DE2821966C2 - Rechtsdrehendes Isomer des 6-Fluor-spiro[chroman-4,4'-imidazolidin]-2',5'-dions sowie der Basensalze hiervon und deren Verwendung - Google Patents

Rechtsdrehendes Isomer des 6-Fluor-spiro[chroman-4,4'-imidazolidin]-2',5'-dions sowie der Basensalze hiervon und deren Verwendung

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DE2821966C2 DE2821966A DE2821966A DE2821966C2 DE 2821966 C2 DE2821966 C2 DE 2821966C2 DE 2821966 A DE2821966 A DE 2821966A DE 2821966 A DE2821966 A DE 2821966A DE 2821966 C2 DE2821966 C2 DE 2821966C2
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Description

sowie dessen Basensalze mit pharmakologisch annehmbaren Kationen.
2. Verwendung einer Verbindung gemäß Anspruch 1 zur Behandlung von Diabetes.
15
20
In der DE-OS P 27 46 244.8-44 (Hauptpatent) sind Derivate des Spiro[chroman-4,4'-tmidazolidin]-2',5'-dions der allgemeinen Formel
HN-
30
35
worin X1 ein Wasserstoffatom und X2 ein Fluoratom, eine Hydroxyl- oder eine niedere Alkoxy-Gruppe bedeuten oder X1 und X1 getrennt jeweils ein Chloratom oder eine niedere Alkoxy-Gruppe oder zusammen die -OCHj(CHj)„O-Gruppe, worin η 0 oder 1 Ist, bedeuten, sowie ihre Salze mit pharmakologisch verträglichen Kationen beschrieben.
Diese Verbindungen inhibieren die Aktivität des Enzyms Aldosereduktase, welches in erster Linie zur Regulation der Reduktion von Aldosen (wie Glucose und Galactose) zu den entsprechenden Polyolen (wie Sorbit und Galactit) im menschlichen Körper verantwortlich Ist. Auf diese Weise werden nicht erwünschte Ansammlungen von Galactit In der Linse von galactosämlschen Per* sonen und von Sorbit In der Linse, den peripheren Nervensträngen und In der Niere von verschiedenen, an Diabetes leidenden Patienten, verhindert oder in anderer Welse reduziert, in Abhängigkeit von dem betreffenden Fall. Als Folge hiervon besitzen diese Verbindungen einen definitiven Wert als Aldosereduktaselnhlbitoren zur Steuerung von bestimmten, chronischen Diabeteskomplikationen einschließlich Komplikationen beim Auge, da es bereits auf dem Fachgebiet bekannt Ist, daß die Anwesenheit von Polyolen In der Linse des Auges unvermeidlich zu einer Kataraktbildung zusammen mit einem gleichzeitig auftretenden Verlust der Klarheit der Linse führt.
Gemäß der Erfindung wurde nur überraschenderweise gefunden, daß das rechtsdrehende Isomer des 6-Fluorsplro'(chroman-4,4'-lmldazolldln]-2',5'-dlons der Formel
nachfolgend auch als d-Form der genannten Verbindung bezeichnet, sowie dessen Basensalze mit pharmakologisch annehmbaren Kationen äußerst wirksam als Aldosereduktaselnhlbitoren und in dieser Hinsicht weit stärker aktiv sind als die entsprechenden !-Verbindungen, trotz der Tatsache, daß dieselben d- und l-Formen als Anttkrampfmittel praktisch gleich wirksam sind.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen erniedrigen auch äußerst wirksam die Sorbitwerte im Isc! lasnerv und in der Linse von mit Streptozotocin behandelten, d. h. diabetischen Versuchstieren. Ihre hohe Wirksamkeit ist aus folgenden Versuchen ersichtlich.
