DE2759927C2 - Spiro-hydantoin-Verbindungen - Google Patents
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Description
30 0
-S-ί
bedeuten, wobei wenn Y
? — S —
Il ο
bedeutet Z eine Einfachbindung ist und X und X| nur die Bedeutung von Wasserstoffatomen haben, sowie
deren Salze mit pharmakologisch verträglichen Kationen.
2. o'-Fluor-spiro-Iimidazolidin-'M'thiochroman^.S-dion.
3. o'J'-Dichlor-spiro-fimidäzolidin^^'-thiochromanJ^^-dion.
Die Erfindung betrifft die in den Ansprüchen definierten Spiro-hydantoin-Verbindungen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können bestimmte chronische Zustände, die auf Diabetes mellitus
zurückzuführen sind, wie diabetische Katarakte und neurophatische Zustände, regeln und sind deswegen von
besonderer Bedeutung.
Bisher wurden im Bereich der organischen medizinischen Chemie zahlreiche Versuche angestellt, neue und
bessere orale Antidiabetika zu erhalten. Meistens betrafen diese Untersuchungen die Synthese und die Erprobung
verschiedener neuer und bisher nicht erhältlicher organischer Verbindungen, insbesondere im Bereich der
Sulfonylharnstoffe Dabei sollte ihre Eigenschaft bestimmt werden, den Blutzucker spiegel, u. h. die Glucose, in
einem nennenswert hohen Ausmaß zu senken, wenn sie oral verabreicht werden. Bei der Suche nach neuen und
noch wirksameren Antidiabetika wurde jedoch nur wenig über die Wirksamkeit weiterer organischer Verbindungen
bei der Verhinderung oder Hemmung bestimmter chronischer Zustände von Diabetes, beispielsweise
diabetischer Katarakte, neuropathischer Zustände, Netzhauterkrankungen usw. bekannt.
InderUS-PS38 21 383 wurdejedochbeschrieben, daß bestimmte Aldose-Reduktaseinhibitoren, wie 1,3-Dioxo-lH-benz-[d,e]isochinolin-2(3H)-essigsäure
und einige eng verwandte Derivate dieser Säure, Tür diese Zwecke einsetzbar sind, sogar auch diejenigen, die nicht von Natur aus als hypoglycemisch bekannt sind.
Die Funktionsweise dieser speziellen Aldose-Reduktaseinhibitoren ist derart, daß sie die Aktivität des
Enzyms Aldose-Reduktase hemmen, welches primär für die Regelung der Reduktion der Aldosen, wie Glucose
und Galactose, zu den entsprechenden Polyolen, wie Sorbit oder Galactit, im Menschen verantwortlich ist
Dadurch wird die unerwünschte Anreicherung von Galactit in Linsen galactosemischer Personen oder von Sorbit
in Linsen, peripheren Nervensträngen und Nieren zahlreicher Diabetiker verhindert oder sonstwie eingeschränkt
Diese Verbindungen sind also als Aldose-Reduktaseinhibitoren zur Regelung bestimmter chronischer
diabetischer Zustände einschließlich derjenigen, die ocularer Natur sind, von bestimmtem Wert, da bereits
bekannt ist, daß die Gegenwart von Polyolen in den Augenlinsen unweigerlich zu Kataraktbildung in Verbindung
mit dem Verlust der Linsenklarheit führt
Erfindungsgemäß wurde überraschenderweise festgestellt, daß zahlreiche Spiro-hydantoin-Verbindungen
sehr gut für therapeutische Zwecke als Alduse-Reduktaseinhibitoren zur Regulierung bestimmter chronischer
diabetischer Zustände, insbesondere zur Verhinderung oder Hemmung der mit Diabetes auftretenden chronischen
ocularen Zuständen beim Menschen nach Verabreichung einsetzbar sind. Sämtliche Verbindungen sind
als Aldose-Rsduktaseinhibitoren wirksam und besitzen deshalb die Fähigkeit, die Sorbitanreicherung in den
Linsen und den peripheren Nerven zahlreicher Diabetiker bemerkenswert zu vermindern oder sogar zu
hemmen.
Die beanspruchten Spiro-hydantoin-VerbinduEgen der Formel I lassen sich in zwei Gruppen der allgemeinen
Formeln teilen:
HN
oder
20
30
35
40
worin W eine Einfachbindung, X ein Wasserstoff oder Chloratom oder eine C,-C4-AIkOXy-GrUpPe, X, ein
Wasserstoff-, Chlor-, Fluor- oder Bromatom, eine Hydroxyl- oder C1-C4-AIkOXy-AIkOXy-GrUPPe, X und X1
zusammen die -OCH2(CH2)„O-Gruppe bedeuten, wobei η 0 oder 1 ist und Z die Bedeutung von W hat oder ein
Schwefelatom oder eine Gruppe
oder — S-
SO
bedeutet, sowie deren Salze mit pharmakologisch verträglichen Kationen.
Bevorzugt sind die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel II, die substituiert sind, d. h. X und X1
jeweils nicht die Bedeutung des Wasserstoffatoms aufweisen, und die monosubstituiert sind (X, nicht jedoch X,
das Wasserstoffatom bedeutet), wobei Z das Schwefelatom bedeutet.
