DE69826528T2

DE69826528T2 - Stickstoffoxid freisetzende chelatbildner und ihre therapeutische verwendung

Info

Publication number: DE69826528T2
Application number: DE69826528T
Authority: DE
Inventors: Robertson Towart; Olof Jan KARLSSON; Göran Lars WISTRAND; H Kan Malmgren
Original assignee: Amersham Health AS
Current assignee: GE Healthcare AS
Priority date: 1997-12-23
Filing date: 1998-12-18
Publication date: 2006-02-23
Anticipated expiration: 2018-12-19
Also published as: WO1999033823A1; EP1060174B1; AU1770299A; DE69826528D1; JP2001527072A; US6391895B1; EP1060174A1; ATE277038T1

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft Stickoxid-freisetzende Verbindungen und ihre Verwendung in der Behandlung einer Vielzahl von Störungen, insbesondere Erkrankungen, die von der Anwesenheit von freien Radikalen im Körper herrühren. Insbesondere betrifft die Erfindung die Verwendung solcher Verbindungen in der Behandlung von Ischämie-bezogenen Erkrankungen, Entzündungserkrankungen und retroviralen Erkrankungen, in der Antitumortherapie und in der zytotoxischen antimikrobiellen Behandlung (z. B. um Bakterien, Parasiten, etc. zu bekämpfen).
Von kurzlebigen aber hochreaktiven freien Radikalen wurde lange Zeit angenommen, dass sie in verschiedenen Arten der Gewebeschädigung involviert sind, insbesondere in Ischämie-bezogenen Erkrankungen, wie Schlaganfall, cerebraler Verletzung und thrombotischen Erkrankungen, und während der Reperfusion von ischämischem Gewebe, wie es während der Transplantation oder Mikrochirurgie auftreten kann. Gewebeschädigende freie Radikale können auch in manchen chronischen Erkrankungen, z. B. bei Diabetes gebildet werden, und sie werden auch als ein Ergebnis von einigen Antikrebsbehandlungen, wie Bestrahlungstherapie oder Behandlung mit zytotoxischen Arzneimitteln, z. B. Anthracyclinen oder Paclitaxel (Taxol) gebildet.
Ischämie-bezogene Erkrankungen, insbesondere Koronararterien Erkrankungen bedingen die meisten Todesfälle in westlichen Ländern. Typischerweise wird die Koronarverengung durch die Bildung von Thrombosen an den Stellen der arteriosklerotischen Plaques verursacht. Akute Koronarthrombose wird häufig durch aggressive thrombolytische Behandlung mit Streptokinase oder r-tPA behandelt, mit dem Ziel die verstopfte Arterie zu reperfundieren. Jedoch tritt in ungefähr 10% der Fälle ein Wiederverschluss auf. Eine ernste Koronararterienerkrankung kann durch selektive Bypasschirurgie, mit begleitenden perioperativen Risiken, oder in einigen Patienten durch mechanische Dilation der Blutgefäße durch Angioplastie, gelindert werden. Jedoch trägt die zuletzt genannte Behandlung ein signifikantes Risiko (ungefähr 30–40%) einer Restenose innerhalb von 6 Monaten.
Die Wiedereinführung von Sauerstoff angereichertem Blut in ischämisches Herzgewebe kann in vielen Fällen zu verschiedenen Formen von Herzfehlfunktion führen, einschließlich Rhythmusstörungen, myokardialer Fehlkontraktion ("Stunning"), arteriellem Spasmus und endothelialem Schaden (Kirschner et al. J. Amer. College of Surgeons 179; 103–117, 1994). Einigen Studien legen jetzt nahe, dass ein Großteil dieses Reoxygenierungsschadens das Ergebnis der Bildung von Superoxid ist, das wiederum zur intrazellulären Reduktion von Ferritin-gebundenem Fe(III) zu Fe(II) und Lipidperoxidation führen kann (siehe Ryan & Aust, Crit. Rev. Toxicol. 22: 119, 1992). Darüber hinaus kann die Bildung von gewissen freien Radikalen, z. B. Superoxid, zur Reaktion mit und somit reduzierten Mengen von Stickoxid führen. Dies ist ungewünscht, weil von Stickoxid angenommen wird, dass es für eine richtige endotheliale Funktion (z. B. antithrombotische Aktivität) und zur Vermeidung von Vasospasmus notwendig ist. Von Stickoxid wird auch angenommen, dass es kardioprotektive Wirkungen besitzt (siehe Vegh et al. Brit. J. Pharmacol. 107: 910–911, 1992 und Lefer et al. Circulation 88: 2337–2350, 1993).
Eine Anzahl von Antitumormitteln sind mit gegenteiligen Nebenwirkungen verbunden, die ernsthaft ihre umfassende Verwendung einschränken. Paclitaxel ist ein solches Mittel, das anti-neoplastische Wirkung gegenüber einer Vielzahl von bösartigen Geweben gezeigt hat, einschließlich solchen der Brust, des Darms, der Lunge und der Eierstöcke, ebenso wie in bösartigen Melanomen. Jedoch in den hohen Dosen, die für eine anti-neoplastische Wirkung benötigt werden, besitzt Paclitaxel eine Anzahl von gegenteiligen Nebenwirkungen, die kardiovaskuläre Unregelmäßigkeiten ebenso wie hämatologische und gastrointestinale Toxizität einschließen.
Anthracyclinantibiotika, wie Doxorubicin (Adriamycin), sind unter den wichtigsten der Antitumormittel. Jedoch ist ihr klinischer Wert auch durch ihre Kardiotoxizität eingeschränkt, die sich selbst als kongestives Herzversagen in 15–40% der Patienten, die der Therapie unterzogen werden, manifestiert. Es wird angenommen. dass der wahrscheinlichste Mechanismus für ihre Toxizität die Bildung von sauerstoffabgeleiteten freien Radikalen im Herzen ist, die Meinbranschädigung und mitochondriale Schädigung in metabolisch aktivem Gewebe, wie dem Herzmuskel und der intestinalen Schleimhaut bewirkt. Während es Beweise gibt, die vorschlagen, dass der Herzschaden während der Anthracyc lintherapie durch die gleichzeitige Verabreichung des Eisenchelatbildners Dexrazoxan verringert werden kann, wurde festgestellt, dass dies toxisch ist und als ein Ergebnis nur in relativ geringen Dosierungen verwendet werden kann.
Es wird davon ausgegangen, dass eine anhaltende Notwendigkeit für alternative Verbindungen besteht, welche die Fähigkeit besitzen, Krankheiten zu behandeln oder zu verhindern, die allgemein durch die Anwesenheit freier Radikale im Körper entstehen, insbesondere Verbindungen, welche die Fähigkeit besitzen, Perfusionserkrankungen zu verhindern und als Chemoschutzmittel während einer Antikrebstherapie zu wirken.
Insbesondere besteht eine Notwendigkeit für ein wirksames Chemoschutzmittel, das es erlaubt, durch Reduzieren der toxischen Wirkungen von Antitumormitteln, dass höhere, wirksamere Dosen solcher Mittel verabreicht werden.
Wir haben jetzt gefunden, dass Dipyridoxyl- und Aminopolycarbonsäure basierte Komplexierungsmittel, die an mindestens eine Stickoxid-freisetzende Einheit gebunden sind, und ihre Metallchelate, insbesondere wirksam sind, die Symptome zu lindern, die mit Perfusion von ischämischem Gewebe assoziiert sind, und die Toxizität von Antitumormitteln, z. B. Anthracyclinen und Paclitaxel zu reduzieren.
Es wurde auch gefunden, dass Dipyridoxyl- und Aminopolycarbonsäure basiere Komplexierungsmittel und ihre Metallchelate, entweder wenn sie direkt oder indirekt an wenigstens eine Stickoxid-freisetzende Einheit gebunden sind, oder wenn sie in Kombination mit Stickoxid oder einer Stickoxid-freisetzenden Einheit verwendet werden, in der Behandlung einer Vielzahl von Störungen, insbesondere Erkrankungen, die mit der Anwesenheit von freien Radikalen im Körper assoziiert sind, wirksam sind.
Betrachtet von einem Aspekt der Erfindung, stellt sie somit die Verwendung eines Dipyridoxyl- oder Aminopolycarbonsäure-Komplexierungsmittels oder eines Metallchelats oder Salzes davon bereit, das an mindestens eine Stickoxid-freisetzende Einheit gebunden ist, welches zum Freisetzen von Stickoxid in vivo in der Lage ist, zur Herstellung eines thera peutischen Mittels zur Verwendung in der Linderung von Symptomen, die mit Reperfusion von ischämischem Gewebe assoziiert sind.
In einem anderen Aspekt stellt die Erfindung ein Verfahren zur Behandlung des menschlichen oder nichtmenschlichen tierischen Körpers bereit, um die Symptome zu lindern, die mit Perfusion von ischämischem Gewebe assoziiert sind, das Verfahren umfasst Verabreichen eines Dipyridoxyl- oder Aminopolycarbonsäure-Komplexierungsmittels oder eines Metallchelats oder Salzes davon an den Körper, das an mindestens eine Stickoxid-freisetzende Einheit gebunden ist, welche zum Freisetzen von Stickoxid in vivo in der Lage ist.
Betrachtet von einem weiteren Aspekt stellt die Erfindung die Verwendung eines Dipyridoxyl- oder Aminopolycarbonsäure-Komplexierungsmittels oder eines Metallchelates oder Salzes davon bereit, welches an mindestens eine Stickoxid-freisetzende Einheit gebunden ist, welche zum Freisetzen von Stickoxid in vivo in der Lage ist, zur Herstellung eines therapeutischen Mittels zur Verwendung in der Verminderung der Kardiotoxizität eines Antitumormittels; z. B. eines Anthracyclin Arzneimittels und/oder Paclitaxel.
In einem weiteren Aspekt stellt die Erfindung ein Verfahren zur Verminderung der Kardiotoxizität eines Antitumormittels bereit, das an den menschlichen oder nichtmenschlichen tierischen Körper verabreicht wird, z. B. ein Verfahren zur Verminderung der Kardiotoxizität eines Anthracyclin Arzneimittels und/oder Paclitaxel, das Verfahren umfasst Verabreichen eines Antitumormittels und gleichzeitig, getrennt oder aufeinander folgend eines Dipyridoxyl- oder Aminopolycarbonsäure-Komplexierungsmittels oder eines Metallchelates oder Salzes davon an den Körper, das an mindestens eine Stickoxid-freisetzende Einheit gebunden ist, welche zum Freisetzen von Stickoxid in vivo in der Lage ist.