Versuch 1
Zur Bestimmung der Fähigkeit, die Aldosereduktaseenzymakiivität zu reduzieren oder zu hemmen, wurde die Arbeitsweise von S. Hayman et al., beschrieben in Journal of Biological Chemistry, 240, (1965) S. 877. entsprechend der Modifikation von K. Sestanj et al. in der US-Patentschrift 38 21 383 angewandt. Das erfindungsgemäße d-Isomere wurde mit dem nicht aufgetrennten Gemisch der d- und I-Isomeren (d, !-Verbindung) und den I-Isomeren verglichen. In jedem Fall wurde ein partiell gereinigtes Aldosereduktaseenzym, das aus den Linsen von Kälbern erhalten worden war, verwendet. Die bei verschiedenen Konzentrationen erzielten Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle in prozentualen Werten der Hemmung der Enzymaktivität angegeben.
Tabelle i
10-4M Hemmung (%) 10-;M
Verbindung 85 10-5M 10« M 3
dl-Verbindung 100 58 52 39
d-Isomeres 100 98
von Bsp. 1 88 -4
I-Isomeres 63 23
von Bsp. 1
Versuch 2
Zur Bestimmung der Fähigkeit, die Sorbitansammlung Im Ischiasnerv von mit Streptozotocin behandelten, d. h. diabetischen Ratten zu reduzieren oder zu inhibieren, wurde die Arbeitswelse, wie sie Im wesentlichen in der US-PS 38 21383 angegeben Ist, angewandt. Bei dieser Untersuchung wurde der Wert der Sorbitansammlung in dem Ischiasnerv 27 Stunden nach der Induktion des Diabetes gemessen. Die Verbindungen wurden oral in den angegebenen Doslswerten 4. 8 und 24 Stunden im Anschluß an die Applikation des Streptozotocins applizlert. Die auf diese Welse erhaltenen Ergebnisse sind In der folgenden Tabelle II In Werten der prozentualen Hemmung (%) angegeben, welche durch die Testverbindung erzielt wurde, verglichen zu dem Fall, bei welchem keine Verbindung appllzlerl wurde, d. h. dem nicht behandelten Tier, bei welchem die Sorbitwerte normaler-
weise von annähernd 50-100 mM/g Gewebe bis zu so hohen Werten wie 400 mM/g Gewebe während der 27-stöndlgen Testpe,,ode ansteigen;
Tabelle II 0,25 0,75 Hemmung (%) 5,0 mg/kg
19 45 U 24 —
Verbindung 47 78 72 - —
dl-Verbindung — —
d-Isomeres — 19 22
von Bsp. 1 6
1-Isomeres
von Bsp. 1
IO
15
Die erfindungsgemäßen rechisdrehenden Verbindungen können entweder alleine oder in Kombination mit pharmazeutisch annehmbaren Trägern und/oder Verdünnungsmitteln auf oralem oder parenteralem Weg appifziert werden.
For Zwecke der oralen Applikation können Tabletten, welche verschiedene Verdünnungsmittel, wie Natriumcitrat, Calciumcarbonat und Calciumphosphat, enthalten, zusammen mit verschiedenen einen Zerfall herbeiführenden Mitteln, wie Stärke und vorzugsweise Kartoffel- oder Tapiokastärke, Alginsäure und bestimmten, komplexen Silikaten zusammen mit Bindemitteln, wie Polyvinylpyrrolidon, Saccharose, Gelatine und Acacia, verwendet werden.
Für Zwecke der parenieralen Applikation können Lösungen der erflndungsgemäßen d-Spiro-Verbindung in Sesamöl oder Erdnußöl oder in wässrigem Propylenglykol ebenso verwendet werden, wie sterile wäßrige Lösungen der entsprechenden, wasserlöslichen. Alkalimetall- und Erdalkalimetallsalze.
