DE2933441C2

DE2933441C2 - Spiro-[4H-2,3-dihydrobenzopyran(4,5')oxazolidin]-2',4'-dione und solche Verbindungen enthaltende Arzneimittel

Info

Publication number: DE2933441C2
Application number: DE2933441A
Authority: DE
Inventors: Rodney Caughren Noank Conn. Schnur
Original assignee: Pfizer Inc
Current assignee: Pfizer Inc
Priority date: 1978-08-21
Filing date: 1979-08-17
Publication date: 1987-04-23
Also published as: EG14639A; FR2442851A1; FI65255B; AU535170B2; IE48932B1; JPS5946517B2; GB2033904A; FR2442851B1; AU5009279A; ATA560579A; SU942597A3; NL7906318A; GB2028318A; DE2933441A1; FR2440950B1; NO792699L; YU199979A; IL58076A; DE2953954C2; JPS55129288A

Description

Die Erfindung bezieht sich auf neue Spiro-oxazolidindione, die zur Behandlung bestimmter chronischer Komplikationen brauchbar sind, die durch Diabetes mellitus hervorgerufen werden, wie diabetische Katarakte und Neuropathie, auf Zwischenstufen zu deren Herstellung, auf Arzneimittel, die solche Verbindungen enthalten, und auf die Verwendung dieser Verbindungen.
In der Vergangenheit wurden verschiedene Versuche unternommen, neue, wirksamere orale Antidiabetesmittel zu erhalten. Im allgemeinen gehörten zu diesen Bemühungen die Synthese neuer organischer Verbindungen, insbesondere Sulfonylharnstoffe, und die Ermittlung ihrer Fähigkeit, Blutzuckergehalte bei oraler Verabreichung wesentlich herabzusetzen. Wenig ist jedoch über die Wirkung organischer Verbindungen bei der Verhinderung oder Linderung chronischer Komplikationen von Diabetes bekannt, wie zum Beispiel diabetischer Katarakte, Neuropathie und Retinopathie. Die US-PS 38 21 383 offenbart Aldosereduktase-Inhibitoren, wie 1,3-Dioxo- 1H-benz[d,e]-isochinolin-2(3H)-essigsäure und deren Derivate, als brauchbar für die Behandlung dieser Zustände. In der DE-OS 27 46 244 werden Spiro-hydantoin-Verbindungen beschrieben, die zur Bekämpfung von Diabetes verwendet werden können, da sie als Aldose- Reduktaseinhibitoren wirksam sind. Solche Aldosereduktase- Inhibitoren wirken durch Hemmen der Aktivität des Enzyms Aldosereduktase, das in erster Linie verantwortlich ist für die Regulation der Reduktion von Aldosen, wie Glucose und Galaktose, zu den entsprechenden Polyolen, wie Sorbit und Galactit in Menschen und Tieren. Auf diese Weise werden unerwünschte Ansammlungen von Galactit in der Linse galaktosämischer Personen und von Sorbit in der Linse, des peripheren Nervenstrangs und der Nieren verschiedener diabetischer Personen verhindert oder verringert. Daher sind solche Verbindungen von therapeutischem Wert als Aldosereduktase-Inhibitoren zur Steuerung bestimmter chronischer Diabetes-Komplikationen einschließlich solcher am Auge, da es auf dem Fachgebiet bekannt ist, daß die Gegenwart von Polyolen in der Augenlinse zur Kataraktbildung führt, unter gleichzeitigem Verlust der Linsenklarheit.
Da die Aldosereduktase vermutlich nur bei unphysiologischen Zuständen, die beispielsweise durch einen hohen Glucosegehalt im Blut hervorgerufen werden können, eine Rolle spielt, stellen Aldosereduktase-Inhibitoren interessante Mittel zur Behandlung und vielleicht sogar Verhinderung von Folgeerscheinungen der Diabetes dar (Dvornik, Annual Reports in Medicinal Chemistry, 1978, S. 159 ff.).
Die Erfindung bezieht sich auf neue Aldosereduktase-Inhibitoren, die als therapeutische Mittel zur Verhinderung oder Linderung chronischer Diabetes-Komplikationen brauchbar sind. Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind neue Spiro-oxazolidindione der allgemeinen Formel °=c:130&udf54;&udf53;vu10&udf54;&udf53;vz12&udf54; &udf53;vu10&udf54;und deren pharmazeutisch annehnmbare Salze, worin R&sub1; ein Wasserstoff, Chlor- oder Bromatom und R&sub2; ein Wasserstoff-, Chlor- oder Bromatom oder den Methylrest bedeuten.
Besonders bevorzugt unter diesen Verbindungen sind solche, bei denen R&sub2; Wasserstoff ist und bei denen R&sub1; Chlor ist. Bevorzugt sind auch Verbindungen, bei denen R&sub1; Chlor und R&sub2; Chlor ist und bei denen R&sub1; Chlor und R&sub2; Methyl ist.
Ebenfalls Gegenstand der Erfindung ist ein Arzneimittel, das einen pharmazeutisch annehmbaren Träger und eine Verbindung der Formel I in einer wirksamen Menge zur Verhinderung oder Linderung von mit Diabetes verbundenen Komplikationen, wie Katarakten, Neuropathie oder Retinopathie, aufweist.
Die Spiro-oxazolidindione werden aus substituierten Ketonen der allgemeinen Formel °=c:90&udf54;&udf53;vu10&udf54;&udf53;vz8&udf54; &udf53;vu10&udf54;worin R&sub1; und R&sub2; wie zuvor definiert sind, hergestellt. Solche Verbindungen sind leicht erhältlich oder können auf herkömmlichen Wegen synthetisiert werden.
Die Reaktionsfolge zur Bildung der Spiro-oxazolidindione ist im Reaktionsschema A wiedergegeben, auf das im folgenden Bezug genommen wird. Schema A ¸&udf50;&udf53;ns&udf54;