Betrachtet von einem weiteren Aspekt stellt die Erfindung die Verwendung eines Dipyridoxyl- oder Aminopolycarbonsäure-Komplexierungsmittels oder eines Metallchelates oder Salzes davon bereit, das an mindestens eine Stickoxid-freisetzende Einheit gebunden ist, welche zum Freisetzen von Stickoxid in vivo in der Lage ist, zur Herstellung eines thera peutischen Mittels zur Verwendung in der Bekämpfung mikrobieller Infektion, z. B. durch eine zytotoxische antimikrobielle Wirkung.
Betrachtet von noch einem weiteren Aspekt stellt die Erfindung ein Verfahren zur Behandlung des menschlichen oder nichtmenschlichen tierischen Körpers bereit, um mikrobielle Infektion zu bekämpfen, das Verfahren umfasst Verabreichen eines Dipyridoxyl- oder Aminopolycarbonsäure-Komplexierungsmittels oder eines Metallchelates oder Salzes davon an den Körper, das an mindestens eine Stickoxid-freisetzende Einheit gebunden ist, welche zum Freisetzen von Stickoxid in vivo in der Lage ist.
Beispiele von mikrobieller Infektion, die zur prophylaktischen, palliativen oder kurativen Behandlung gemäß der Erfindung geeignet ist, schließen bakterielle und parasitische Infektionen ein, insbesondere Protozoeninfektionen, zum Beispiel Malaria, Trypanosomiasis und Leishmaniasis, z. B. Chagas' Erkrankung.
Betrachtet von einem anderen Aspekt stellt die Erfindung die Verwendung eines Dipyridoxyl- oder Aminopolycarbonsäure-Komplexierungsmittels oder eines Metallchelates oder Salzes davon bereit, das an mindestens eine Stickoxid-freisetzende Einheit gebunden ist, welche zum Freisetzen von Stickoxid in vivo in der Lage ist, zur Herstellung eines therapeutischen Mittels zur Verwendung in der Bekämpfung von Entzündungserkrankungen und retroviraler Krankheit.
Betrachtet von noch einem anderen Aspekt stellt die Erfindung ein Verfahren zur Behandlung des menschlichen oder nichtmenschlichen tierischen Körpers bereit, um Entzündungserkrankungen und retrovirale Krankheit zu bekämpfen, das Verfahren umfasst Verabreichen eines Dipyridoxyl- oder Aminopolycarbonsäure-Komplexierungsmittels oder eines Metallchelates oder Salzes davon an den Körper, das an mindestens eine Stickoxid-freisetzende Einheit gebunden ist, welche zum Freisetzen von Stickoxid in vivo in der Lage ist.
Die Verwendung von NO bildenden Verbindungen als Inhibitoren von HIV sind in der WO96/31217 diskutiert.
In einer alternativen Ausführungsform der Erfindung können Dipyridoxyl- oder Aminopolycarbonsäure basierte Komplexierungsmittel, die nicht an eine Stickoxid-freisetzende Einheit gebunden sind, in Kombination oder gleichzeitig mit Stickoxid oder einer Stickoxid-freisetzenden Einheit verabreicht werden, z. B. in der Behandlung von Erkrankungen, die mit der Anwesenheit von freien Radikalen im Körper assoziiert sind.
In einem weiteren Aspekt stellt die Erfindung somit eine pharmazeutische Zusammensetzung bereit, die ein Dipyridoxyl- oder Aminopolycarbonsäure basiertes Komplexierungsmittel oder ein Metallchelat oder Salz davon umfasst, zusammen mit Stickoxid oder einer Stickoxid-freisetzenden Einheit, und mindestens einem pharmazeutisch verträglichen Träger oder Arzneimittelträger.
In noch einem weiteren Aspekt stellt die Erfindung eine Portionspackung umfassend ein Dipyridoxyl- oder Aminopolycarbonsäure basiertes Komplexierungsmittel oder ein Metallchelat oder Salz davon bereit und getrennt davon Stickoxid oder eine Stickoxid-freisetzende Einheit zur gleichzeitigen, getrennten oder aufeinander folgenden Verwendung zur Behandlung von Erkrankungen, die mit der Anwesenheit von freien Radikalen im Körper assoziiert sind oder einer der anderen oben diskutierten Erkrankungen (d. h. mikrobieller Infektion, retroviraler Infektion, Entzündung, etc.).
In noch einem anderen Aspekt stellt die Erfindung die Verwendung eines Dipyridoxyl- oder Aminopolycarbonsäure basierten Komplexierungsmittels oder eines Metallchelates oder Salzes davon bereit, zusammen mit einer Stickoxid-freisetzenden Einheit, zur Herstellung eines therapeutischen Mittels zur Verwendung in der Behandlung von Erkrankungen, die mit der Anwesenheit von freien Radikalen im Körper assoziiert sind, oder irgendeiner der anderen Erkrankungen, die oben diskutiert sind (d. h. mikrobieller Infektion, retroviraler Infektion, Entzündung, etc.).
Beispiele von geeigneten Dipyridoxyl- oder Aminopolycarbonsäure basierten Komplexierungsmitteln zur Verwendung in der Erfindung, und an die eine oder mehrere Stickoxid-freisetzende Einheiten gebunden sein können, schließen jene ein, die in der EP-A-290074, EP-A-299795, EP-A-71564, DE-A-34 01 052, EP-A-203962 und der EP-A-436579 beschrieben sind, und Analoga und Derivate davon. Besondere Beispiele von Dipyridoxyl-Komplexierungsmitteln schließen DPDP, DPMP, PLED, DPDP-MOA und DPDP-DOA und die Chelate davon, z. B. die Mangan II, Mangan III und Aluminiumchelate, ein. Diese Komplexierungsmittel besitzen die Struktur
(worin R_b, R_c, R_d und R_e die folgenden Identitäten besitzen
So wie er hier verwendet wird, beabsichtigt der Begriff "Stickoxid-freisetzende Einheit" irgendeine Einheit zu definieren, welche zum direkten oder indirekten Freisetzen, Transportieren oder Übertragen einer reaktiven Stickoxidspezies, vorzugsweise einer geladenen Spezies, insbesondere Nitrosonium, auf ein anderes Molekül in vivo in der Lage ist, z. B. an der Stelle seiner beabsichtigten Aktivität, wie an einer Zellmembran.
So wie er hier verwendet wird, schließt der Begriff "Stickoxidspezies" ungeladene Stickoxidspezies, z. B. Stickoxidradikal (NO^–) und geladene Stickoxidspezies, z. B. Nitrosoniumion (NO^–) und Nitroxylion (NO^–), ein.
Die Komplexierungsmittel zur erfindungsgemäßen Verwendung können direkt oder indirekt an eine oder mehrere Stickoxid-freisetzende Einheiten gebunden sein, vorzugsweise bis zu 5, weiter bevorzugt 1 bis 3, z. B. 1 oder 2. So kann das Komplexierungsmittel mono- oder polynitrosyliert und/oder nitrosatiert sein. Es wird verstanden, dass die Stickoxid-freisetzende Einheit selbst in der Lage sein kann, eine oder mehrere Stickoxidspezies, vorzugsweise 1 bis 3, z. B. 1 oder 2, freizusetzen.
Stickoxid-freisetzende Einheiten, die zur erfindungsgemäßen Verwendung geeignet sind, schließen jene ein, die in der WO-A-96/39409 beschrieben sind. Beispiele von geeigneten Stickoxid-freisetzenden Einheiten schließen 1-Arginin, organische Nitrate, organische Nitrite, Thionitrate, Thionitrite, Nitrosothiole, N-Nitrosamine, N-Oxo-N-nitrosamine, Sydnonimine, Diazeniumdiolate, 2-Hydroxyimino-5-nitro-alkenamide, Oxatriazolium-Verbindungen, Oxime, Syndomine, Molsidomine, Pirsidomine und andere Molsidominderivate, Furoxane, NONOate und Nitrosoniumsalze, ein.
Bevorzugte Stickoxid-freisetzende Einheiten schließen jene ein, welche eine Gruppe der Formel -(A)_n-B aufweisen, worin A -O-, -S-, -NR- oder -CR- ist, wobei R Wasserstoff oder eine Alkyl-, Cycloalkyl- oder Arylgruppe darstellt, B -NO oder -NO₂ ist und n 0 oder 1 ist. Besonders bevorzugte Stickoxid-freisetzende Einheiten sind jene, welche mindestens eine -O-NO, -O-NO₂, -N-NO oder -C-NO Gruppe aufweisen.
Organische Nitrate sind Verbindungen, die mindestens eine -O-NO Gruppe einschließen. Beispiele von organischen Nitraten, die zur Verwendung in der Erfindung geeignet sind, schließen Nitroglycerin, Isosorbiddinitrat, Isosorbidmononitrat, Natriumnitroprussid, Erythrittetranitrat und Pentaerythrittetranitrat, ein. Isosorbiddinitrat ist für gewöhnlich aufgrund seiner Toxizität nicht bevorzugt.
Organische Nitrite schließen mindestens eine -O-NO Gruppe ein. Beispiele schließen Isoamylnitrit, Amylnitrit, Isobutylnitrit und Peroxynitrit ein.
N-Nitrosamine schließen mindestens eine -N-NO Gruppe ein. Beispiele schließen DETA NONOate und SIN-1A/⎕CD Komplex ein.
Nitrosothiole sind Verbindungen, die mindestens eine -S-NO Gruppe einschließen. Beispiele von geeigneten Nitrosothiolen schließen S-Nitroso-N-acetylpenicillamin, S-Nitrosocystein und S-Nitrosoglutathion ein.
Thionitrate, die zur Verwendung in der Erfindung geeignet sind, schließen jene ein, die mindestens eine -(S)_x-NO Gruppe aufweisen, in der x eine ganze Zahl von mindestens 2 ist. Bevorzugt sind die Dithiole, in denen x 2 ist.
C-Nitrosoverbindungen schließen mindestens eine -C-NO Gruppe ein. Beispiele schließen Streptozotocin und Sydnonimine, wie SIN-1, ein.
N-Oxo-N-nitrosamine, die zur Verwendung in der Erfindung geeignet sind, schließen jene mit mindestens einer -NO-NO Gruppe oder einer -N(O^–M⁺)-NO Gruppe ein, wobei M ein Metall ist, vorzugsweise Übergangsmetall, z. B. Eisen, Kupfer, Mangan oder Kobalt. Beispiele schließen MAHMA, NONOate, NOC-5, NOC-7, NOC-12, PAPA NONOate und Spermidin NONOate ein.
Beispiele von Diazeniumdiolaten schließen DEA-NONOate, DETA-NONOate, SULFI-NONOate, SULFO-NONOate, MAHMA-NONOate, SPER-NONOate, OXI-NONOate, PAPA-NONOate, DPTA-NONOate, NOC-7-, NOC-5, NOC-12, PROLI/NO und andere der Verbindungen der Formel A (R_a)N-N(O)NO (A)ein, (worin R_a jeweils eine C_1-10-Alkylgruppe, welche wahlweise durch eine Amino-C_1-6-alkylamino- oder C_1-6-Alkylaminogruppe substituiert ist, darstellt oder die zwei R_a- Gruppen zusammen eine wahlweise carboxysubstituierte C_3-6-Alkylengruppe bilden) (siehe zum Beispiel Sriavedra et al. J. Med. Chem. 40: 1947–1954 (1997)).