Solche wäßrigen Lösungen sollten erforderlichenfalls in geeigneter Weise gepuffert sein, und das flüssige Verdünnungsmittel zunächst isotonisch mit ausreichend Salzlösung oder Glucose eingestellt werden. Diese besonderen, wäßrigen Lösungen sind besonders für Zwecke der intravenösen, intramuskulären, subkutanen und intraperiionealen Injektion geeignet. In diesem Zusammenhang sind die verwendeten, sterilen, wäßrigen Medien leicht nach an sich bekannten Standardarbeitsweisen erhältlich. Zusätzlich ist es möglich, von den erfindungsgemäßen Verbindungen Lösungen herzustellen, die zur örtlichen Behandlung der Augen geeignet sind.
Gemäß dem Verfahren, das zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen angewandt wird, wird das entsprechende racemische 6-Fluor-splro[chroman-4,4'-imldazolidln]-2',5'-dion (d, I-Verbindung) mit wenigstens einer äquimolaren Menge an I-Brucin oder Chinchonidin, in einem geeigneten, reaktionsinerten, organischen Lösungsmittel, das vorzugsweise aus der aus den niederen Alkanolen bestehenden Klasse ausgewählt ist, in Kontaki gebracht. Die entstandenen diastereoisomeren Salze werden dann mit Hilfe einer fraktionierten Kristallisation gespalten, und das weniger lösliche Salz wird zu der erfindungsgemäßen, optisch aktiven Splroverbindung durch Zersetzung der Säure In konventioneller Weise umgewandelt. Die erste Stufe der genannten Spaltungsmclhode gemäß der Erfindung, welche zur Bildung der Diastereoisomeren führt, wird vorzugsweise In einem niederen Alkanol mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen als Lösungsmittel unter Verwendung von I-Brucin als Spaltunsmittel der Wahl durchgeführt. Beim Abschluß der Salzbildungsstufe trennt sich das gewünschte Diastereojsomere aus dem Gemisch durch fraktionierte Kristallisation, diese erfordert üblicherweise eine Zeitspanne von etwa 2 bis etwa 24 Stunden innerhalb eines Kristallisationstemperaturbereiches von etwa -20° C bis etwa 60° C. Das Diastereolsomere wird dann weiter durch Umkrlstallisation, vorzugsweise unter Verwendung des gleichen AlkanoHösungsmlttels, das zuvor bei der Salzbildungsstufe eingesetzt wurde, bis zum Erreichen einer vollständigen optischen Reinheit gereinigt, was sich durch einen konstanten Schmelzpunkt und eine konstante optische Drehung für das zuvor genannte Diastereoisomere zeigt.
Die Umwandlung des so erhaltenen Alkaloidsalzes zu dem gewünschten, optisch aktiven Hydantoin wird dann mittels Zersetzung durch Säure unter Anwendung der Standardarbeilsweisen erreicht. Beispielsweise kann das SaL- In einem wäßrigen Medium mit einer Mineralsäure, wie Schwefelsäure, Bromwasserstoffsaure oder Jodwasserstoffsäure, oder mit einer organischen Säure, wie einer Niederalkancarbonsäure, wie Essigsäure, oder eine-.· halogenierten Niederalkancarbonsäure, wie /J-Chlorpropionsäure oder Trichloressigsäure, behandelt werden. In der Praxis ist es am bequemsten, verdünnte, wäßrige Säure einzusetzen, wobei Schwefelsäure und Salzsäure bevorzugt sind. Das zuvor genannte, verdünnte, wäßrige, saure Medium wird vorzugsweise in Verbindung mit einem mit Wasser nicht mischbaren, organischen Lösungsmittel, wie ein Niederalkyl-alkancarbonsäureester, wie Äthylacetat verwendet, wodurch das gewünschte rechtsdrehende Isomere in die organische Schicht extrahiert wird und danach in konventioneller Weise isoliert werden kann.
