Abnahme der Addukte aus den Beispielen 2 bis 18 in Abhängigkeit von der Zeit und vom pH-Wert quantitativ bestimmt. Alle kinetischen Messungen wurden bei 37° C und in 150 mmol/l Phosphat- bzw. Citratpuffer durchgeführt. Die Zeit-Konzentrationskurven in den gemessenen pH-Bereichen zeigten pseudo-erste Ordnung Gesetzmäßigkeiten und die Halbwertszeiten wurden nach t1/2 = 0,693 /kobs bestimmt.
- Tabelle A Halbwertszeiten t1/2(h) der Freisetzung von Aminen bei 37° C
- Zur vorliegenden Erfindung gehören pharmazeutische Zubereitungen, die neben nichttoxischen, inerten, pharmazeutisch geeigneten Trägerstoffen eine oder mehrere erfindungs gemäße Verbindungen enthalten oder die aus einem oder mehreren erfindungsgemäßen Wirkstoffen bestehen.
- Der oder die Wirkstoffe können ggf. in einem oder mehreren der o.a. Trägerstoffe auch im mikroverkapselter Form vorliegen. Die therapeutisch wirksamen Verbindungen sollen in den oben aufgeführten pharmazeutischen Zubereitungen vorzugsweise in einer Konzentration von etwa 0,1 bis 99,5 vorzugsweise von etwa 0,5 bis 95 Gew.-%, der Gesamtmischung vorhanden sein.
- Die oben aufgeführten pharmazeutischen Zubereitungen können außer den erfindungsgemäßen Verbindungen auch weitere pharmazeutische Wirkstoffe enthalten. Im allgemeinen hat sich als vorteilhaft erwiesen, bei intravenöser Applikation Mengen von etwa 0,001 bis 10 mg/kg, vorzugsweise etwa 0,01 bis 0,5 mg/kg Körpergewicht zur Erzielung wirksamer Ergebnisse zu verabreichen und bei oraler Applikation beträgt die Dosierung etwa 0,01 bis 10 mg/kg, vorzugsweise 0,1 bis 10 mg/kg Körpergewicht.
- Trotzdem kann es ggf. sein, von den genannten Mengen abzuweichen und zwar in Abhängigkeit vom Körpergewicht bzw. der Art der Applikation aber auch aufgrund der Erkrankung und deren individuellem Verhalten gegenüber dem Medikament bzw. deren Art, von dessen Formulierung und dem Zeitpunkt bzw. Intervall, zu welchem die Verabreichung erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der vorgenannten Mindestmenge auszukommen, während in anderen Fällen die genannte obere Grenze überschritten werden muß. Im Falle der Applikation größerer Mengen kann es empfehlenswert sein, diese in mehrere Einzelgaben über den Tag zu verteilen.
- Ausgangsverbindungen
- Beispiel I
- Pivaloylfurfurylamin
- 100 g (0,829 mol) Pivaloylchlorid (Aldrich) wird in 500 ml Diethylether (trocken) gelöst und ein Gemisch aus 80,49 g (0,829 mol) Furfurylamin (Aldrich) und 83,3 g (0,829 mol) Triethylamin (verdünnt mit 200 ml Diethylether (trocken) unter Eiskühlung langsam dazugeben. Der Niederschlag wird abfiltriert und die Etherlösung abgedampft. Man erhält durch Kristillisation (bei 4° C) 120 g (79%) der Titelverbindung: IR: CH2Cl2 1661, 1508 cm–1.
- In Analogie zur Vorschrift des Beispiels I werden die in Tabelle aufgeführten Beispiele hergestellt:
- Tabelle I
- Beispiel X
- 3-Benzyl-kinetin
- 1 g (0,00464 mol) Kinetin (Aldrich) und 0,793 g (0,00464 mol) Benzylbromid (Aldrich) werden in 10 ml Dimethylformamid unter Argon 2 Tage auf 50° C erhitzt. Nach Abdampfen des Lösungsmittels erhält man 1,2 g (84%) der Titelverbindung (umkristallisiert aus Ethanol).
IRCH2Cl2 1667, 1505 cm–1 - Beispiel XI
- Exo(endo)-cis-1-(Methylamino-N-pivaloyl)-7oxabicyclo(2.2.1)hept-5-ene-2,3-dicarbonsäurenanhydrid
- 50.000 g (0,275 mol) der Verbindung aus Beispiels I und 27,053 g (0,275 mol) Maleinsäureanhydrid (Aldrich) werden in 250 ml Diethylether (trocken) gelöst und 24 h bei Raumtemperatur gehalten. Danach wird der kristalline Niederschlag abgetrennt und man erhält 65 g (85%) der Titelverbindung.