Zu dieser bevorzugten Gruppe gehören die Spiro-hydantoin-Verbindungen der allgemeinen Formel Vl
55
60
65
worin X ein Wasserstoffatom und X, ein Fluoratom, eine Hydroxyl- oder eine C1 -Q-Alkoxygruppe sind oder X
und X1 getrennt jeweils ein Chloratom oder eine C|-C4-Alkoxy-Gruppe und zusammen die -OCH2(CH2JnO-Gruppe
bedeuten, worin η O oder 1 ist, sowie ihre Salze mit pharmakologisch verträglichen Kationen.
Eine weitere bevorzugte Gruppe der Verbindungen der Formel I die Spiro-hydantoin-Verbindungen der allgemeinen
Formel VII
(VII)
worin X ein WasserstofTatom und X1 ein Wasserstoffatom, ein Fluoratom, ein Chloratom, ein Bromatom oder
eine Ci -Q-Alkoxy-Gruppe bedeuten oder X und X| getrennt jeweils ein Chloratom oder eine C| -C4-AIkOXy-Gruppe
und zusammen eine -OCH2(CH2)„O-Gruppe bedeuten, worin η 0 oder 1 ist, und Z die Gruppe
— S— oder—S —
bedeuten, sowie ihre Salze mit pharmakologisch verträglichen Kationen.
Besonders bevorzugt sind 6'-Fluor-spiro-[imidazolidin-4,4'-thiochroman]-2,5-dion und 6',7'-Dichlor-spiro-[imidazoIidin-4,4'-thiochroman]-2,5-dion.
Diese Verbindungen besitzen sämtlich eine sehr hohe Aldose-Reduktase-Hemmaktivität.
Außerdem sind sie bei der Senkung des Sorbitspiegels im Ischiasnerv und den Linsen von
Diabetikern und des Galactitspiegels in den Linsen von galactosemischen Personen auf ein bemerkenswert
hohes Ausmaß sehr wirksam. Die bevorzugten 6'-Fluor- und 6',7'-Dichlor-Derivate sind, wie vorstehend erläutert,
neue Verbindungen.
Zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formeln I bis VII wird eine entsprechende
Carbonylringverbindung, beispielsweise das entsprechende Thiochroman-4-on, Thioindan-3-on-l,ldioxid
bzw. 4-Oxoisothiochroman-2,2-dioxid der nachstehenden allgemeinen Formeln VIII und IX
(VIII) (IX)
in denen W, Z, X und X, die vorstehende Bedeutung besitzen, mit einem Alkalimetallcyanid, beispielsweise
Natriumcyanid oder Kaliumcyanid, und Ammoniumcarbonat zu dem gewünschten Spiro-hydantoin-Endprodukt
der vorstehenden Strukturformeln kondensiert. Diese Reaktion wird normalerweise bei Gegenwart eines
reaktionsinerten polaren organischen Lösungsmittels ausgeführt, in welchem sowohl die Reaktionsteilnehmer
als auch die Reagentien gemeinsam mischbar sind. Zu bevorzugten organischen Lösungsmitteln gehören in dieser
Hinsicht cyclische Äther, wie Dioxan und Tetrahydrofuran, niedere Alkylenglycole. wie Ethylenglycol und
Trimethylenglycol, wassermischbare niedere Alkanoie, wie Methanol, Ethanol und Isopropanol, sowie N,N-Di-(nied.-alkyl)-nied.-alkanoamide,
wie N,N-Dimethylformamid, Ν,Ν-Diethylformamid und Ν,Ν-Dimethylacetamid.
Im allgemeinen wird die Reaktion etwa 2 Stunden bis etwa 4 Tage in einem Temperaturbereich von etwa
20 bis etwa 120°C durchgerührt.
Obwohl die Menge der Reaktionsteilnehmer und der Reagentien, die bei der Umsetzung eingesetzt werden,
bis zu einem bestimmten Grad variieren kann, wird vorzugsweise mindestens ein leichter molarer Überschuß
des Alkalimetallcyanids bezüglich der Carbonylringverbindung als Ausgangsmaterial eingesetzt, um eine maxi-
male Ausbeute zu erhalten. Nach erfolgter Umsetzung ist das gewünschte Produkt in üblicher Weise leicht
abzutrennen, beispielsweise dadurch, daß man zuerst das Reaktionsgemisch mit Wasser, welches gegebenenfalls
siedet, verdünnt, die erhaltene wäßrige Lösung auf Raumtemperatur abkühlt und ansäuert, wob?,i die entsprechende
Spiro-hydantoin-Verbindung als leicht abtrennbarer Niederschlag erhalten wird.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel VII, in der Z S
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel VII, in der Z S
Il
— S—oder—S—
Il Il
ο ο
bedeutet, können aus den entsprechenden Verbindungen der allgemeinen Formel VI durch Oxidation des
Schwefelatoms nach Standardverfahren hergestellt werden. Beispielsweise führt die Verwendung von Natrium- ι s
periodat zur Bildung der Oxoschwefel-Verbindungen, während Peroxysäuren, wie Peressigsäure, Perbenzoesäure
und m-Chlorperoxybenzoesäure, vorzugsweise zur Bildung der entsprechenden Dioxoschwefel-Verbindungen
führt. Andererseits werden bestimmte Verbindungen der Erfindung mit der Hydroxylgruppe (X1) als
Ringsubstituenten gewöhnlich vorzugsweise dadurch erhalten, daß man zuerst die entsprechenden Azoxyverbindungen,
in denen X1 eine Ci-Q-Alkoxy-Gruppe der vorstehenden Definition bedeuten, herstellt und
anschließend einfach durch Spaltung der Äthergruppe in überlicher Weise zu der gewünschten Hydroxylverbindung
umwandelt.