Die als Ausgangsmaterial bei dem Spaltungsprozeß gemäß der Erfindung verwendete d, I-Verbindung wird in einfacher Weise dadurch synthetisiert, daß das entsprechende 4-Chromanon der folgenden Formel
mit einem Alkallmetallcyanid, z. B. Natrlumcyanid oder Kaliutncyanid, und Ammoniumcarbonat kondensiert wird. Diese Reaktion wird in Anwesenheit eines reaktionsinerten, polaren, organischen Lösungsmittelmediums, in welchem beide Reaktionsteilnehmer und die Reagentien gegenseitig mischbar sind, durchgeführt. Bevorzugte organische Lösungsmittel für diese Anwendung umfassen cycliscfie Äther, wie Dloxan und Tetrahydrofuran, Niederalkylenglykole, wie Äthylenglykol und Trimethylenglykol, mit Wasser mischbare, niedere Alkenole, wie Methanol, Äthanol und Isopropanol, sowie N,N-Dl-(nlederalkyl)-nlederalkanoamide, wie Ν,Ν-Dlmethylformamid, Ν,Ν-Diäthylformamld und N,N-Dlmethylacetamld usw. Die Reaktion wird bei einer Temperatur Im Bereich von etwa 20° C bis zu etwa 120° C für eine Zeitspanne von etwa 2 Stunden bis etwa 4 Tagen durchgeführt. Obwohl die Menge an Reaktlonstellnehmer und Reagentien, die bei der Reaktion verwendet werden, in einem gewissen Ausmaß variieren kann, wird wenigstens ein schwacher molarer Überschuß des Aikailmetaliryanids gegenüber dem Chromanon eingesetzt, um eine maximale Ausbeute zu erzielen. Beim Abschluß der Reaktion wird das gewünschte Produkt In konventioneller Weise isoliert, z. B. indem zuerst das Reaktionsgemisch mit Wasser (erforderlichenfalls unter Kochen) verdünnt wird, und dann die erhaltene, wäßrige Lösung bis
auf Zimmertemperatur abgektthlt wird, woran sich ein Ansäuern anschließt, wobei die d, I-Verblndung In Form eines leicltt zu gewinnenden Niederschlages erhalten wird.
Das zur Herstellung der d, I-Verbindung erforderliche o-FluoM-chomanon kann leicht durch Kondensation von /Mp-Fluorphenoxy)-propions8ure m Anwesenheit von Polyphosphorsäure erhalten werden. Die zuletzt genannte, organische Säure, welche bei dieser Reaktion als Ausgangsmaterial verwendet wird, leitet sich letztlich von einer im Handel erhaltlichen Verbindung ab.
Die erfindungsgemäßen Basensalze des d-6-Fluorsplre[chorman-4,4'-imidazolidin]-2',5'-dions sind solche Basensalze, deren Kationen als im wesentlichen nichttoxisch Ober den weiten Bereich der applizierten Dosierung angesehen werden. Beispiele solcher Kationen umfassen Natrium-, Kalium-, Calcium- und Magnesiumkationen. Diese Salze können in einfacher Weise dadurch hergesiellt werden, daß die erfindungsgemäue, rechtsdrehende, saure d-Spiroverbindung mit einer wäßrigen Lösung des Hydroxyds des gewünschten, pharmakologisch annehmbaren Kations behandelt und dann die erhaltene Lösung zur Trockne eingedampf' wird, wobei dies vorzugsweise unter reduziertem Druck durchgeführt wird. Es müssen stöchiometrische Mengen an Reaktionsteilnehmern verwendet werden, um den vollständigen Abschluß der Reaktion und eine maximale Ausbeute im Hinblick auf das gewünschte Endprodukt sicherzustellen.
Herstellung des
d,l-6-Fluor-spiro[chroman-4,4'-imidazolidin]-2',5'-dions
A. Ein Gemisch aus 3,5 g = 0,019 mol ^-(p-Fluorphenoxy)-propionsäure (Finger et al. Journal of the American Chemical Society, 81, [1959], S. 94) und 40 g Polyphosphorsäure wurde auf einem Dampfbad für eine Zeitspanne von 10 Minuten erhitzt und dann In 300 ml Eiswasser eingegossen. Das erhaltene, wäßrige Gemisch wurde als nächstes mit drei getrennten Portionen von Äthylacetat extrahiert, und die vereinigten, organischen Schichten wurden aufeinanderfolgend mit verdünnter wäßriger Natrlumcarbonatlösung und dann mit Wasser gewaschen, anschließend wurden sie über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nach der Entfernung des Trockenmittels durch Filtration und des Lösungsmittels durch Eindampfen unter vermindertem Druck wurde, schließlich ein Eilckstand erhalten, der anschließend aus Äthanol umkristallisiert wurde, wobei 2,93 g (93*) an reinem 6-Fluor-4-chromanon mit F. 114-116° C erhalten wurden.
