DE2759927C2

DE2759927C2 - Spiro-hydantoin-Verbindungen

Info

Publication number: DE2759927C2
Application number: DE2759927A
Authority: DE
Inventors: Reinhard New London Conn. Sarges
Original assignee: Pfizer Inc
Current assignee: Pfizer Inc
Priority date: 1976-10-18
Filing date: 1977-10-14
Publication date: 1986-12-04
Also published as: PH15639A; DE2746244A1; JPS5534132B2; NL167434C; PT67164A; PT67164B; JPS607997B2; YU244277A; AR220901A1; ATA745977A; NZ185358A; AU2943177A; NO148453B; KE3167A; DE2759542C2; ES463267A1; IE45805L; SE437024B; FR2367754B1; FR2367754A1

Description

30 ₀

-S-ί

bedeuten, wobei wenn Y

? — S —

Il ο

bedeutet Z eine Einfachbindung ist und X und X| nur die Bedeutung von Wasserstoffatomen haben, sowie deren Salze mit pharmakologisch verträglichen Kationen.

2. o'-Fluor-spiro-Iimidazolidin-'M'thiochroman^.S-dion.

3. o'J'-Dichlor-spiro-fimidäzolidin^^'-thiochromanJ^^-dion.

Die Erfindung betrifft die in den Ansprüchen definierten Spiro-hydantoin-Verbindungen.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können bestimmte chronische Zustände, die auf Diabetes mellitus zurückzuführen sind, wie diabetische Katarakte und neurophatische Zustände, regeln und sind deswegen von besonderer Bedeutung.

Bisher wurden im Bereich der organischen medizinischen Chemie zahlreiche Versuche angestellt, neue und bessere orale Antidiabetika zu erhalten. Meistens betrafen diese Untersuchungen die Synthese und die Erprobung verschiedener neuer und bisher nicht erhältlicher organischer Verbindungen, insbesondere im Bereich der Sulfonylharnstoffe Dabei sollte ihre Eigenschaft bestimmt werden, den Blutzucker spiegel, u. h. die Glucose, in einem nennenswert hohen Ausmaß zu senken, wenn sie oral verabreicht werden. Bei der Suche nach neuen und noch wirksameren Antidiabetika wurde jedoch nur wenig über die Wirksamkeit weiterer organischer Verbindungen bei der Verhinderung oder Hemmung bestimmter chronischer Zustände von Diabetes, beispielsweise diabetischer Katarakte, neuropathischer Zustände, Netzhauterkrankungen usw. bekannt.

InderUS-PS38 21 383 wurdejedochbeschrieben, daß bestimmte Aldose-Reduktaseinhibitoren, wie 1,3-Dioxo-lH-benz-[d,e]isochinolin-2(3H)-essigsäure und einige eng verwandte Derivate dieser Säure, Tür diese Zwecke einsetzbar sind, sogar auch diejenigen, die nicht von Natur aus als hypoglycemisch bekannt sind.

Die Funktionsweise dieser speziellen Aldose-Reduktaseinhibitoren ist derart, daß sie die Aktivität des Enzyms Aldose-Reduktase hemmen, welches primär für die Regelung der Reduktion der Aldosen, wie Glucose und Galactose, zu den entsprechenden Polyolen, wie Sorbit oder Galactit, im Menschen verantwortlich ist Dadurch wird die unerwünschte Anreicherung von Galactit in Linsen galactosemischer Personen oder von Sorbit in Linsen, peripheren Nervensträngen und Nieren zahlreicher Diabetiker verhindert oder sonstwie eingeschränkt Diese Verbindungen sind also als Aldose-Reduktaseinhibitoren zur Regelung bestimmter chronischer diabetischer Zustände einschließlich derjenigen, die ocularer Natur sind, von bestimmtem Wert, da bereits bekannt ist, daß die Gegenwart von Polyolen in den Augenlinsen unweigerlich zu Kataraktbildung in Verbindung mit dem Verlust der Linsenklarheit führt

Erfindungsgemäß wurde überraschenderweise festgestellt, daß zahlreiche Spiro-hydantoin-Verbindungen sehr gut für therapeutische Zwecke als Alduse-Reduktaseinhibitoren zur Regulierung bestimmter chronischer diabetischer Zustände, insbesondere zur Verhinderung oder Hemmung der mit Diabetes auftretenden chronischen ocularen Zuständen beim Menschen nach Verabreichung einsetzbar sind. Sämtliche Verbindungen sind als Aldose-Rsduktaseinhibitoren wirksam und besitzen deshalb die Fähigkeit, die Sorbitanreicherung in den Linsen und den peripheren Nerven zahlreicher Diabetiker bemerkenswert zu vermindern oder sogar zu hemmen.

Die beanspruchten Spiro-hydantoin-VerbinduEgen der Formel I lassen sich in zwei Gruppen der allgemeinen Formeln teilen:

HN

oder

20

30 35 40

worin W eine Einfachbindung, X ein Wasserstoff oder Chloratom oder eine C,-C₄-AIkOXy-GrUpPe, X, ein Wasserstoff-, Chlor-, Fluor- oder Bromatom, eine Hydroxyl- oder C₁-C₄-AIkOXy-AIkOXy-GrUPPe, X und X₁ zusammen die -OCH₂(CH₂)„O-Gruppe bedeuten, wobei η 0 oder 1 ist und Z die Bedeutung von W hat oder ein Schwefelatom oder eine Gruppe

oder — S-

SO

bedeutet, sowie deren Salze mit pharmakologisch verträglichen Kationen.