Das Keton 1a wird zuerst mit einem Trialkylsilylcyanid, (R&min;)&sub3;SiCN, zu dem 4-Cyano-4-trialkylsilyloxy-Derivat 2a umgesetzt. Ein zur Verwendung bei dieser Reaktion bevorzugtes Trialkylsilylcyanid ist Trimethylsilylcyanid, wenngleich andere niedere Trialkylsilylcyanide mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen in jeder Alkylgruppe eingesetzt werden können. Die Reaktion wird in Gegenwart eines Lewissäure-Katalysators, wie Zinkhalogenid, Aluminiumhalogenid oder Bortrifluorid, durchgeführt, wobei Zinkjodid ein bevorzugter Katalysator ist. Temperaturen im Bereich von etwa 0 bis etwa 50°C werden im allgemeinen angewandt, vorzugsweise etwa 0 bis 20°C, in einem inerten organischen Lösungsmittel, typischerweise einem Äther, wie Diäthyläther, Dimethoxyäthan, Tetrahydrofuran, Dioxan und dergleichen. Verbindung 2a wird dann in ein Alkyl-4-hydroxy-4-carboximidat-Derivat 4 durch Reaktion mit einer Säure in einem alkoholischen Lösungsmittel R&sub3;OH überführt. Geeignete Säuren sind zum Beispiel Halogenwasserstoffe, insbesondere Chlorwasserstoff. Der Alkohol R&sub3;OH kann entweder ein niederer Alkohol mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Benzylalkohol oder ein substituierter Benzylalkohol sein, wobei der Substituent Chlor, Brom, Fluor, Hydroxy, Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen und Alkoxy mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen umfaßt. Die Reaktion wird im allgemeinen bei Temperaturen im Bereich von etwa -10 bis etwa 25°C, vorzugsweise etwa 0 bis 10°C, durchgeführt.
Das 4-Hydroxy-4-carboximidat-Derivat 4 kann auch aus dem Keton- Ausgangsmaterial 1a über das Cyanhydrin-Derivat 3a hergestellt werden. Letzteres entsteht durch Umsetzen des Ketons mit flüssigem Cyanwasserstoff in Gegenwart einer Base, wie Piperidin, Pyridin und dergleichen, bei einer Temperatur von etwa 0 bis 50°C, vorzugsweise bei etwa 0 bis 10°C, nach der von Stoughton, JACS/J. Am. Chem. Soc. 63 (1941), 2376, beschriebenen Arbeitsweise. Das Cyanhydrin wird dann in das 4-Hydroxy-4-carboximidat-Derivat 4 unter Verwendung eines Halogenwasserstoffs in Alkohol als Lösungsmittel, wie zuvor für die Umwandlung von 2a in 4 beschrieben, überführt.
Das Cyanhydrin 3a kann auch aus dem 4-Cyan-4-trialkylsilyloxy- Derivat 2a hergestellt und als Zwischenstufe während der Anfangsstadien der Umwandlung von 2a in 4 durch Reaktion mit einem Halogenwasserstoff und einem geeigneten Alkohol, wie zuvor angegeben, isoliert werden.
Das 4-Hydroxy-4-carboximidat-Derivat 4 kann nach einer Reihe von Methoden direkt in das Spiro-oxazolidin-2,4-dion 6a überführt werden. In allen Fällen ist das Spiro-oxazolin-2-on 5 eine Zwischenstufe und kann, wenn gewünscht, aus dem Reaktionsgemisch isoliert werden. Im allgemeinen wird es jedoch bevorzugt, 4 direkt in 6a ohne solche Isolierung der Zwischenstufe 5 zu überführen. Das 4-Hydroxy-4-carboximidat kann mit Phosgen in Gegenwart einer Base, wie Triäthylamin, oder anderer Trialkylamine mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen in jeder Alkylgruppe in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie einem Äther, zum Beispiel Diäthyläther, Tetrahydrofuran, Dimethoxyäthan oder Dioxan umgesetzt werden. Das Phosgen wird im allgemeinen durch die Reaktionslösung bei einer Temperatur von etwa -10 bis etwa 10°C für etwa 15 bis 75 min geperlt und die Lösung dann bei etwa 20 bis 50°C, vorzugsweise bei Raumtemperatur, für etwa 12 bis 48 h gerührt, worauf sich vorwiegend das Spiro-oxazolin-2-on 5 bildet. Diese Zwischenstufe kann dann in das gewünschte Spiro-oxazolidin- 2,4-dion 6a entweder durch weiteres Durchleiten von Phosgen bei etwa -10 bis etwa 10°C für etwa 15 bis 75 min und anschließendes Rühren bei Raumtemperatur für weitere etwa 12 bis 48 h überführt werden. Andererseits kann ein Alkalimetallcarbonat, wie Kalium- oder Natriumcarbonat, oder Ammoniumcarbonat, der Lösung der Zwischenstufe 5 zugesetzt und bei einer Temperatur von etwa 15 bis etwa 50°C, vorzugsweise bei etwa Raumtemperatur, für etwa 6 bis 24 h zur Bildung des gewünschten Spiro-oxazolidin-2,4-dions gerührt werden.
Das gewünschte Spiro-oxazolidin-2,4-dion kann auch aus dem 4- Hydroxy-4-carboximidat-Derivat 4 durch Umsetzen mit einem Alkylhalogenformiat, bei dem die Alkylgruppe 1 bis 4 Kohlenstoffatome hat, hergestellt werden, wobei ein bevorzugtes Reagens Chlorameisensäureäthylester (Äthylchlorformiat) ist. Die Reaktion erfolgt im allgemeinen unter Rühren der Zwischenstufe 4 zusammen mit dem Alkylhalogenformiat in einem inerten Lösungsmittel, wie Pyridin, bei einer Temperatur von etwa -10 bis etwa 15°C, vorzugsweise bei etwa 0°C, für etwa 30 min bis etwa 2 h, dann folgt Erwärmen der Lösung auf eine höhere Temperatur, etwa 50 bis etwa 150°C, vorzugsweise etwa 90 bis 120°C, zum Beispiel auf Rückflußtemperatur in Pyridin, für etwa 2 bis etwa 6 h. Wenn gewünscht, kann die Spiro-oxazolin-2-on-Zwischenstufe 5 aus dem Ausgangsreaktionsgemisch nach dem Erwärmen der Lösung für relativ kürzere Zeit, zum Beispiel etwa 1 h, isoliert werden.
Die Spiro-oxazolidin-2,4-dione können auch aus der Zwischenstufe 4 durch Umsetzen mit 1,1&min;-Carbonyldiimidazol hergestellt werden, wobei die Reaktion im allgemeinen bei einer Temperatur von etwa 50 bis 150°C, vorzugsweise bei etwa 80 bis 110°C, unverdünnt oder in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Dioxan, Tetrahydrofuran, Dimethoxyäthan oder Dimethyläther, für etwa 12 bis 36 h durchgeführt wird. Wenn gewünscht, kann die Zwischenstufe Spiro-oxazolin-2-on 5 durch Erwärmen für nur verhältnismäßig kurze Zeit, zum Beispiel etwa 30 min bis etwa 90 min, erhalten werden.
Eine für bestimmte substituierte Spiro-oxazolidin-2,4-dione gemäß der Erfindung verfügbare alternative Herstellungsmethode ist im Reaktionsschema B veranschaulicht, auf das im nachfolgenden Bezug genommen wird. Schema B &udf53;vu10&udf54;&udf53;vz54&udf54; &udf53;vu10&udf54;