IR:CH2Cl2 1862, 1790, 1670, 1522 cm–1 - In Analogie zur Vorschrift des Beispiels XI werden die in Tabelle II aufgeführten Beispiele hergestellt:
- Tabelle II
- Beispiel XVIII
- Exo(endo)-cis-1-(Methylamino-N-tosyl)-7-oxabicylclo(2.2.1)hept-5-ene-2,3-dicarbonsäureanhydrid
- 20 g (0,079 mol) der Verbindung aus Beispiel IV und 7,79 g (0,079 mol) Maleinsäureanhydrid werden in 250 ml Toluol (trocken) gelöst und das Lösemittel mit vermindertem Druck bei 60° C langsam 30 min) entfernt. Man erhält auf diese Weise quantitativ die Titelverbindung.
IR: CH2Cl2 1860, 1787 cm–1 - In Analogie zur Vorschrift des Beispiels XVIII werden die Tabelle III aufgeführten Beispiele hergestellt:
- Tabelle III
- Herstellungsbeispiele (allgemeine Formel I)
- Beispiel 1
- Exo(endo)-cis-1-(Methylamino-N-pivaloyl)-7-oxabicyclo(2.2.1)hept-5-ene-2,3-dicarbonsäure-(L9-melphalanylmonoamid (Diastereomerengemisch)
- 1.000 g (0,00358 mol) der Verbindung aus Beispiel VII und 1,092 g (0,003558 mol) (L)-Melphalan wird bei Raumtemperatur und unter Rühren in 5 ml Dimethylformamid gegeben und mit 0,725 g (0,00716 mol) Triethylamin versetzt. Nach 10 min. wird das Lösungsmittel abgedampft und man erhält quantitativ die Titelverbindungen (Triethylammoniumsalz).
HPLC: RP18, RT47 min (A: 0,1 m Ammoniumformiat pH 5,0, B: MeOH), Flußrate 1 ml/min), Gradient: linear 1–100% B, 55 min. - In Analogie zur Vorschrift des Beispiels 1 werden die in Tabelle 1, Tabelle 2 und Tabelle 3 aufgeführten Beispiele hergestellt:
- Tabelle 1
-
-
Claims (5)
- Säureamide der allgemeinen Formel (I)'in welcher R'1 und R'2 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff oder füir geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen stehen, R'3 für Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen steht, R'4, R'5, R'6 und R'7 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen stehen, R'8 die oben angegebene Bedeutung von R'1 und R'2 hat und mit dieser gleich oder verschieden ist, X' für ein Sauerstoff oder Schwefelatom steht, oder für einen Rest der Formel
steht, worin R'11Wasserstoff, Methyl oder Ethyl bedeutet, A' für eine direkte Bindung steht, oder für eine Gruppe der Formel
steht, worin R'13 Methyl oder Ethyl bedeutet, B' in Abhängigkeit von der jeweiligen Bedeutung von A für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen steht, das gegebenenfalls durch Phenoxy substituiert ist, für Phenyl steht, das gegebenenfalls durch Methyl oder Ethyl substituiert ist, oder für einen Rest der Formel
steht, worin, R'14 geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, oder für Adamantyl oder für die Gruppe der Formel -NR15R16 steht, worin R'15 und R'16 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder Phenyl bedeuten, D' für Hydroxy steht oder für einen Rest der Formel
R17 = HO-(Bleomycinsäure), R'17 = -NH-(CH2)3-S+(CH3)2 (Bleomycin A2),
steht, E die oben angegebene Bedeutung von D hat, wobei einer der Substituenten D oder E für Hydroxy stehen muß, mit der Maßgabe, wenn R'3 R'4 und R'5 für Wasserstoff, X' für die
A' für die -CO-Gruppe, E' für Hydroxy und B' für -C(CH3)3 stehen, D' nicht den Rest der Formel
bedeuten darf und deren physiologisch unbedenklichen Salze.
