DE4326273A1 - Neue bicyclische Anhydride, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als pH-labiles sowie enzymatisch induziert abspaltbares Maskierungsmittel, Immobilisierungs- und Transportmittel für aktive Wirkstoffe - Google Patents

Neue bicyclische Anhydride, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als pH-labiles sowie enzymatisch induziert abspaltbares Maskierungsmittel, Immobilisierungs- und Transportmittel für aktive Wirkstoffe

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Description

Die vorliegende Erfindung betrifft neue reaktive chemische Maskierungsmittel, die mit einem oder mehreren Wirkstoffen eine chemische Bindung eingehen. Die chemische Bindung zwischen Wirkstoff und Maskierungsmittel ist unter physiologischen Bedin­ gungen instabil, deren Spaltungsrate sich bei Verringerung des pH-Wertes von beispielsweise 7.0 auf 6.0, also in saurer Umgebung, um mindestens den Faktor 5 erhöht. Das Neuartige an dieser Erfindung liegt darin begründet, daß einmal auf die Stabilität der Maskierungsgruppen durch gezielte chemische Modifikationen Einfluß genommen werden kann und zum anderen Spaltungsgeschwin­ digkeiten erreicht werden können, die unter physiologischen Bedingungen z. B. bei pH 7.0 je nach Art des Maskierungsmittels zwischen einigen Minuten und mehr als 200 h liegen.
Eine Hauptaufgabe bei der Entwicklung von neuartigen Wirkstoffen ist es, eine hohe Wirkungsselektivität anzustreben. Ein wichtiger Punkt bei der Entwicklung von neuartigen Wirkstoffen, z. B. in der Medizin, ist ihre hohe Selektivität (d. h. ein Arzneimittel soll möglichst nur am richtigen Ort wirken) und eine dadurch bedingte gleichzeitige Verringerung der Nebenwirkungen des Arzneimittels. Die vorliegenden chemischen Verbindungen sind so konzipiert, daß eine bevorzugte Aktivierung von Wirkstoffen gegebenenfalls realisiert werden kann.
Die Bindung zwischen Wirkstoff und Maskierungsmittel ist ein labiles Amid, dessen Hydrolyserate sich in saurer Umgebung erhöht, und auf dessen Stabilität durch gezielte chemische Modifikationen des Maskierungsmittels Einfluß genommen werden kann.
Im Prinzip können alle Wirkstoffe mit dem universellen Maskie­ rungsmittel zu neuartigen Pharmazeutika chemisch verknüpft werden, die primäre, sekundäre aliphatische oder aromatische Amine enthalten, die für eine Aktivität wesentlich sind, wie z. B. Aminogruppen von vielen Zytostatika, Analgetika, Antibio­ tika, Anästhetika, Antiepileptika, Antirheumatika, Antidepres­ siva, Antiphlogistika, Antiseptika, Antimykotika und antivirale Wirkstoffe. Weiterhin können auch hochmolekulare Verbindungen wie Proteine und Oligopeptide und eine Vielzahl synthetischer Polymere mit dem Maskierungsmittel eine säurelabile Verbindung eingehen oder auch Bestandteil dieser Polymere sein. Einige Maskierungsmittel sind am 28.2.1992 bereits zum Patent (Nr. 4693876) angemeldet worden "Neue bicyclische Amide, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie Verwendung als Arzneimittel".
Da die Therapie maligner Erkrankungen, vor allen Dingen der solider Tumoren, an der unzureichenden Effizienz (geringe Turmorselektivität) der verfügbaren Chemotherapeutika leidet, wurden diese neuen Maskierungsmittel eingesetzt, um bevorzugt nicht-toxische Vorläuferverbindungen (Prodrugs) von gängigen Zytostatika herzustellen. Neben anderen Zytostatika wurde vor allem das gängige Antitumormittel Melphalan mit verschiedenen Maskierungsreagenzien zu nicht-toxischen Konjugaten umgesetzt. Zur Analyse der Spaltungseigenschaften der neuartigen Verbindun­ gen an lebenden Zellen wurde die Wirkung dieser neuartigen Konjugate an M1R Mammacarcinomzellen untersucht. Diese Verbin­ dungen wurden zwischen 30 Min und 24 h bei pH 7.4 und 6.2 inkubiert. Anschließend wurde die Überlebensrate koloniebildender Zellen bestimmt. Die Konjugate wiesen auch in Konzentrationen bis zu 100 µg/ml nur eine sehr geringe Zytotoxizität auf. Zum Vergleich: Freies Melphalan reduziert die Überlebensrate von MIR-Zellen bereits in Konzentrationen von < 5 µg/ml um mehr als fünf Zehnerpotenzen. Bei pH 6.2 jedoch wurde aus den maskierten Zytostatika Melphalan sehr rasch freigesetzt. Dementsprechend war die Zytotoxizität von den verschiedenen Verbindungen bei pH 6,2 gegenüber pH 7.4 sehr stark erhöht. Bereits in einer Konzentration von 20 µg/ml war die Überlebensrate der Zellen um etwa den Faktor 10⁵ reduziert. Inzwischen wurden eine Vielzahl maskierte Wirkstoffe mit unterschiedlichen Substitutionsmustern synthetisiert, die alle ein ähnliches Aktivitätsprofil aufweisen.
Physiologische pH-Werte sind im allgemeinen zwischen 7.0 und 7.4 anzutreffen. Es ist aber bekannt, daß es Bereiche gibt, die erheblich von diesen pH-Werten abweichen. Viele geschädigte organische Gewebe z. B. Gewebe mit entzündlichen Prozessen sind dafür bekannt, daß niedrige pH-Werte (z. B. 6.0) anzutreffen sind. Sehr gut untersucht sind auch die Eigenschaften maligner Tumoren (Zellen), die die spezifische Fähigkeit zur aeroben Glykolyse, d. h. zur Verstoffwechselung von Glukose unter Bildung von Laktat, besitzen. Daraus folgt eine Erhöhung der H⁺-Ionen-Aktivität (tumorspezifische Reduktion des extra- und intrazellulären pH-Werts). (Jähde, E., Rajewsky, M.F. Cancer Res. 42 : 1505-1512, 1982).
Bereits bei Normoglykämie liegen die pH-Werte in malignen Tumoren unter den Vergleichswerten normaler Gewebe (Mittelwerte: pH 6.8 versus pH 7.1). Diese Differenz wird durch Stimulation der aeroben Glykolyse maligner Zellen durch systemische Zufuhr von Glukose signifikant gesteigert (Mittelwert: pH 6.4), während sich die pH-Meßwertverteilung in normalen Geweben nur wenig verändert. Bei der Entwicklung pH-labiler Verbindungen war es im Rahmen dieser Erfindung das Ziel, Moleküle mit einer hohen Stabilität im pH-Bereich von 7.0 bis 7.5 zu schaffen, die im Bereich von pH 6.4 wesentlich labiler sind. Sie sollten mit einer vorgegebenen Halbwertszeit zerfallen und auf diese Weise die aktive Komponente aus den Konjugaten ("prodrugs") freisetzen. Aus therapeutischen Überlegungen streben wir die Synthese von Substanzen an, die im Bereich von pH 6.4 Halbwertszeiten zwischen 0.1 und 20 h aufweisen. Detaillierte pharmakokinetische Messungen ermöglichen dazu die endgültige Auswahl geeigneter Maskierungsmittel.
Viele biologisch aktive niedermolekulare (wie z. B. Zytostatika, Analgetika) ebenso wie hochmolekulare Verbindungen (Proteine, Oligopeptide) tragen Amino-Funktionalitäten, die für die biolo­ gische Wirksamkeit essentiell sind. Die erfindungsgemäße Aufgabe bestand darin, nach chemischen Methoden zu suchen, die es gestatten, solche Amino-Funktionalitäten zu maskieren, um sie nach Bedarf durch Säure- oder enzymatische Katalyse gezielt wieder freizusetzen. Die chemische Maskierung einer Aminogruppe kann z. B. durch ihre Überführung in eine Amid-Funktionalität geschehen. Amidbindungen sind im physiologischen pH-Bereich zumeist sehr stabil (Halbwertszeiten von vielen Jahren unter physiologischen pH-Bedingungen; Kahne, D., Still, W.C. J. Am. Chem. Soc. 110: 7529, 1988). Die Reaktivität und Stabilität funktioneller Gruppen kann jedoch durch Nachbargruppeneffekte entscheidend beeinflußt werden, so daß z. B. alkoholische OH-Gruppen zu starken Nukleophilen werden oder die pK-Werte von Carboxylgruppen sich um mehrere Größenordnungen verändern. Im Rahmen dieser Erfindung sind neuartige, pH-sensitive Strukturen entwickelt worden, die labile Amid-Bindungen enthalten. Die Labilität dieser Verbindun­ gen kann durch die jeweils gewählte chemische Konstruktion moduliert werden. Bei diesen Verbindungen muß die hydrolytische Spaltung der Amid-Bindung in einem pH-Bereich erfolgen, in dem Amid-Bindungen normalerweise außerordentlich stabil sind.