Die zur Herstellung der erfindungsgemäßen Spiro-hydantoin-Verbindungen benötigten Ausgangsprodukte
sind meistenteils bekannt. Sie sind entweder leicht im Handel erhältlich oder sie können leicht vom Fachmann
synthetisiert werden, wobei man von üblichen Chemikalien ausgeht und die üblichen organischen Synthesenmethoden
verwendet. Beispielsweise wird das 6,7-Dichlorthiochroman-4-on durch Kondensieren von j8-(3,4-Dichlorphenylthio)-propionsäure
in Gegenwart von konzentrierter Schwefelsäure erhalten. Die als Ausgangsmaterial
verwendete organische Säure ist im Handel erhältlich.
Basen, die erfindungsgemäß als Reaktionsstoffe zur Herstellung der pharmakologisch verträglichen Salze verwendet
werden, sind diejenigen, die nicht-toxische Salze mit den verschiedenen, vorstehend beschriebenen sauren
Spiro-hydantoin-Verbindungen bilden. Bei diesen speziellen nicht-toxischen Salzen sollen die Kationen
hauptsächlich einem nicht-toxischen Charakter über den weiten verabreichten Dosisbereich besitzen.
Beispiele für derartige Kationen sind diejenigen von Natrium, Kalium, Calcium, Magnesium usw. Diese Salze
können leicht dadurch hergestellt werden, daß man einfach die vorstehenden Spiro-hydantoin-Verbindungen
mit einer wäßrigen Lösung des gewünschten pharmakologisch verträglichen Kations behandelt und
anschließend die erhaltene Lösung zur Trockne eindampft, wobei man vorzugsweise unter vermindertem Druck
arbeitet. Andererseits können sie ebenso dadurch hergestellt werden, daß man Lösungen dieser sauren Verbindungen
zusammen mit dem gewünschten Alkalimetallalkoxid in niederen Alkanolen herstellt und anschließend
die erhaltene Lösung in der vorstehenden Weise zur Trockne eindampft In jedem Fall müssen stöchiometrische
Mengen der Reaktionsteilnehmer eingesetzt werden, damit die Reaktion vollständig abläuft und maxi- <to
male Ausbeuten hinsichtlich des gewünschten Endproduktes erhalten werden.
Wie vorstehend angedeutet, lassen sich sämtliche erfindungsgemäße Spiro-hydantoin-Verbindungen in der
Therapie als Aldose-Reduktaseinhibitoren zur Regulierung chronischer diabetischer Zustände einsetzen, da sie
den Sorbitgehalt in den Linsen von Diabetikern auf ein statistisch signifikantes Ausmaß senken können. Beispielsweise
wurde beim 6'-Fluorspiro-[chroman-4,4'-imidazolidin]-2,5-dion festgestellt, daß die Bildung des Sorbitspiegels
an diabetischen Ratten signifikant hoch geregelt, d. h. gehemmt wird, wenn diese Verbindung oral
mit einer Dosis von 0,75 bis 20 mg/kg verabreicht wird. Dabei treten keinerlei Anzeichen von toxischen Nebeneffekten
auf. Die übrigen erfindungsgemäßen Verbindungen weisen ebenfalls ähnliche Ergebnisse auf. Weiterhin
können sämtliche erfindungsgemäße Verbindungen entweder oral oder parenteral für diese Zwecke einge- !f.:
setzt werden, ohne daß irgendwelche signifikanten nachteiligen pharmakologische Nebenreaktionen an dem so ΐξ
Testobjekt auftreten, dem diese Verbindungen verabreicht wurden. Im allgemeinen werden diese Verbindungen
mit einer Dosis von etwa 0,1 bis etwa 10 mg/kg Körpergewicht je Tag verabreicht. Je nach dem Körpergewicht
und der Verfassung des zu behandelnden Testobjekts sowie dem speziellen Verabreichungsweg können Änderungen
notwendigerweise vorkommen.
In Verbindung mit der Verwendung der erfindungsgemäßen Spiro-hydantoin-Verbindungen zur Behandlung
von Diabetikern ist festzustellen, daß diese Verbindungen entweder allein oder in Verbindung mit pharmakologisch
verträglichen Trägersubstanzen über irgendeine der vorstehenden Verabreichungswege verabreicht werden
können, und daß eine derartige Verabreichung sowohl in Einzel- als auch Mehrfachdosen durchgeführt werden
kann. Insbesondere können die erfindungsgemäßen Verbindungen in zahlreichen unterschiedlichen Dosierungsformen
verabreicht werden, d. h. sie können mit verschiedenen pharmakologisch akzeptierbaren Trägern
in Form von Tabletten, Kapseln, Lutschpastillen, Pastillen, Bonbons, Pulvern, Sprays, wäßrigen Suspensionen,
Injektionslösungen, Elixieren, Syrups und dergleichen kombiniert werden. Zu derartigen Trägern gehören feste
Streckmittel oder Füllstoffe, sterile wäßrige Medien und zahlreiche nicht-toxische organische Lösungsmittel.