Bevorzugt sind die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel II, die substituiert sind, d. h. X und X₁ jeweils nicht die Bedeutung des Wasserstoffatoms aufweisen, und die monosubstituiert sind (X, nicht jedoch X, das Wasserstoffatom bedeutet), wobei Z das Schwefelatom bedeutet.

Zu dieser bevorzugten Gruppe gehören die Spiro-hydantoin-Verbindungen der allgemeinen Formel Vl

55 60 65

worin X ein Wasserstoffatom und X, ein Fluoratom, eine Hydroxyl- oder eine C₁ -Q-Alkoxygruppe sind oder X und X₁ getrennt jeweils ein Chloratom oder eine C|-C4-Alkoxy-Gruppe und zusammen die -OCH₂(CH₂J_nO-Gruppe bedeuten, worin η O oder 1 ist, sowie ihre Salze mit pharmakologisch verträglichen Kationen.

Eine weitere bevorzugte Gruppe der Verbindungen der Formel I die Spiro-hydantoin-Verbindungen der allgemeinen Formel VII

(VII)

worin X ein WasserstofTatom und X₁ ein Wasserstoffatom, ein Fluoratom, ein Chloratom, ein Bromatom oder eine Ci -Q-Alkoxy-Gruppe bedeuten oder X und X| getrennt jeweils ein Chloratom oder eine C| -C₄-AIkOXy-Gruppe und zusammen eine -OCH₂(CH₂)„O-Gruppe bedeuten, worin η 0 oder 1 ist, und Z die Gruppe

— S— oder—S —

bedeuten, sowie ihre Salze mit pharmakologisch verträglichen Kationen.

Besonders bevorzugt sind 6'-Fluor-spiro-[imidazolidin-4,4'-thiochroman]-2,5-dion und 6',7'-Dichlor-spiro-[imidazoIidin-4,4'-thiochroman]-2,5-dion. Diese Verbindungen besitzen sämtlich eine sehr hohe Aldose-Reduktase-Hemmaktivität. Außerdem sind sie bei der Senkung des Sorbitspiegels im Ischiasnerv und den Linsen von Diabetikern und des Galactitspiegels in den Linsen von galactosemischen Personen auf ein bemerkenswert hohes Ausmaß sehr wirksam. Die bevorzugten 6'-Fluor- und 6',7'-Dichlor-Derivate sind, wie vorstehend erläutert, neue Verbindungen.

Zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formeln I bis VII wird eine entsprechende Carbonylringverbindung, beispielsweise das entsprechende Thiochroman-4-on, Thioindan-3-on-l,ldioxid bzw. 4-Oxoisothiochroman-2,2-dioxid der nachstehenden allgemeinen Formeln VIII und IX

(VIII) (IX)

in denen W, Z, X und X, die vorstehende Bedeutung besitzen, mit einem Alkalimetallcyanid, beispielsweise Natriumcyanid oder Kaliumcyanid, und Ammoniumcarbonat zu dem gewünschten Spiro-hydantoin-Endprodukt der vorstehenden Strukturformeln kondensiert. Diese Reaktion wird normalerweise bei Gegenwart eines reaktionsinerten polaren organischen Lösungsmittels ausgeführt, in welchem sowohl die Reaktionsteilnehmer als auch die Reagentien gemeinsam mischbar sind. Zu bevorzugten organischen Lösungsmitteln gehören in dieser Hinsicht cyclische Äther, wie Dioxan und Tetrahydrofuran, niedere Alkylenglycole. wie Ethylenglycol und Trimethylenglycol, wassermischbare niedere Alkanoie, wie Methanol, Ethanol und Isopropanol, sowie N,N-Di-(nied.-alkyl)-nied.-alkanoamide, wie N,N-Dimethylformamid, Ν,Ν-Diethylformamid und Ν,Ν-Dimethylacetamid. Im allgemeinen wird die Reaktion etwa 2 Stunden bis etwa 4 Tage in einem Temperaturbereich von etwa 20 bis etwa 120°C durchgerührt.

Obwohl die Menge der Reaktionsteilnehmer und der Reagentien, die bei der Umsetzung eingesetzt werden, bis zu einem bestimmten Grad variieren kann, wird vorzugsweise mindestens ein leichter molarer Überschuß des Alkalimetallcyanids bezüglich der Carbonylringverbindung als Ausgangsmaterial eingesetzt, um eine maxi-

male Ausbeute zu erhalten. Nach erfolgter Umsetzung ist das gewünschte Produkt in üblicher Weise leicht abzutrennen, beispielsweise dadurch, daß man zuerst das Reaktionsgemisch mit Wasser, welches gegebenenfalls siedet, verdünnt, die erhaltene wäßrige Lösung auf Raumtemperatur abkühlt und ansäuert, wob?,i die entsprechende Spiro-hydantoin-Verbindung als leicht abtrennbarer Niederschlag erhalten wird.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel VII, in der Z S