- Verfahren zur Herstellung der Säureamide der allgemeinen Formel (I), worin R1 und R2 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoff atomen stehen, das gegebenenfalls durch Halogen oder geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder Hydroxy substituiert ist, für Phenyl steht, das gegebenenfalls durch Halogen, Nitro, Cyano, Carboxy, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Alkoxy, Acyl oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder durch eine Gruppe der Formel – NR9R10 substituiert ist, worin R9 und R10 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeuten, oder R1 und R2 gemeinsam entweder einen 5- bis 7gliedrigen ungesättigten Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe N, S oder O oder einen 4- bis 6gliedrigen Carbocyclus bilden, R3 für Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen oder Phenyl steht, R4, R5, R6 und R7 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen stehen, R8 die oben angegebene Bedeutung von R1 und R2 hat, mit dieser gleich oder verschieden ist, aber nicht zusammen mit R1 oder R7 einen carbo- oder heterocyclischen Ring bildet, X für ein Sauerstoff und Schwefelatom steht oder für einen Rest der Formel
worin R11 Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, A für eine direkte Bindung steht oder für eine Gruppe der Formel
steht, worin R13 geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder Phenyl bedeutet, B in Abhängigkeit von der jeweiligen Bedeutung von A für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen steht, das gegebenenfalls durch Phenoxy substituiert ist, für Phenyl steht, das gegebenenfalls durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert ist, oder für einen Rest der Formel
steht, worin R14 geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, oder für Adamantyl oder für die Gruppe der Formel -NR15R16 steht, worin R15 und R16 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen oder Phenyl bedeuten, D für Hydroxy steht oder für über die jeweilige exocyclische Aminfunktion gebundenes Tryptophan, Tryptamin, Daunorubicin, C-(N-Methyltryptamin), Tryptophanmethylester, N-Methyl-tryptophan, p-Nitrobenzylamin oder 2-Phenylethylamin steht, oder für einen, ebenfalls über eine Aminfunktion gebundenen literaturbekannten cytostatischen, analgetischen, antibiotischen, anästhetischen, antiphlogistischen, antiseptischen, antimykotischen oder antiviralen Wirkstoffrest steht, E die oben angegebene Bedeutung von D hat, wobei einer der Substituenten D oder E für Hydroxy stehen muß, mit der Maßgabe, wenn R3, R4 und R5 für Wasserstoff, X für die
A für die-CO-Gruppe, E für Hydroxy und B für -C(CH3)3 steht, D nicht den Rest der Formel
bedeuten darf und deren physiologisch unbedenklichen Salze, wobei Verbindungen der allgemeinen Formel (II).
in welcher R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, X, A und B die oben angegebenen Bedeutungen haben, mit Verbindungen der allgemeinen Formel (III)
- Verfahren zur Herstellung der Säureamide der allgemeinen Formel (I) nach Anspruch 2, wobei man Verbindungen der allgemeinen Formel (IV)in welcher R1, R2, R3, R4, R5, R8, X, A und B die oben angegebenen Bedeutungen haben, mit Verbindungen der allgemeinen Formel (V)
in welcher R6 und R7 die o.a. Bedeutungen haben, in inertem Lösemitteln in einer Diels-Alder-Reaktion umsetzt.
- Verfahren zur Herstellung der Säureamide der allgemeinen Formel (I) nach Anspruch 3, wobei man Verbindungen der allgemeinen Formel (VI)in welcher R1, R2, R3, R4, R5, R8, X und B die oben angegebenen Bedeutunen haben, mit Verbindungen der allgemeinen Formel (VII)
- Arzeimittel enthaltend eine oder mehrere Säureamide aus Anspruch 1.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19924205306 DE4205306B4 (de) | 1992-02-21 | 1992-02-21 | Säureamide, Arzneimittel mit denselben und Verfahren zur Herstellung von Säureamiden |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19924205306 DE4205306B4 (de) | 1992-02-21 | 1992-02-21 | Säureamide, Arzneimittel mit denselben und Verfahren zur Herstellung von Säureamiden |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE4205306A1 DE4205306A1 (de) | 1993-08-26 |
| DE4205306B4 true DE4205306B4 (de) | 2005-11-24 |
Family
ID=6452263
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DE19924205306 Expired - Fee Related DE4205306B4 (de) | 1992-02-21 | 1992-02-21 | Säureamide, Arzneimittel mit denselben und Verfahren zur Herstellung von Säureamiden |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| DE (1) | DE4205306B4 (de) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE4326273A1 (de) * | 1993-08-05 | 1995-02-09 | Gluesenkamp Karl Heinz Dr | Neue bicyclische Anhydride, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als pH-labiles sowie enzymatisch induziert abspaltbares Maskierungsmittel, Immobilisierungs- und Transportmittel für aktive Wirkstoffe |