Ausgangsmaterialien sind Ketone der Formel Ib, worin R&sub1;&min; und R&sub2;&min; unter Wasserstoff, Chlor und ggf. Methyl ausgewählt ist. Die erste Stufe ist die Bildung entweder des 4-Cyano-4-trimethylsilyloxy- Derivats 2b oder des Cyanhydrins 3b unter Anwendung der zuvor für die Umwandlung von 1a in 2a bzw. 3a beschriebenen Reaktionsbedingungen und Reagentien. Die Zwischenstufen 2b und 3b werden durch Behandeln mit Säure, wie konzentrierter Salz- oder Schwefelsäure in wäßriger Lösung bei einer Temperatur zwischen etwa 0 und etwa 30°C in das Amid 7 überführt. Die Reaktion kann zum Beispiel durch Hindurchperlen von trockenem Chlorwasserstoff durch eine Lösung entweder von 2b oder 3b in konzentrierter Salzsäure bei etwa 0 bis 5°C für etwa 5 bis 30 min und anschließendes Rühren bei etwa 15 bis 30°C für etwa 6 bis 24 h durchgeführt werden.
Das Amid 7 kann in das gewünschte Spiro-oxazolidin-2,4-dion 6b durch Reaktion mit einem Dialkylcarbonat, wie Diäthylcarbonat, in Gegenwart eines Alkalimetallalkoxids, zum Beisiel von Natrium-t-butylat oder Kalium-t-butylat, in einem n-Alkanol als Lösungsmittel mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, zum Beispiel n- Butanol, überführt werden. Die Reaktion erfolgt im allgemeinen unter Erwärmen des Gemischs auf etwa 70 bis 150°C, vorzugsweise auf etwa 100 bis 125°C für etwa 12 bis 72 h.
Das Amid 7 kann auch in das gewünschte Spiro-oxazolidin-2,4-dion durch Reaktion mit Äthylchlorformiat nach Arbeitsweisen überführt werden, die den von Stoughton, JACS/J. Am. Chem. Soc. 63 (1941), S. 2376, beschriebenen analog sind.
Erfindungsgemäße, wie oben angegeben, hergestellte Spiro- oxazolidin-2,4-dione können leicht aus dem Reaktionsmedium mit herkömmlichen Maßnahmen isoliert werden, zum Beispiel durch Verdampfen des Lösungsmittels mit anschließender Extraktion mit Äther und Chloroform und Umkristallisieren aus Toluol oder einem ähnlichen aromatischen Lösungsmittel.
Pharmazeutisch annehmbare Salze können leicht nach herkömmlichen Methoden hergestellt werden. So können diese Salze leicht durch Behandeln solcher Spiro-oxazolidin-2,4-dione mit einer wäßrigen Lösung des gewünschten pharmazeutisch annehmbaren Kations und Einengen der erhaltenen Lösung bis zur Trockne, vorzugsweise unter vermindertem Druck, hergestellt werden. Andererseits kann eine Lösung des Spiro-oxazolidin-2,4-dions in einem niederen Alkanol mit einem Alkoxid des gewünschten Metalls gemischt und dann die Lösung zur Trockne eingeengt werden. Geeignete pharmazeutisch annehmbare Kationen für diesen Zweck sind zum Beispiel, aber nicht hierauf beschränkt, Kalium, Natrium, Ammonium, Calcium und Magnesium.
Die neuen, erfindungsgemäßen Spiro-oxazolidin-2,4-dione enthalten ein Asymmetriezentrum und zeigen somit optische Isomerie. Wenn gewünscht, kann das nach den zuvor beschriebenen Verfahren hergestellte racemische Spiro-oxazolidin-2,4-dion in die d- und l-isomeren Formen durch Anwendung herkömmlicher Spaltungsmethoden aufgespalten werden. Beispielsweise kann Cinchonidin verwendet werden, um selektiv ein Addukt mit dem (+)-Isomeren zu bilden, zum Beispiel dem 6-Chlor-spiro-O4H-2,3-dihydrobenzopyran (4,5&min;)oxazolidino-2&min;,4&min;-dion. Das (+)-Isomere kann dann leicht aus dem isolierten Addukt erhalten werden, zum Beispiel durch Behandeln mit einer Mineralsäure, wie Salzsäure, und Extrahieren mit einem geeigneten organischen Lösungsmittel, wie Äthylacetat. Auch das (-)-Isomere kann aus der Mutterlauge nach Entfernen des selektiv mit dem (+)-Isomeren gebildeten Addukts erhalten werden. Das (-)-Isomere kann auch durch Bildung eines Addukts mit 1-Amphetamin und anschließende Reaktion des Addukts mit Säure zur Erlangung des freien Isomeren erhalten werden. Die l-Isomeren (d. h. die Isomeren mit negativer optischer Drehung) von 6-Chlor-spiro[4H-2,3-dihydrobenzopyran(4,5&min;)-oxazolidin]- 2&min;,4&min;-dion und 6,8-Dichlor-spiro[4H-2,3-dihydrobenzopyran(4,5&min;) oxazolidin]-2&min;,4&min;-dion sind von besonderem Interesse als Aldosereduktase-hemmende Verbindungen.
Wenn gewünscht, kann ein optisches Isomeres entweder der d- oder l-Konfiguration nach Methoden in das entsprechende Epimere überführt werden, die den von A. K. Bose, Tetrahedron Letters, 1973, S. 1619, beschriebenen Methoden analog sind. So wird das durch die oben beschriebenen Spaltungsmethoden erhaltene optische Isomere zuerst mit einer Base, wie einem Alkalimetallhydroxid, zum Beispiel Natrium- oder Kaliumhydroxid, bei etwa 0 bis 100°C in einem Lösungsmittel, wie Wasser, einem Alkohol, einem Äther, zum Beispiel Dioxan, oder deren Gemischen, behandelt. Das Spiro- oxazolidindion wird dadurch in die Vorstufe 4-Hydroxy-carboxamid (Formel 7 im Reaktionsschema B) gleicher Konfiguration wie das Ausgangs-Spiro-oxazolidindion überführt. Dieses Carboxamid 7 wird dann mit einem Dialkylazodicarboxylat umgesetzt, wie Diäthylazodicarboxylat oder anderen Niederalkylanaloga, in Gegenwart einer dreiwertigen Phosphorverbindung, wie einem Triarylphosphin, zum Beispiel Triphenylphosphin, und einer Carbonsäure, wie Ameisensäure oder Benzoesäure. Die Reaktion erfolgt im allgemeinen bei etwa 0 bis 150°C in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran. Das Produkt dieser Reaktion ist der Ester des entsprechenden epimeren 4-Hydroxy-carboxamids, d. h. das Formiat oder Benzoat des Carboxamids der Formel 7, in 4-Stellung epimerisiert. Die Estergruppe wird dann durch Behandeln mit einer Base, wie einem Alkalimetallhydroxid, zu dem 