Il

— S—oder—S—

Il Il

ο ο

bedeutet, können aus den entsprechenden Verbindungen der allgemeinen Formel VI durch Oxidation des Schwefelatoms nach Standardverfahren hergestellt werden. Beispielsweise führt die Verwendung von Natrium- ι s periodat zur Bildung der Oxoschwefel-Verbindungen, während Peroxysäuren, wie Peressigsäure, Perbenzoesäure und m-Chlorperoxybenzoesäure, vorzugsweise zur Bildung der entsprechenden Dioxoschwefel-Verbindungen führt. Andererseits werden bestimmte Verbindungen der Erfindung mit der Hydroxylgruppe (X₁) als Ringsubstituenten gewöhnlich vorzugsweise dadurch erhalten, daß man zuerst die entsprechenden Azoxyverbindungen, in denen X₁ eine Ci-Q-Alkoxy-Gruppe der vorstehenden Definition bedeuten, herstellt und anschließend einfach durch Spaltung der Äthergruppe in überlicher Weise zu der gewünschten Hydroxylverbindung umwandelt.

Die zur Herstellung der erfindungsgemäßen Spiro-hydantoin-Verbindungen benötigten Ausgangsprodukte sind meistenteils bekannt. Sie sind entweder leicht im Handel erhältlich oder sie können leicht vom Fachmann synthetisiert werden, wobei man von üblichen Chemikalien ausgeht und die üblichen organischen Synthesenmethoden verwendet. Beispielsweise wird das 6,7-Dichlorthiochroman-4-on durch Kondensieren von j8-(3,4-Dichlorphenylthio)-propionsäure in Gegenwart von konzentrierter Schwefelsäure erhalten. Die als Ausgangsmaterial verwendete organische Säure ist im Handel erhältlich.

Basen, die erfindungsgemäß als Reaktionsstoffe zur Herstellung der pharmakologisch verträglichen Salze verwendet werden, sind diejenigen, die nicht-toxische Salze mit den verschiedenen, vorstehend beschriebenen sauren Spiro-hydantoin-Verbindungen bilden. Bei diesen speziellen nicht-toxischen Salzen sollen die Kationen hauptsächlich einem nicht-toxischen Charakter über den weiten verabreichten Dosisbereich besitzen.

Beispiele für derartige Kationen sind diejenigen von Natrium, Kalium, Calcium, Magnesium usw. Diese Salze können leicht dadurch hergestellt werden, daß man einfach die vorstehenden Spiro-hydantoin-Verbindungen mit einer wäßrigen Lösung des gewünschten pharmakologisch verträglichen Kations behandelt und anschließend die erhaltene Lösung zur Trockne eindampft, wobei man vorzugsweise unter vermindertem Druck arbeitet. Andererseits können sie ebenso dadurch hergestellt werden, daß man Lösungen dieser sauren Verbindungen zusammen mit dem gewünschten Alkalimetallalkoxid in niederen Alkanolen herstellt und anschließend die erhaltene Lösung in der vorstehenden Weise zur Trockne eindampft In jedem Fall müssen stöchiometrische Mengen der Reaktionsteilnehmer eingesetzt werden, damit die Reaktion vollständig abläuft und maxi- <to male Ausbeuten hinsichtlich des gewünschten Endproduktes erhalten werden.

Wie vorstehend angedeutet, lassen sich sämtliche erfindungsgemäße Spiro-hydantoin-Verbindungen in der Therapie als Aldose-Reduktaseinhibitoren zur Regulierung chronischer diabetischer Zustände einsetzen, da sie den Sorbitgehalt in den Linsen von Diabetikern auf ein statistisch signifikantes Ausmaß senken können. Beispielsweise wurde beim 6'-Fluorspiro-[chroman-4,4'-imidazolidin]-2,5-dion festgestellt, daß die Bildung des Sorbitspiegels an diabetischen Ratten signifikant hoch geregelt, d. h. gehemmt wird, wenn diese Verbindung oral mit einer Dosis von 0,75 bis 20 mg/kg verabreicht wird. Dabei treten keinerlei Anzeichen von toxischen Nebeneffekten auf. Die übrigen erfindungsgemäßen Verbindungen weisen ebenfalls ähnliche Ergebnisse auf. Weiterhin können sämtliche erfindungsgemäße Verbindungen entweder oral oder parenteral für diese Zwecke einge- _!f._: setzt werden, ohne daß irgendwelche signifikanten nachteiligen pharmakologische Nebenreaktionen an dem so ΐξ Testobjekt auftreten, dem diese Verbindungen verabreicht wurden. Im allgemeinen werden diese Verbindungen mit einer Dosis von etwa 0,1 bis etwa 10 mg/kg Körpergewicht je Tag verabreicht. Je nach dem Körpergewicht und der Verfassung des zu behandelnden Testobjekts sowie dem speziellen Verabreichungsweg können Änderungen notwendigerweise vorkommen.