Weiterhin können derartige orale Arzneimittelgemische mit Hilfe von verschiedenen für derartige Zwecke allgemein
eingesetzten Produkten gesüßt und/oder schmackhaft gemacht werden. Im allgemeinen liegen die therapeutisch
einsetzbaren Verbindungen der Erfindung in derartigen Dosierungsformen in einer Konzentration
von etwa 0,5 bis etwa 90 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgemisch, vor, d. h. in Mengen, die für die gewünschte
Dosierungseinheit ausreichend sind.
Für die orale Verabreichung können Tabletten mit verschiedenen Zusatzbestandteilen, wie Natriumeitrat,
Calciumcarbonat und Calciumphosphat, zusammen mit verschiedenen Sprengmitteln, wie Stärke und vorzugsweise
Kartoffel- oder Tapiocastärke, Alginsäure und bestimmten komplexen Silikaten, in Verbindung mit Bindemitteln,
wie Polyvinylpyrrolidon, Saccharose, Gelatine und Akazin, verwendet werden. Zusätzlich sind Gleitmittel,
wie Magnesiumstearat, Natriumlaurylsulfat und Talk, oft für derartige Tablettierungszwecke sehr gut einsetzbar.
Feste Gemische eines ähnlichen Typs können ebenso als Füllstoffe in weich und hart gefüllten Gelatinekapseln
verwendet werden. Zu bevorzugten Produkten in dieser Hinsicht gehören Lactose oder Milchzucker
sowie Polyethylenglycole mit hohem Molekulargewicht. Falls wäßrige Suspensionen und/oder Elixiere für die
orale Verabreichung eingesetzt werden sollen, kann der Hauptwirkstoff mit verschiedenen Süß- oder
Geschmacksstoffen, Färbemitteln oder Farbstoffen und gegebenenfalls mit Emulgier- und/oder Suspendiermitteln
in Verbindung mit derartigen Verdünnungsmitteln, wie Wasser, Ethanol, Propylenglycol, Glycerin und
zahlreichen ähnlichen Kombinationen dieser Mittel, kombiniert werden.
Für die parenteral Verabreichung können Lösungen dieser speziellen Spiro-hydantoin-Verbindungen in
Sesam- oder Erdnußöl oder in wäßrigem Propylenglycol sowie sterile wäßrige Lösungen der entsprechenden
wasserlöslichen Alkalimetall- oder Erdalkalimetallsalze, die vorstehend aufgezählt wurden, verwendet werden.
Gegebenenfalls sind derartige wäßrige Lösungen in entsprechender Weise zu puffern. Zuerst ist das flüssige Verdünnungsmittel
mit ausreichend Kochsalz oder Glucose isotonisch zu machen. Diese speziellen wäßrigen
Lösungen sind besonders für intravenöse, intramuskuläre, subkutane und intraperitoneale Injektionszwecke
geeignet. In dieser Hinsicht sind die verwendeten sterilen wäßrigen Medien insgesamt nach bekannten Standardverfahren
leicht erhältlich. Zusätzlich können die vorstehenden Spiro-hydantoin-Verbindungen örtlich
über eine geeignete, für die Augen verwendbare Lösung für diese Zwecke eingesetzt werden, weiche anschließend
dem Auge tropfenweise zugegeben werden kann.
Die Aktivität der erfindungsgemäßen Verbindungen als Wirkstoffe zur Regulierung chronischer diabetischer
Zustände wird durch ihre Fähigkeit bestimmt, einen oder mehrere der folgenden biologischen und/oder pharmakologischen
Standardtests erfolgreich zu erfüllen. Dabei wird ihre Fähigkeit gemessen,
1. die Enzymaktivität von abgetrennter Aldose-Reduktase zu hemmmen,
2. die Sorbitanreicherung im Ischiasnerv von akut mit Streptozotocin behandelter, d. h. diabetischer Ratten,
zu vermindern oder zu hemmen,
3. bereits erhöhte Sorbitspiegel im Ischiasnerv und den Linsen chronischer, durch Streptozotocineinwirkung
diabetischer Ratten wieder zu senken,
4. die Galactitbildung in den Linsen akuter galactosämischer Ratten zu verhindern oder zu hemmen und
5. die Kataraktbildung zu verzögern und den Grad der Linsentrübung an chronisch galactosämischen Ratten
zu vermindern.
Herstellung A
Zu einer Lösung von 12,5 g (0,07 Mol) von 3,4-Dichlorbenzolthiol in 35 ml 2n Natronlauge und 5 ml Ethanol
wird eine eiskalte Lösung aus 7,6 g (0,07 Mol)jß-Chlorpropionsäure und 8,6 g (0,07 Mol) Natriumcarbonatmonohydrat
gegeben, welches in 50 ml Wasser gelöst ist. Anschließend wird das erhaltene Reaktionsgemisch auf dem
Wasserdampfbad 2 Stunden erhitzt, danach auf Raumtemperatur (etwa 25°C) abgekühlt und mit Ethylacetat zur
Entfernung jeglicher Verunreinigungen extrahiert. Die abgetrennten wäßrigen Schichten werden anschließend
in 300 ml eiskalte 3n Salzsäure gegossen. Die so ausgefällten Feststoffe werden durch Saugfiltration (Abnutschen)
gesammelt. Nach dem Waschen des festen Produktes mit Wasser, Lufttrocknen bis zu einem konstanten
Gewicht und Umkristallisieren aus Ethylacetat/n-Hexan werden 11,4 g (Ausbeute 65%)jS-(3,4-Dichlorphenylthio)-propionsäure
mit einem Schmelzpunkt von 70-720C erhalten.