Es wurde jetzt überraschenderweise festgestellt, daß ein bicy­ clisches Ringsystem (Allgemeine Formel I oder II) Vorbedingung für eine Abspaltungsrate von aktiven Wirkstoffen ist. Ein weiterer überraschend wichtiger Einfluß auf die Stabilität der Amidbin­ dungen wird offensichtlich durch eine vorhandene Doppelbindung, die im Bicyclus enthalten ist, bestimmt. In der Ausführungsform der vorliegenden Erfindung, in der die Doppelbindung hydriert wurde (Allgemeine Formel I) zeigen sich gegenüber der nicht hydrierten Form (allgemeine Formel II) im allgemeinen eine doppelt so hohe Reaktivität (Demaskierungsrate) der Amidbindung. Dies kann für therapeutische Anwendungen u. U. von Bedeutung sein, da z. B. in der Tumortherapie, wie oben ausgeführt, die künstlich eingeleitete Übersäurung des Tumors durch Glukosegaben auch verkürzt werden kann, um somit die Belastung des Patienten möglichst gering zu halten. Einen weiteren wichtigen Einfluß auf die Stabilität der labilen Amide spielt das Substitutionsmuster der bicyclischen Ringsysteme, die eine wichtige Rolle für die hydrolytische Spaltung der Amidbindung ausüben.
Die Erfindung betrifft Verbindungen der allgemeinen Formel (1)
wo
R¹ bis R⁴ gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlen­ stoffatomen stehen, das gegebenenfalls durch Halogen, oder geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy mit bis zu 6 Kohlenstoff­ atomen oder Hydroxy substituiert ist,
für Phenyl steht, das gegebenenfalls durch Halogen, Nitro, Cyano, Carboxy, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Alkoxy, Acyl oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder durch eine Gruppe der Formel -NR⁸R⁹ substituiert ist,
worin
R⁸ und R⁹ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoff­ atomen bedeuten,
oder
R¹ und R³ bzw. R² und R⁴ gemeinsam entweder einen 5- bis 7-gliedrigen ungesättigten Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe N, S oder O oder einen 4- bis 6-gliedrigen Carbocyclus bilden,
oder R¹ und R³ bzw. R² und R⁴ gemeinsam einen 3-gliedrigen Heterocyclus mit O oder NR¹⁰ bilden
worin
R¹⁰ Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeutet
oder
X für ein Sauerstoff- oder Schwefelatom steht, oder
eine Gruppe der Formel -CR¹¹R¹² - bedeutet
worin R¹¹ und R¹² gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlen­ stoffatomen stehen, das gegebenenfalls durch Halogen, oder geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy mit bis zu 6 Kohlenstoff­ atomen oder Hydroxy substituiert ist,
für Phenyl steht, das gegebenenfalls durch Halogen, Nitro, Cyano, Carboxy, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Alkoxy, Acyl oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen substitu­ iert ist, für Imidazolyl, Indolyl steht,
Y
in Abhängigkeit von der jeweiligen Bedeutung von X
für ein
Sauerstoff- oder Schwefelatom steht
oder
für eine Gruppe der Formel
-CO-, -CR¹³R¹⁴, -NR¹⁵-
worin
R¹³, R¹⁴, R¹⁵ Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder Phenyl bedeuten,
Z
in Abhängigkeit von der jeweiligen Bedeutung von Y
für eine direkte Bindung steht
oder ein Sauerstoff oder Schwefelatom sein kann,
oder
für eine Gruppe der Formel
-CO- , -CS- , -SO₂- , -CO-NR¹⁶, -CS-NR¹⁷-,
P(O) (OR¹⁸)₂ , -S-S- oder für -CO-CH₂-CH₂-S-S- steht,
worin
R¹⁶, R¹⁷, R¹⁸ Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder Phenyl bedeuten,
B
in Abhängigkeit von der jeweiligen Bedeutung von Z
für Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen oder für geradket­ tiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen stehen, das gegebenenfalls durch Halogen, oder geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy oder Phenoxy mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Hydroxy, Carboxy, Carboxyethyl, Carboxymethyl, Imidazolyl, In­ dolyl, Thiomethyl substituiert ist,
oder durch Phenyl, das gegebenenfalls durch Halogen, Nitro, Cyano, Carboxy, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Alkoxy, Acyl oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert ist,
für Phenyl steht, das gegebenenfalls durch Halogen, Nitro, Cyano, Carboxy, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Alkoxy, Acyl oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen substitu­ iert ist, für Imidazolyl, Indolyl, Thiomethyl, Thioethyl und 2-Pyridyl steht
für Adamantyl steht,
R⁵ die oben angegebene Bedeutung von R¹ bis R⁴ hat, mit dieser gleich oder verschieden ist,
oder die gleiche Bedeutung wie X, Y, Z und B haben kann
A für ein Sauerstoff- oder Schwefelatom steht, oder für einen Rest der Formel
NR¹⁹ steht,
worin
R¹⁹ Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen bedeutet,
oder für einen Rest der Formel
-CR²⁰ R²¹-
worin R²⁰, R²¹ Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeutet und gleich oder verschieden sein können
oder für einen Rest der Formel
-CR²²R²³-CR²⁴R²⁵-
worin R²², R²³, R²⁴, R²⁵ gleich oder verschieden sein können, Was­ serstoff oder Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeutet
R⁶ und R⁷ gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlen­ stoffatomen stehen
oder für Nitro, Halogen, Carboxy, Cyano stehen.
Die Erfindung betrifft auch Verbindungen der allgemeinen Formel II
wo R¹ bis R² gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlen­ stoffatomen stehen, das gegebenenfalls durch Halogen, oder geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy mit bis zu 6 Kohlenstoff­ atomen oder Hydroxy substituiert ist,
für Phenyl steht, das gegebenenfalls durch Halogen, Nitro, Cyano, Carboxy, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Alkoxy, Acyl oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder durch eine Gruppe der Formel -NR⁶R⁷ substituiert ist,
worin
R⁶ und R⁷ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoff­ atomen bedeuten,
oder
R¹ und R² gemeinsam entweder einen 5- bis 7-gliedrigen ungesättigten Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe N, S oder O oder einen 4- bis 6-gliedrigen Carbocyclus bilden,
oder R¹ und R² gemeinsam einen 3-gliedrigen Heterocyclus mit O oder NR⁸ bilden
worin
R⁸ Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeutet
oder X für ein Sauerstoff- oder Schwefelatom steht
oder eine Gruppe der Formel -CR⁹R¹⁰- bedeutet
worin R⁹ und R¹⁰ gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlen­ stoffatomen stehen, das gegebenenfalls durch Halogen, oder geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy mit bis zu 6 Kohlenstoff­ atomen oder Hydroxy substituiert ist,
für Phenyl steht, das gegebenenfalls durch Halogen, Nitro, Cyano, Carboxy, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Alkoxy, Acyl oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen substitu­ iert ist, für Imidazolyl, Indolyl steht,
Y
in Abhängigkeit von der jeweiligen Bedeutung von X
oder für ein Sauerstoff- oder Schwefelatom steht
oder
für eine Gruppe der Formel
-CO-, -CR¹¹R¹²-, -NR¹³-
worin
R¹¹, R¹², R¹³ Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder Phenyl bedeuten,
Z
in Abhängigkeit von der jeweiligen Bedeutung von Y
für eine direkte Bindung steht
oder ein Sauerstoff oder Schwefelatom sein kann,
oder
für eine Gruppe der Formel
-CO-, -CS-, -SO₂- , -CO-NR¹⁴-, -CS-NR¹⁵- oder
P(O) (OR¹⁶)₂, -S-S- oder -CO-CH₂-CH₂-S-S- steht,
worin
R¹⁴, R¹⁵, R¹⁶ Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder Phenyl bedeuten,
B
in Abhängigkeit von der jeweiligen Bedeutung von z
für Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen oder für geradket­ tiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen stehen, das gegebenenfalls durch Halogen, oder geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy oder Phenoxy mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Hydroxy, Carboxy, Carboxyethyl, Carboxymethyl, Imidazolyl, In­ dolyl, Thiomethyl substituiert ist,
oder durch Phenyl, das gegebenenfalls durch Halogen, Nitro, Cyano, Carboxy, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Alkoxy, Acyl oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert ist,
für Phenyl steht, das gegebenenfalls durch Halogen, Nitro, Cyano, Carboxy, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Alkoxy, Acyl oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen substitu­ iert ist, für Imidazolyl, Indolyl, Thiomethyl, Thioethyl und 2-Pyridyl steht,
für Adamantyl steht,
R³ die oben angegebene Bedeutung von R¹ bis R² hat, mit dieser gleich oder verschieden ist,
oder die gleiche Bedeutung wie X, Y, Z und B haben kann
A für ein Sauerstoff- oder Schwefelatom steht, oder für einen Rest der Formel
NR¹⁷ steht,
worin
R¹⁷ Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen bedeutet,
oder für einen Rest der Formel
-CR¹⁸R¹⁹-
worin R¹⁸, R¹⁹ Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeuten und gleich oder verschieden sein können
oder für einen Rest der Formel
-CR²⁰R²¹-CR²²R²³-
worin R²⁰, R²¹, R²², R²³ gleich oder verschieden sein können, Was­ serstoff oder Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeuten
R⁴ und R⁵ gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlen­ stoffatomen stehen
oder für Nitro, Halogen, Carboxy, Cyano stehen.