In Verbindung mit der Verwendung der erfindungsgemäßen Spiro-hydantoin-Verbindungen zur Behandlung von Diabetikern ist festzustellen, daß diese Verbindungen entweder allein oder in Verbindung mit pharmakologisch verträglichen Trägersubstanzen über irgendeine der vorstehenden Verabreichungswege verabreicht werden können, und daß eine derartige Verabreichung sowohl in Einzel- als auch Mehrfachdosen durchgeführt werden kann. Insbesondere können die erfindungsgemäßen Verbindungen in zahlreichen unterschiedlichen Dosierungsformen verabreicht werden, d. h. sie können mit verschiedenen pharmakologisch akzeptierbaren Trägern in Form von Tabletten, Kapseln, Lutschpastillen, Pastillen, Bonbons, Pulvern, Sprays, wäßrigen Suspensionen, Injektionslösungen, Elixieren, Syrups und dergleichen kombiniert werden. Zu derartigen Trägern gehören feste Streckmittel oder Füllstoffe, sterile wäßrige Medien und zahlreiche nicht-toxische organische Lösungsmittel. Weiterhin können derartige orale Arzneimittelgemische mit Hilfe von verschiedenen für derartige Zwecke allgemein eingesetzten Produkten gesüßt und/oder schmackhaft gemacht werden. Im allgemeinen liegen die therapeutisch einsetzbaren Verbindungen der Erfindung in derartigen Dosierungsformen in einer Konzentration von etwa 0,5 bis etwa 90 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgemisch, vor, d. h. in Mengen, die für die gewünschte Dosierungseinheit ausreichend sind.

Für die orale Verabreichung können Tabletten mit verschiedenen Zusatzbestandteilen, wie Natriumeitrat, Calciumcarbonat und Calciumphosphat, zusammen mit verschiedenen Sprengmitteln, wie Stärke und vorzugsweise Kartoffel- oder Tapiocastärke, Alginsäure und bestimmten komplexen Silikaten, in Verbindung mit Bindemitteln, wie Polyvinylpyrrolidon, Saccharose, Gelatine und Akazin, verwendet werden. Zusätzlich sind Gleitmittel, wie Magnesiumstearat, Natriumlaurylsulfat und Talk, oft für derartige Tablettierungszwecke sehr gut einsetzbar. Feste Gemische eines ähnlichen Typs können ebenso als Füllstoffe in weich und hart gefüllten Gelatinekapseln verwendet werden. Zu bevorzugten Produkten in dieser Hinsicht gehören Lactose oder Milchzucker sowie Polyethylenglycole mit hohem Molekulargewicht. Falls wäßrige Suspensionen und/oder Elixiere für die orale Verabreichung eingesetzt werden sollen, kann der Hauptwirkstoff mit verschiedenen Süß- oder Geschmacksstoffen, Färbemitteln oder Farbstoffen und gegebenenfalls mit Emulgier- und/oder Suspendiermitteln in Verbindung mit derartigen Verdünnungsmitteln, wie Wasser, Ethanol, Propylenglycol, Glycerin und zahlreichen ähnlichen Kombinationen dieser Mittel, kombiniert werden.

Für die parenteral Verabreichung können Lösungen dieser speziellen Spiro-hydantoin-Verbindungen in Sesam- oder Erdnußöl oder in wäßrigem Propylenglycol sowie sterile wäßrige Lösungen der entsprechenden wasserlöslichen Alkalimetall- oder Erdalkalimetallsalze, die vorstehend aufgezählt wurden, verwendet werden. Gegebenenfalls sind derartige wäßrige Lösungen in entsprechender Weise zu puffern. Zuerst ist das flüssige Verdünnungsmittel mit ausreichend Kochsalz oder Glucose isotonisch zu machen. Diese speziellen wäßrigen Lösungen sind besonders für intravenöse, intramuskuläre, subkutane und intraperitoneale Injektionszwecke geeignet. In dieser Hinsicht sind die verwendeten sterilen wäßrigen Medien insgesamt nach bekannten Standardverfahren leicht erhältlich. Zusätzlich können die vorstehenden Spiro-hydantoin-Verbindungen örtlich über eine geeignete, für die Augen verwendbare Lösung für diese Zwecke eingesetzt werden, weiche anschließend dem Auge tropfenweise zugegeben werden kann.

Die Aktivität der erfindungsgemäßen Verbindungen als Wirkstoffe zur Regulierung chronischer diabetischer Zustände wird durch ihre Fähigkeit bestimmt, einen oder mehrere der folgenden biologischen und/oder pharmakologischen Standardtests erfolgreich zu erfüllen. Dabei wird ihre Fähigkeit gemessen,

1. die Enzymaktivität von abgetrennter Aldose-Reduktase zu hemmmen,

2. die Sorbitanreicherung im Ischiasnerv von akut mit Streptozotocin behandelter, d. h. diabetischer Ratten, zu vermindern oder zu hemmen,

3. bereits erhöhte Sorbitspiegel im Ischiasnerv und den Linsen chronischer, durch Streptozotocineinwirkung diabetischer Ratten wieder zu senken,

4. die Galactitbildung in den Linsen akuter galactosämischer Ratten zu verhindern oder zu hemmen und

5. die Kataraktbildung zu verzögern und den Grad der Linsentrübung an chronisch galactosämischen Ratten zu vermindern.