Analyse auf CH7FO2- 0,25 H2O:
berechnet: C = 63,34 H = 4,43 %
gefunden: C = 63,24 H = 4,15 %
B. Ein Gemisch bestehend aus 397 g = 2,39 mol 6-Fluor4-chiomanon, hergestellt wie bei A beschrieben, 233 g = 3,58 mol Kallumcyanld und 917g = 9,56 mol gepulvertem Ammoniumcarbonat In 3 000 ml 50%lgem wäßrigen Äthanol wurde für eine Zeitspanne von annähernd 63 Stunden auf 65° C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde dann auf Zimmertemperatur (-250C) abgekühlt, mit 2 000 ml Wasser verdünnt und danach mit 6N Salzsäure angesäuert. Die so erhaltenen, blaßgelben Kristalle wurden anschließend durch Abnutschen gesammelt, gut mit Wasser gewaschenund danach In 2N wäßriger Natriumhydroxidlösung aufgelöst. Die Extraktion der letztgenannten Lösung mit drei Portionen
von I 000 ml Äthylacetat, anschließendes Ansäuern der basischen, wäßrigen Phase mit 6N Salzsäure ergab dann blaßgelbe Kristalle, die erneut mit Wasser gewaschen unü an der Luft auf konstantes Gewicht getrocknet wurden. Nach der Umkrlstalllsation aus siedendem Methanol (das Anfangsvolumen von 9 I wurde auf 51 reduziert) wurde reines dl-6-Fluorspiro[chroman-4,4'-im!dazolidln]-2',5'-dion
mit F. 239-241° C in einer Ausbeute von 276 g (44%) erhalten. Eine zweite Menge von 82 g Kristallen, die aus dem Filtrat gewonnen wurde, erhöhte die Ausbeute an reinem Material auf 64%.
Belspiei I
Eine. Lösung, weiche aus 120 g = 0,508 mol dl-6-Fluor-spiro-[chroman-4,4'-imidazolidin]-2',5'-dion mit F. 293-241° C und 237 g = 0,508 mol I-Brucintetrahydrat, gelöst in 1,81 siedendem Äthanol, bestand, wurde langsam abgekühlt, und die ausgefallenen Kristalle (A) wurden anschließend durch Abnutschen gesammelt, und das erhaltene Filtrat (B) wurde danach aufbewahrt. Die Kristalle (A) bestanden aus dem i-Biuiinsalz von d-6-F!uorspiro[chroman-4,4'-imidazolidin]-2',5'-Jion, isoliert als Äthanolat mit F. 114-118° C (Zers.) nach der Umkristallisation aus Äthanol.
Analyse auf CnH9FN2O3
berechnet: C = 63,88
gefunden: C = 63,60
C23H26N2O4-C2H5OH:
H = 6,12 N = 8,28% H = 6,07 N = 8,22 %
Nach weiterer Umkristallisation dieser Kristalle (A) aus Äthanol (1,5 I) wurde das zuvor genannte Diastereoisomere dann mit 1,0 I Äthylacetat und 1,0 1 IN wäßriger Salzsäure behandelt.