Die Erfindung betrifft bevorzugt Verbindungen der allgemeinen Formel (I)
wo
R¹ bis R⁴ gleich oder verschieden sind und
für Wasserstoff, Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlen­ stoffatomen stehen, das gegebenenfalls durch Halogen, oder geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy mit bis zu 4 Kohlenstoff­ atomen oder Hydroxy substituiert ist,
für Phenyl steht, das gegebenenfalls durch Halogen, Nitro, Cyano, Carboxy, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Alkoxy, Acyl oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder durch eine Gruppe der Formel -NR⁸R⁹ substituiert ist,
worin
R⁸ und R⁹ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoff­ atomen bedeuten,
oder R¹ und R³ bzw. R² und R⁴ gemeinsam einen 3-gliedrigen Heterocyclus mit O oder NR¹⁰ bilden
worin
R¹⁰ Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet
oder X für ein Sauerstoff- oder Schwefelatom steht
oder eine Gruppe der Formel -CR¹¹R¹²- bedeutet
worin R¹¹ und R¹² gleich oder verschieden sind und
für Wasserstoff, Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlen­ stoffatomen stehen, das gegebenenfalls durch Halogen, oder geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy mit bis zu 6 Kohlenstoff­ atomen oder Hydroxy substituiert ist,
für Phenyl steht, das gegebenenfalls durch Halogen, Nitro, Cyano, Carboxy, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Alkoxy, Acyl oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen substitu­ iert ist, für Imidazolyl, Indolyl steht,
Y
in Abhängigkeit von der jeweiligen Bedeutung von X
oder für ein Sauerstoff- oder Schwefelatom steht
oder
für eine Gruppe der Formel
-CO-, -CR¹³R¹⁴, -NR¹⁵-
worin
R¹³, R¹⁴, R¹⁵ Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder Phenyl bedeuten,
Z
in Abhängigkeit von der jeweiligen Bedeutung von Y
für eine direkte Bindung steht
oder ein Sauerstoff oder Schwefelatom sein kann
oder
für eine Gruppe der Formel
-CO- , -CS-, -SO₂- , -CO-NR¹⁶-, -CS-NR¹⁷- oder
P(O) (OR¹⁸)₂, -S-S- oder -CO-CH₂-CH₂-S-S- steht,
worin
R¹⁶, R¹⁷, R¹⁸ Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder Phenyl bedeuten,
B
in Abhängigkeit von der jeweiligen Bedeutung von Z
oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen stehen, das gegebenenfalls durch Halogen, oder geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy oder Phenoxy mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder Hydroxy substituiert ist,
für Phenyl steht, das gegebenenfalls durch Halogen, Nitro, Cyano, Carboxy, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Alkoxy, Phenoxy, Acyl oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert ist, für Imidazolyl, Indolyl und 2-Pyridyl steht,
für Adamantyl steht,
R⁵ die oben angegebene Bedeutung von R¹ bis R⁴ hat, mit dieser gleich oder verschieden ist,
oder die gleiche Bedeutung wie X, Y, Z und B haben kann
A für ein Sauerstoff- oder Schwefelatom steht, oder für einen Rest der Formel
NR¹⁹
steht,
worin
R¹⁹ Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeuten,
oder für einen Rest der Formel
-CR²⁰R²¹-
worin R²⁰, R²¹ Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeuten und gleich oder verschieden sein können
oder für einen Rest der Formel
-CR²²R²³-CR²⁴R²⁵-
worin R²², R²³, R²⁴, R²⁵ gleich oder verschieden sein können, Was­ serstoff oder Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeuten
R⁶ und R⁷ gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlen­ stoffatomen stehen
oder für Nitro, Halogen, Carboxy, Cyano stehen.
Die Erfindung betrifft auch bevorzugt Verbindungen der allgemei­ nen Formel II
R¹ bis R² gleich oder verschieden sind und
für Wasserstoff, Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlen­ stoffatomen stehen, das gegebenenfalls durch Halogen, oder geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy mit bis zu 4 Kohlenstoff­ atomen oder Hydroxy substituiert ist,
für Phenyl steht, das gegebenenfalls durch Halogen, Nitro, Cyano, Carboxy, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Alkoxy, Acyl oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder durch eine Gruppe der Formel -NR⁶R⁷ substituiert ist,
worin
R⁶ und R⁷ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoff­ atomen bedeuten,
oder
oder R¹ und R² gemeinsam einen 3-gliedrigen Heterocyclus mit O oder NR⁸ bilden,
worin
R⁸ Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet
oder X für ein Sauerstoff- oder Schwefelatom steht
oder eine Gruppe der Formel -CR⁹R¹⁰ - bedeutet,
worin R⁹ und R¹⁰ gleich oder verschieden sind und
für Wasserstoff, Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlen­ stoffatomen stehen, das gegebenenfalls durch Halogen, oder geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy mit bis zu 4 Kohlenstoff­ atomen oder Hydroxy substituiert ist,
für Phenyl steht, das gegebenenfalls durch Halogen, Nitro, Cyano, Carboxy, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Alkoxy, Acyl oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen substitu­ iert ist, für Imidazolyl, Indolyl steht,
Y
in Abhängigkeit von der jeweiligen Bedeutung von X
oder für ein Sauerstoff- oder Schwefelatom steht
oder
für eine Gruppe der Formel
-CO-, -CR¹¹R¹²-, -NR¹³-
worin
R¹¹, R¹², R¹³ Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder Phenyl bedeuten,
Z
in Abhängigkeit von der jeweiligen Bedeutung von Y
für eine direkte Bindung steht
oder ein Sauerstoff oder Schwefelatom sein kann,
oder
für eine Gruppe der Formel
-CO- , -CS- , -SO₂- , -CO-NR¹⁴-, -CS-NR¹⁵- oder
P(O) (OR¹⁶)₂, S-S- oder -CO-CH₂-CH₂-S-S- steht,
worin
R¹⁴, R¹⁵, R¹⁶ Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder Phenyl bedeuten,
B
in Abhängigkeit von der jeweiligen Bedeutung von Z
oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen stehen, das gegebenenfalls durch Halogen, oder geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy oder Phenoxy mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder Hydroxy substituiert ist,
für Phenyl steht, das gegebenenfalls durch Halogen, Nitro, Cyano, Carboxy, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Alkoxy, Phenoxy, Acyl oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert ist, für Imidazolyl, Indolyl oder 2-Pyridyl steht,
für Adamantyl steht,
R³ die oben angegebene Bedeutung von R¹ bis R² hat, mit dieser gleich oder verschieden ist,
oder die gleiche Bedeutung wie X,Y,Z und B haben kann
A für ein Sauerstoff- oder Schwefelatom steht, oder für einen Rest der Formel
NR¹⁷ steht,
worin
R¹⁷ Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet,
oder für einen Rest der Formel
-CR¹⁸R¹⁹-
worin R¹⁸, R¹⁹ Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeuten und gleich oder verschieden sein können
oder für einen Rest der Formel
-CR²⁰R²¹-CR²²R²³-
worin R²⁰, R²¹, R²², R²³ gleich oder verschieden sein können, Was­ serstoff oder Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeuten
R⁴ und R⁵ gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlen­ stoffatomen stehen
oder für Nitro, Halogen, Carboxy, Cyano stehen.
Die Erfindung betrifft besonders bevorzugt Verbindungen der allgemeinen Formel (I)
wo
R¹ bis R⁴ gleich oder verschieden sind und
für Wasserstoff oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen stehen,
oder R¹ und R³ bzw. R² und R⁴ gemeinsam einen 3-gliedrigen Heterocyclus mit O bilden,
oder X für ein Sauerstoff- oder Schwefelatom steht
oder eine Gruppe der Formel -CR⁸R⁹- bedeutet
worin R⁸ und R⁹ gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen stehen,
Y
in Abhängigkeit von der jeweiligen Bedeutung von X
oder für ein Sauerstoff- oder Schwefelatom steht
oder
für eine Gruppe der Formel
-CO-, -CR¹⁰R¹¹-, -NR¹²
worin
R¹⁰, R¹¹, R¹² Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeuten,
Z
in Abhängigkeit von der jeweiligen Bedeutung von Y
für eine direkte Bindung steht
oder ein Sauerstoff oder Schwefelatom sein kann
oder
für eine Gruppe der Formel
-CO-, -CS-, -SO₂- , -CO-NR¹³- , -CS-NR¹⁴-,
P(O) (OR¹⁵)₂, -S-S- oder -CO-CH₂-CH₂-S-S- steht,
worin
R¹³, R¹⁴, R¹⁵ Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeuten,
B
in Abhängigkeit von der jeweiligen Bedeutung von Z
oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen steht, das gegebenenfalls durch Ethoxy oder Phenoxy substituiert sein kann, für Phenyl steht, das gegebenenfalls durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann oder für 2-Pyridyl steht
oder für Adamantyl steht,
R⁵ die oben angegebene Bedeutung von R¹ bis R⁴ hat, mit dieser gleich oder verschieden ist,
oder die gleiche Bedeutung wie X, Y, Z und B haben kann
A für ein Sauerstoff- oder Schwefelatom steht, oder für einen Rest der Formel
NR¹⁶ steht,
worin
R¹⁶ Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet,
oder für einen Rest der Formel
-CR¹⁷R¹⁸-
worin R¹⁷, R¹⁸ Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeuten und gleich oder verschieden sein können
oder für einen Rest der Formel
-CR¹⁹R²⁰-CR²¹R²²-
worin R¹⁹, R²⁰, R²¹, R²² gleich oder verschieden sein können, Was­ serstoff oder Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeuten
R⁶ und R⁷ gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlen­ stoffatomen stehen.