4-Hydroxy-carboxamid der Formel 7, in 4-Stellung epimerisiert, hydrolysiert, das heißt gegenteiliger Konfiguration zu den anfänglichen aufgespaltenen Spiro-oxazolidindionen. Das epimerisierte 4-Hydroxy-carboxamid wird dann in das Epimere der Ausgangs-Spiro-oxazolidindione nach den zuvor für die Umwandlung von 7 in 6b beschriebenen Methoden überführt. Racemisierung kann im gewissen Umfang während der obigen Reaktionsfolge eintreten. Das gewünschte optische Isomere kann dann durch Anwendung der zuvor beschriebenen Aufspaltungsmethoden erhalten werden. Durch die Anwendung der obigen Methode kann ein Spiro-oxazolidindion-Isomeres bevorzugter Aktivität als Aldosereduktase-hemmendes Mittel aus dem entsprechenden Epimeren erhalten werden. So können zum Beispiel die l-Isomeren von 6-Chlor-spiro-O4H-2,3-dihydrobenzopyran(4,5&min;)oxazolidino- 2&min;,4&min;-dion und 6,8-Dichlor-spiro-O4H-2,3-dihydrobenzopyran(4,5&min;) oxazolidino-2&min;,4&min;-dion aus den entsprechenden d-Isomeren erhalten werden.
Die erfindungsgemäßen neuen Spiro-oxazolidin-2,4-dione sind als Aldosereduktase-Inhibitoren brauchbar und als solche von therapeutischem Wert bei der Behandlung chronischer Diabetes-Komplikationen, wie Katarakte, Retinopathie und Neuropathie. Unter Behandlung wird hier die Verhinderung oder Linderung solcher Zustände verstanden. Die Verbindungen können einem zu behandelnden Patienten auf eine Reihe herkömmlicher Verabreichungswege verabreicht werden, dazu gehören der orale und der parenterale Weg.
Die Verbindungen können alleine oder in Kombination mit pharmazeutisch annehmbaren Trägern, entweder in Einzel- oder Mehrfachdosen, verabreicht werden. Geeignete pharmazeutische Träger sind zum Beispiel inerte feste Verdünnungsmittel oder Füllstoffe, sterile wäßrige Lösungen und verschiedene nicht-toxische organische Lösungsmittel. Die durch Kombinieren eines Spiro-oxazolidin- 2,4-dions und des pharmazeutisch annehmbaren Trägers gebildeten Arzneimittel werden dann leicht in einer Vielzahl von Dosierungsformen verabreicht, wie als Tabletten, Pulver, Pastillen, Sirupe, Injektionslösungen und dergleichen. Diese Arzneimittel können, wenn gewünscht, zusätzliche Bestandteile, wie Geschmacksstoffe, Bindemittel, Exzipientien und dergleichen enthalten. So können für Zwecke der oralen Verabreichung Tabletten mit verschiedenen Exzipientien, wie Natriumcitrat, Calciumcarbonat und Calciumphosphat, zusammen mit verschiedenen das Zerfallen erleichternden Mitteln, wie Stärke, vorzugsweise Kartoffel- oder Tapiokastärke, Alginsäure und bestimmte komplexe Silikate, zusammen mit Bindemitteln, wie Polyvinylpyrrolidon, Saccharose, Gelatine und Gummiarabicum verwendet werden. Außerdem sind Gleitmittel, wie Magnesiumstearat, Natriumlaurylsulfat und Talcum, häufig für Tablettierungszwecke nützlich. Feste Mittel ähnlicher Art können auch als Füllmaterialien in weichen und harten gefüllten Gelatinekapseln verwendet werden; bevorzugte Materialien hierfür sind Lactose oder Milchzucker und hochmolekulare Polyäthylenglykole. Werden für orale Verabreichung wäßrige Suspensionen oder Elixiere gewünscht, kann der wichtige aktive Bestandteil darin mit verschiedenen Süßungsmitteln oder Aromastoffen, färbenden oder Farbstoffen und, wenn gewünscht, emulgierenden oder suspendierenden Mitteln zusammen mit Verdünnungsmitteln wie Wasser, Äthanol, Propylenglykol, Glycerin und deren Kombinationen kombiniert werden.
Für parenterale Verabreichung können Lösungen der Spiro-oxazolidin- 2,4-dione in Sesam- oder Erdnußöl oder in wäßrigem Propylenglykol verwendet werden, sowie sterile wäßrige Lösungen der entsprechenden wasserlöslichen Alkalimetall- oder Erdalkalimetallsalze, wie zuvor beschrieben. Solche wäßrigen Lösungen sollten, wenn nötig, in geeigneter Weise gepuffert und das flüssige Verdünnungsmittel zuerst mit ausreichend Salzlösung oder Glucose isotonisch gemacht sein. Diese besonderen wäßrigen Lösungen sind insbesondere geeignet für intravenöse, intramuskuläre, subkutane und intraperitoneale Injektionen. In diesem Zusammenhang sei bemerkt, daß die verwendeten sterilen wäßrigen Medien alle leicht nach Standardtechniken zu erhalten sind, wie sie dem Fachmann gut bekannt sind. Außerdem können Spiro-oxazolidin-2,4-dione auch örtlich angewandt werden, unter Verwendung einer geeigneten Augenlösung, die dann dem Auge tropfenweise verabreicht werden kann.
Die Aktivität der erfindungsgemäßen Verbindungen als Mittel zur Steuerung chronischer Diabetes-Komplikationen kann durch eine Reihe von biologischen oder pharmakologischen Standardtests bestimmt werden. Zu geeigneten Tests gehört (1) die Messung der Fähigkeit zur Hemmung der Enzymaktivität isolierter Aldosereduktase, (2) die Messung der Fähigkeit zur Senkung oder Hemmung der Sorbitansammlung im Ischiasnerv akut mit Streptozotocin behandelter (d. h. diabetischer) Ratten, (3) Messung ihrer Fähigkeit zur Umkehr bereits erhöhter Sorbitgehalte im Ischiasnerv und in der Linse chronisch Streptozotocin-induzierter diabetischer Ratten, (4) die Messung ihrer Fähigkeit zur Verhinderung der Galactitbildung in der Linse von akut galaktosämischer Ratten und (5) die Messung ihrer Fähigkeit zur Verzögerung der Kataraktbildung und Herabsetzung der Schwere von Linsentrübungen in chronisch galaktosämischen Ratten. Geeignete experimentelle Arbeitsweisen sind in der US-PS 38 21 383 und den darin genannten Veröffentlichungen beschrieben.