Analyse (für C9H8Cl2S):
ben: C 43,04 H 3,21%;
gef.: C 43,13 H 3,25%.
gef.: C 43,13 H 3,25%.
Eine Lösung des vorstehend erhaltenen Produktes in konzentrierter Schwefelsäure wird durch Zugabe von
5,0 g (0,02 Mol)jS-(3,4-Dichlorphenyl-thio)-propionsäure zu 50 ml eiskalter konzentrierter Schwefelsäure hergestellt,
wobei während der gesamten Zugabe gleichmäßig gerührt wird. Die erhaltene Lösung wird anschließend
bei 00C 20 Minuten und danach weitere 20 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Darauf wird das
gesamte Reaktionsgemisch in 300 ml eines Eis-Wasser-Gemisches gegossen. Die ausgefällten Feststoffe werden
durch Saugfiltration gesammelt, mit Wasser gewaschen und bis zur Gewichtskonstanz unter Luft getrocknet.
Nach dem Umkristallisieren aus Ethanol werden 2,5 g (Ausbeute: 54%) reines 6,7-Dichlorthiochroman-4-on mit
einem Schmelzpunkt von 134-136°C erhalten.
Analyse (für C9H6Cl2OS):
ber.: C 46,37 H 2,60%;
gef.: C 46,34 H 2,45%.
gef.: C 46,34 H 2,45%.
Ein Gemisch aus 2,5 g (0,15 Mol) 6-Methoxythiochroman-4-on (Chemical Abstracts, Bd. 53,1959, S. 7161c),
1,5 g (0,23 Mol) Kaliumcyanid und 6,7 g (0,07 Mol) Natriumcarbonat in 20 ml Ethanol wird in einer Edelstahl-
bombe vorgelegt und 20 Stunden auf 1100C erhitzt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur (etwa 25°C) wird
der Inhalt der Bombe mit 100 ml Wasser verdünnt und anschließend mit 6n Salzsäure auf einen pH-Wert von 2,0
angesäuert. Das ausgefällte Produkt wird anschließend durch Saugflltration gesammelt und aus Ethanol umkristallisiert.
Als Endprodukt wird das 6'-Methoxyspiro-[imidazolidin-4,4'-thiochroman]-2,5-dion mit einem
Schmelzpunkt von 170-1720C erhalten. Die Ausbeute des reinen Produktes betrug 41%.
Analyse (für Ci2Hi2
ber.: C 54,53 H 4,58 N 10,61%;
gef.: C 54,64 H 4,67 N 10,66%.
gef.: C 54,64 H 4,67 N 10,66%.
Das Verfahren gemäß Beispiel 1 wird wiederholt, wobei jedoch das oJ-Dichlorthiochroman^-on (hergestellt
nach Herstellung A) als Ausgangsprodukt anstelle von 6-Methoxythiochroman-4-on mit den gleichen molaren
Mengenverhältnissen eingesetzt wird. Als Endprodukt wird das o'^'-Dichlor-spiro-timidazolidin-^'-thiochrcman]-2,5-dion
mit einem Schmelzpunkt von 298-3000C erhalten. Die Ausbeute des reinen Produktes betrug
Analyse (fur CuH8Cl2N2O2S):
ber.: C 43,58 H 2,66 N 9,24%; gef.: C 43,77 H 2,85 N 9,38%.
Das Verfahren gemäß Beispiel 1 wird wiederholt, wobei jedoch das 6-Fluorthiochroman-4-on (Chemical
Abstracts, Bd. 70,1969, S. 47335x) als Ausgangsmaterial anstelle von 6-Methoxythiochroman-4-on in den gleichen
molaren Mengenverhältnissen eingesetzt wird. Als Endprodukt wird das 6'-FIuor-spiro-[imidazolidin-4,4'-thiochroman]-2,5-dion
mit einem Schmelzpunkt von 200-2020C erhalten. Die Ausbeute des reinen Produktes
betrug 60%.
30 Analyse (für C11H9FN2O2S):
ber.: C 52,37 H 3,60 N 11,11%;
gef.: C 52,36 H 3,73 N 11,05%.
gef.: C 52,36 H 3,73 N 11,05%.