Herstellung A

Zu einer Lösung von 12,5 g (0,07 Mol) von 3,4-Dichlorbenzolthiol in 35 ml 2n Natronlauge und 5 ml Ethanol wird eine eiskalte Lösung aus 7,6 g (0,07 Mol)jß-Chlorpropionsäure und 8,6 g (0,07 Mol) Natriumcarbonatmonohydrat gegeben, welches in 50 ml Wasser gelöst ist. Anschließend wird das erhaltene Reaktionsgemisch auf dem Wasserdampfbad 2 Stunden erhitzt, danach auf Raumtemperatur (etwa 25°C) abgekühlt und mit Ethylacetat zur Entfernung jeglicher Verunreinigungen extrahiert. Die abgetrennten wäßrigen Schichten werden anschließend in 300 ml eiskalte 3n Salzsäure gegossen. Die so ausgefällten Feststoffe werden durch Saugfiltration (Abnutschen) gesammelt. Nach dem Waschen des festen Produktes mit Wasser, Lufttrocknen bis zu einem konstanten Gewicht und Umkristallisieren aus Ethylacetat/n-Hexan werden 11,4 g (Ausbeute 65%)jS-(3,4-Dichlorphenylthio)-propionsäure mit einem Schmelzpunkt von 70-72⁰C erhalten.

Analyse (für C₉H₈Cl₂S):

ben: C 43,04 H 3,21%;
gef.: C 43,13 H 3,25%.

Eine Lösung des vorstehend erhaltenen Produktes in konzentrierter Schwefelsäure wird durch Zugabe von 5,0 g (0,02 Mol)jS-(3,4-Dichlorphenyl-thio)-propionsäure zu 50 ml eiskalter konzentrierter Schwefelsäure hergestellt, wobei während der gesamten Zugabe gleichmäßig gerührt wird. Die erhaltene Lösung wird anschließend bei 0⁰C 20 Minuten und danach weitere 20 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Darauf wird das gesamte Reaktionsgemisch in 300 ml eines Eis-Wasser-Gemisches gegossen. Die ausgefällten Feststoffe werden durch Saugfiltration gesammelt, mit Wasser gewaschen und bis zur Gewichtskonstanz unter Luft getrocknet. Nach dem Umkristallisieren aus Ethanol werden 2,5 g (Ausbeute: 54%) reines 6,7-Dichlorthiochroman-4-on mit einem Schmelzpunkt von 134-136°C erhalten.

Analyse (für C₉H₆Cl₂OS):

ber.: C 46,37 H 2,60%;
gef.: C 46,34 H 2,45%.

Beispiel 1

Ein Gemisch aus 2,5 g (0,15 Mol) 6-Methoxythiochroman-4-on (Chemical Abstracts, Bd. 53,1959, S. 7161c), 1,5 g (0,23 Mol) Kaliumcyanid und 6,7 g (0,07 Mol) Natriumcarbonat in 20 ml Ethanol wird in einer Edelstahl-

bombe vorgelegt und 20 Stunden auf 110⁰C erhitzt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur (etwa 25°C) wird der Inhalt der Bombe mit 100 ml Wasser verdünnt und anschließend mit 6n Salzsäure auf einen pH-Wert von 2,0 angesäuert. Das ausgefällte Produkt wird anschließend durch Saugflltration gesammelt und aus Ethanol umkristallisiert. Als Endprodukt wird das 6'-Methoxyspiro-[imidazolidin-4,4'-thiochroman]-2,5-dion mit einem Schmelzpunkt von 170-172⁰C erhalten. Die Ausbeute des reinen Produktes betrug 41%.

Analyse (für Ci₂Hi₂

ber.: C 54,53 H 4,58 N 10,61%;
gef.: C 54,64 H 4,67 N 10,66%.

Beispiel 2

Das Verfahren gemäß Beispiel 1 wird wiederholt, wobei jedoch das oJ-Dichlorthiochroman^-on (hergestellt nach Herstellung A) als Ausgangsprodukt anstelle von 6-Methoxythiochroman-4-on mit den gleichen molaren Mengenverhältnissen eingesetzt wird. Als Endprodukt wird das o'^'-Dichlor-spiro-timidazolidin-^'-thiochrcman]-2,5-dion mit einem Schmelzpunkt von 298-300⁰C erhalten. Die Ausbeute des reinen Produktes betrug

Analyse (fur CuH₈Cl₂N₂O₂S):

ber.: C 43,58 H 2,66 N 9,24%; gef.: C 43,77 H 2,85 N 9,38%.

Beispiel 3

Das Verfahren gemäß Beispiel 1 wird wiederholt, wobei jedoch das 6-Fluorthiochroman-4-on (Chemical Abstracts, Bd. 70,1969, S. 47335x) als Ausgangsmaterial anstelle von 6-Methoxythiochroman-4-on in den gleichen molaren Mengenverhältnissen eingesetzt wird. Als Endprodukt wird das 6'-FIuor-spiro-[imidazolidin-4,4'-thiochroman]-2,5-dion mit einem Schmelzpunkt von 200-202⁰C erhalten. Die Ausbeute des reinen Produktes betrug 60%.

30 Analyse (für C₁₁H₉FN₂O₂S):

ber.: C 52,37 H 3,60 N 11,11%;
gef.: C 52,36 H 3,73 N 11,05%.