Versuchsbericht

a) Wie in den Beispielen angegeben hergestellte Spiro-oxazolidindione wurden auf ihre Fähigkeit zur Herabsetzung oder Hemmung der Aldosereduktase-Enzymaktivität getestet, und zwar nach der Arbeitsweise, die in der US-PS 38 21 383 beschrieben wurde und auf die Arbeitsweise von Hayman et al. in Journal of Biological Chemistry, 240 (1965), S. 877, zurückgeht. Das verwendete Substrat war teilweise gereinigtes Aldosereduktase- Enzym, erhalten aus Kalblinsen. Die mit jeder Verbindung bei einer Konzentration von 10^-6 m erhaltenen Ergebnisse sind als Prozent Hemmung der Enzymaktivität ausgedrückt. °=c:160&udf54;&udf53;vu10&udf54;&udf53;vz15&udf54; &udf53;vu10&udf54;
Ein Vergleich mit den entsprechenden Hemmwerten auf S. 47 der DE-OS 27 46 244 zeigt, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen bessere Hemmwerte zeigen.
b) Spiro-oxazolidindione, wie in den Beispielen angegeben hergestellt, wurden auf ihre Fähigkeit zur Herabsetzung oder Hemmung der Sorbit-Ansammlung im Ischiasnerv von mit Streptozotocin behandelten (d. h. diabetischen) Ratten nach der im wesentlichen in der US-PS 38 21 383 beschriebenen Arbeitsweise getestet. Bei der vorliegenden Untersuchung wurde das Ausmaß der Sorbit-Ansammlung in den Ischiasnerven 27 h nach dem Induzieren von Diabetes gemessen. Die Verbindungen wurden oral zu den angegebenen Dosismengen 4, 8 und 24 h nach Verabreichung von Streptozotocin verabreicht. Die so erhaltenen Ergebnisse sind nachfolgend als Prozent Hemmung, erzielt durch die Testverbindung, im Vergleich mit dem Fall, wo keine Verbindung verabreicht wurde (d. h., mit dem unbehandelten Tier, bei dem Sorbitwerte normalerweise von etwa 50-100 mMol/g Gewebe bis auf 400 mMol/g Gewebe im 27-Stunden-Testzeitraum steigen) wiedergegeben. Bei diesem Test sind Werte über 20 experimentell und statistisch signifikant. °=c:150&udf54;&udf53;vu10&udf54;&udf53;vz14&udf54; &udf53;vu10&udf54;
Auch hier zeigt sich, daß die getesteten erfindungsgemäßen Verbindungen wesentlich besser sind, als die, die bei der entsprechenden Dosierung in Beispiel 41, Seite 48 der DE-OS 27 46 244 getestet worden sind.
Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele weiter veranschaulicht.

Beispiel 1

a) 6-Chlor-4-cyano-4-trimethylsilyloxy-4H-2,3-dihydrobenzopyran

Ein Gemisch aus 6-Chlor-4H-2,3-dihydrobenzopyran-4-on (20,0 g, 0,11 Mol), Trimethylsilylcyanid (13,0 g, 0,13 Mol) und Zinkjodid (0,2 g in Alfa) in 50 ml Äther wurde 18 h gerührt. Die Lösung wurde mit Aktivkohle entfärbt, filtriert und im Vakuum zu einem orangefarbenen Öl eingeengt, das auf Zusatz von Pentan kristallines 6-Chlor-4-cyano-4-trimethylsilyloxy-4H-2,3-dihydrobenzopyran, 26,4 g (84%), Schmp. 67-69°C, ergab.

b) Äthyl-6-chlor-4-hydroxy-4H-2,3-dihydrobenzopyran-4-carboximidat

Eine gesättigte Lösung von 6-Chlor-4-cyano-4-trimethylsilyloxy- 4H-2,3-dihydrobenzopyran (273,0 g, 0,97 Mol) in 2,0 l Äthanol wurde auf 0°C gekühlt und 40 min mit trockenem Chlorwasserstoff durchströmt. Eine leicht exotherme Wärmetönung trat auf, während das Gemisch homogen wurde. Nach 16 h bei 4°C wurden die flüchtigen Anteile im Vakuum entfernt und lieferten einen halbfesten Rückstand. Verreiben mit 800 ml Diäthyläther und anschließendes Filtrieren lieferten einen Feststoff, der zwischen 3,8 l Chloroform und 500 ml gesättigtem Natriumbicarbonat verteilt wurde. Die organische Schicht wurde mit weiteren 500 ml gesättigter Natriumbicarbonatlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum zum festen Äthyl-6-chlor-4-hydroxy-4H- 2,3-dihydrobenzopyran-4-carboximidat, 193,0 g (78%), eingeengt. Verreiben mit Äther lieferte Material mit einem Schmp. von 124- 126°C.

c) 6-Chlor-spiro[4H-2,3-dihydrobenzopyran(4,5&min;)oxazolidin]-2&min;,4&min;- dion

Ein Gemisch aus Äthyl-6-chlor-4-hydroxy-4H-2,3-dihydrobenzopyran- carboximidat (500 g, 1,95 Mol) und Triäthylamin (400 g, 3,96 Mol) in 13 l trockenem Tetrahydrofuran bei 5°C wurde mit Phosgen (1818 g, 18,4 Mol) mit solcher Geschwindigkeit durchströmt, daß die Temperatur unter 27°C blieb. Beim Durchleiten und bei gleichzeitiger Niederschlagsbildung wurde weiter gerührt. Nach dem Durchleiten konnte die Temperatur auf 20°C sinken und wurde hier 48 h gehalten. Dünnschichtchromatographische Analyse zeigte einen Fleck bei Rf=0,57, ohne Fleck bei Rf=0,29 (1 : 1 Chloroform/Äthylacetat auf Kieselgel). (Das Material mit Rf=0,29 ist das Ausgangs-Imidat, während das Material bei Rf=0,57 die Zwischenstufe Äthoxy-oxazolin-2&min;-on des Beispiels 6, nachfolgend beschrieben, ist.) Das Gemisch wurde dann unter Rühren in 13 l gebrochenes Eis gegossen, wobei Phosgen und Kohlendioxid frei wurde. Das Zweiphasengemisch wurde mit 50%iger Natronlauge (1,7 l) auf pH 7 neutralisiert. Natriumcarbonat (248 g, 2,0 Mol) wurde dann zugegeben und das Gemisch 16 h bei 20°C gerührt. Das Produkt wurde durch die folgenden Extraktionsweisen isoliert: Äthylacetat (12 l) wurde dem Gemisch zugesetzt, und nach dem Schütteln wurde die wäßrige Schicht gesammelt. Die organische Phase wurde zweimal mit 12 l 7%igem Natriumbicarbonat gewaschen. Die vereinigten wäßrigen Schichten wurden auf pH 1 unter Kühlung (10-15°C) durch Zusatz konzentrierter Salzsäure angesäuert. Die wäßrige Schicht wurde dreimal mit 12 l Äthylacetat extrahiert. Die vereinigte organische Phase wurde mit 12 l gesättigtem Natriumchlorid gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum zum Feststoff eingeengt; 392 g (79%), Schmp. 191-195°C. Umkristallisieren aus Toluol lieferte 6-Chlor-spiro[4H-2,3-dihydrobenzopyran(4,5&min;)oxazolidin]-2&min;,4&min;- dion mit einem Schmp. von 196-198°C, Rf=0,44 (1 : 1 CHCl&sub3;/EtOAc an Kieselgelsäure).