Die Erfindung betrifft auch besonders bevorzugt Verbindungen der allgemeinen Formel II
wo
R¹ und R² gleich oder verschieden sind und
für Wasserstoff oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen stehen,
oder R¹ und R² gemeinsam einen 3-gliedrigen Heterocyclus mit O bilden,
oder X für ein Sauerstoff- oder Schwefelatom steht
oder eine Gruppe der Formel -CR⁶R⁷- bedeutet,
worin R⁶ und R⁷ gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoff­ atomen stehen,
Y
in Abhängigkeit von der jeweiligen Bedeutung von X
oder für ein Sauerstoff- oder Schwefelatom steht
oder
für eine Gruppe der Formel
-CO- , -CR⁸R⁹-, -NR¹⁰-
worin
R⁸, R⁹, R¹⁰ Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeuten,
Z
in Abhängigkeit von der jeweiligen Bedeutung von Y
für eine direkte Bindung steht
oder ein Sauerstoff oder Schwefelatom sein kann
oder
für eine Gruppe der Formel
-CO-, -CS-, -SO₂- , -CO-NR¹¹-, -CS-NR¹²-,
P(O) (OR¹³)₂, S-S- oder -CH₂-CH₂- steht,
worin
R¹¹, R¹², R¹³ Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeuten,
B
in Abhängigkeit von der jeweiligen Bedeutung von Z
oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen steht, das gegebenenfalls durch Ethoxy oder Phenoxy substituiert sein kann, für Phenyl steht, das gegebenenfalls durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl bis zu 4 Kohlenstoff­ atomen substituiert sein kann
oder für 2-Pyridyl steht,
oder für Adamantyl steht,
R³ die oben angegebene Bedeutung von R¹ und R² hat, mit dieser gleich oder verschieden ist,
oder die gleiche Bedeutung wie X, Y, Z und B haben kann A für ein Sauerstoff- oder Schwefelatom steht, oder für einen Rest der Formel
NR¹⁴ steht,
worin
R¹⁴ Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet,
oder für einen Rest der Formel
-CR¹⁵R¹⁶-
worin R¹⁵, R¹⁶ Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeuten und gleich oder verschieden sein können
oder für einen Rest der Formel
-CR¹⁷R¹⁸-CR¹⁹R²⁰-
worin R¹⁷, R¹⁸, R¹⁹, R²⁰ gleich oder verschieden sein können, Was­ serstoff oder Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeuten
R⁴ und R⁵ gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlen­ stoffatomen stehen.
Erfindungsgemäß wird es nun ermöglicht die neuen bicyclischen Anhydride der allgemeinen Formel (I) und (II) als Maskierungs­ mittel mit Wirkstoffen in wäßrigen bzw. nicht wäßrigen Lösungsmitteln zu neuartigen Wirkstoffen der allgemeinen Formel (Ia) bzw. (IIa) umzusetzen
in welcher R¹,R²,R³ ,R⁴,R⁵,R⁶,R⁷, A, B, X, Y, Z die oben angegebene Bedeutung haben und G für Hydroxy steht, oder für über die eine jeweilige primäre oder sekundäre Aminfunktion gebundene Amino­ säure und deren monomere oder polymere Derivate, wie z. B. Tryptophan, Tryptamin, N-Me-Tryptophan, N-Me-Tryptamin, Ditryp­ tophan, Tryptophanmethylester oder Aminogruppen, die in cytosta­ tischen Verbindungen enthalten sind, wie z. B. Melphalan, Nor-N-Lost, Cis-Platin bzw. Carboplatin oder andere Platinkom­ plexe, Anthracycline wie z. B. Daunomycin, oder auch Mitomycin C und die verschiedenen Bleomycine. Weiterhin können literaturbe­ kannte analgetische, antibiotische, anästhetische, antiphlogi­ stische, antiseptische, antimycotische oder antivirale Wirkstoffe und deren unbedenkliche Salze maskiert werden, und
F die oben angegebene Bedeutung von G hat, wobei einer der Substituenten F oder G für Hydroxy stehen muß.
Im Rahmen der vorliegenden Erfindung werden physiologisch unbedenkliche Salze bevorzugt. Physiologisch unbedenkliche Salze der bicyclischen Amide können Metall- oder Ammoniumsalze der erfindungsgemäßen Stoffe, welche eine freie Carboxylgruppe besitzen, sein. Besonders bevorzugt sind z. B. Natrium-, Kalium-, Magnesium- oder Calciumsalze, sowie Ammoniumsalze, die abgeleitet sind von Ammoniak, oder organischen Aminen, wie beispielsweise Ethylamin, Di- bzw. Triethylamin, Di- bzw. Triethanolamin, Dicyclohexylamin, Dimethylaminoethanol, Arginin, Lysin oder Ethylendiamin.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in stereoisomeren Formen existieren, die sich entweder wie Bild und Spiegelbild (Enantiomere), oder die sich nicht wie Bild und Spiegelbild (Diastereomere) verhalten. Die Erfindung betrifft sowohl die Antipoden als auch die Racemformen sowie die Diastereomerenge­ mische. Die Racemformen lassen sich ebenso wie die Diastereomeren in bekannter Weise sind die stereoisomer einheitlichen Bestand­ teile trennen (vgl. E.L. Eliel, Stereochemistry of Carbon Compounds, McGraw Hill, 1962).
Außerdem können die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemei­ nen Formel (I) und (II) als endo- oder exo-Addukt, bevorzugt als exo-Addukt vorliegen.
Die erfindungsgemäßen bicyclischen Amide der allgemeinen Formel (Ia) bzw. (IIa) zeigen ein nicht vorhersehbares, wertvolles Wirkspektrum
da aktive Wirkstoffe, wie z. B. literaturbekannte cytostatische Wirkstoffreste
wie beispielsweise Cisplatin, Carboplatin, Procarbazin, Mitoxan­ thron, Doxorubicin, Zorubicin, Epirubicin, Melphalan, Nor-N- Lost, Mitomycin C, Bleomycin
oder analgetische antiphlogistische Wirkstoffreste
wie beispielsweise
Mefenaminsäure, Flufenaminsäure, Nifluminsäure, Diclofenac, D- Penicillamin,
oder Lokalanestetika
wie beispielsweise
Procain, Ethoform, Tetracain, Prilocain, Butanilicain, Articain, oder Narkosemittel wie z. B.
Ketamin
oder Antibiotika (Antiinfektiva)
wie z. B.
Ampicillin, Amoxicillin, Epicillin, Cephalosporin C, Cefalexin, Cefaclor, Cefradin, Cefadroxil, Cilastatin, Streptomycin, Dihy­ drosteptomycin, Neomycin B, Kanamycin A, Spectinomycin, Norflo­ xacin, Sulfachrysoidin, Sufanilamid, p-aminobenzoesäure, Euvernil, Aristamid, Sulfadiazin, Sulfamethoxazol, Fulfalen, Trimethoprim, Tetroxoprim, Vancomycin, Ethambutol, Diaphenylsul­ fon, Mefloquin, Primaquin oder
Antimycotika
wie z. B. Amphotericin B, oder antivirale Mittel
wie z. B. Amantadin oder Anthelmintika
wie z. B. Piperazin, Oxamniquin, oder die Psyche beeinflussende Pharmaka wie z. B.
Desipramin, Nortryptylin, Maprotilin, Fluvoxamin, Viloxazin, Tranylcypromin, Methamphetamin, Amphetamin, Amphetaminil, Fene­ tyllin, Methylphenidat, Nor-pseudoephedrin, Mefenorex, Propyl­ hexedrin, Fenfluramin, Mescalin, oder am Sympatikus angreifende Substanzen wie z. B.
Dopa, Dopamin, Noradrenalin, Adrenalin, Normetanephrin, Norfe­ nefrin, Octopamin, Oxedrin, Midodrin, Phenylephrin, Etilefrin, Oxsilofrin, Isoprenalin, Orciprenalin, Salbutamol, Pirbuterol, Carbuterol, Terbutalin, Fenoterol, Tulobuterol, Clenbuterol, Reproterol, Hexoprenalin, Bamethan, Isoxuprin, Tyramin, Ephe­ drin, Dichloroisoprenalin, Methyldopa, Methylnoradrenalin,
mit den Maskierungsmitteln der allgemeinen Formel (I) oder (II) kovalent über eine Aminogruppe verknüpft sind und je nach Substitution oder Strukturparameter mit einer unterschiedlichen Halbwertszeit unter physiologischen Bedingungen zerfallen. Die säurelabile Bindung ist in organischen Lösungsmitteln stabil, hat aber in wäßrigen Systemen je nach individueller Struktur charakteristische Zerfallseigenschaften.
Das erfindungsgemäße Verfahren kann durch folgendes Formelschema beispielhaft, ohne daß dadurch eine Beschränkung ihres Umfanges erfolgen soll, erläutert werden, wo ein gängiges Zytostatikum wie z. B. Melphalan mit Beispielen der allgemeinen Formel (I1) zu (Ia1) und (II1) zu (IIa1) umgesetzt wurde.
Als inerte Lösemittel eignen sich hierbei die üblichen organischen Lösemittel, die sich unter den Reaktionsbedingungen nicht verändern. Hierzu gehören bevorzugt Ether wie Diethylether, Butylmethylether, Dimethylsulfoxid, Dioxan oder Tetrahydrofuran, oder Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol oder Xylol, oder Amide wie Dimethylformamid, oder Hexamethylphosphorsäuretriamid. Eben­ so ist es möglich, Gemische der genannten Lösemittel einzusetzen. Bevorzugt ist Dimethylformamid.
Als Kondensationsmittel werden im allgemeinen Basen verwendet. Hierzu gehören Alkali- oder Erdalkalihydroxide wie Natriumhydro­ xid, Kaliumhydroxid oder Bariumhydroxid, oder Alkalicarbonate wie Natriumcarbonat oder Kaliumcarbonat, oder Alkalialkoholate wie Natriummethanolat, Natriumethanolat, Kaliummethanolat, Ka­ liumethanolat, Kalium-tert.butanolat oder Ammoniak, oder Ammo­ niumacetat, oder organische Amine wie Diethylamin, Triethylamin, Diisopropylamin, Tripropylamin, Pyridin, Piperidin, Morpholin, N,N-Dimethylaminopyridin oder Picolin. Bevorzugt ist Triethyla­ min.