Ein Gemisch aus 252 mg (0,001 Mol) 6'-Fluor-spiro-[imidazolidin-4,4'-thiochroman]-2,5-dion, welches gemäß
Beispiel 3 hergestellt wurde, in 10 ml Methylenchlorid wird mit 50 mg einer 40%igen wäßrigen Lösung aus Tetrabutylammoniumhydroxid
und 224 mg (0,01 Mol) Natriumperiodat in 5 ml Wasser vermischt und 1 Stunde bei Raumtemperatur (etwa 25°C) gerührt. Der erhaltene Niederschlag wird durch Saugflltration gesammelt und
anschließend aus 3 ml Ethanol umkristallisiert. Es werden 60 mg (Ausbeute: 22%) reines 6'-Flüor-spiro-[imidazolidin-4,4'-thiochroman]-2,5-dion-l'-oxid
mit einem Schmelzpunkt von 289-291°C erhalten.
Analyse (für CnH9FN2O3S):
ber.: C 49,25 H 3,38 N 10,44%; gef.: C 49,27 H 3,35 N 10,35%.
Eine Suspension von 0,595 g (0,00236 Mol) 6'-Fluor-spiro-[imidazolidin-4,4'-thiochroman]-2,5-dion, welches so
gemäß Beispiel 3 hergestellt wurde, in 50 ml Chloroform in einem runden 250 ml Dreihalskolben wird innerhalb
einer Stunde in kleinen Anteilen mit 1 g (0,00579 Mol) m-Chlorperoxybenzoesäure versetzt. Die erhaltene Aufschlämmung
wird 3'5 Stunden bei Raumtemperatur (etwa 25°C) gerührt und danach mit 500 ml Ethylacetat verdünnt
Die erhaltene gelbe organische Schicht wird 4mal mit je 50 ml einer gesättigten wäßrigen Natriumbicarbonatlösung
gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und danach filtriert Das Lösungsmittel
wird unter vermindertem Druck abgedampft. Es werden 0,50 g (Ausbeute: 74,5%) rohes 6'-Fluor-spiro-[imidazolidin-4,4'-thiochroman]-2,5-dion-l',l'-dioxid
in Form eines weißen kristallinen Rückstandes erhalten. Nach dem Umkristallisieren aus Ethanol/Ethylacetat/n-Hexan wurde das reine Produkt (Schmelzpunkt: 179-180°C
unter Zersetzung) in feinen weißen Kristallen erhalten (Ausbeute: 0,295 g). Nach 2 weiteren Umkristallisierungsstufen
aus Ethanol/Ethylacetat steigt der Schmelzpunkt einer analytischen Probe auf 184-186°C (Zers.).
AHaIySe(RIrC11H9FN2O4S-O1SCH3COOC2H5):
ber.: C 47,55 H 3,99 N 8,53%;
gef.: C 47,54 H 3,93 N 8,56%.
gef.: C 47,54 H 3,93 N 8,56%.
ψ Das Verfahren gemäß Beispiel 5 wird wiederholt, wobei jedoch 0,234 g (0,001 Mod) Spiro-[imidazolidin-4,4'-
P thiochroman]-2,5-dion, welches wie nachfolgend beschrieben hergestellt wurde, und 0,426 g (0,00247 Mol) m-
/ 5 Chlorperoxybenzoesäure zusammen umgesetzt werden. Es werden 0,2 g (Ausbeute: 75%) reines Spiro-
,'; [imidazolidin-4,4'-thiochroman]-2,5-dion-r,r-dioxid erhalten. Durch das Umkristallisieren aus Methanol/
Ethanol/n-Hexan wird die analytische Probe vom Schmelzpunkt 280-2810C erhalten.
\' Analyse (für C11H10N2O4S):
/ ίο ber.:C49,6i H 3,78 N 10,52%;
\ gef.: C 49,82 H 3,85 N 10,19%.
^ Das vorstehend als Ausgangsmaterial verwendete Spiro-[imidazolidin-4,4'-thiochroman]-2,5-dion wurde in
/' folgender Weise hergestellt: Ein Gemisch aus 2,5 g (0,15 Mol) Thiochroman-4-on, 1,5 g (0,23 Mol) Kaliumcyanid
|*§ 15 und 6,7 g (0,07 Mol) Natriumcarbonat in 20 ml Ethanol wird in eine Edelstahlbombe gebracht und 20 Minuten
auf 1100C erhitzt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur (etwa 25°C) wird der Inihalt der Bombe mit 100 ml
Wasser verdünnt und anschließend mit 6n Salzsäure auf einen pH-Wert von 2,0 angesäuert. Das ausgefällte Produkt
wird anschließend durch Saugfiltration gesammelt und aus Äthanol umkristalliisiert. Als Endprodukt wird
das Spiro-[imidazolidin-4,4'-thiochroman]-2,5-dion mit einem Schmelzpunkt von 225-227°C erhalten. Die
Ausbeute des reinen Produktes betrug 44%.
Ein Gemisch aus 1,0 g (0,00549 Mol) Thioindan-3-on-l,l-dioxid (Regitz, Chemische Berichte, Bd. 98,1965,
S. 36), 0,613 g (0,0094 Mol) Kaliumcyanid und 2,19 g (0,021 Mol) Ammoniumcarbonat in 14 ml einer 50%igen
wäßrigen Ethanollösung wird in einem 50 ml Rundkolben vorgelegt und 48 Stunden unter Stickstoffatmosphäre
bei 600C erwärmt. Anschließend wird das Reaktionsgemisch mit 70 ml Wasser verdünnt. Feste Spuren werden
danach abfiltriert. Das Filtrat wird mit 6n Salzsäure angesäuert. Das erhaltene ausgefällte Produkt wird abfiltriert,
wiederum in 4n wäßriger Kalilauge gelöst und die Lösung wird erneut wieder mit 6n Salzsäure angesäuert.