Beispiel 2

6-Chlor-spiro[4H-2,3-dihydrobenzopyran(4,5&min;)oxazolidin]-2&min;,4&min;- dion

Ein Gemisch des Äthyl-6-chlor-4-hydroxy-4H-2,3-dihydrobenzopyran- 4-carboximidats (5,0 g, 0,019 Mol) und von 1,1&min;-Carbonyldiimidazol (3,7 g, 0,023 Mol) wurde in Dioxan (5 ml) 16 h auf 90°C erwärmt. Analyse des Reaktionsgemischs durch Dünnschichtchromatographie nach 1 h zeigte einen Fleck mit Rf=0,57 (1 : 1 Chloroform/Äthylacetat an Kieselsäure), der dem Äthoxy-oxazolin- 2&min;-on des Beispiels 4a), nachfolgend angegeben, entsprach. Nach dem Kühlen wurde das Gemisch mit 100 ml Äthylacetat verdünnt und zweimal mit 100 ml 1 n Salzsäure gewaschen. Die organische Schicht wurde zweimal mit 100 ml gesättigtem Natriumbicarbonat extrahiert. Die Grundschicht wurde mit 6 n Salzsäure auf pH 1 angesäuert und dreimal mit 100 ml Äthylacetat extrahiert. Diese letztere organische Phase wurde mit Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum zu einem Feststoff eingeengt; 1,20 g (25%), Schmp. 189-191°C. Umkristallisieren aus Toluol ergab 6-Chlor-spiro[4H-2,3-dihydrobenzopyran(4,5&min;)oxazolidin]- 2&min;,4&min;-dion mit Schmp. 192-193°C.

Beispiel 3

6-Chlor-spiro[4H-2,3-dihydrobenzopyran(4,5&min;)oxazolidin]-2&min;,4&min;- dion

Ein Gemisch aus Äthylchlorformiat (2,00 g, 2,82 Mol), Äthyl-6- chlor-4-hydroxy-4H-2,3-dihydrobenzopyran-4-carboximidat (1,69 g, 1,56 mMol) und 5 ml Pyridin wurde 1 h bei 0°C umgesetzt, dann auf Raumtemperatur erwärmt und schließlich 4 h rückflußgekocht. Einengen im Vakuum und Extrahieren, wie in Beispiel 1c beschrieben, lieferte das 6-Chlor-spiro[4H-2,3-dihydrobenzopyran(4,5&min;)- oxazolidin]-2&min;,4&min;-dion in 10% Ausbeute; Schmp. 195-198°C.

Beispiel 4

a) 6-Chlor-4&min;-äthoxy-spiro[4H-2,3-dihydrobenzopyran(4,5&min;)oxazolin]- 2&min;-on

Eine Lösung von Äthyl-6-chlor-4-hydroxy-4H-2,3-dihydrobenzopyran- 4-carboximidat (1,15 g, 4,00 mMol) in 60 ml Tetrahydrofuran wurde auf 0°C gekühlt und gerührt, wobei Phosgen für 5 min eingeleitet wurde. Nach 30 min zeigte die dünnschichtchromatographische Analyse der Reaktion einen neuen Fleck bei Rf=0,57 (1 : 1 Chloroform/Äthylacetat auf Kieselsäure) ohne Ausgangs-Imidat, Rf=0,29. Das Gemisch wurde auf 90 ml Eis/Wasser gegossen und zweimal mit 50 ml Äthylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde zweimal mit 30 ml 5%igem Natriumbicarbonat gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum zu einem Öl (0,651 g) eingeengt, das bei tiefer Temperatur aus Äther/ Hexan kristallisiert wurde; 0,350 g (31%), Schmp. 108-110°C. Dieses Äthoxyoxazolin wurde auch aus dem Imidat unter Verwendung von Äthylchlorformiat in Pyridin in 62%iger Ausbeute hergestellt.

b) 6-Chlor-spiro[4H-2,3-dihydrobenzopyran(4,5&min;)oxazolidin]2&min;,4&min;- dion

Ein Gemisch aus 6-Chlor-4&min;-äthoxy-spiro[4H-2,3-dihydrobenzopyran (4,5&min;)oxazolin]2&min;-on (100 mg, 0,355 mMol) und Natriumcarbonat (88 mg, 0,710 mMol) in 2 ml 1 : 1 Tetrahydrofuran/Wasser wurde bei 20°C 16 h gerührt. Nach Zugabe von 10 ml Äthylacetat und 10 ml Wasser lieferte die wie in Beispiel 3 beschrieben durchgeführte Extraktion 6-Chlor-spiro[4H-2,3-dihydrobenzopyran(4,5&min;) oxazolidin]-2&min;,4&min;-dion, 63 mg (70%), Schmp. 192-195°C.

Beispiel 5

a) 6-Chlor-4-hydroxy-4H-2,3-dihydrobenzopyran-4-carboxamid

Ein Gemisch aus 6-Chlor-4-cyano-4-trimethylsilyloxy-4H-2,3- dihydrobenzopyran (1,40 g, 5,0 mMol) und 3 ml konzentrierter Salzsäure wurde bei 0°C mit trockenem Chlorwasserstoffgas 5 min durchströmt. Das Gemisch wurde selbst nach 23 h bei 20°C nicht homogen. Es wurde mit jeweils 30 ml Wasser und Äthylacetat verdünnt. Die organische Schicht wurde zweimal mit 50 ml gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum zu einem Rückstand eingeengt, der nach dem Verreiben mit Methylenchlorid 6-Chlor-4-hydroxy- 4H-2,3-dihydrobenzopyran-4-carboxamid ergab; 0,606 g (54%), Schmp. 168-169°C, Rf=0,18 (1 : 1 Chloroform/Äthylacetat, Kieselsäure).

b) 6-Chlor-spiro[4H-2,3-dihydrobenzopyran(4,5&min;)oxazolidin]-2&min;,4&min;- dion

Natrium (0,101 g, 4,40 mMol) wurde mit n-Butanol (3,34 g, 44,0 mMol) und Diäthylcarbonat (0,545 g, 4,62 mMol) umgesetzt. Nach dem Ende der Wasserstoffentwicklung wurde 6-Chlor-4-hydroxy- 4H-2,3-dihydrobenzopyran-4-carboxamid (1,00 g, 4,40 mMol) zugesetzt und das Gemisch 3 Tage auf 115°C erwärmt. Weiterer Zusatz von Diäthylcarbonat (0,545 g, 4,62 mMol) und von Kalium- tert.-butylat (0,100 g, 0,89 mMol) und weiteres viertägiges Erwärmen führte zum Abschluß der Reaktion. Das gekühlte Gemisch wurde auf 100 ml eiskalte 1 n Salzsäure gegossen. Die wäßrige Schicht wurde zweimal mit 100 ml Äthylacetat extrahiert. Die vereinigte organische Phase wurde zweimal mit 50 ml 5%iger Natriumbicarbonatlösung extrahiert. Die basische Phase wurde mit 6 n Salzsäure angesäuert und zweimal mit 100 ml Äthylacetat extrahiert. Diese organische Schicht wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum zu einem Feststoff eingeengt. Umkristallisieren aus Toluol lieferte 6-Chlor-spiro[4H- 2,3-dihydrobenzopyran(4,5&min;)oxazolidin]-2&min;,4&min;-dion, 0,299 g (27%), Schmp. 190-193°C.