Die Base wird im allgemeinen in einer Menge von 1 mol bis 10 mol, bevorzugt von 1 mol bis 4 mol bezogen auf 1 mol der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) oder (II) eingesetzt.
Die Umsetzung erfolgt in einem Temperaturbereich von 0°C bis +100°C, bevorzugt von +10°C bis +60°C.
Die Umsetzung wird im allgemeinen bei Normaldruck durchgeführt. Es ist ebenso möglich die Umsetzung bei erhöhtem oder erniedrigtem Druck durchzuführen (z. B. von 0,5 bis 5 bar).
Die säurelabilen bicyclischen Amide der allgemeinen Formel (Ia) bzw. (IIa) stellen durch Maskierung von Aminofunktionalitäten besondere Wirkformen dar, die in ihrer Transportform untoxisch sind. Bei dem z. B. im Tumorgewebe durch Hyperglykämie erreich­ baren pH-Wert wird eine intramolekulare Säurekatalyse eingelei­ tet. Diese führt zu einer hydrolytischen Spaltung der Amidbindung unter Freisetzung der aktiven Wirkform wie z. B. Zytostatika wie Daunomycin, Mitomycin, Melphalan, Nor-N-Lost, cis-Platin oder Carboplatin.
Tabelle I
Halbwertszeiten (h) der Freisetzung von Melphalan aus den Konjugaten Ia1 bis Ia15 bzw. IIa1 bis IIa5
Mit Hilfe der HPLC, UV-spektroskopisch bzw. mit Hilfe der FT-IR-Spektroskopie wurde die Freisetzung von Melphalan (Abnahme der Addukte) aus den Beispielen Ia1 bis Ia15 und IIa1 IIa5 (Tabelle 1) in Abhängigkeit von der Zeit und vom pH-Wert quantitativ bestimmt. Alle kinetischen Messungen wurden bei 37°C und in 150 mmol/l Phosphat- bzw. Citratpuffer durchgeführt. Die Zeit-Kon­ zentrationskurven in den gemessenen pH-Bereichen zeigten pseu­ do-erste Ordnung Gesetzmäßigkeiten und die Halbwertszeiten wurden nach t1/2 = 0.693 kobs bestimmt.
Die Formeln der Beispiele sind unter dem Abschnitt Ansprüche unter der entsprechenden Nummern (S. 47-53) zu finden.
Zur vorliegenden Erfindung gehören pharmazeutische Zubereitun­ gen, die neben nicht-toxischen, inerten pharmazeutisch geeigneten Trägerstoffen eine oder mehrere erfindungsgemäße Verbindungen enthalten oder die aus einem oder mehreren erfindungsgemäßen Wirkstoffen bestehen, sowie Verfahren zur Herstellung dieser Zubereitungen.
Der oder die Wirkstoffe können gegebenenfalls in einem oder mehreren der oben angegebenen Trägerstoffe auch in mikroverkap­ selter Form vorliegen.
Die therapeutisch wirksamen Verbindungen sollen in den oben aufgeführten pharmazeutischen Zubereitungen vorzugsweise in einer Konzentration von etwa 0.1 bis 99.5, vorzugsweise von etwa 0.5 bis 95 Gew.-% der Gesamtmischung vorhanden sein.
Die oben aufgeführten pharmazeutischen Zubereitungen können außer den erfindungsgemäßen Verbindungen auch weitere pharmazeutische Wirkstoffe enthalten.
Im allgemeinen hat es sich sowohl in der Human- als auch in der Veterinärmedizin als vorteilhaft erwiesen, den oder die erfin­ dungsgemäßen Wirkstoffe in Gesamtmengen von etwa 0.5 bis etwa 500, vorzugsweise 5 bis 100 mg/kg Körpergewicht je 24 Stunden, gegebenenfalls in Form mehrerer Einzelgaben, zur Erzielung der gewünschten Ergebnisse zu verabreichen. Eine Einzelgabe enthält den oder die erfindungsgemäßen Wirkstoffe vorzugsweise in Mengen von etwa 1 bis etwa 80, insbesondere 3 bis 30 mg/kg Körpergewicht.
Es wurde außerdem ein Verfahren zur Herstellung der erfindungs­ gemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) aus Verbindungen der allgemeinen Formel (II) gefunden, dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der allgemeinen Formel (II), in welcher R¹ bis R⁵, A, X,Y und Z die in der Beschreibung angegebene Bedeutung haben der katalytischen Hydrierung mit z. B. Pd/C auf Wasserstoff in einem inertem Lösungsmittel unterwirft und zu neuartigen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gelangt, in welcher R¹ bis R⁷, A, B, X, Y und Z die in der Beschreibung angegebene Bedeutung haben, außer daß R² und R³ naturgemäß Wasserstoffe sein müssen. Die erfindungsgemäßen Maskierungsmittel werden durch eine Diels-Alder-Reaktion von teilweise neuen cyclischen Dien-Deri­ vaten mit Maleinsäureanhydrid-Derivaten hergestellt.
Für die Diels-Alder-Reaktion eignen sich die oben angegebenen Lösemittel, vorzugsweise Diethylether oder Toluol.
Die Reaktion verläuft im allgemeinen in einem Temperaturbereich von 0°C bis +150°C, bevorzugt von +30°C bis +100°C.
Die Reaktion wird im allgemeinen bei Normaldruck durchgeführt. Es ist ebenso möglich, die Umsetzung bei erhöhtem oder ernie­ drigtem Druck durchzuführen (z. B. von 0.5 bis 5 bar), gegebenenfalls auch bei sehr hohen Druck von 150 kbar auszuführen.
Zur Analyse der Spaltungseigenschaften der neuartigen Verbindungen wurden eine Vielzahl von Wirkstoffkonjugaten an lebenden Zellen z. B. an MIR Mammacarcinomzellen untersucht. Stellvertretend wurden die Verbindungen Ia1-Ia15 und IIa1-IIa5 (Tabelle I) zwischen 30 Min und 24 h bei pH 7.4 und 6,2 inkubiert. Anschließend wurde die Überlebensrate koloniebildender Zellen bestimmt. Die Konjugate wiesen auch in Konzentrationen bis zu 100 µg/ml nur eine sehr geringe Zytotoxizität auf. Zum Vergleich: Freies Melphalan reduziert die Überlebensrate von MIR-Zellen bereits in Konzentrationen von < 5 µg/ml um mehr als fünf Zehnerpotenzen. Bei pH 6.2 jedoch wurde aus den maskierten Zytostatika Melphalan sehr rasch freigesetzt. Dementsprechend war die Zytotoxizität von den verschiedenen Verbindungen bei pH 6.2 gegenüber pH 7.4 sehr stark erhöht. Bereits in einer Konzentration von 20 µg/ml war die Überlebensrate der Zellen um etwa den Faktor 10⁵ reduziert. Beispiel 93 steht stellvertretend für die umfangreichen pH-abhängigen Zytotoxizitätsbestimmungen. Darüberhinaus zeigten die Maskierungsmittel selber überraschenderweise keine oder nur eine marginale Zytotoxizität.
Ausgangsverbindungen Beispiel 1 2,5-Bis-(benzyloxymethyl)-furan
100 g (0.711 mol) Benzoylchlorid (Aldrich) wird in 500 ml Diethylether (trocken) gelöst und ein Gemisch aus 45.55 g (0.355 mol) 2,5-Bis-(hydroxymethylfuran) (Aldrich) und 71,18 g (0.711 mol) Triethylamin (verdünnt mit 200 ml Diethylether (trocken)) unter Eiskühlung langsam dazugegeben. Der Niederschlag wird abfiltriert und die Etherlösung abgedampft. Man erhält 92 g (84 %) der Titelverbindung: IR: CH₂Cl₂, 1720, 1600 cm-1.
In Analogie zur Vorschrift des Beispiels 1 werden in Tabelle II aufgeführten Beispiele hergestellt:
Tabelle II
Darstellung von Maskierungsmittel der allgemeinen Formel I Beispiel 18 Exo(endo)-cis-1-(Metylamino-N-pivaloyl)-7-oxabicylo[2.2.1]hep­ tan-2,3-dicarbonsäureanhydrid
50 000 g (0.275 mol) der Verbindung aus Beispiel 13 (Tabelle 2) und 27.053 g (0,275 mol) Maleinsäureanhydrid (Aldrich) werden 250 ml Diethyleter (trocken) gelöst und 24 h bei Raumtemperatur gehalten. Danach wird der kristalline Niederschlag abgetrennt und ohne weitere Reinigung der katalytischen Hydrierung (Pd auf Kohle (10%) in THF bei Raumtemperatur unterworfen. Anschließend wird der Katalysator abfiltriert und das Lösungsmittel einge­ dampft und man erhält 65 g (85%) der Titelverbindung. IR: CH₂Cl₂ 1865 cm-1.