Beispiel 4

Ein Gemisch aus 252 mg (0,001 Mol) 6'-Fluor-spiro-[imidazolidin-4,4'-thiochroman]-2,5-dion, welches gemäß Beispiel 3 hergestellt wurde, in 10 ml Methylenchlorid wird mit 50 mg einer 40%igen wäßrigen Lösung aus Tetrabutylammoniumhydroxid und 224 mg (0,01 Mol) Natriumperiodat in 5 ml Wasser vermischt und 1 Stunde bei Raumtemperatur (etwa 25°C) gerührt. Der erhaltene Niederschlag wird durch Saugflltration gesammelt und anschließend aus 3 ml Ethanol umkristallisiert. Es werden 60 mg (Ausbeute: 22%) reines 6'-Flüor-spiro-[imidazolidin-4,4'-thiochroman]-2,5-dion-l'-oxid mit einem Schmelzpunkt von 289-291°C erhalten.

Analyse (für C_nH₉FN₂O₃S):

ber.: C 49,25 H 3,38 N 10,44%; gef.: C 49,27 H 3,35 N 10,35%.

Beispiel 5

Eine Suspension von 0,595 g (0,00236 Mol) 6'-Fluor-spiro-[imidazolidin-4,4'-thiochroman]-2,5-dion, welches so gemäß Beispiel 3 hergestellt wurde, in 50 ml Chloroform in einem runden 250 ml Dreihalskolben wird innerhalb einer Stunde in kleinen Anteilen mit 1 g (0,00579 Mol) m-Chlorperoxybenzoesäure versetzt. Die erhaltene Aufschlämmung wird 3'5 Stunden bei Raumtemperatur (etwa 25°C) gerührt und danach mit 500 ml Ethylacetat verdünnt Die erhaltene gelbe organische Schicht wird 4mal mit je 50 ml einer gesättigten wäßrigen Natriumbicarbonatlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und danach filtriert Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abgedampft. Es werden 0,50 g (Ausbeute: 74,5%) rohes 6'-Fluor-spiro-[imidazolidin-4,4'-thiochroman]-2,5-dion-l',l'-dioxid in Form eines weißen kristallinen Rückstandes erhalten. Nach dem Umkristallisieren aus Ethanol/Ethylacetat/n-Hexan wurde das reine Produkt (Schmelzpunkt: 179-180°C unter Zersetzung) in feinen weißen Kristallen erhalten (Ausbeute: 0,295 g). Nach 2 weiteren Umkristallisierungsstufen aus Ethanol/Ethylacetat steigt der Schmelzpunkt einer analytischen Probe auf 184-186°C (Zers.).

AHaIySe(RIrC₁₁H₉FN₂O₄S-O₁SCH₃COOC₂H₅):

ber.: C 47,55 H 3,99 N 8,53%;
gef.: C 47,54 H 3,93 N 8,56%.

Beispiel 6

ψ Das Verfahren gemäß Beispiel 5 wird wiederholt, wobei jedoch 0,234 g (0,001 Mod) Spiro-[imidazolidin-4,4'-

P thiochroman]-2,5-dion, welches wie nachfolgend beschrieben hergestellt wurde, und 0,426 g (0,00247 Mol) m-

/ 5 Chlorperoxybenzoesäure zusammen umgesetzt werden. Es werden 0,2 g (Ausbeute: 75%) reines Spiro-

,'; [imidazolidin-4,4'-thiochroman]-2,5-dion-r,r-dioxid erhalten. Durch das Umkristallisieren aus Methanol/

Ethanol/n-Hexan wird die analytische Probe vom Schmelzpunkt 280-281⁰C erhalten.

\' Analyse (für C₁₁H₁₀N₂O₄S):

/ ίο ber.:C49,6i H 3,78 N 10,52%;

\ gef.: C 49,82 H 3,85 N 10,19%.

^ Das vorstehend als Ausgangsmaterial verwendete Spiro-[imidazolidin-4,4'-thiochroman]-2,5-dion wurde in

/' folgender Weise hergestellt: Ein Gemisch aus 2,5 g (0,15 Mol) Thiochroman-4-on, 1,5 g (0,23 Mol) Kaliumcyanid

|*§ 15 und 6,7 g (0,07 Mol) Natriumcarbonat in 20 ml Ethanol wird in eine Edelstahlbombe gebracht und 20 Minuten

auf 110⁰C erhitzt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur (etwa 25°C) wird der Inihalt der Bombe mit 100 ml Wasser verdünnt und anschließend mit 6n Salzsäure auf einen pH-Wert von 2,0 angesäuert. Das ausgefällte Produkt wird anschließend durch Saugfiltration gesammelt und aus Äthanol umkristalliisiert. Als Endprodukt wird das Spiro-[imidazolidin-4,4'-thiochroman]-2,5-dion mit einem Schmelzpunkt von 225-227°C erhalten. Die Ausbeute des reinen Produktes betrug 44%.

Beispiel 7

Ein Gemisch aus 1,0 g (0,00549 Mol) Thioindan-3-on-l,l-dioxid (Regitz, Chemische Berichte, Bd. 98,1965, S. 36), 0,613 g (0,0094 Mol) Kaliumcyanid und 2,19 g (0,021 Mol) Ammoniumcarbonat in 14 ml einer 50%igen wäßrigen Ethanollösung wird in einem 50 ml Rundkolben vorgelegt und 48 Stunden unter Stickstoffatmosphäre bei 60⁰C erwärmt. Anschließend wird das Reaktionsgemisch mit 70 ml Wasser verdünnt. Feste Spuren werden danach abfiltriert. Das Filtrat wird mit 6n Salzsäure angesäuert. Das erhaltene ausgefällte Produkt wird abfiltriert, wiederum in 4n wäßriger Kalilauge gelöst und die Lösung wird erneut wieder mit 6n Salzsäure angesäuert. Die angesäuerte Lösung, die das Produkt enthält, wird mit Kochsalz gesättigt und anschließend 6mal mit je 150 ml Anteilen von frisch destilliertem Ethylacetat extrahiert.

Die abgetrennten organischen Schichten werden vereinigt und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Entfernung des Trocknungsmittels durch Filtration wird das organische Lösungsmittel unter verminderten! Druck abgedampft. Es werden 0,5 g (Ausbeute: 36%) reines Spiro-[imida2:olidin-3,3'-thioindan]-2,5-dion mit einem Schmelzpunkt von 287⁰C (Zers.) nach zweimaligem Umkristallisieren aus Ethanol/Ethylacetat/ η-Hexan erhalten.

Analyse (für C₁₀H₈N₂O₄S):

ber.:C47,61 H 3,20 N 11,11%;
gef: C 47,77 H 3,28 N 10,85%.

Beispiel 8

Folgende Spiro-hydantoin-Verbindungen werden gemäß den in den vorstehenden Seispielen beschriebenen Verfahren hergestellt, wobei jeweils leicht erhältliche Ausgangsmaterialien eingesetzt werden:

8'-Fluor-spiro-[imidazolidin-4,4'-thiochroman]-2,5-dion;

7'-Brom-spiro-[imidazolidin-4,4'-thiochroman]-2,5-dion;

6'-Hydroxy-spiro-[imidazolidin-4,4'-thiochroman]-2,5-dion;
7'-(n-Butoxy)-spiro-[imidazolidin-4,4'-thiochroman]-2,5-dion;

6'-Isopropoxy-spiro-[imidazolidin-4,4'-thiochroman]-2,5-dion;

6',8'-Dichlor-spiro-[imidazolidin-4,4'-thiochroman]-2,5-dion;

6',7'-Dimethoxy-spiro-[imidazolidin-4,4'-thiochroman]-2,5-dion;

o'J'-Diethoxy-spiro-limidazolidin^^'-thiochromanl-i^-dion;
6',8'-Di(n-butoxy)-spiro-[imidazolidin-4,4'-thiochroman]-2,5-dion;

6',7'-Methylendioxy-spiro-[imidazolidin-4,4'-thiochroman]-2,5-dion;

o'J'-Ethylendioxy-spiro-fimidazolidin^^'-thiochromanJ-^S-dion;

Spiro-[imidazolidin4,4'-thiochroman]-2,5-dion-l'-oxid;

;
o'-Brom-spiro-fimidazolidin-^'-thiochromanj^S-dion-r-oxid;

o'-Methoxy-spiro-fimidazolidin^^'-thiochromanJ^jS-dion-l'-oxid;
7'-(n-Butoxy)-spiro-[imidazolidin-4,4'-thiochroman]-2,5-dion-l'-oxid;
o'j'-Dichlor-spiro-timidazolidin^.^'-thiochromanl^^-dion-l'-oxid;
oDfiii^^

| lj;

■ 65 o'J'-Diethoxy-spiro-fimidazolidin^^'-thiochromanl^^-dion-l'-oxid;

{,t 6',8'-Di(n-butoxy)-spiro-[imidazolidin-4,4'-thiochroman]-2,5-dion-l''-oxid;

tj;; o'J'-Methylendioxy-spiro-Iimidazolidin-^^'-thiochromanl^^-dion-r-oxid;

Vl o'J'-Ethylendioxy-spiro-nmidazolidin^^'-thiochromanJ^S-dion-l'-oxid;

K 8

S'-Chlor-spiro-Iimidazolidin-i^'-thiochromanl-l^-dion-r.r-dioxid; 6'-Methoxy-spiro-[imidazolidin-4,4'-thiochroman]-2^-dion-r,l'-dioxid; 7Hi^Butoxy)-spiro-[iinidazoilidin-4,4'-ihiocriroman]-2,5-dion-l',l'-dioxid;

o'j'-Dichlor-spiro-iimidazolidin^'-thiochromanl^-dion-l'.r-dioxid; 6\7'-Dimethoxy-spiro4imidazolidin-4,4'-thiochroman]-2,5-dion-r,r-dioxid;

o'J'-Methylendioxy-spiro-iiiiEidazolidin^^'-thiochromanl-l.S-dion-r.r-dioxid;

o'J'-Ethylendioxy-spircKiniidazolidin^^-thiochromanl-i^-dion-r.r-dJoxid;

Spiro-limidazolidin-^^'-isotlhiochromanl-ljS-dion-r.r-dioxid.