Beispiele 6a bis 9a

Ähnlich wie in Beispiel 1a angegeben wurden die folgenden Vorprodukte unter Verwendung der geeigneten Ketone anstelle von 6-Chlor-4H-2,3-dihydrobenzopyran-4-on hergestellt. Alle Verbindungen wurden nach dem Waschen mit 5%iger Natriumbicarbonat- und Salzlösung und Trocknen über Magnesiumsulfat mit anschließendem Einengen im Vakuum als Öle isoliert. Die Charakterisierung erfolgte durch NMR und/oder Dünnschichtchromatographie an Kieselsäure. °=c:220&udf54;&udf53;vu10&udf54;&udf53;vz21&udf54;

Beispiele 6b und 9b

Ähnlich wie in Beispiel 1b angegeben wurden die folgenden Verbindungen unter Verwendung der geeigneten Reaktionskomponenten anstelle des 6-Chlor-4-cyano-4-trimethylsilyloxy-4H-2,3- dihydrobenzopyran hergestellt, mit der Ausnahme, daß die folgende modifizierte Aufarbeitung angewandt wurde. Das Rohgemisch wurde zwischen Wasser und Äthylacetat verteilt und die Schichten wurden getrennt. Die wäßrige Phase wurde mit 6 n Natriumhydroxid auf pH 12 basisch gemacht und mit Äthylacetat extrahiert. Diese organische Phase wurde mit Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum zu den festen Imidaten eingeengt. °=c:200&udf54;&udf53;vu10&udf54;&udf53;vz19&udf54;

Beispiele 7b und 8b

Ähnlich wie in Beispiel 5a) angegeben wurden die folgenden Verbindungen unter Verwendung der geeigneten Reaktionskomponenten anstelle von 6-Chlor-4-cyano-4-trimethylsilyloxy-4H-2,3-dihydrobenzopyran hergestellt. °=c:170&udf54;&udf53;vu10&udf54;&udf53;vz16&udf54;

Beispiel 6c

6-Brom-spiro[4H-2,3-dihydrobenzopyran(4,5&min;)oxazolidin]-2&min;,4&min;- dion

6-Brom-spiro[4H-2,3-dihydrobenzopyran(4,5&min;)oxazolidin]2&min;,4&min;- dion wurde ähnlich wie in Beispiel 2 angegeben aus Äthyl-6- brom-4-hydroxy-4H-2,3-dihydrobenzopyran-4-carboximidat in 38% Ausbeute hergestellt, mit der Ausnahme, daß das Gemisch 0,5 h auf 100°C erwärmt wurde; Schmp. 188-191°C nach Umkristallisieren aus Toluol.

Beispiel 7c

6,8-Dichlor-spiro[4H-2,3-dihydrobenzopyran(4,5&min;)oxazolidin]- 2&min;,4&min;-dion

Ein Gemisch aus 6,8-Dichlor-4-hydroxy-4-carboxamid (524 mg, 2,00 mMol), Äthylcarbonat (531 mg, 4,5 mMol), Kalium-tert.- butylat (396 mg, 2,67 mMol) und 1,80 ml n-Butanol wurde 64 h rückflußgekocht. Das Reaktionsgemisch wurde mit 100 ml 1 n Schwefelsäure und 100 ml Äthylacetat versetzt. Die wäßrige Phase wurde mit weiteren 100 ml Äthylacetat gewaschen, und die vereinigten organischen Schichten wurden dann zweimal mit 50 ml 5%iger Natriumbicarbonatlösung extrahiert. Die basische Phase wurde mit 6 n Salzsäure angesäuert und zweimal mit 75 ml Äthylacetat extrahiert. Diese letztere kombinierte organische Phase wurde mit 50 ml Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum zu einem Feststoff eingeengt; 330 mg (57%). Umkristallisieren aus Toluol lieferte 6,8-Dichlor- spiro[4H-2,3-dihydrobenzopyran(4,5&min;)oxazolidin]-2&min;,4&min;- dion, Schmp. 193-195°C.

Beispiel 8c

6-Chlor-8-methyl-spiro[4H-2,3-dihydrobenzopyran(4,5&min;)oxazolidin]- 2&min;,4&min;-dion

6-Chlor-8-methyl-spiro[4H-2,3-dihydrobenzopyran(4,5&min;)oxazolidin]- 2&min;,4&min;-dion wurde ähnlich Beispiel 7c aus 6-Chlor-8-methyl- 4-hydroxy-4H-2,3-dihydrobenzopyran-4-carboxamid in 21,6% Ausbeute, Schmp. 185,5-187°C nach Umkristallisieren aus Toluol, hergestellt.

Beispiel 9c

Spiro[4H-2,3-dihydrobenzopyran(4,5&min;)oxazolidin]-2&min;,4&min;-dion

Ein Gemisch aus Äthyl-4-hydroxy-4H-2,3-dihydrobenzopyran-4- carboximidat (5,50 g, 24,9 mMol) und Triäthylamin (5,03 g, 49,7 mMol) in 50 ml Tetrahydrofuran bei 0°C wurde mit Phosgengas 30 min gesättigt. Während des Einleitens bildete sich sofort ein Feststoff. Das Gemisch wurde 16 h bei 20°C gerührt. Unter diesen Bedingungen wird das Oxazolidindion direkt ohne Isolierung und Hydrolyse der Zwischenstufe Oxazolin erhalten. Das Reaktionsgemisch wird auf 200 ml gebrochenes Eis gegossen und mit Äthylacetat extrahiert. Spiro-[4H-2,3-dihydrobenzopyran(4,5&min;)- oxazolidin]-2&min;,4&min;-dion wurde aus dieser organischen Phase nach den Arbeitsweisen, wie in Beispiel 1c) beschrieben, in 56,7% Ausbeute isoliert, Schmp. 168-170°C.