In Analogie zur Vorschrift des Beispiels 18 werden in Tabelle III aufgeführten Beispiele hergestellt:
Tabelle III
Darstellung von Maskierungsmittel der allgemeinen Formel II Beispiel 37 Exo(endo)-cis-1,4-Bis-(benzyloxymethyl)-7-oxabicylo[2.2.1] hept-5-en-2,3-dicarbonsäureanhydrid
50 000 g (0.148 mol) der Verbindung aus Beispiel 1 und 14.504 g (0.148 mol) Maleinsäureanhydrid (Aldrich) werden 250 ml Diethyleter (trocken) gelöst und 24 h bei Raumtemperatur gehalten. Danach wird das Lösungsmittel eingedampft und man erhält einen kristallinen Niederschlag. 54 g (85%) der Titelverbindung. IR: CH₂Cl₂ 1845, 1796 cm-1
In Analogie zur Vorschrift des Beispiels 37 werden in Tabelle IV aufgeführten Beispiele hergestellt:
Tabelle IV
Herstellung einiger Wirkstoffkonjugate nach allgemeiner Formel Ia Beispiel 56 Exo(endo)-cis-1,4-Bis-(benzyloxymethyl)-7-oxabicylo[2.2.1] hep­ tan-2,3-dicarbonsäure-(L)-melphalanylamid (Diastereomerenge­ misch)
1000 g (0.00230 mol) der Verbindung aus Beispiel 37 und 0.639 g (0.00230 mol) (L)-Melphalan wird bei Raumtemperatur und unter Rühren in 5 ml Dimethylformid gegeben und mit 3.5 Äquivalenten (0.813 g, 0.00805 mol) Triethylamin versetzt. Nach 10 min wird das Lösungsmittel abgedampft und erhält quantitativ die Titel­ verbindung (Triethylammoniumsalz).
HPLC: RP18, RT 51 min (A: 0.1 Ammoniumformiat pH 5.0, B: MeOH) Flußrate 1 ml/min, Gradient linear 1-100% B, 60 min.
In Analogie zur Vorschrift des Beispiels 56 werden die in der Tabelle V aufgeführten Beispiele hergestellt:
wobei F für Hydroxy und G für Melphalanyl steht.
Tabelle V
Herstellung einiger Wirkstoffkonjugate nach allgemeiner Formel IIa Beispiel 75 Exo(endo)-cis-1-(benzyloxymethyl)-7-oxabicylo[2.2.1]hept-5-en- 2,3-dicarbonsäure-(L)-melphalanylamid (Diastereomerengemisch)
1000 g (0.00347 mol) der Verbindung aus Beispiel 38 und 0.964 g (0.00347 mol) (L)-Melphalan wird bei Raumtemperatur und unter Rühren in 5 ml Dimethylformid gegeben und mit 3.5 Äquivalenten (1.226 g, 0.0121 mol) Triethylamin versetzt. Nach 10 min wird das Lösungsmittel abgedampft und erhält quantitativ die Titel­ verbindung (Triethylammoniumsalz).
HPLC: RP18, RT 42 min (A: 0.1 Ammoniumformiat pH 5.0, B: MeOH) Flußrate 1 ml/min, Gradient linear 1-100% B, 60 min.
In Analogie zur Vorschrift des Beispiels 75 werden die in der Tabelle VI aufgeführten Beispiele hergestellt:
wobei F für Hydroxy und G für Melphalanyl steht
Tabelle VI
Beispiel 93 Bestimmung der Cytotoxizität von Wirkstoffkonjugaten
In weiteren Experimenten wurde die pH-Abhängkeit der Zytotoxi­ zität von Wirkstoffkonjugaten untersucht (hier beispielhaft das
Melphalan-Addukt Ia6, s. Tabelle I). Dazu wurden Kulturen von MIR-Zellen mit variablen Mengen des maskierten Wirkstoffs in diesem Fall für 4 Stunden bei einem pH-Wert von 7.4 bzw. von 6,2 unkubiert. Anschließend wurden die Zellen ausplattiert. Die in Abbildung 1 dargestellten Ergebnisse zeigen den Anteil an Kolonie-bildenden Zellen, welche die Behandlung mit dem Konjugat überleben. Aus Abbildung 1 ist die pH-Abhängigkeit deutlich ersichtlich. Bei einem pH-Wert von 7.4 ist die Zersetzung des Konjugates langsam. Daher zeigt unter physiologischen Bedingungen Verbindung Ia6 nur eine sehr geringe Cytotoxizität. Bei einem mittleren pH-Wert von bösartigen Tumoren in hyperglykämischen Wirten (pH von 6.2) ist die Rate der Melphalan-Freisetzung aus Verbindung Ia6 stark erhöht, wodurch eine Potenzierung der Cytotoxizität von Verbindung Ia6 resultiert. In Analogie zeigen alle maskierten Zytostatika der Tabelle I die gleiche pH-Abhän­ gigkeit der Zytotoxizität.

Claims (41)

1. Wirkstoffkonjugat dadurch gekennzeichnet, daß das Maskierungsmittel ein bicyclisches Anhydrid-Derivat ist, wie es durch Cycloaddition eines Maleinsäureanhydrid-Derivates mit einem cyclischen Dien-Derivat erhältlich ist.
2. Wirkstoffkonjugat, aus einem pharmakologischen Wirkstoff und einem Maskierungsmittel, dadurch gekennzeichnet, daß das Maskierungsmittel ein bicyclisches Anhydrid-Derivat (I) ist, das eine allgemeine chemische Strukturformel wie folgt besitzt: wobei die Substituenten R¹ bis R⁴ gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlen­ stoffatomen stehen, das gegebenenfalls durch Halogen, oder geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy mit bis zu 6 Kohlenstoff­ atomen oder Hydroxy substituiert ist,
für Phenyl steht, das gegebenenfalls durch Halogen, Nitro, Cyano, Carboxy, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Alkoxy, Acyl oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder durch eine Gruppe der Formel -NR⁸R⁹ substituiert ist,
worin
R⁸ und R⁹ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoff­ atomen bedeuten,
oder
R¹ und R³ bzw. R² und R⁴ gemeinsam entweder einen 5- bis 7-gliedrigen ungesättigten Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe N, S oder O oder einen 4- bis 6-gliedrigen Carbocyclus bilden,
oder R¹ und R³ bzw. R² und R⁴ gemeinsam einen 3-gliedrigen Heterocyclus mit O oder NR¹⁰ bilden
worin
R¹⁰ Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeutet
oder
X für ein Sauerstoff- oder Schwefelatom steht, oder
eine Gruppe der Formel -CR¹¹R¹²- bedeutet
worin R¹¹ und R¹² gleich oder verschieden sind und
für Wasserstoff, Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlen­ stoffatomen stehen, das gegebenenfalls durch Halogen, oder geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy mit bis zu 6 Kohlenstoff­ atomen oder Hydroxy substituiert ist,
für Phenyl steht, das gegebenenfalls durch Halogen, Nitro, Cyano, Carboxy, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Alkoxy, Acyl oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen substitu­ iert ist, für Imidazolyl, Indolyl steht,
Y
in Abhängigkeit von der jeweiligen Bedeutung von X für ein Sauerstoff- oder Schwefelatom steht
oder
für eine Gruppe der Formel-CO-, -CR¹³R¹⁴-, -NR¹⁵-worin
R¹³, R¹⁴, R¹⁵ Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder Phenyl bedeuten,
Z
in Abhängigkeit von der jeweiligen Bedeutung von Y für ein
oder ein
Sauerstoff- oder Schwefelatom sein kann,
oder
für eine Gruppe der Formel-CO-, -CS-, -SO₂- , -CO-NR¹⁶- , -CS-NR¹⁷- oder
P(O) (OR¹⁸)₂, S-S- für -CH₂-CH₂- steht,worin
R¹⁶, R¹⁷, R¹⁸ Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder Phenyl bedeuten,
B
in Abhängigkeit von der jeweiligen Bedeutung von Z
Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen stehen, das gegebenenfalls durch Halogen, oder geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Hydroxy, Carboxy, Carboxyethyl, Carboxymethyl, Imidazolyl, Indolyl, Thio­ methyl substituiert ist,
oder durch Phenyl, das gegebenenfalls durch Halogen, Nitro, Cyano, Carboxy, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Alkoxy, Acyl oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert ist,
für Phenyl steht, das gegebenenfalls durch Halogen, Nitro, Cyano, Carboxy, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Alkoxy, Acyl oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen substitu­ iert ist, für Imidazolyl, Indolyl, Thiomethyl, Thioethyl und 2-Pyridyl steht,
für Adamantyl steht,
R⁵ die oben angegebene Bedeutung von R¹ bis R⁴ hat, mit dieser gleich oder verschieden ist,
oder die gleiche Bedeutung wie X, Y, Z und B haben kann
A für ein Sauerstoff- oder Schwefelatom steht, oder
für einen Rest der FormelNR¹⁹ steht,worin
R¹⁹ Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen bedeutet,
oder für einen Rest der Formel-CR²⁰R²¹-worin R²⁰, R²¹ Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeuten und gleich oder verschieden sein können
oder für einen Rest der Formel-CR²²R²³-CR²⁴R²⁵-worin R²², R²³, R²⁴, R²⁵ gleich oder verschieden sein können, Was­ serstoff oder Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeuten
R⁶ und R⁷ gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlen­ stoffatomen stehen
oder für Nitro, Halogen, Carboxy, Cyano stehen.
3. Wirkstoffkonjugat, aus einem pharmakologischen Wirkstoff und einem Maskierungsmittel dadurch gekennzeichnet, daß das Maskierungsmittel ein bicyclisches Anhydrid-Derivat (I) ist, das eine allgemeine chemische Strukturformel wie folgt besitzt: wobei die Substituenten
R¹ bis R² gleich oder verschieden sind und
für Wasserstoff, Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlen­ stoffatomen stehen, das gegebenenfalls durch Halogen, oder geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy mit bis zu 6 Kohlenstoff­ atomen oder Hydroxy substituiert ist,
für Phenyl steht, das gegebenenfalls durch Halogen, Nitro, Cyano, Carboxy, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Alkoxy, Acyl oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder durch eine Gruppe der Formel -NR⁶R⁷ substituiert ist,
worin
R⁶ und R⁷ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoff­ atomen bedeuten,
oder
R¹ und R² gemeinsam entweder einen 5- bis 7-gliedrigen ungesättigten Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe N, S oder O oder einen 4- bis 6-gliedrigen Carbocyclus bilden,
oder R¹ und R² gemeinsam einen 3-gliedrigen Heterocyclus mit O oder NR⁸ bilden
worin
R⁸ Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeutet
oder X für ein Sauerstoff- oder Schwefelatom steht
oder eine Gruppe der Formel -CR⁹R¹⁰ - bedeutet
worin R⁹ und R¹⁰ gleich oder verschieden sind und
für Wasserstoff, Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlen­ stoffatomen stehen, das gegebenenfalls durch Halogen, oder geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy mit bis zu 6 Kohlenstoff­ atomen oder Hydroxy substituiert ist,
für Phenyl steht, das gegebenenfalls durch Halogen, Nitro, Cyano, Carboxy, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Alkoxy, Acyl oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen substitu­ iert ist, für Imidazolyl, Indolyl steht,
Y
in Abhängigkeit von der jeweiligen Bedeutung von X
oder für ein Sauerstoff- oder Schwefelatom steht
oder
für eine Gruppe der Formel-CO-, -CR¹¹R¹²-, -NR¹³-worin
R¹¹, R¹², R¹³ Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder Phenyl bedeuten,
Z
in Abhängigkeit von der jeweiligen Bedeutung von Y
für eine direkte Bindung steht
oder ein Sauerstoff oder Schwefelatom sein kann,
oder
für eine Gruppe der Formel-CO-, -CS- , -SO₂- , -CO-NR¹⁴-, -CS-NR¹⁵- oder
P(O) (OR¹⁶)₂, -S-S- oder -CH₂-CH₂- steht,worin
R¹⁴, R¹⁵, R¹⁶ Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder Phenyl bedeuten,
B
in Abhängigkeit von der jeweiligen Bedeutung von Z
für Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen oder für geradket­ tiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen stehen, das gegebenenfalls durch Halogen, oder geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Hydroxy, Carboxy, Carboxyethyl, Carboxymethyl, Imidazolyl, Indolyl Thio­ methyl substituiert ist,
oder durch Phenyl, das gegebenenfalls durch Halogen, Nitro, Cyano, Carboxy, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Alkoxy, Acyl oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert ist,
für Phenyl steht, das gegebenenfalls durch Halogen, Nitro, Cyano, Carboxy, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Alkoxy, Acyl oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen substitu­ iert ist, für Imidazolyl, Indolyl, Thiomethyl, Thioethyl und 2-Pyridyl steht,
für Adamantyl steht,
R³ die oben angegebene Bedeutung von R¹ bis R² hat, mit dieser gleich oder verschieden ist,
oder die gleiche Bedeutung wie X, Y, Z und B haben kann
A für ein Sauerstoff- oder Schwefelatom steht, oder für einen Rest der FormelNR¹⁷ steht,worin
R¹⁷ Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen bedeutet,
oder für einen Rest der Formel-CR¹⁸R¹⁹-worin R¹⁸, R¹⁹ Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeuten und gleich oder verschieden sein können
oder für einen Rest der Formel-CR²⁰R²¹-CR²²R²³-worin R²⁰, R²¹, R²², R²³ gleich oder verschieden sein können, Was­ serstoff oder Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeuten
R⁴ und R⁵ gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlen­ stoffatomen stehen
oder für Nitro, Halogen, Carboxy, Cyano stehen.
4. Verfahren zur Herstellung eines Wirkstoffkonjugates, dadurch gekennzeichnet, daß man einen pharmakologischen Wirkstoff, der mindestens eine primäre oder sekundäre Aminogruppe enthält, mit einem Maskie­ rungsmittel unter Ausbildung einer säurelabilen Amidbindung umsetzt.
5. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der allgemeine Formel (I), z. B. R¹-R⁷ = H, A = O, X = CH₂, Y = NH, ,Z = CO, B = Phenyl als Maskierungsmittel (II) z. B. mit Melphalan als Wirkstoff, in Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxid und Triethylamin oder Pyridin als Base bei Raumtemperatur zum säurelabilen Wirkstoffkonjugat (Ia1) umsetzt,
6. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der allgemeinen Formel (I) z. B. R¹-R⁷ = H, A = O, X = CH₂, Y = NH, Z = -CO-NH-, B = Phenyl als Maskierungsmittel (I2), z. B. mit Melphalan als Wirkstoff, in Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxid und Triethylamin oder Pyridin als Base bei Raumtemperatur zum säurelabilen Wirkstoffkonjugat (Ia2) umsetzt,
7. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der allgemeinen Formel (I) z. B. R¹-R⁷ = H, A = O, X = CH₂, Y = NH, Z = SO₂, B = Para-methyl-phenyl als Maskierungsmittel (I3), z. B. mit Melphalan als Wirkstoff, in Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxid und Triethylamin oder Pyridin als Base bei Raumtemperatur zum säurelabilen Wirkstoff­ konjugat (Ia3) umsetzt,
8. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der allgemeinen Formel (I) z. B. R¹-R⁴ = H, R6 und R7 = H, R₅= CH₃, A = O, X = CH₂, Y = NH, Z = SO₂, B = Para-methyl-phenyl als Maskierungsmittel (I4), z. B. mit Melpha­ lan als Wirkstoff, in Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxid und Triethylamin oder Pyridin als Base bei Raumtemperatur zum säurelabilen Wirkstoffkonjugat (Ia4) umsetzt,
9. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der allgemeinen Formel (I) z. B. R¹-R⁷ = H, A = O, X = CH₂, Y = NH, Z = SO₂, B = Para-methyl-phenyl als Maskierungsmittel (I5), z. B. mit Melphalan als Wirkstoff, in Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxid und Triethylamin oder Pyridin als Base bei Raumtemperatur zum säurelabilen Wirkstoff­ konjugat (Ia5) umsetzt,
10. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der allgemeinen Formel (I) z. B. R¹-R⁷ = H, A = O, X = CH₂, Y = NCH₃, Z = CO, B = Phenyl als Maskierungsmittel (I6), z. B. mit Melphalan als Wirkstoff, in Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxid und Triethylamin oder Pyridin als Base bei Raumtemperatur zum säurelabilen Wirkstoffkonjugat (Ia6) umsetzt.
11. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der allgemeinen Formel (I) z. B. R¹-R⁷ = H, A = O, X = CH₂, Y = NH, Z = SO₂, B = CH₃ als Maskierungsmittel (I7), z. B. mit Melphalan als Wirkstoff, in Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxid und Triethylamin oder Pyridin als Base bei Raumtemperatur zum säurelabilen Wirkstoffkonjugat (Ia7) umsetzt,
12. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der allgemeinen Formel (I), z. B. R¹-R⁷ = H, A = S, X = CH₂, Y = NH, Z = CO, B = Phenyl als Maskierungsmittel (I8), z. B. mit Melphalan als Wirkstoff, in Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxid und Triethylamin oder Pyridin als Base bei Raumtemperatur zum säurelabilen Wirkstoffkonjugat (Ia8) umsetzt,
13. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der allgemeinen Formel (I), z. B. R¹-R⁷ = H, A = O, X = CH₂, Y = O, Z = CO, B = Phenyl als Maskierungsmittel (I9), z. B. mit Melphalan als Wirkstoff, in Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxid und Triethylamin oder Pyridin als Base bei Raumtemperatur zum säurelabilen Wirkstoffkonjugat (Ia9) umsetzt,
14. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der allgemeinen Formel (I), z. B. R¹-R⁴ = H, R⁶, R⁷ = H, A = O, X = CH₂, Y = O, Z = CO, B = Phenyl, R5 = X, Y, Z, B als Maskierungsmittel (I10), z. B. mit Melphalan als Wirkstoff, in Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxid mit Triethylamin oder Pyridin als Base bei Raumtemperatur zum säurelabilen Wirkstoff­ konjugat (Ia10) umsetzt,
15. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der allgemeinen Formel (I), z. B. R¹-R⁷ = H, A = O, X = O,Y = Bindung, Z = CO, B = t-butyl als Maskierungsmittel (I11), z. B. mit Melphalan als Wirkstoff, in Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxid und Triethylamin oder Pyridin in Dimethylfor­ mamid bzw. Toluol und Picolin als Base bei Raumtemperatur zum säurelabilen Wirkstoffkonjugat (Ia11) umsetzt,
16. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der allgemeinen Formel (I), z. B. R¹-R⁷ = H, X = CH₂, Y = NH, Z = CO, A = t-butyl als Maskierungsmittel (I12), z. B. mit Melphalan als Wirkstoff, in Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxid und Triethylamin oder Pyridin als Base bei Raumtemperatur zum säurelabilen Wirkstoffkonjugat (Ia12) um­ setzt.
17. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der allgemeinen Formel (I), z. B. R¹-R⁷ = H, X = CH₂, Y = NH, Z = CO, B = Adamantyl als Maskierungsmittel (I13), z. B. mit Melphalan als Wirkstoff, in Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxid und Triethylamin oder Pyridin als Base bei Raumtemperatur zum säurelabilen Wirkstoffkonjugat (Ia13) um­ setzt,
18. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der allgemeinen Formel (I), z. B. R¹-R⁷ = H, A = O, X = CH₂, Y = NH, Z= CO, B = CH₂-O-phenyl als Maskierungsmittel (I14) z. B. mit Melphalan als Wirkstoff, in Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxid und Triethylamin oder Pyridin als Base bei Raumtemperatur zum säurelabilen Wirkstoffkonjugat (Ia14) um­ setzt,
19. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der allgemeinen Formel (I), z. B. R¹-R⁷ = H, x = CH₂, Y = NH, Z = CO, B = Isobutyryl , A = O als Maskierungsmittel (I15), z. B. mit Melphalan als Wirkstoff, in Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxid und Triethylamin oder Pyridin als Base bei Raumtemperatur zum säurelabilen Wirkstoff­ konjugat (Ia15) umsetzt.
20. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der allgemeinen Formel (II), z. B. R¹-R⁵ = H, A = O, X = CH₂, Y = O, Z = CO, B = Phenyl als Maskierungsmittel (II1) z. B. mit Melphalan als Wirkstoff, in Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxid und Triethylamin oder Pyridin in Dimethylfor­ mamid als Base bei Raumtemperatur zum säurelabilen Wirkstoff­ konjugat (IIa1) umsetzt,
21. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der allgemeinen Formel (II), z. B. R¹-R⁵ = H, A = O, X = CH₂, Y = S, Z = CO, B = CH₃ als Maskierungsmittel (II2), z. B. mit Melphalan als Wirkstoff, in Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxid und Triethylamin oder Pyridin als Base bei Raumtemperatur zum säurelabilen Wirkstoffkonjugat (IIa2) um­ setzt,
22. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der allgemeinen Formel (II), z. B. R¹, R², R⁴, R⁵ = H, A = O, X = CH₂, Y = O, Z = CO, B = Phenyl, R³ = X, Y, Z, B als Maskierungsmittel (II3) z. B. mit Melphalan als Wirkstoff, in Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxid und Triethylamin oder Pyridin als Base bei Raumtemperatur zum säurelabilen Wirkstoff­ konjugat (IIa3) umsetzt,
23. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der allgemeinen Formel (II) z. B. R¹-R⁵ = H, A = O, X = CH₂, Y = NH, Z = -CS-NH-, B = Phenyl als Maskierungsmittel (I4), z. B. mit Melphalan als Wirkstoff, in Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxid und Pyridin als Base bei Raumtemperatur zum säurelabilen Wirkstoffkonjugat (IIa4) umsetzt,
24. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der allgemeinen Formel (II) z. B. R¹-R⁵ = H, A = O, X = CH₂, Y = NH, Z = -CO-CH₂-CH₂-S-S-, B = 2-Pyridyl als Maskierungsmittel (I5) z. B. mit Melphalan als Wirkstoff, in Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxid und Pyridin als Base bei Raumtemperatur zum säurelabilen Wirkstoffkonjugat (IIa5) um­ setzt,
25. Verfahren zur Herstellung eines Wirkstoffkonjugates, dadurch gekennzeichnet, daß man z. B. das bicyclisches Anhydrid (a) als Maskierungsmittel, z. B. mit Melphalan als Wirkstoff, in Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxid und Triethylamin oder Pyridin als Base bei Raumtemperatur zum säurelabilen Wirkstoffkonjugat (W1) umsetzt,
26. Verfahren zur Herstellung eines Wirkstoffkonjugates, dadurch gekennzeichnet, daß man z. B. das bicyclisches Anhydrid (b) als Maskierungsmittel, z. B. mit Melphalan als Wirkstoff, in Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxid und Triethylamin oder Pyridin als Base bei Raumtemperatur zum säurelabilen Wirkstoffkonjugat (W2) umsetzt,
27. Verfahren zur Herstellung eines Wirkstoffkonjugates, dadurch gekennzeichnet, daß man z. B. das bicyclisches Anhydrid (c) als Maskierungsmittel, z. B. mit Melphalan als Wirkstoff, in Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxid und Triethylamin oder Pyridin Base bei Raum­ temperatur zum säurelabilen Wirkstoffkonjugat (W3) umsetzt,
28. Verfahren zur Herstellung eines Wirkstoffkonjugates, dadurch gekennzeichnet, daß man z. B. das bicyclisches Anhydrid (d) als Maskierungsmittel, z. B. mit Melphalan als Wirkstoff, in Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxid und Triethylamin oder Pyridin in Dimethylfor­ mamid oder Dimethylsulfoxid und Triethylamin als Base bei Raumtemperatur zum säurelabilen Wirkstoffkonjugat (W4) umsetzt,
29. Verfahren zur Herstellung eines Wirkstoffkonjugates, dadurch gekennzeichnet, daß man z. B. das bicyclisches Anhydrid (d) als Maskierungsmittel, z. B. mit Melphalan als Wirkstoff, in Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxid und Triethylamin oder Pyridin in Dimethylfor­ mamid als Base bei Raumtemperatur zum säurelabilen Wirkstoff­ konjugat (WS) umsetzt,
30. Verfahren zur Herstellung eines Wirkstoffkonjugates, dadurch gekennzeichnet, daß man z. B. das bicyclisches Anhydrid (f) als Maskierungsmittel, z. B. mit Melphalan als Wirkstoff, in Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxid und Triethylamin oder Pyridin als Base bei Raumtemperatur zum säurelabilen Wirkstoffkonjugat (W6) umsetzt,
31. Verfahren zur Herstellung eines Wirkstoffkonjugates, dadurch gekennzeichnet, daß man z. B. das bicyclisches Anhydrid (g) als Maskierungsmittel, z. B. mit Melphalan als Wirkstoff, in Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxid und Triethylamin oder Pyridin als Base bei Raumtemperatur zum säurelabilen Wirkstoffkonjugat (W7) umsetzt,
32. Verfahren zur Herstellung eines Wirkstoffkonjugates, dadurch gekennzeichnet, daß man z. B. das bicyclisches Anhydrid (g) als Maskierungsmittel, z. B. mit Melphalan als Wirkstoff, in Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxid und Triethylamin oder Pyridin als Base bei Raumtemperatur zum säurelabilen Wirkstoffkonjugat (W8) umsetzt,
33. Verfahren zur Herstellung eines Wirkstoffkonjugates, dadurch gekennzeichnet, daß man z. B. das bicyclisches Anhydrid (i) als Maskierungsmittel, z. B. mit Melphalan als Wirkstoff, in Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxid und Triethylamin oder Pyridin als Base bei Raumtemperatur zum säurelabilen Wirkstoffkonjugat (W9) umsetzt,
34. Verfahren zur Herstellung eines Wirkstoffkonjugates, dadurch gekennzeichnet, daß man z. B. das bicyclisches Anhydrid (j) als Maskierungsmittel, z. B. mit Melphalan als Wirkstoff, in Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxid und Triethylamin oder Pyridin bei Raumtempe­ ratur zum säurelabilen Wirkstoffkonjugat (W10) umsetzt,
35. Verfahren zur Herstellung eines Wirkstoffkonjugates, dadurch gekennzeichnet, daß man z. B. das bicyclisches Anhydrid (k) als Maskierungsmittel, z. B. mit Melphalan als Wirkstoff, in Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxid und Triethylamin oder Pyridin als Base bei Raumtemperatur zum säurelabilen Wirkstoffkonjugat (W11) umsetzt,
36. Verfahren zur Herstellung von säurelabilen Wirkstoffkonju­ gaten nach Ansprüchen 4-35 ist dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung in einem wasserfreien polaren Lösungsmittel, vorzugsweise Dimethylformamid und in Gegenwart einer Base durchführt, die im allgemeinen in einer Menge von 1-10 Mol, bevorzugt von 1-4 Mol bezogen auf 1 Mol des Maskierungsmittels.
37. Verfahren zur Herstellung von säurelabilen Wirkstoffkonju­ gaten nach Ansprüchen 4-35, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung des Maskierungsmittels mit dem aktiven Wirkstoff im einem Temperaturbereich 0°C bis +100°C, bevorzugt von +10° C bis +60°C erfolgt.
38. Verfahren zur Herstellung von säurelabilen Wirkstoffkonju­ gaten nach Ansprüchen 4-35, dadurch gekennzeichnet, daß die Konzentrationen der jeweiligen Reaktionspartner von 0.1 Mol/l bis 10 Mol/l betragen können, bevorzugt 0.3 Mol.
39. Wirkstoffkonjugate nach Ansprüchen 4-35, dadurch gekennzeichnet, daß die Spaltung bei einem pH-Wert von 7.0 vorgenommen wird.
40. Wirkstoffkonjugate nach Ansprüchen 4-35, 39, dadurch gekennzeichnet, daß bei einem pH-Wert von 6.0 die Spaltung vorgenommen wird.
41. Wirkstoff-Zusammensetzungen, dadurch gekennzeichnet, daß sie ein oder mehrere Wirkstoffkonjugat(e) nach einem der vorhergehenden Ansprüche sowie gegebenenfalls übliche Träger-, Hilfs-, Füll- oder/und Verdünnungsmittel enthalten können sowie Substanzen, die die Löslichkeit verbessern können, wie Gastver­ bindungen z. B. α-Cyclodexdrine, β-Cyclodextrine, γ-Cyclodextrine sowie ihre Derivate.
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