Beispiele von Oxatriazoliumverbindungen schließen GEA 3162, GEA 5024 und GE 5583 ein.
Beispiele von 2-Hydroxyimino-5-nitro-alkenamiden schließen NOR-1, NOR-2 und NOR-3 ein.
Solche NO Donoren können unter Verwendung von Techniken, die aus der Literatur bekannt sind und einige sind kommerziell erhältlich, z. B. von Alexis Corporation, Läufelfingen, Schweiz, z. B. DETA-NONOate, GEA3162, GEA5024, GEA5583, NOR-4, NOR-3, NOR-2, NOR-1, etc. hergestellt werden.
Weitere Beispiele von NO Donoren schließen SNAP(ON-S-C(CH₄)₂CH(COOH)NHA_c), Glyco-SNAP(1 und 2), SNOG(ON-S-CH₂CH(CONHCH₂COOH)NHCOCH₂CH₂CH(NH₂)COOH), K₂Ru(NO)Cl₅, SIN-10, Na₂[Fe(CN)₅NO]·2H₂O, Hydroxylamin und C₆H₅-NONOat, ein.
NO Donoren wurden von Gasco et al. in einem Übersichtsartikel in I1 Farmaco 51: 617–635 (1996) diskutiert, dessen Offenbarungen hier durch Bezugnahme eingeschlossen sind.
Wo organische Nitrate als NO-freisetzend Einheiten verwendet werden, wird eine Sulfhydryl-enthaltende Aminosäure, wie Cystein, auch vorzugsweise verwendet. Cystein oder andere solche Aminosäuren können an ein organisches Nitrat konjugiert sein, um einen Sulfhydryl-enthaltenden NO Donor, wie SPM 3672 oder SPM 5185 zu bilden (siehe EP-A-362575, EP-A-451760 und Gasco et al., I1 Faramco 51: 617–635 (1996)).
Geeignete Linkergruppen, L, die verwendet werden, um irgendeine gegebene Stickoxid-freisetzende Einheit mit dem Komplexierungsmittel zu verbinden, schließen eine kovalente Bindung und eine organische Linkergruppe ein. Vorzugsweise umfasst L eine organische Linkergruppe mit einem Molekulargewicht von weniger als 1000, vorzugsweise weniger als 500, z. B. weniger als 100.
Die Linkergruppe, L, ist vorzugsweise eine lineare, verzweigte oder cyclische Alkylengruppe oder irgendeine Kombination von solchen Gruppen, oder eine Arylengruppe oder irgendeine Kombination von Arylen- und Alkylengruppen, die zum Beispiel ein verknüpfendes Rückgrat mit 1 bis 50 Atomen Länge, vorzugsweise 2 bis 10, insbesondere 2 bis 6 Atomen Länge bereitstellen. Das Kohlenstoffrückgrat kann durch eines oder mehrere Heteroatome, wie Stickstoff Sauerstoff Schwefel, Bor und Phosphor unterbrochen sein, und es kann Überbrückungsgruppen tragen, wodurch homo- oder heterocyclische Ringe innerhalb der Linkereinheit gebildet werden. Wenn sie anwesend sind, sind solche Ringe vorzugsweise 3- bis 12-gliedrig, insbesondere vorzugsweise 5- bis 8-, z. B. 6-gliedrig. Irgendein Ring, der in der Linkereinheit zusätzlich zu dem linearen Rückgrat der Linkereinheit vorhanden ist. kann wahlweise mit einem oder mehreren Substituenten substituiert sein, die ausgewählt sind unter Oxo, Alkyl, Hydroxy, Alkoxy, Amin, Carboxyl und Aryl.
Vorzugsweise ist die Stickoxid-freisetzende Einheit mit dem Komplexierungsmittel über eine Amid-, Ether-, Ester- oder Carbamidbindung verbunden.
Bevorzugte Linkereinheiten schließen solche mit einem verknüpfenden Rückgrat von 1 bis 10 Atomen, z. B. 2 bis 6 Atomen, insbesondere C_1-6-Alkylen, ein. Zum Beispiel kann L CH₂(CH₂)₂, (CH₂)₃ oder (CH₂)₄ sein. Insbesondere bevorzugt ist L (CH₂)₄.
Zusätzlich dazu, dass es die Rolle eines Linkers erfüllt, kann L auch derart ausgewählt sein, dass es ein Produkt mit anderen gewünschten Eigenschaften ergibt. Zum Beispiel kann es möglich sein, die Hydrophilizität, Lipophilizität oder Gewebespezifität der erfindungsgemäßen Verbindungen zu verstärken, entweder indem eine Gruppe oder Gruppen, die hydrophil, lipophil oder gewebespezifisch ist/sind entweder an die Linkereinheit angeheftet oder in sie eingebaut werden. Auf diese Weise ist es möglich, zum Beispiel das Gewebetargeting der erfindungsgemäßen Verbindungen zu kontrollieren. Der Linker kann zum Beispiel durch eine Gruppe oder Gruppen substituiert sein, welche in der Lage ist/sind, die Verbindung an ein Makromolekül, z. B. ein Biomolekül oder Polymer anzuheften, wodurch ein bifunktionelles Chelat gebildet wird.
Jedoch ist die primäre Funktion der Linkereinheit, die Stickoxid-freisetzende Einheit mit dem Komplexierungsmittel zu verbinden, und seine genaue chemische Struktur ist weniger wichtig, solange diese Funktion erfüllt ist.
Die exakte Natur der Linkergruppe und der angehefteten Stickoxid-freisetzenden Einheit wird sowohl die Geschwindigkeit der Freisetzung des Stickoxids in vivo ebenso wie die Lipophilizität der Endverbindung beeinflussen. Diese Parameter werden wiederum den Beginn und die Wirkungsdauer ebenso wie die Absorption, Verteilung und Pharmakokinetik der Stickoxid-freisetzenden Verbindung bestimmen. Die geeignete Auswahl des Linkers und der Stickoxid-freisetzenden Einheiten können deshalb verwendet werden, um die Verbindungen an die gewünschte Endverwendung anzupassen.
Die NO-freisetzende Gruppe kann in irgendeiner geeigneten Weise mit dem Komplexierungsmittel verbunden sein. So kann die NO-freisetzende Gruppe beispielsweise Phosphatester gebunden oder, weniger bevorzugt, an die NO-freisetzende Gruppe Carboxylester gebunden sein. Typische Wege, über welche dies erreicht werden kann, schließen Ester kopplung an einen Stickstoff ein, welcher zur in vivo Freisetzung als NO in der Lage ist. So können zum Beispiel eine Phosphatgruppe oder eine Carboxylgruppe an einen Stickstoff Ester-gekoppelt sein, in einer Verbindung wie
(worin R''' OR' ist, und R'' H ist oder zusammen mit R''' CO ist; R* H oder Halogen, Alkyl ist, und R' Alkyl, Aryl, Acyl, Alkaryl oder Aralkyl ist) (siehe Lee et al. J. Med. Chem. 35: 3648–3652 (1992) und 35: 3641–3647 (1992) und Nagasawa et al. J. Med. Chem. 38: 1865–1871 (1992)).
Besonders bevorzugte Verbindungen zur erfindungsgemäßen Verwendung schließen die Dipyridoxyl-basierten Komplexierungsmittel und ihre Metallchelate ein, die an sie gebunden mindestens eine Stickoxid-freisetzende Einheit aufweisen. Weiter bevorzugte Verbindungen zur erfindungsgemäßen Verwendung schließen Derivate von N,N-Dipyridoxylethylendiamin-N,N'-diessigsäure (PLED) ein, vorzugsweise jene, welche zum Freisetzen von Stickoxid in vivo in der Lage sind, und Metallchelate und Salze davon. Solche Verbindungen, wenn sie an mindestens eine Stickoxid-freisetzende Einheit gebunden sind, bilden noch einen weiteren Aspekt der Erfindung.
Demzufolge, betrachtet von einem weiteren Aspekt, stellt die Erfindung Verbindungen der Formel I bereit:
(worin jedes R¹ jeweils unabhängig Wasserstoff oder -CH₂COR⁵ darstellt;
R⁵ Hydroxy, wahlweise hydroxyliertes Alkoxy, Amino oder Alkylamido darstellt;
jedes R² jeweils unabhängig eine Gruppe -L-Z oder eine Gruppe -XYR⁶, wobei mindestens eine Gruppe R² eine Gruppe -L-Z ist, darstellt;
L eine Bindung oder eine organische Linkergruppe, wie oben definiert, ist;
Z eine Stickoxid-freisetzende Einheit ist;
X eine Bindung oder eine C_1-3-Alkylen- oder Oxoalkylen-Gruppe, wahlweise substituiert durch eine Gruppe R⁷, darstellt;
Y eine Bindung, ein Sauerstoffatom oder eine Gruppe NR⁶ ist;
R⁶ ein Wasserstoffatom, eine Gruppe COOR⁸, eine Alkyl-, Alkenyl-, Cycloalkyl-, Aryl- oder Aralkylgruppe, welche wahlweise durch ein oder mehrere Gruppen, ausgewählt aus COOR⁸, CONR⁸ ₂, NR⁸ ₂, OR⁸, =NR⁸, =O, OP(O)(OR⁸)R⁷ und OSO₃M, substituiert ist, darstellt;
R⁷ eine Hydroxy-, eine wahlweise hydroxylierte, wahlweise alkoxylierte Alkyl- oder Aminoalkylgruppe ist;
R⁸ ein Wasserstoffatom oder eine wahlweise hydroxylierte, wahlweise alkoxylierte Alkylgruppe ist;
R⁹ nicht vorliegt oder ein Wasserstoffatom ist, oder eine Alkylgruppe, welche wahlweise durch eine Carboxyl- oder Hydroxygruppe substituiert ist, darstellt;
M ein Wasserstoffatom oder ein Äquivalent eines physiologisch tolerierbaren Kations ist, z. B. ein Alkali- oder Erdalkalikation, ein Ammoniumion oder ein organisches Aminkation, wie ein Megluminion;
R³ eine C_1-8-Alkylengruppe, vorzugsweise eine C_1-6, z. B. eine C_2-4-Alkylengruppe, eine 1,2-Cycloalkylengruppe oder eine 1,2-Arylengruppe darstellt; und
R⁴ jeweils unabhängig Wasserstoff oder C_1-3-Alkyl darstellt) und Metallchelate und Salze davon.