Beispiel 9

Zur Herstellung des Natriumsalzes des 6'-FIuor-spiro-[imidazolidin-4,4'-thiochroman]-2,5-dions wird diese Verbindung in Wasser, welches eine äquivalente molare Menge an Natriumhydroxid enthält, gelöst Anschließend wird das Gemisch gefriergetrocknet. Dabei wird das gewünschte Alkalimetallsalz des Hydantoins in Form eines amorphen Pulvers erhalten, das in Wasser vollständig löslich ist

In ähnlicher Weise werden die Kalium- und Lithiumsalze sowie die Alkalimetallsalze sämtlicher übriger erfindungsgemäßer Spiro-hydantoin-Verbindungen gemäß Beispiel 1 bis 8. hergestellt.

Beispiel 10

Zur Herstellung des Calciumsaizes des 6'-Fluor-[imidazolidin-4,4'-thiochroiiian]-2,5-dions wird diese Verbindung in Wasser, welches eine äquivalente molare Menge an Calciumhydroxid enthält, gelöst. Das Gemisch wird anschließend gefriergetrocknet. Auf die entsprechende Weise wird das Ma^nesiumsalz sowie alle anderen Erdalkalimetallsalze nicht nur dieser speziellen Verbindung, sondern auch der vorstehend in den Beispielen 1 bis 8 beschriebenen Spiro-hydantoin-Verbindungen hergestellt.

Beispiel 11

Folgende Spiro-hydantoin-Verbindungen der Beispiele 1 bis 7 werden hinsichtlich ihrer Fähigkeit untersucht, die Aldose-Redukiase-Enzymaktivität gemäß dem Test von S. Hayman et al. zu vermindern oder zu hemmen, welcher in Journal of Biological Chemistry, Bd. 240,1965, S. 877 beschrieben und von K. Sestanj et al. in der US-PS 38 21 383 modifiziert wurde. In jedem Fall wird als Substrat das teilweise gereinigte Aldose-Reduktase-Enzym eingesetzt, welches aus Kalbslinsen erhalten wurde. Die für jede Verbindung erhaltenen Ergebnisse sind nachstehend als prozentuale Hemmung der Enzymaktivität hinsichtlich der verschiedenen getesteten Konzentrationen angegeben.

Verbindung von

Hemmung, (%) ΙΟ"⁴ Μ

10"⁵M

10"⁶M

10"' M

Beispiel 3	76
Beispiel 2	67
Beispiel 3	81
Beispiel 4	87
Beispiel 5	85
Beispiel 6	94
Beispiel 7	81

69

38

16

28

Folgende Spiro-hydantoin-Verbindungen von Beispiel 1-7 werden hinsichtlich ihrer Fähigkeit untersucht, die Sorbitanreicherung im Ischiiasnerv von mit Streptozotocin behandelten, d. h. diabetischen Ratten, gemäß dem Test zu vermindern oder zu hemmen, der hauptsächlich in der US-PS 38 21 383 beschrieben ist. Bei dieser Untersuchung wird die Menge der Sorbitanreicherung in den Ischiasnerven 27 Stunden nach der Diabetesinduktion gemessen. Die Verbindungen werden oral bei Dosisspiegeln verabreicht, die 4,8 und 24 Stunden nach der Streptozotocinverabreichung; angegeben sind. Die erhaltenen Ergebnisse sind nachstehend als prozentuale Hemmung angegeben, die durch die Testverbindung im Vergleich mit der Kontrolle erreicht wird. Als Kontrolle dient das unbehandelte Tier, wo die Sorbitspiegel normalerweise von etwa 50 bis 100 auf 400 mMol/g Gewebe während der 27 Stunden Testdamer ansteigen.

60	18
84	76
77	66
80	64
74	74
69	31
64	22
Beispiel 12

—	—	26
-	-	59
45	74	-
35	-	-
-	47	68
-	12	-
-	- .	5
	Beispiel 13

Verbindung von Hemmung (%)

0,75 1,5 2,5 5,0 10 mg/kg

Beispiel 1 —

Beispiel 2 —

Beispiel 3 ¹⁰ Beispiel 4

Beispiel 5 -

Beispiel 6 ¹⁵ Beispiel 7

20 Es werden die Verbindungen gemäß Beispiel 8 dem Test gemäß Beispiel 11 unterzogen. Sie sind ebenfalls aktive Aldose-Reduktase-Inhibitoren bei den Dosen, die mindestens einer der vorstehend genannten Konzentrationen entsprechen.

10

Claims

Patentansprüche:

1. Spiro-hydantoin-Verbindungen der allgemeinen Formel

O HN—X

IO x^o= . NH
X Il
O 15 Xl worin Z eine Einfachbindung, ein Schwefelatom, 20 O
— S—oder—S—
I! Il Il
O

(D

X ein Wasserstoff- oder Chloratom oder eine Ci-Q-Alkoxy-Gruppe,

X₁ ein Wasserstoff-, Chlor-, Fluor- oder Bromatom, eine Hydroxyl- oder C₁-C₄-AIkOXy-GrUpPe,

X und Χ, zusammen die -OCH₂(CH₂)_nO-Gruppe, in welcher π 0 oder 1 ist, und

Y ein -CH₂- oder