| US5446046A (en) * | 1993-10-28 | 1995-08-29 | University Of Florida Research Foundation | A1 adenosine receptor agonists and antagonists as diuretics |
| US5736528A (en) * | 1993-10-28 | 1998-04-07 | University Of Florida Research Foundation, Inc. | N6 -(epoxynorborn-2-yl) adenosines as A1 adenosine receptor agonists |
| DE19600707B4 (de) * | 1996-01-11 | 2004-02-19 | Glüsenkamp, Karl-Heinz, Dr. | Biyclische Anhydrid-Wirkstoff-Verbindungen, Verfahren zur Herstellung und Verwendung derselben |
| US5789416B1 (en) * | 1996-08-27 | 1999-10-05 | Cv Therapeutics Inc | N6 mono heterocyclic substituted adenosine derivatives |
| US6576619B2 (en) | 1999-05-24 | 2003-06-10 | Cv Therapeutics, Inc. | Orally active A1 adenosine receptor agonists |
| DE10024069A1 (de) * | 2000-05-17 | 2001-12-13 | Gluesenkamp Karl Heinz | Konjugat auf der Basis einer heterobifunktionalen Brückenverbindung, die mit einem Immunmodulator und einer zellerkennenden Einheit substituiert ist |
-
1992
- 1992-02-21 DE DE19924205306 patent/DE4205306B4/de not_active Expired - Fee Related
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| US-Z.: Biochem. Biophys. Res. Commun. 102 (1981), S.1048-1054 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DE4205306A1 (de) | 1993-08-26 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE2527914C3 (de) | Vincaminderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und pharmazeutische Mittel | |
| WO1980000152A1 (en) | 3-aminopropoxy-aryl derivates,preparation and use thereof | |
| DE4205306B4 (de) | Säureamide, Arzneimittel mit denselben und Verfahren zur Herstellung von Säureamiden | |
| EP0119428A2 (de) | Biscarboxamide zur Bekämpfung von Erkrankungen sowie Verfahren zu ihrer Herstellung | |
| WO1996005837A1 (de) | Verwendung von n-substituierten phenothiazinen | |
| EP0104423A1 (de) | 2-Nitro-1,1-ethendiamine, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als Arzneimittel | |
| EP0539803B1 (de) | Triazaspirodecanon-Methyl-Chromane zur Bekämpfung von Erkrankungen des Zentralnervensystems | |
| DE2528609C3 (de) | Desoxyvincaminsäureamide, ihre Salze mit Säuren, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel | |
| DE4407488A1 (de) | Verwendung von Biphenyl- und Pyridylmethylpyridonen | |
| DD146186A5 (de) | Verfahren zur herstellung einer 4a,9b-hexahydro-ypsilon-verbindung | |
| DE2757858C2 (de) | ||
| EP0519291A1 (de) | Aminomethyl-substituierte 2,3-Dihydropyrano(2,3-b)pyridine, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung in Arzneimitteln | |
| DE2450161C3 (de) | N-ß-(3',4'-Dihydroxyphenäthyl)- glutamin und dessen Alkylester sowie deren pharmakologisch verträgliche Säureadditionssalze, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel | |
| DE2520131C3 (de) | 1,1,-Disubstituierte Octahydro-indolo[2,3-a]chinolizine und verfahren zu deren Herstellung | |
| DE2430510C3 (de) | 16,17-Dihydroapovincaminsäureamide, Verfahren zu deren Herstellung und Arzneimittel, welche diese Verbingungen enthalten | |
| DE69910810T2 (de) | Natriumsalz von 3-(4-cinnamyl-1-piperazinyl)-iminomethyl-rifamycin sv und verfahren zu seiner herstellung | |
| DE4326273A1 (de) | Neue bicyclische Anhydride, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als pH-labiles sowie enzymatisch induziert abspaltbares Maskierungsmittel, Immobilisierungs- und Transportmittel für aktive Wirkstoffe | |
| DD141927A5 (de) | Verfahren zur herstellung von 1,1-disubstituierten octahydroindolo eckige klammer auf 2,3-a eckige klammer zu chinolizinen | |
| DE2531108A1 (de) | Vincaminderivate, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende arzneimittel | |
| DE2360852A1 (de) | Neue azabenzo-1,5-diazepine | |
| EP0244713B1 (de) | 3-Amino-dihydropyridine, ein Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung in Arzneimitteln | |
| CH658656A5 (de) | Neue eburnamenin-14-carbonsaeure-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und die neuen verbindungen enthaltende arzneimittelpraeparate. | |
| EP0202527B1 (de) | Pyrimidinyl-dihydropyridine, Verfahren zur Herstellung und ihre Verwendung in Arzneimitteln | |
| DE2606298A1 (de) | Derivate der 2-imino- und 2-thioxo- 5-carboxyalkylbarbitursaeure, ihre salze, ihr herstellungsverfahren und pharmazeutische mittel | |
| DE19612645A1 (de) | Dimethyl-substituierte Cyclohexandienderivate |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| 8110 | Request for examination paragraph 44 | ||
| 8364 | No opposition during term of opposition | ||
| 8339 | Ceased/non-payment of the annual fee |