Die angesäuerte Lösung, die das Produkt enthält, wird mit Kochsalz gesättigt und anschließend 6mal mit je 150
ml Anteilen von frisch destilliertem Ethylacetat extrahiert.
Die abgetrennten organischen Schichten werden vereinigt und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet.
Nach Entfernung des Trocknungsmittels durch Filtration wird das organische Lösungsmittel unter verminderten!
Druck abgedampft. Es werden 0,5 g (Ausbeute: 36%) reines Spiro-[imida2:olidin-3,3'-thioindan]-2,5-dion
mit einem Schmelzpunkt von 2870C (Zers.) nach zweimaligem Umkristallisieren aus Ethanol/Ethylacetat/
η-Hexan erhalten.
Analyse (für C10H8N2O4S):
ber.:C47,61 H 3,20 N 11,11%;
gef: C 47,77 H 3,28 N 10,85%.
gef: C 47,77 H 3,28 N 10,85%.
Folgende Spiro-hydantoin-Verbindungen werden gemäß den in den vorstehenden Seispielen beschriebenen
Verfahren hergestellt, wobei jeweils leicht erhältliche Ausgangsmaterialien eingesetzt werden:
8'-Fluor-spiro-[imidazolidin-4,4'-thiochroman]-2,5-dion;
7'-Brom-spiro-[imidazolidin-4,4'-thiochroman]-2,5-dion;
6'-Hydroxy-spiro-[imidazolidin-4,4'-thiochroman]-2,5-dion;
7'-(n-Butoxy)-spiro-[imidazolidin-4,4'-thiochroman]-2,5-dion;
7'-(n-Butoxy)-spiro-[imidazolidin-4,4'-thiochroman]-2,5-dion;
6'-Isopropoxy-spiro-[imidazolidin-4,4'-thiochroman]-2,5-dion;
6',8'-Dichlor-spiro-[imidazolidin-4,4'-thiochroman]-2,5-dion;
6',7'-Dimethoxy-spiro-[imidazolidin-4,4'-thiochroman]-2,5-dion;
o'J'-Diethoxy-spiro-limidazolidin^^'-thiochromanl-i^-dion;
6',8'-Di(n-butoxy)-spiro-[imidazolidin-4,4'-thiochroman]-2,5-dion;
6',8'-Di(n-butoxy)-spiro-[imidazolidin-4,4'-thiochroman]-2,5-dion;
6',7'-Methylendioxy-spiro-[imidazolidin-4,4'-thiochroman]-2,5-dion;
o'J'-Ethylendioxy-spiro-fimidazolidin^^'-thiochromanJ-^S-dion;
Spiro-[imidazolidin4,4'-thiochroman]-2,5-dion-l'-oxid;
;
o'-Brom-spiro-fimidazolidin-^'-thiochromanj^S-dion-r-oxid;
o'-Brom-spiro-fimidazolidin-^'-thiochromanj^S-dion-r-oxid;
o'-Methoxy-spiro-fimidazolidin^^'-thiochromanJ^jS-dion-l'-oxid;
7'-(n-Butoxy)-spiro-[imidazolidin-4,4'-thiochroman]-2,5-dion-l'-oxid;
o'j'-Dichlor-spiro-timidazolidin^.^'-thiochromanl^^-dion-l'-oxid;
oDfiii^^
7'-(n-Butoxy)-spiro-[imidazolidin-4,4'-thiochroman]-2,5-dion-l'-oxid;
o'j'-Dichlor-spiro-timidazolidin^.^'-thiochromanl^^-dion-l'-oxid;
oDfiii^^
| lj;
■ 65 o'J'-Diethoxy-spiro-fimidazolidin^^'-thiochromanl^^-dion-l'-oxid;
{,t 6',8'-Di(n-butoxy)-spiro-[imidazolidin-4,4'-thiochroman]-2,5-dion-l''-oxid;
tj;; o'J'-Methylendioxy-spiro-Iimidazolidin-^^'-thiochromanl^^-dion-r-oxid;
Vl o'J'-Ethylendioxy-spiro-nmidazolidin^^'-thiochromanJ^S-dion-l'-oxid;
K 8
S'-Chlor-spiro-Iimidazolidin-i^'-thiochromanl-l^-dion-r.r-dioxid;
6'-Methoxy-spiro-[imidazolidin-4,4'-thiochroman]-2^-dion-r,l'-dioxid;
7Hi^Butoxy)-spiro-[iinidazoilidin-4,4'-ihiocriroman]-2,5-dion-l',l'-dioxid;
o'j'-Dichlor-spiro-iimidazolidin^'-thiochromanl^-dion-l'.r-dioxid;
6\7'-Dimethoxy-spiro4imidazolidin-4,4'-thiochroman]-2,5-dion-r,r-dioxid;
o'J'-Methylendioxy-spiro-iiiiEidazolidin^^'-thiochromanl-l.S-dion-r.r-dioxid;
o'J'-Ethylendioxy-spircKiniidazolidin^^-thiochromanl-i^-dion-r.r-dJoxid;
Spiro-limidazolidin-^^'-isotlhiochromanl-ljS-dion-r.r-dioxid.
Zur Herstellung des Natriumsalzes des 6'-FIuor-spiro-[imidazolidin-4,4'-thiochroman]-2,5-dions wird diese
Verbindung in Wasser, welches eine äquivalente molare Menge an Natriumhydroxid enthält, gelöst Anschließend
wird das Gemisch gefriergetrocknet. Dabei wird das gewünschte Alkalimetallsalz des Hydantoins in Form
eines amorphen Pulvers erhalten, das in Wasser vollständig löslich ist
In ähnlicher Weise werden die Kalium- und Lithiumsalze sowie die Alkalimetallsalze sämtlicher übriger erfindungsgemäßer
Spiro-hydantoin-Verbindungen gemäß Beispiel 1 bis 8. hergestellt.
Zur Herstellung des Calciumsaizes des 6'-Fluor-[imidazolidin-4,4'-thiochroiiian]-2,5-dions wird diese Verbindung
in Wasser, welches eine äquivalente molare Menge an Calciumhydroxid enthält, gelöst. Das Gemisch wird
anschließend gefriergetrocknet. Auf die entsprechende Weise wird das Ma^nesiumsalz sowie alle anderen
Erdalkalimetallsalze nicht nur dieser speziellen Verbindung, sondern auch der vorstehend in den Beispielen 1
bis 8 beschriebenen Spiro-hydantoin-Verbindungen hergestellt.
Folgende Spiro-hydantoin-Verbindungen der Beispiele 1 bis 7 werden hinsichtlich ihrer Fähigkeit untersucht,
die Aldose-Redukiase-Enzymaktivität gemäß dem Test von S. Hayman et al. zu vermindern oder zu hemmen,
welcher in Journal of Biological Chemistry, Bd. 240,1965, S. 877 beschrieben und von K. Sestanj et al. in der
US-PS 38 21 383 modifiziert wurde. In jedem Fall wird als Substrat das teilweise gereinigte Aldose-Reduktase-Enzym
eingesetzt, welches aus Kalbslinsen erhalten wurde. Die für jede Verbindung erhaltenen Ergebnisse sind
nachstehend als prozentuale Hemmung der Enzymaktivität hinsichtlich der verschiedenen getesteten Konzentrationen
angegeben.
Hemmung, (%)
ΙΟ"4 Μ
10"5M
10"6M
10"' M
Beispiel 3 | 76 |
Beispiel 2 | 67 |
Beispiel 3 | 81 |
Beispiel 4 | 87 |
Beispiel 5 | 85 |
Beispiel 6 | 94 |
Beispiel 7 | 81 |
69
38
16
28
Folgende Spiro-hydantoin-Verbindungen von Beispiel 1-7 werden hinsichtlich ihrer Fähigkeit untersucht,
die Sorbitanreicherung im Ischiiasnerv von mit Streptozotocin behandelten, d. h. diabetischen Ratten, gemäß
dem Test zu vermindern oder zu hemmen, der hauptsächlich in der US-PS 38 21 383 beschrieben ist. Bei dieser
Untersuchung wird die Menge der Sorbitanreicherung in den Ischiasnerven 27 Stunden nach der Diabetesinduktion
gemessen. Die Verbindungen werden oral bei Dosisspiegeln verabreicht, die 4,8 und 24 Stunden nach
der Streptozotocinverabreichung; angegeben sind. Die erhaltenen Ergebnisse sind nachstehend als prozentuale
Hemmung angegeben, die durch die Testverbindung im Vergleich mit der Kontrolle erreicht wird. Als Kontrolle
dient das unbehandelte Tier, wo die Sorbitspiegel normalerweise von etwa 50 bis 100 auf 400 mMol/g Gewebe
während der 27 Stunden Testdamer ansteigen.
60 | 18 |
84 | 76 |
77 | 66 |
80 | 64 |
74 | 74 |
69 | 31 |
64 | 22 |
Beispiel 12 |
— | — | 26 |
- | - | 59 |
45 | 74 | - |
35 | - | - |
- | 47 | 68 |
- | 12 | - |
- | - . | 5 |
Beispiel 13 |
0,75 1,5 2,5 5,0 10 mg/kg
Beispiel 1 —
Beispiel 2 —
Beispiel 3 10 Beispiel 4
Beispiel 6 15 Beispiel 7
20 Es werden die Verbindungen gemäß Beispiel 8 dem Test gemäß Beispiel 11 unterzogen. Sie sind ebenfalls
aktive Aldose-Reduktase-Inhibitoren bei den Dosen, die mindestens einer der vorstehend genannten Konzentrationen
entsprechen.
10
Claims (1)
1. Spiro-hydantoin-Verbindungen der allgemeinen Formel
O HN—X
X
O
— S—oder—S—
I! Il
O
(D
X ein Wasserstoff- oder Chloratom oder eine Ci-Q-Alkoxy-Gruppe,
X1 ein Wasserstoff-, Chlor-, Fluor- oder Bromatom, eine Hydroxyl- oder C1-C4-AIkOXy-GrUpPe,
X und Χ, zusammen die -OCH2(CH2)nO-Gruppe, in welcher π 0 oder 1 ist, und
Y ein -CH2- oder
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