Die abgetrennte, organische Schicht wurde dann gesammelt, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und anschließend im Vakuum eingedampft, wobei ein festes Rückstandsmaterial erhalten wurde. Dieser Rückstand wurde dann aus 1,0 1 Äthanol kristallisiert, wobei 45 g rohes Produkt erhalten wurden, nämlich das rechtsdrehende Isomere von 6-Fluor-spiroichroman-4,4'-imidazoIidln]-2',5'-dion. Die Umkristallisation dieses Materials aus 300 ml Äthanol ergab dann 37 g (62%) an reinem d-6-FIuor-spiro[chroman-4,4'-imidazolidin]-2',5'-dionmlt F. 241-243° C.
\x\ff P 54,0° (C = = 1 in Methanol) 3,84 N = 11,86%
Analyse auf C11 H9FN2O3: 3,88 N = 11,52%
berechnet: C = 55,93 H =
gefunden: C = 55,59 H =
Das ursprüngliche Filtrat (B) wurde dann mit 75 ml I0%iger wäßriger Salzsäure behandelt, und die ausgefallenen Kristalle wurden anschließend In der üblichen Weise gewonnen, wobei das I-Bruclnsalz von l-6-Fluorsp.7o[chroman-4-4'-lmidazolldin]-2',5'-dlon erhalten wurde, isoliert als Monohydrochlorlddlhydrat mit F. 172-174° C.
Analyse auf CnH9FN2O3- C23H36O4- HCl- 2H2O:
berechnet: C = 58,07 H = 5,73 N = 7,97 % gefunden: C =58,05 H = 5,79 N = 7,98%
Dieses besondere Dlastereolsomere mit F. 172-174° C wurde dann mit 1,01 Äthylaceiat und 600 ml IO%iger wäßriger Schwefelsäure behandelt, und die erhaltene, organische Schicht wurde dann abgetrennt, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und anschließend im Vakuum konzentriert, wobei 41 g des rohen I-Isom^ren erhalten wurden. Die Umkristallisation
dieses Materials aus 400 ml Äthanol ergab 34 g (52%) an reinem l-6-Fluor-splro[chroman-4.4'-imidazolidln]-2'.5'-dion mit F. 241-2430C.
\y\]i = -54.8" (c = 1 in Methanol)
Analyse auf ChH9FN2Oj:
berechnet: C = 55,93 H = 3.84 N = 11.86% gefunden: C = 55,59 H = 3.89 N= 11.80%
Beispiel 2
ID.is Natriumsal/ von d-d-flunr-spiro[chrom.in-4.4'-imlda/oliilin|-2',5'-dion, dem Produkt des Beispiels I. wurde durch Auflösen dieser Verbindung in Wasser, welches eine äquivalente Molmenge an Natriumhydroxid enthielt, und anschließendes Gefriertrocknen des (iemi-
sches hergestellt. Auf diese Welse wird das gewünschte Alkalimetallsalz des Hydantoins in Form eines amorphen Pulvers erhallen, das In Wasser ohne weiteres löslich Ist. In der gleichen Welse wurden auch die Kalium- und Lithiumsal/e hergestellt.
Beispiel 3
Das C'alciiimsiil? von d-6-Fluor-spiro[ehroman-4.4'-itnidazolidin]-2',5'-dion, dem Produkt des Beispiels I. wurde durch Auflösen dieser Verbindung in Wasser, welches eine äquivalente Molmenge an Calciumhydroxid enthielt, und anschließendes Gefriertrocknen des Gemisches hergestellt. l).t entsprechende Magncsiumsal/ wurde in gleicher Weise ebenfalls hergestellt, weiterhin die anderen F.rdalkalimetallsal/e dieser hjsomleren Verbindung.

Claims (1)

  1. Patentansprüche:
    J. Rechtsdrehendes Isomer des 6-Flworsp?ro[chroman-4,4'-imidazolidin]-2',5'-dions der For- mel
    HN-
    to
DE2821966A 1977-05-23 1978-05-19 Rechtsdrehendes Isomer des 6-Fluor-spiro[chroman-4,4'-imidazolidin]-2',5'-dions sowie der Basensalze hiervon und deren Verwendung Expired DE2821966C2 (de)

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