So wie sie hier verwendet werden, schließen die Begriffe "Alkyl" und "Alkylen" sowohl geradkettige und verzweigte, gesättigte und ungesättigte Kohlenwasserstoffe ein. Der Begriff "1,2-Cycloalkene" schließt sowohl cis als auch trans Cycloalkengruppen und alkyl-substituierte Cycloalkengruppen mit 5–8 Kohlenstoffatomen ein. Der Begriff "1,2- Arylen" schließt Phenyl- und Naphthylgruppen und alkylsubstituierte Derivate davon mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen ein.
Außer es ist anders beschrieben, kann jede Alkyl-, Alkylen- oder Alkenyleinheit geeigneterweise von 1 bis 20, vorzugsweise 1–8, weiter bevorzugt 1–6 und insbesondere bevorzugt 1–4 Kohlenstoffatome enthalten.
Cycloalkyl-, Aryl- und Aralkyleinheiten können geeigneterweise 3–18, vorzugsweise 5–12 und insbesondere bevorzugt 5–8 Ringatome enthalten. Aryleinheiten, die Phenyl- oder Naphthylgruppen umfassen, sind bevorzugt. Als Aralkylgruppen sind Phenyl C Alkyl, insbesondere Benzyl bevorzugt.
Wo Gruppen wahlweise durch Hydroxygruppen substituiert sein können, kann dies Monosubstitution oder Polysubstitution sein und, im Falle von Polysubstitution, können Alkoxy und/oder Hydroxysubstituenten von Alkoxysubstituenten getragen werden.
Bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen schließen solche der Formel I ein, in denen R Hydroxy, C_1-8-Alkoxy, Ethylenglykol, Glycerol, Amino oder C_1-8-Alkylamido ist. Vorzugsweise stellt jede Gruppe R¹ CH COR dar, in der R Hydroxy ist.
In den Verbindungen von Formel I ist X vorzugsweise eine Bindung oder eine Gruppe, die ausgewählt ist unter CH₂, (CH₂)₂, CO, CH₂CO, CH₂CH₂O oder CH₂COCH₂. Vorzugsweise stellt Y eine Bindung dar.
Die Verbindungen der Formel I können dieselben oder verschiedene R² Gruppen an den zwei Pyridylringen aufweisen, und diese können an dieselbe oder verschiedene Ringpositionen angeheftet sein. Jedoch ist es insbesondere bevorzugt, dass die Substitution an den 5- und 6-Positionen ist, am meisten insbesondere der 6-Position, d. h. para zu der Hydroxygruppe. Bevorzugte Verbindungen sind jene, in denen beide R² Gruppen eine Gruppe -L-Z darstellen. Verbindungen, in denen die R² Gruppen identisch sind und identisch angeordnet sind, z. B. 6,6', sind insbesondere bevorzugt.
Bevorzugt als R⁶ Gruppen sind mono- oder poly(hydroxy- oder alkoxylierte) Alkylgruppen oder eine Gruppe der Formel OP(O)(OR⁸)R⁷.
R⁷ ist vorzugsweise Hydroxy oder eine unsubstituierte Alkyl- oder Aminoalkylgruppe.
Insbesondere bevorzugte Einheiten für R² Gruppen schließen CHR⁷OCO(CH²)_xPh und CHR⁷OCO(CH₂CO)_xPh ein, worin x 1 bis 3 ist, CHR⁷OCOBu^t, CH₂N(H)R^6', CH₂N(R^6')₂, N(H)R^6', N(R^6')₂CH₂OH, CH₂OR^6', COOR^6', CON(H)R^6', CON(R^6')₂ oder OR^6' (worin R^6' eine mono- oder polyhydroxylierte, vorzugsweise C_1-4, insbesondere vorzugsweise C_1-3-Alkylgruppe ist), (CH₂)_nCOOR^7' (worin n 1 bis 6 ist), COOR^7' (worin R^7' eine C_1-4-Alkyl-, vorzugsweise C_1-3-, insbesondere bevorzugt eine Methylgruppe ist), CH₂OSO₃ ^–M, CH₂CH₂COOH, CH₂OP(O)(OH)(CH₂)₃NH₂, CH₂OP(O)(OH)CH₃ oder CH₂OP(O)(OH)₂ Gruppe ist). Noch weiter bevorzugt stellt R² eine Gruppe der Formel CH₂OP(O)(OH)₂ dar.
Verbindungen der Formel I, in denen R³ ein Ethylen ist, sind besonders bevorzugt.
Andere Komplexierungsmittel, die zur erfindungsgemäßen Verwendung geeignet sind, schließen die makrocyclischen und weiter bevorzugt die linearen oder verzweigten Aminopolycarbonsäurechelate der EP-A-299795, EP-A-71564, DE-A-3401052, EP-A-203962 und EP-A-436579 ein, mit darin angeheftet mindestens einer Stickoxid-freisetzenden Einheit und Metallchelaten und Salzen davon. Solche Verbindungen, wenn sie an mindestens eine Stickoxid-freisetzende Einheit gebunden sind, bilden einen weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung.
Besonders bevorzugte Aminopolycarbonsäurechelate schließen die Komplexierungsmittel DTPA und EDTA ein, z. B. jene, die an sie gebunden mindestens eine Stickoxid-freisetzende Einheit aufweisen und Metallchelate und Salze davon, insbesondere Amide davon, in denen die Stickstoffatome der Amidgruppen durch eine oder mehrere C_1-18-Alkylgruppen substituiert sein können, z. B. DTPA.BMA und EDTA.BMA.
Bevorzugte Metallchelate der Verbindungen zur Verwendung in dem erfindungsgemäßen Verfahren sind jene, in denen die Metallionen unter den Alkali- und Erdalkalimetallen und unter den Metallen mit einer Atomzahl von 22–31, 42, 44 und 58–70 ausgewählt sind, und weiter bevorzugt Chelate mit einem K_a Wert im Bereich von 10⁹ bis 10²⁵, vorzugsweise 10¹⁰ bis 10²⁴, weiter bevorzugt 10¹¹ bis 10²³, z. B. 10¹² bis 10²². Besonders bevorzugte Chelate sind solche mit Metallen, die kein Eisen sind, die einen K_a Wert von kleiner als, vorzugsweise um einen Faktor von mindestens 10³ des K_a Wertes des entsprechenden Eisen (Fe³⁺) Chelats aufweisen. Geeignete Ionen schließen Na⁺, Mn²⁺, Ca²⁺, Zn²⁺, Cu²⁺, Cu⁺, Gd³⁺ und Mg²⁺ ein. Mn²⁺ ist insbesondere bevorzugt.
Als Chelate von Aminopolycarbonsäuren sind MnDTPA, MnEDTA, MnDTPA.BMA und MnEDTA.BMA, z. B. die mit ihnen verbunden mindestens eine Stickoxid-freisetzende Einheit aufweisen, besonders bevorzugt zur erfindungsgemäßen Verwendung.
Weiter bevorzugt zur erfindungsgemäßen Verwendung ist die Verbindung N,N'-Bis-(pyridoxal-5-phosphat)-ethylendiamin-N,N'-diessigsäure oder N,N'-Bis(3-hydroxy-2-methyl-5-phosphonomethyl-4-pyridyl-methyl)-ethylendiamin-N,N'-diess-igsäure (im Folgenden als DPDP bezeichnet) und das Mangan (II) Chelat Mn(DPDP), insbesondere solche Verbindungen, in denen entweder eine oder beide der Phosphatgruppen durch eine Stickoxid-freisetzende Einheit ersetzt ist/sind.
Falls nicht alle der labilen Wasserstoffatome der Chelate mit dem komplexierten Metallion substituiert sind, kann die Bioverträglichkeit und/oder Löslichkeit des Chelates durch Substituieren der verbleibenden labilen Wasserstoffatome mit physiologisch bioverträglichen Kationen von anorganischen und/oder organischen Basen oder Aminosäuren erhöht werden. Beispiele von geeigneten anorganischen Kationen schließen Li⁺, K⁺, Na⁺ und insbesondere Ca²⁺ ein. Geeignete organische Kationen schließen Ammonium, substituiertes Ammonium, Ethanolamin, Diethanolamin, Morpholin, Glucamin, N,N,-Dimethylglucamin, Lysin, Arginin oder Ornithin ein.
Die hier beschriebenen Verbindungen können durch im Stand der Technik bekannte Verfahren hergestellt werden. Geeignete Verfahren zur Herstellung der Aminopolycarbonsäure-basierten Komplexierungsmittel sind in der EP-A-299795, EP-A-71564, DE-A-34 01 052, EP-A-203962 und EP-A-436579 beschrieben.
Zur Herstellung der Dipyridoxylverbindungen kann die Verbindung PLED als ein Ausgangsmaterial verwendet werden, und sie kann entsprechend unter Verwendung herkömmlicher Verfahren derivatisiert werden, um die Verbindungen der Formel I zu erhalten. Geeignete Verfahren zur Herstellung von PLED und seinen Derivaten sind zum Beispiel in der EP-A-290047 beschrieben.
Die Verbindungen zur erfindungsgemäßen Verwendung, die mit mindestens einer Stickoxid-freisetzenden Einheit verbunden sind, können durch herkömmliche synthetische Techniken, die geeigneterweise von dem korrespondierenden Chelat ausgehen, wahlweise dessen Anheften an ein Linkermolekül, gefolgt von der Einführung einer Stickoxid-freisetzenden Gruppe, hergestellt werden.
Betrachtet von einem weiteren Aspekt stellt die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I bereit, das Verfahren umfasst mindestens einen der folgenden Schritte:

(a) Umsetzen einer Verbindung der Formel I, wie oben definiert, worin mindestens eine Gruppe R² eine Gruppe -CH₂OH darstellt, mit einer Verbindung der Formel II Lv-L-Z (II)(worin L und Z wie oben definiert sind und Lv eine austauschbare Abgangsgruppe darstellt, zum Beispiel ein Halogenatom, wie Chlor, Brom oder Iod oder eine substituierte Sulfonyloxygruppe, wie Methansulfonyloxy, Phenylsulfonyloxy oder p-Toluolsulfonyloxy);
(b) Umsetzen einer Verbindung der Formel III
mit einem Diamin der Formel (IV) H₂N-R³-NH₂ (IV)(worin R³ und R⁴ wie oben definiert sind und R² eine wahlweise geschützte Gruppe R² wie oben definiert ist);
(c) Hydrierung einer Verbindung der Formel (V), welche in Schritt (b) erhalten wird
(worin R³, R⁴ und R⁵ wie oben definiert sind);
(d) Umsetzen einer Verbindung der Formel I (worin eine oder beide R⁹ Gruppen nicht vorliegt/vorliegen) oder einer Verbindung der Formel V mit einem Reagens, welches zum Einführen von R⁹ Gruppen dient, z. B. einer Säure oder einer Verbindung R⁹Lv, wobei Lv eine Abgangsgruppe ist;
(e) Umwandlung einer Verbindung der Formel I in einen Chelatkomplex oder ein Salz davon;
(f) Metallieren oder Transmetallieren einer Verbindung der Formel I;
(g) Umwandlung einer Verbindung der Formel I oder eine Chelates davon in ein basisches oder saures Additionssalz davon oder Umwandlung eines Salzes in die freie Säure oder Base; und
(h) Durchführen mindestens eines der oben genannten Schritte (a) bis (f) unter Verwendung von Reagenzien mit geschützten funktionellen Gruppen und anschließendem Entfernen der Schutzgruppen.

In den Schritten (a) und (b) sind die Ausgangsverbindungen entweder aus der Literatur bekannt, oder sie können durch herkömmliche Synthesetechniken hergestellt werden.
Die Reaktion der Schritte (a) und (b) kann geeigneterweise in einem geeigneten Lösungsmittel, wie einem Alkohol (z. B. Methanol) bei einer Temperatur im Bereich von 0 bis 60°C durchgeführt werden.
Um Verbindungen der Formel I zu erhalten, in denen die R² Gruppen gleich sind, kann ein Diamin der Formel IV mit zwei molaren Äquivalenten einer Verbindung der Formel III umgesetzt werden. Für die Herstellung von Verbindungen der Formel I, in der die R² Gruppen verschieden sind, wird das Diamin der Formel IV zuerst mit einer ersten Verbindung der Formel III mit einer gewünschten R^2' Gruppe umgesetzt, und das dadurch erhaltene Reaktionsprodukt wird anschließend mit einer zweiten Verbindung der Formel III, die eine andere R^2' Gruppe enthält, umgesetzt.
Die Hydrogenierung im Schritt (c) kann unter Verwendung von herkömmlichen Verfahren durchgeführt werden, z. B. unter Verwendung eines Palladium- oder Platinkatalysators.
Die folgenden Reaktionsschemata, die nützlich sind in der Herstellung von Verbindungen der Formel I, werden exemplarisch angegeben:
Die Metallchelate zur erfindungsgemäßen Verwendung können durch herkömmliche Verfahren, die im Stand der Technik bekannt sind, gebildet werden. Allgemein schließen solche Verfahren das Lösen oder Suspendieren eines Metalloxids oder Metallsalzes (z. B. Nitrat, Chlorid oder Sulfat) in Wasser oder einem niedrigen Alkohol, wie Methanol, Ethanol oder Isopropanol ein. Zu dieser Lösung oder Suspension wird eine äquimolare Menge des Komplexierungsmittels in Wasser oder einem niedrigen Alkohol hinzugefügt, und die Mischung wird gerührt, falls notwendig mit moderatem Erhitzen oder bis zum Siedepunkt, bis die Umsetzung abgeschlossen ist. Wenn das gebildete Chelatsatz in dem verwendeten Lösungsmittel unlöslich ist, wird das Reaktionsprodukt durch Filtern isoliert. Wenn es löslich ist, wird das Reaktionsprodukt durch Verdampfen bis zur Trockenheit, z. B. durch Sprühtrocknen oder Lyophilisieren, isoliert.
Wenn Säuregruppen, wie die Phosphorsäuregruppen in dem resultierenden Chelat noch anwesend sind, ist es vorteilhaft, die sauren Chelatsalze in ein neutrales Chelatsalz durch Umsetzen mit anorganischen und/oder organischen Basen oder Aminosäuren umzusetzen, die physiologische verträgliche Kationen bilden, und sie anschließend zu isolieren.
Die Carbon- und Phosphorsäuregruppen der Komplexierungsmittel können auch durch Veresterung neutralisiert werden, um Carboxylat- und Phosphatester herzustellen. Solche Ester können von den korrespondierenden Alkoholen durch herkömmliche Verfahren, die im Stand der Technik bekannt sind, hergestellt werden. Geeignete Ester schließen zum Beispiel Ester von geradkettigen oder verzweigten Alkoholen mit 1 bis 18 Kohlenstoffatomen, mono- und mehrwertigen Alkylaminoalkoholen mit 1 bis 18 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie Serinol oder Diethanolamin, und mehr wertigen Alkoholen mit 1 bis 18 Kohlenstoffatomen, wie Ethylenglykol oder Glycerol, ein.
Wenn das Metallchelat eine Gesamtladung trägt, wird es geeigneterweise in der Form eines Salzes mit einem physiologisch verträglichen Gegenion verwendet, zum Beispiel einem Ammonium-, substituiertem Ammonium-, Alkalimetall- oder Erdalkalimetall- (z. B. Calcium)kation oder einem Anion, das von einer anorganischen oder organischen Säure abgeleitet ist. In dieser Hinsicht sind Megluminsalze besonders bevorzugt.
Die Verbindungen und Zusammensetzungen, die hier beschrieben sind, insbesondere die Verbindungen der Formel I, sind in der Behandlung einer Vielzahl von Störungen wirksam.
Betrachtet von einem weiteren Aspekt stellt die Erfindung somit eine pharmazeutische Zusammensetzung bereit, die eine Verbindung der Formel I aufweist, zusammen mit mindestens einem pharmazeutischen oder veterinären Träger oder Arzneiträger.
Die zuvor beschriebenen Verbindungen und Zusammensetzungen sind insbesondere in der Behandlung oder Verhinderung von perfusionsinduzierten Erkrankungen wirksam, wie Rhythmusstörungen und endothelialem Schaden, die während thrombolytischer Behandlung, nach Reperfusion bei Herz-Lungen-Bypass oder nach perkutaner transluminaler Herzangioplastie (PTCA) und bei der Herzchirurgie, einschließlich der Herztransplantation, auftreten. Eine bevorzugte Verwendung der hier beschriebenen Verbindungen und Zusammensetzungen ist es, myokardiale Perfusionserkrankungen, z. B. nach myokardialem Infarkt, der aus schwerer oder akuter myokardialer Ischämie resultiert, zu verringern. Insbesondere sind sie in der Lage, sofortigen Herzschutz und anschließende Verringerung der Restinose und des Wiederverschlusses zu liefern, wenn sie vor, während oder nach der Herzangioplastie verabreicht werden.
Die hier beschriebenen Verbindungen und Zusammensetzungen sind wirksam, wenn sie nach der Perfusion von ischämischem Gewebe verabreicht werden. Jedoch sind sie auch wirksam, um perfusionsinduzierte Erkrankungen zu verhindern, z. B. nach myokardialer Ischämie, wenn sie nach dem Beginn der Unterbrechung des Herzblutflusses, aber vor dem Beginn der Perfusion verabreicht werden. Als ein Ergebnis ist das erfindungsgemäße Verfahren nicht nur in den Fällen anwendbar, in denen myokardiale Ischämie erwartet wird, z. B. während eines Herz-Lungen-Bypasses, PTCA und in der Herzchirurgie, sondern auch in Fällen, in denen die myokardiale Ischämie nicht geplant ist, z. B. während eines Herzstillstandes und während einer Thrombolyse. In dieser Hinsicht sind die hier beschriebenen Verbindungen und Zusammensetzungen insbesondere nützlich als ein Hilfsmittel bei der Thrombolyse.
Betrachtet von einem weiteren Aspekt stellt die Erfindung somit eine pharmazeutische Zusammensetzung bereit, die ein Dipyridoxyl- oder Aminopolycarbonsäure-Komplexierungsmittel, das mindestens eine Stickoxid-freisetzende Einheit trägt, aufweist, insbesondere eine Verbindung der Formel I oder ein Metallchelat oder Salz davon, zusammen mit einem oder mehreren thrombolytischen Mittel/n, und mindestens einem pharmazeutisch verträglichem Träger oder Arzneiträger.
Betrachtet von noch einem weiteren Aspekt stellt die Erfindung eine Portionspackung mit einem Dipyridoxyl- oder Aminopolycarbonsäure-Komplexierungsmittel bereit, das mindestens eine Stickoxid-freisetzende Einheit trägt, insbesondere eine Verbindung der Formel I oder ein Metallchelat oder Salz davon, und getrennt davon ein thrombolytisches Mittel zur gleichzeitigen, getrennten oder aufeinander folgenden Verwendung während eines thrombolytischen Verfahrens.
In einem weiteren Aspekt stellt die Erfindung die Verwendung eines Dipyridoxyl- oder Aminopolycarbonsäure-Komplexierungsmittels bereit, das mindestens eine Stickoxid-freisetzende Einheit trägt, insbesondere eine Verbindung der Formel I oder ein Metallchelat oder Salz davon, zusammen mit einem oder mehreren thrombolytischen Mittel/n zur Herstellung eines Medikaments zur Verwendung während eines thrombolytischen Verfahrens.
Die Erfindung stellt darüber hinaus ein Verfahren zur Behandlung eines menschlichen oder nichtmenschlichen tierischen Körpers bereit, das Verfahren umfasst Verabreichen einer wirksamen Menge eines Dipyridoxyl- oder Aminopolycarbonsäure-Komplexierungsmittels an den Körper, das mindestens eine Stickoxid-freisetzende Einheit trägt, insbesondere eine Verbindung der Formel I oder ein Metallchelat oder Salz davon, und ein thrombolytisches Mittel, gleichzeitig, getrennt oder aufeinander folgend während eines thrombolytischen Verfahrens.
Beispiele von thrombolytischen Mitteln, die für die erfindungsgemäße Verwendung geeignet sind, schließen Aspirin, Plasmin, Prourokinase, Streptokinase, Gewebeplasminogenaktivator, Urokinase, Hirudin und Antiblutplättchen Arzneimittel ein.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen und Zusammensetzungen können auch verwendet werden, um die Plättchenablagerung und Thrombusbildung zu verhindern, z. B. auf künstlichen Oberflächen, die mit Blut in Kontakt kommen. In dieser Hinsicht können die erfindungsgemäßen Verbindungen systemisch verabreicht werden. Alternativ dazu können künstliche Oberflächen, die mit Blut in Kontakt kommen, z. B. Katheter, künstliche Herzklappen, Nieren- und andere Stents oder vaskuläre Transplantate, Prothesen, etc. mit einer erfindungsgemäßen Verbindung oder Zusammensetzung in Kontakt gebracht oder beschichtet werden. Beschädigte arterielle Oberflächen innerhalb des vaskulären Systems sind ebenfalls für eine Thrombusbildung hoch empfänglich. Zusätzlich können die erfindungsgemäßen Verbindungen und Zusammensetzungen direkt auf eine geschädigte vaskuläre Oberfläche aufgetragen werden, wodurch die Plättchenablagerung oder Thrombusbildung auf der geschädigten Oberfläche verhindert wird.
Eine weitere Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen liegt in der Organtransplantation, z. B. mit Herz-, Leber-, Nieren- oder Gehirntransplantaten. In dieser Hinsicht können die Verbindungen und Zusammensetzungen an den Organdonor oder -empfänger, entweder vor, während oder nach der Transplantationschirurgie verabreicht werden. Eine bevorzugte Verwendung der Verbindungen ist ihre Verwendung als eine Organtransplantatlösung, in der die Organe vor der Transplantation gelagert werden können.
Die hier beschriebenen Verbindungen und Zusammensetzungen sind auch wirksam in der Behandlung von Angina pectoris und anderen arteriosklerotisch bezogenen Erkrankungen.
Die dauerhafte Verwendung solcher Verbindungen ist wirksam im Rückgang von arteriosklerotischen Plaques, die Verstopfung bewirken.
Die Verbindungen sind auch in der Sensibilisierung von hypoxischen Zellen gegenüber Bestrahlung während einer Antikrebstherapie, in der Behandlung oder Verhinderung von proinflammatorischen Störungen, insbesondere in der Behandlung und Verhinderung von strahlungsinduzierter Erkrankung, z. B. in der Radiotherapie, wirksam.
Eine besonders bevorzugte Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen und Zusammensetzungen ist ihre Verwendung als herzprotektive Mittel, und eine solche Verwendung erstreckt sich nicht nur auf die Verwendung in Verbindung mit Arzneimitteln mit herztoxischen Nebenwirkungen, sondern auch auf die Behandlung oder Verhinderung von pathologischen Zuständen, in denen ein Risiko für das Herz besteht. So können die hier beschriebenen Verbindungen zum Beispiel in der Behandlung oder Verhinderung von herztoxischen Nebenwirkungen von Antitumorarzneimitteln, insbesondere der Toxizität der Anthracycline, wie Doxorubicin verwendet werden. In dieser Hinsicht können die erfindungsgemäßen Verbindungen als ein Kombinationspräparat mit dem Antitumorarzneimittel verabreicht werden. Alternativ dazu können sie getrennt vor, während oder nach der Verabreichung des Antitumorarzneimittels verabreicht werden.
So wie er hier verwendet wird, schließt der Begriff "Anthracycline" natürliche und halbsynthetische Anthracycline ein, z. B. Epirubicin, Idarubicin, Daunorubicin und insbesondere Doxorubicin und Salze davon, ebenso wie synthetische Anthracycline, z. B. Mitoxantron und Salze davon.
Betrachtet von einem anderen Aspekt stellt die Erfindung somit eine pharmazeutische Zusammensetzung bereit, umfassend ein Dipyridoxyl- oder Aminopolycarbonsäure-Komplexierungsmittel, das mindestens eine Stickoxid-freisetzende Einheit oder ein Metallchelat oder Salz davon trägt, das zur Freisetzung von Stickoxid in vivo in der Lage ist, zusammen mit einem oder mehreren Anthracyclinen, z. B. Doxorubicin und/oder Paclitaxel, und mindestens einem pharmazeutisch verträglichem Träger oder Arzneiträger.
Betrachtet von noch einem weiteren Aspekt stellt die Erfindung eine Portionspackung bereit, die ein Pyridoxyl oder Aminopolycarbonsäure-Komplexierungsmittel enthält, das mindestens eine Stickoxid-freisetzende Einheit oder ein Metallchelat oder Salz davon trägt, das zur Freisetzung von Stickoxid in vivo in der Lage ist, und getrennt davon ein Anthracyclin und/oder Paclitaxel zur gleichzeitigen, getrennten oder aufeinanderfolgenden Verwendung in einer Antitumortherapie.
In einem anderen Aspekt stellt die Erfindung die Verwendung eines Dipyridoxyl oder Aminopolycarbonsäure-Komplexierungsmittel bereit, das mindestens eine Stickoxid-freisetzende Einheit oder ein Metallchelat oder Salz davon trägt, das zur Freisetzung von Stickoxid in vivo in der Lage ist, zusammen mit einem oder mehreren Anthracyclinen und/oder Paclitaxel zur anschließenden Herstellung von Medikamenten zur gleichzeitigen, getrennten oder aufeinander folgenden Verabreichung in einer Antitumortherapie.
Bezüglich der Verwendung von Paclitaxel als dem Antitumormittel ist es bevorzugt, dass Patienten zuvor mit Steroiden, Antihistaminen und/oder H₂-Antagonisten behandelt werden, um Hypersensitivitätsreaktionen, insbesondere anaphylaktische Reaktionen zu vermeiden. Darüber hinaus kann Myelotoxizität, die mit der Paclitaxelverabreichung, insbesondere mit hohen Dosen von Paclitaxel assoziiert ist, durch Coverabreichung des Granulozyten Kolonie stimulierenden Faktors (G-CSF) wesentlich reduziert werden, insbesondere wenn er als eine tägliche Injektion bis zu 24 Stunden nach der Paclitaxelverabreichung gegeben wird.
Andere Verwendungen der hier beschriebenen Verbindungen erstrecken sich auf zytotoxische und zytostatische Wirkungen auf Parasiten, die Verhinderung von Hitzschlag, die Verhinderung von Muskelschwund und Cachexie, die Behandlung oder Verhinderung von Lungenbluthochdruck, die Behandlung von septischem Schock, die Behandlung von Crohn'scher Erkrankung, die Verhinderung der Proliferation von Melanomazellen und die Behandlung von Impotenz.
Die therapeutischen Mittel der vorliegenden Erfindung können mit herkömmlichen pharmazeutischen oder veterinären Formulierungshilfen, zum Beispiel Stabilisatoren, Antioxi danzien, osmolaritätseinstellenden Mitteln, Puffern, pH einstellenden Mitteln, Gleitmitteln, Benetzungsmitteln, emulgierenden Mitteln, suspendierenden Mitteln, Konservierungsmitteln, Süßmitteln, etc. formuliert werden. Die Verabreichung kann über irgendein im Stand der Technik bekanntes Verfahren erfolgen, einschließlich zum Beispiel oraler, parenteraler (z. B. intramuskulär, subkutan, intraperitoneal oder intravenös), rektaler oder topischer Verabreichung. So kann das Mittel der vorliegenden Erfindung in einer herkömmlichen pharmazeutischen Verabreichungsform vorliegen, wie einer Tabelle, Kapsel, Pulver, Lösung, Suspension, Dispersion, Sirup, Depot, etc. Jedoch sind Lösungen, Suspensionen und Dispersionen in physiologisch verträglichen Trägermedien, z. B. Wasser für Injektionen, allgemein bevorzugt.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können deshalb zur Verabreichung unter Verwendung von physiologisch verträglichen Trägern oder Arzneimittelträgern in einer Weise, die dem Fachmann gut bekannt ist, formuliert werden. Zum Beispiel können die Verbindungen, wahlweise unter Hinzufügung von pharmazeutisch verträglichen Arzneimittelträgern, in einem wässrigen Medium suspendiert oder gelöst werden, wobei die resultierende Lösung oder Suspension anschließend sterilisiert wird. Geeignete Zusatzstoffe schließen zum Beispiel physiologische bioverträgliche Puffer (z. B. Tromethaminhydrochlorid), Zusätze (z. B. 0,01 bis 10 Molprozent) von Chelaten (wie zum Beispiel DTPA, DTPA-Bisamid oder nichtkomplexierte Chelate der Formel I) oder Calciumchelatkomplexe (z. B. Calcium DTPA, CaNaDTPA-Bisamid, Calciumsalze oder Chelate von Chelaten der Formel I) oder, wahlweise, Zusätze (z. B. 1 bis 50 Molprozent) von Calcium- oder Natriumsalzen (z. B. Calciumchlorid, Calciumascorbat, Calciumgluconat oder Calciumlactat, kombiniert mit Metallchelatkomplexen von erfindungsgemäßen Komplexierungsmitteln oder ähnlichem), ein.
Wenn die Verbindungen in Suspensionsform formuliert werden müssen (z. B. in Wasser oder physiologischer Kochsalzlösung für die orale Verabreichung, kann eine kleine Menge löslichen Chelats mit einem oder mehreren der inaktiven Bestandteile die traditionell in oralen Lösungen anwesend sind, und/oder mit oberflächenaktiven Mitteln und/oder Geschmacksaromen gemischt werden.
Die bevorzugten Arten zur Verabreichung der erfindungsgemäßen Metallchelate sind oral und parenteral, z. B. intravenöse oder intraarterielle Verabreichung. Parenteral verabreichbare Formen, z. B. intravenöse Lösungen sollten steril und frei von physiologisch nicht verträglichen Mitteln sein, und sie sollten eine niedrige Osmolarität aufweisen, um Reizung oder andere gegenteilige Wirkungen nach der Verabreichung zu verhindern, und somit sollten die Zusammensetzungen vorzugsweise isotonisch oder leicht hypertonisch sein. Geeignete Vehikel schließen wässrige Vehikel, die für gewöhnlich zur Verabreichung parenteraler Lösungen verwendet werden, wie Natriumchloridinjektion, Ringer'sche Injektion, Dextroseinjektion, Dextrose und Natriumchloridinjektion, Lactat Ringer'sche Injektion und andere Lösungen ein, wie sie in Remington's Pharmaceutical Science, 15. Auflage, Easton: Mack Publishing Co., S. 1405–1412 und 1461–1487 (1975) und The National Formulary XIV, 14. Auflage, Hrsg. Washington: American Pharmaceutical Association (1975) beschrieben sind. Die Lösungen können Konservierungsmittel, antimikrobielle Mittel, Puffer und Antioxidanzien, die für gewöhnlich für parenterale Lösungen verwendet werden, Arzneimittelträger und andere Zusatzstoffe, die mit den Chelaten verträglich sind und nicht mit der Herstellung, Lagerung oder Verwendung der Produkte wechselwirken, enthalten.
Das erfindungsgemäße therapeutische Mittel, falls es in Lösungs-, Suspensions- oder Dispersionsform vorliegt, wird für gewöhnlich das Chelat oder Metallchelat in einer Konzentration in einem Bereich von 0,001 bis 5,0 Mol pro Liter, vorzugsweise 0,01 bis 0,1 Mol pro Liter enthalten. Falls es angemessen ist, kann das therapeutische Mittel jedoch in einer höher konzentrierten Form zur Verdünnung vor der Verabreichung bereitgestellt werden.
Die exakte Dosierung des therapeutischen Mittels und die Länge der Behandlung wird von einer Vielzahl von Faktoren einschließlich des Alters und des Gewichts des Patienten, dem spezifischen, zu behandelnden Zustand und seiner Schwere, und dem Verabreichungsweg abhängen. Für gewöhnlich kann das erfindungsgemäße therapeutische Mittel geeigneterweise in Mengen von 10 bis 100 μmol der Verbindungen pro kg Körpergewicht, z. B. ungefähr 10 μmol pro kg Körpergewicht verabreicht werden. Für die orale Verabreichung werden die benötigten Dosierungen höher sein als für die parenterale Verabreichung, weil die Aufnahme aus dem Darm wahrscheinlich nicht vollständig sein wird.
Die Erfindung wird jetzt durch die folgenden nicht einschränkenden Beispiele näher beschrieben.
Beispiel 1
Die NO-freisetzende N,N'-Dipyridoxyethylendiamin-N,N'-diessigsäure, die unten gezeigt ist, wird gemäß der folgenden synthetischen Sequenz synthetisiert:
In Schritt 1 der Reaktion wird Pyridoxalhydrochlorid durch Rühren bei Raumtemperatur in einer Lösung aus Essigsäureanhydrid acetyliert. Das Lösungsmittel wird verdampft, und das Produkt wird durch Rekristallisierung gereinigt. In Schritt 2 wird der Essigester mit 1.2-Diaminoethan in Methanol, analog zu dem Literaturverfahren (siehe US-A-5,223,243) umgesetzt. Das Rohimin wird nicht isoliert, sondern sofort durch Hydrogenierung unter Verwendung eines Pt/C Katalysators (5%) in Methanol in das entsprechende Diamin reduziert, wieder unter Verwendung eines Verfahrens, das in der US-A-5,223,243 beschrieben ist. Das Rohprodukt wird aus einer wässrigen Lösung durch das Hinzufügen von Ameisensäure präzipitiert, gefiltert und getrocknet. In Schritt 3 wird das Diamin in Wasser gelöst, und der pH wird bei 7 eingestellt. Eine Lösung aus Bromessigsäure in Ethanol wird tropfenweise hinzugefügt, während der pH bei 7 durch Hinzufügen einer wässrigen Lösung aus Natriumcarbonat gehalten wird. Das Produkt wird in Diethylether extrahiert, das organische Lösungsmittel wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und verdampft. Das Rohprodukt wird durch Chromatographie gereinigt. In dem nächsten Schritt werden die freien Alkoholgruppen in Nitritgruppen umgewandelt (für einen Übersichtsartikel über synthetische Verfahren zur Umwandlung von Alkoholgruppen in Nitritester siehe Houben-Weyl: Methoden der Organischen Chemie, Band E16c, Seite 6). Das Diol wird in Pyridin gelöst, und gasförmiges Nitrosylchlorid wird bei 0°C eingeführt. Nach Rühren für 10 Minuten bei dieser Temperatur wird das Lösungsmittel durch Verdampfen entfernt, und der Rückstand wird durch Behandeln mit einer Lösung aus Natriumhydroxid in einer Mischung aus Ethanol und Wasser hydrolysiert. Das Endprodukt wird durch Chromatographie oder Rekristallisierung oder einer Kombination davon gereinigt.
Beispiel 2
Eine Erweiterung des synthetischen Verfahrens, das in Beispiel 1 verwendet wurde, kann für die Synthese eine Nitratesters von Dipyridoxyethylendiamin-N,N'-diessigsäure verwendet werden, wie in Schema 2 gezeigt (für einen Übersichtsartikel über synthetische Verfahren zur Umwandlung von Alkoholgruppen in Nitratester siehe Houben-Weyl: Methoden der Organischen Chemie, Band E16c, Seite 47). Das Diol, das in Schritt 3 von Beispiel 1 hergestellt wurde, wird in THF gelöst. Silbernitrat wird anschließend hinzugefügt, gefolgt durch das tropfenweise Hinzufügen von Thionylchlorid, und die Mischung wird über Nacht bei Umgebungstemperatur gerührt. Wasser wird hinzugefügt, und die Mischung wird mit Ethylacetat extrahiert. Das organische Lösungsmittel wird durch Verdampfen entfernt, und der Rückstand wird einer milden Hydrolyse in einer Ethanol/Wassermischung unter Verwendung von Natriumhydroxid unterzogen. Das Endpro dukt wird durch Rekristallisierung oder Chromatographie oder einer Kombination davon gereinigt.
Schema 2
Beispiel 3
Ein alkyliertes PLED wird gemäß dem synthetischen Schema, das in Schema 3 unten gezeigt ist, hergestellt. Das monoacetylierte Pyridoxalhydrochlorid, das in Schritt 1 von Beispiel 1 gebildet wurde, wird unter Verwendung von Natriumhydrid in DMSO mit 1-Brom-2-t-butoxyethan alkyliert. Das Rohprodukt wird durch Extraktion isoliert, und es wird anschließend mit 1,2-Diaminoethan umgesetzt, gefolgt durch Reduktion des gebildeten Imins mit Wasserstoff unter Verwendung eines Pt/C Katalysators, wie in Beispiel 1 beschrieben. Die Alkylierung des Produkts mit 2-Bromessigsäure wird ebenfalls nach diesem Verfahren durchgeführt. Die t-Butylgruppen werden anschließend durch Rühren des Produkts in einer Lösung aus Ameisensäure für 24 Stunden entfernt. Die freien Alkoholgruppen werden anschließend in Nitritester unter Verwendung eines analogen Verfahrens, zu jenem das in Beispiel 1 beschrieben ist, umgewandelt. Schließlich werden die Acetatgruppen unter basischen Bedingungen hydrolysiert, und das Endprodukt wird durch Rekristallisierung oder Chromatographie oder einer Kombination davon isoliert.
Schema 3
Beispiel 4
Ein Furoxan, das PLED enthält, wird unter Verwendung eines Verfahrens hergestellt, das analog ist zu jenem das in Beispiel 3 beschrieben ist, wie in Schema 4 angegeben. Das Furoxan CAS1609 (beschrieben von H. Bohn et al. in Br. J. Pharmacol. 114: 1604, 1995) wird durch Behandlung mit einer Mischung aus Tosylchlorid in Pyridin in Dichlormethan tosyliert. Die Alkylierung von monoacetyliertem Pyridoxalhydrochlorid mit diesem Tosy lat wird anschließend durch Behandlung mit Natriumhydrid in DMSO, analog zu dem Verfahren, das in Beispiel 3 beschrieben ist, durchgeführt. Die verbleibenden chemischen Umwandlungen werden anschließend analog zu den korrespondierenden Schritten, wie sie in Beispiel 3 beschrieben sind, durchgeführt. Das Endprodukt wird durch Rekristallisierung oder Chromatographie oder einer Kombination davon gereinigt.
Schema 4

Claims

Verbindung zur Verwendung als Arzneimittel, umfassend ein Dipyridoxyl oder Aminopolycarbonsäure-Komplexierungsmittel oder ein Metallchelat oder Salz davon, welches an mindestens eine Stickoxid-freisetzende Einheit gebunden ist.
Verwendung eines Dipyridoxyl- oder Aminopolycarbonsäure-Komplexierungsmittels oder eines Metallchelats oder Salzes davon, welches zum Freisetzen von Stickoxid in vivo in der Lage sind, zur Herstellung eines therapeutischen Mittels zur Verwendung in: (a) der Behandlung oder Prophylaxe von Erkrankungen, welche von der Anwesenheit von freien Radikalen im menschlichen oder nichtmenschlichen tierischen Körper herrühren; oder (b) der Verminderung der Kardiotoxizität eines Antitumormittels; oder (c) der Bekämpfung von mikrobiellen Infektionen; oder (d) der Bekämpfung von Entzündungserkrankungen oder retroviralen Krankheiten.
Verwendung nach Anspruch 2, worin das therapeutische Mittel zur Verwendung in der Behandlung oder Prophylaxe einer reperfusionsinduzierten Erkrankung ist.
Verwendung nach Anspruch 3, worin diese Erkrankung ein Ergebnis myokardialer Reperfusion ist.
Verwendung nach Anspruch 3, worin diese Erkrankung mit einem Thrombuszerfall, einem Herz-Lungen-Bypass oder mit einer perkutanen transluminalen Herzgefäßplastik verbunden ist oder ein Ergebnis von Herz- oder Transplantationschirurgie darstellt.
Verwendung nach Anspruch 2, worin das therapeutische Mittel zur Verwendung in der Behandlung oder Prophylaxe von strahlungsbedingten Erkankungen ist.
Verwendung nach Anspruch 2, worin das Antitumormittel ein Anthracyclin-Arznemittel und/oder Paclitaxel, vorzugsweise Doxorubicin oder Daunomycin ist.
Verwendung nach Anspruch 2, worin das therapeutische Mittel zur Verwendung in der Bekämpfung von Malaria, Trypanosomiasis oder Leichmaniasis ist.
Verwendung nach einem der Ansprüche 2 bis 8 eines Dipyridoxyl- oder Aminopolycarbonsäure-Komplexierungsmittels oder eines Metallchelats oder Salzes davon, welches direkt oder indirekt an mindestens eine Stickoxid-freisetzende Einheit gebunden ist.
Verwendung nach Anspruch 9, worin die Stickoxid-freisetzende Einheit ausgewählt ist aus 1-Arginin, organischen Nitraten, organischen Nitriten, Thionitraten, Thionitriten, Nitrosothiolen, N-Nitrosaminen, N-Oxo-N-nitrosaminen, Sydnoniminen, Diazeniumdiolaten, 2-Hydroxyimino-5-nitro-alkenamiden, Oxatriazolium-Verbindungen, Oximen, Syndominen, Molsidomin und Derivaten davon, Pirsidomin, Furoxanen, NONOaten und Nitrosoniumsalzen.
Verwendung nach Anspruch 9 oder Anspruch 10, worin die Stickoxid-freisetzende Einheit eine Gruppe der Formel -(A)_n-B, worin A -O-, -S-, -NR- oder -CR₂-, worin R Wasserstoff oder eine Alkyl-, Cycloalkyl- oder Arylgruppe bedeutet, ist, B -NO oder -NO, darstellt und n 0 oder 1 ist, umfasst.
Verwendung nach Anspruch 11, worin die Stickoxid-freisetzende Einheit mindestens eine -O-NO-, -O-NO₂-, -N-NO- oder -C-NO- Gruppe umfasst.
Verwendung nach Anspruch 9, worin die Stickoxid-freisetzende Einheit ausgewählt ist aus Nitroglycerin, Isosorbiddinitrat, Isosorbidmononitrat, Natriumnitroprussid, Erythrittetranitrat, Pentaerythrittetranitrat, Isoamylnitrit, Amylnitrit, Isobutylnitrit, Peroxynitrit, DETA NONOat, SIN-1A/γCD-Komplex, S-Nitroso-N-acetylpenicillamin, S-Nitrosocystein, S-Nitrosoglutathion, Streptozotocin, SIN-1, MAHMA NONOat, NOC-5, NOC-7, NOC-12, PAPA NONOat, Spermih NONOat, DEA-NONOat, DETA-NONOat, SULFI-NONOat, SULFO-NONOat, MAHMA-NONOat, SPERNONOat, OXI-NONOat, PAPA-NONOat, DPTA- NONOat, NOC-7, NOC-5, NOC-12, PROLI/NO, Verbindungen der Formel A: (R_a)₂N-N(O)NO (A)(worin R_a jeweils eine C_1-10-Alkylgruppe, welche wahlweise durch eine Amino-, Amino- C_1-6-alkylamino- oder C_1-6-Alkylaminogruppe substituiert ist, darstellt oder die zwei R_a-Gruppen zusammen eine wahlweise carboxysubstituierte C_3-6-Alkylengruppe bilden), GEA 3162, GEA 5024, GEA 5583, NOR-1, NOR-2, NOR-3, SNAP(ON-S-C(CH₃)₂CH(COOH)NHAc), Glyco-SNAP(1 und 2), SNOG(ON-S-CH₂CH(CONHCH₂COOH)NHCOCH₂CH₂CH(NH₂)COOH), K₂Ru(NO)Cl₅, SIN-10, Na₂[Fe(CN)₅NO)·2H₂O, Hydroxylamin, C₆H₅-NONOat, SPM 3672 und SPM 5185.
Verwendung nach einem der Ansprüche 9 bis 13, worin das Dipyridoxyl oder Aminopolycarbonsäure-Komplexierungsmittel und die Stickoxid-freisetzende Einheit durch eine organische Linkergruppe mit einem Molekulargewicht von weniger als 1.000, vorzugsweise von weniger als 500 verbunden sind.
Verwendung nach Anspruch 14, worin die Linkergruppe eine lineare, verzweigte oder cyclische Alkylengruppe oder irgendeine Kombination davon oder eine Arylengruppe oder irgendeine Kombination von Arylen- und Alkylengruppen umfasst, welche wahlweise durch ein oder mehrere Heteroatome unterbrochen sind und/oder verbrückende Gruppen tragen, wodurch homo- oder heterocyclische Ringe, welche wahlweise durch ein oder mehrere Substituenten, ausgewählt aus Oxo, Alkyl, Hydroxy, Alkoxy, Amin, Carboxyl oder Aryl, substituiert sind, gebildet werden.
Verwendung nach einem der Ansprüche 9 bis 15, worin das Dipyridoxyl-Komplexierungsmittel DPDP.DPMP.PLED.DPDP-MOA oder DPDP-DOA ist.
Komplexierungsmittel auf der Basis von Dipyridoxyl oder Aminopolycarbonsäure oder ein Metallchelat oder Salz davon, mit mindestens einer daran gebundenen Stickoxid-freisetzende Einheit.
Verbindung der Formel I:
(worin jedes R¹ jeweils unabhängig Wasserstoff oder -CH₂COR⁵ darstellt; R⁵ Hydroxy, wahlweise hydroxyliertes Alkoxy, Amino oder Alkylamido darstellt; jedes R² jeweils unabhängig eine Gruppe -L-Z oder eine Gruppe -XYR⁶, wobei mindestens eine Gruppe R² eine Gruppe -L-Z ist, darstellt; L eine Bindung oder eine organische Linkergruppe ist; Z eine Stickoxid-freisetzende Einheit ist; X eine Bindung oder eine C_1-3-Alkylen- oder Oxoalkylen-Gruppe, wahlweise substituiert durch eine Gruppe R⁷, darstellt; Y eine Bindung, ein Sauerstoffatom oder eine Gruppe NR⁶ ist; R⁶ ein Wasserstoffatom, eine Gruppe COOR⁸, eine Alkyl-, Alkenyl-, Cycloalkyl-, Aryl- oder Aralkylgruppe, welche wahlweise durch ein oder mehrere Gruppen, ausgewählt aus COOR⁸, CONR⁸ ₂, NR⁸ ₂, OR⁸, =NR⁸, =O, OP(O)(OR⁸)R⁷ und OSO₃M, substituiert ist, bedeutet: R⁷ eine Hydroxy-, eine wahlweise hydroxylierte, wahlweise alkoxylierte Alkyl- oder Aminoalkylgruppe ist: R⁸ ein Wasserstoffatom oder eine wahlweise hydroxylierte, wahlweise alkoxylierte Alkylgruppe ist; R⁹ nicht vorliegt oder ein Wasserstoffatom ist oder eine Alkylgruppe, welche wahlweise durch eine Carboxyl- oder Hydroxygruppe substituiert ist, darstellt; M ein Wasserstoffatom oder ein Äquivalent eines physiologisch tolerierbaren Kations ist; R³ eine C_1-8-Alkylengruppe, eine 1,2-Cycloalkylengruppe oder eine 1,2-Arylengruppe darstellt; und R⁴ jeweils unabhängig Wasserstoff oder C_1-3-Alkyl darstellt) oder ein Metallchelat oder ein Salz davon.
Verbindung nach Anspruch 18, worin: jede Gruppe R¹-CH₂COR⁵, worin R⁵ Hydroxy ist, darstellt; X eine Bindung oder eine Gruppe, ausgewählt aus CH₂, (CH₂)₂, CO, CH₂CO, CH₂ CH₂CO oder CH₂COCH₂, ist; Y eine Bindung ist; R⁶ eine Mono- oder poly(hydroxy- oder alkoxylierte) Alkylgruppe oder eine Gruppe der Formel OP(O)(OR⁸)R⁷ ist; R⁷ eine Hydroxy- oder eine unsubstituierte Alkyl- oder Aminoalkylgruppe ist; R⁹ Wasserstoff oder Carboxymethyl ist oder nicht vorliegt; und R³ Ethylen ist.
Verbindung nach Anspruch 18, umfassend N,N'-Bis-(pyridoxal-5-phosphat)-ethytendiamin-N,N'-diessigsäure (DPDP) oder ein Derivat davon, worin entweder ein oder beide Phosphat-Gruppen durch eine Stickoxid-freisetzende Einheit ersetzt ist.
Metallchetat einer Verbindung nach einem der Anspruche 1 oder 18 bis 20, umfassend ein Metallion, ausgewählt aus den Alkali- und Erdalkalimetallen und Metallen mit der Ordnungszahl 22–31, 42, 44 und 58–70.
Metallchelat nach Anspruch 21 mit einem K_a in dein Bereich von 10⁹ bis 10²⁵.
Metallchelat nach Anspruch 21 oder Anspruch 22 mit einem K_a-Wert, welcher um einen Faktor von mindestens 10³ kleiner ist als der K_a' des korrespondierenden Eisen-(Fe³⁺) Chelats.
Metallchelat nach einem der Ansprüche 21 bis 23, worin das Metallion ausgewählt ist aus Na⁺, Mn²⁺, Ca²⁺, Zn²⁺, Cu²⁺, Cu⁺, Gd³⁺ und Mg²⁺.
Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 18 bis 24, wobei das Verfahren mindestens einen der folgenden Schritte umfasst: (a) Umsetzen einer Verbindung der Formel I nach Anspruch 18, worin mindestens eine Gruppe R² eine Gruppe -CH₂OH darstellt, mit einer Verbindung der Formel II Lv-L-Z (II)(worin L und Z wie in Anspruch 18 definiert sind und Lv eine austauschbare Abgangsgruppe darstellt); (b) Umsetzen einer Verbindung der Formel III
mit einem Diamin der Formel (IV) H₂N-R³-NH₂ (IV)(worin R³ und R⁴ wie in Anspruch 18 definiert sind und R² eine wahlweise geschützte Gruppe R² nach Anspruch 18 ist); (c) Hydrierung einer Verbindung der Formel (V), welche in Schritt (b) erhalten wird
(worin R³, R⁴ und R² wie in Anspruch 13 definiert sind); (d) Umsetzen einer Verbindung der Formel I (worin ein oder beide R⁹-Gruppen nicht vorliegen) oder einer Verbindung der Formel V mit einem Reagenz, welches zum Einführen von R⁹-Gruppen dient; (e) |Umwandlung einer Verbindung der Formel I in einen Chelatkomples oder ein Salz davon; (f) Metallieren oder Transmetallieren einer Verbindung der Formel I; (g) Umwandlung einer Verbindung der Formel I oder eines Chelats davon in ein basisches oder saures Additionssalz davon oder Umwandlung eines Salzes in die freie Säure oder Base: und (h) Durchführen mindestens eines der obengenannten Schritte (a) bis (f) unter Verwendung von Reagentien mit geschützten funktionellen Gruppen und anschließendes Entfernen der Schutzgruppen.
Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 oder 18 bis 24, vorzugsweise eine Verbindung der Formel 1, oder eines Metallchelats oder eines Salzes davon, zusammen mit mindestens einem pharmazeutischen oder veterinären Träger oder Arzneimittelträger.
Verbindung nach einem der Ansprüche 1 oder 18 bis 24, vorzugsweise eine Verbindung der Formel I, oder eines Metallchelats oder Salzes davon, zur Verwendung als Arzneimittel.
Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend ein Dipyridoxyl- oder Aminopolycarbonsäure-Komplexierungsmittel oder ein Derivat, Metallchelat oder Salz davon, zusammen mit Stickoxid oder einer Stickoxid-freisetzenden Einheit und mindestens einen pharmazeutisch annehmbaren Träger oder Arzneimittelträger.
Packung, enthaltend ein Dipyridoxyl- oder Aminopolycarbonsäure-Komplexierungsmittel oder ein Derivat, Metallchelat oder Salz davon sowie getrennt davon Stickoxid oder eine Stickoxid-freisetzende Einheit zur gleichzeitigen, getrennten oder aufeinanderfolgenden Verwendung in der Behandlung von Erkrankungen, welche mit der Anwesenheit von freien Radikalen im Körper verbunden sind, in der Behandlung von mikrobiellen oder retroviralen Infektionen, in der Behandlung von Entzündungen oder zur Verminderung der Kardiotoxizität von Antitumormitteln.
Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend ein Dipyridoxyl- oder Aminopolycarbonsäure-Komplexierungsmittel, welches mindestens eine Stickoxid-freisetzende Einheit trägt, oder ein Metallchelat oder Salz davon, zusammen mit einem oder mehreren thrombolytischen Mitteln, vorzugsweise ausgewählt aus Aspirin, Plasmin, Prourokinase, Streptokinase, Gewebeplasminogenaktivator, Urokinase, Hirudin oder einem Anti-Blutblättchen-Arzneimittel, sowie mindestens einen pharmazeutisch annehmbaren Träger oder Arzneimittelträger.
Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend ein Dipyridoxyl- oder Aminopolycarbonsäure-Komplexierungsmittel, welches mindestens eine Stickoxid-freisetzende Einheit trägt, oder ein Metallchelat oder Salz davon, zusammen mit ein oder mehreren Anthracyclinen, vorzugsweise Doxorubicin, und mindestens einen pharmazeutisch annehmbaren Träger oder Arzneimittelträger.