Beispiel 10

(-)-6-Chlor-spiro[4H-2,3-dihydrobenzopyran(4,5&min;)oxazolidin]- 2&min;,4&min;-dion

Racemisches 6-Chlor-spiro[4H-2,3-dihydrobenzopyran(4,5&min;)oxazolidin]- 2&min;,4&min;-dion (32,0 g, 0,126 Mol) und Cinchonidin (37,1 g, 0,126 Mol) wurden unter Erwärmen in 290 ml wasserfreiem Äthanol gelöst. Nach dem Kühlen wurde ein Feststoff, das Addukt aus dem (+)-Oxazolidindion und dem Cinchonidin, durch Filtrieren gesammelt, 28,0 g (81%). Das Filtrat wurde im Vakuum zu einem Rückstand eingeengt, der zwischen 500 ml Äthylacetat und 400 ml 1 n Salzsäure verteilt wurde. Die organische Schicht wurde mit weiteren 400 ml 1 n Salzsäure, 200 ml Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und auf 150 ml eingeengt. Zu dieser organischen Lösung wurde flüssiges L-Amphetamin (10,13 g, 0,075 Mol) gegeben. Der anfallende schwere Niederschlag wurde filtriert, mit Äther gewaschen und im Vakuum getrocknet, um das (-)-Oxazolidindion-L-Amphetamin-Addukt, 14,85 g (60%), Ä&udf57;°Ka&udf56;À@V:EtOH:D&udf54; -36,29°, Schmp. 171-174°C, zu ergeben. Dieses Addukt (14,80 g) wurde zwischen 300 ml Äthylacetat und 200 ml 3 n Salzsäure verteilt. Die organische Schicht wurde mit zusätzlichen 200 ml 3 n Salzsäure, 100 ml Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum zu einem farblosen Feststoff eingeengt; 9,45 g (97,8% Rückgewinnung), Ä&udf57;°Ka&udf56;À@V:EtOH:D&udf54; = -60,58°, Schmp. 201-202,5°C. Umkristallisieren aus Toluol ergab (-)-6-Chlor-spiro[4H-2,3-dihydrobenzopyran(4,5&min;)- oxazolidin]-2&min;,4&min;-dion, 8,203 g, Schmp. 200-200,5°C, Ä&udf57;°Ka&udf56;À@V:EtOH:D&udf54; = -61,59°C.

Beispiel 11

Aufspaltung von 6-Chlor-spiro[4H-2,3-dihydrobenzopyran(4,5&min;)- oxazolidin]-2&min;,4&min;-dion

6-Chlor-spiro[4H-2,3-dihydrobenzopyran(4,5&min;)oxazolidin]-2&min;,4&min;- dion (1,00 g, 3,95 mMol) und Cinchonidin (1,16 g, 3,95 mMol) wurden in heißem Äthanol gelöst. Nachdem sich das Addukt ausgeschieden hatte, wurde es gesammelt und aus Äthanol umkristallisiert, Schmp. 206-207°C. Dieser Feststoff wurde jeweils zwischen 50 ml Äthylacetat und 1 n Salzsäure verteilt. Die saure Phase wurde mit 50 ml Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit 50 ml Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum zu einem Rückstand eingeengt, der aus Toluol umkristallisiert wurde; 288 mg (57%), Schmp. 193-197°C. Umkristallisieren aus Toluol ergab (+)-6-Chlor-spiro[4H-2,3-dihydrobenzopyran(4,5&min;)oxazolidin]- 2&min;,4&min;-dion, 200 mg (40%), Schmp. 200-201,5°C, Ä&udf57;°Ka&udf56;À@V:EtOH:D&udf54; = (+) 60,55°.
Aus der ersten Äthanol-Mutterlauge wurde eine kleine Zweitausbeute von (+)-Adduktkristallen nach dem Absitzen über Nacht erhalten. Nach dem Filtrieren wurde diese Mutterlauge dann zwischen jeweils 50 ml 1 n Salzsäure und Äthylacetat verteilt. Das Oxazolidindion, wie oben erhalten, wurde zweimal aus Toluol umkristallisiert und lieferte 6-Chlor-spiro[4H-2,3-dihydrobenzopyran- (4,5&min;)oxazolidin]-2&min;,4&min;-dion, 143 mg (29%), Schmp. 199-200°C, Ä&udf57;°Ka&udf56;À@V:EtOh:D&udf54; = (-)61,72°.

Beispiel 12

Aufspaltung von 6-Chlor-spiro[4H-2,3-dihydrobenzopyran(4,5&min;) oxazolidin]-2&min;,4&min;-dion

6-Chlor-spiro[4H-2,3-dihydrobenzopyran(4,5&min;)oxazolidin]-2&min;,4&min;- dion (1,00 g, 3,95 mMol) und L-Amphetamin (264 mg, 2,00 mMol) wurden in heißem Äthylacetat gelöst. Die nach dem Kühlen gesammelten getrockneten Kristalle (419 mg, Schmp. 165-168°C) wurden aus Äthylacetat umkristallisiert; 221 mg, Schmp. 171-173°C, Ä&udf57;°Ka&udf56;À@V:EtOH:D&udf54; = (-)32,7°. Die Aufspaltung des Addukts und die Isolierung des (-)-Oxazolidindions erfolgte wie in Beispiel 10 beschrieben; 53 mg, Schmp. 198-200°C, Ä&udf57;°Ka&udf56;À@V:EtOH:D&udf54; = (-)60,83°.

Claims

1. Spiro[4H-2,3-dihydrobenzopyran(4,5&min;)oxazolidin]-2&min;,4&min;-dione der allgemeinen Formel °=c:130&udf54;&udf53;vu10&udf54;&udf53;vz12&udf54; &udf53;vu10&udf54;und deren pharmazeutisch annehmbare Salze, worin
R&sub1; ein Wasserstoff-, Chlor- oder Bromatom,
R&sub2; ein Wasserstoff-, Chlor- oder Bromatom, oder den Methylrest bedeuten.

2. 6-Chlor-spiro[4H-2,3-dihydrobenzopyran(4,5&min;)oxazolidin]- 2&min;,4&min;-dion.

3. 6-Brom-spiro[4H-2,3-dihydrobenzopyran(4,5&min;)oxazolidin]- 2&min;,4&min;-dion.

4. Spiro[4H-2,3-dihydrobenzopyran(4,5&min;)oxazolidin]-2&min;,4&min;-dion.

5. 6,8-Dichlor-spiro[4H-2,3-dihydrobenzopyran(4,5&min;)oxazolidin]- 2&min;,4&min;-dion.

6. (-)-6-Chlor-spiro[4H-2,3-dihydrobenzopyran(4,5&min;)oxazolidin]- 2&min;,4&min;-dion.

7. 6-Chlor-8-methyl-spiro[4H-2,3-dihydrobenzopyran(4,5&min;)oxazolidin]- 2&min;,4&min;-dion.

8. Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt einer Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, gegebenenfalls mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger.