PL110460B1

PL110460B1 - Method of producing new,optically active derivatives ofhydantoin

Info

Publication number: PL110460B1
Application number: PL1978206826A
Authority: PL
Original assignee: Pfizer
Priority date: 1977-05-23
Filing date: 1978-05-16
Publication date: 1980-07-31
Also published as: GR68694B; LU79685A1; DD137107A5; SU873885A3; NO781769L; BE867248A; HU177718B; IT7823672A0; US4130714A; JPS6035350B2; NL7804158A; DK147941B; EG13691A; DE2821966A1; YU116978A; AR219531A1; IT1096306B; YU40829B; HK53981A; CS200550B2

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych, optycznie czynnych pochodnych hy¬ dantoiny, uzytecznych w medycynie. W szczegól¬ nosci dotyczy sposobu wytwarzania nowych pra- woskretnych spiro-hydantoin przedstawiajacych szczególna wartosc, ze wzgledu na zdolnosc^ sku¬ tecznego leczenia róznych chronicznych kompli¬ kacji na tle cukrzycy, np. zacm cukrzycowych i schorzen nerwów.W przeszlosci wielu badaczy w dziedzinie orga¬ nicznej chemii medycznej czynilo rózne wysilki w celu znalezienia nowych i lepszych srodków przeciwcukrzycowych. W wiekszosci przypadków ich wysilki byly skierowane na synteze i testo¬ wanie róznych nowych i niedostepnych zwiazków organicznych, zwlaszcza sulfonylomoczników. Ba¬ dano ich zdolnosc do znacznego obnizania poziomu cukru we krwi /glukozy/, po podaniu doustnym.Na tle tych poszukiwan nowych i bardziej sku¬ tecznych srodków przeciwcukrzycowych malo jest jednak wiadomo o dzialaniu innych zwiazków or- ganiczynch w zakresie zapobiegania lub hamowa¬ nia róznych chronicznych komplikacji pocukrzyco- wych, takich jak zacma cukrzycowa, schorzenia nerwów, schorzenia siatkówki itp.W opisie piatentowym St. Zjedm. Am. nr 3 821 383 podano, ze pewne inhibitory reduktazy aldozowej, takie jak kwas l,3-dwuketo-lH-benzo/d,e/izochino- lino-3H-octowy-2 i niektóre jego bliskie pochodne sa uzyteczne dla opisywanych celów, mimo ze 10 15 20 25 30 zwiazki te same nie wykazuja dzialania obniza¬ jacego poziom cukru we krwi. Dzialanie tych in¬ hibitorów polega na hamowaniu aktywnosci enzy¬ matycznej reduktazy aldozowej, która jest glów¬ nie odpowiedzialna za regulowanie redukcji aldoz, takich jak glukoza i galaktoza, do odpoiwiednich wieloalkoholi, takich jak sorbitol i galaktikol, w organizmie ludzkim. W ten sposób zapobiega sie IuTj w niektórych przypadkach zmniejsza nagro¬ madzenie galaktikolu i sorbitolu w soczewkach ocznych cierpiacych na galaktosemie oraz sorbi¬ tolu w obwodowym ukladzie nerwowym i w ner¬ kach. W rezultacie takiego dzialania, zwiazki po¬ wyzsze maja znaczenie jako inhibitory reduktazy aldozowej w leczeniu rozmaitych komplikacji zwia¬ zanych z cukrzyca, w tym takze schorzen ocz¬ nych, gdyz jak wiadomo z praktyki, obecnosc wieloalkoholi w jsoczewkach oczu prowadza zawsze do powstawania zacmy z równoczesnym zmetnie¬ niem soczewki.Stwierdzono nieoczekiwanie, ze rózne nowe pra- woskretne zwiazki spirohydantoinowe sa wyjat¬ kowo uzyteczne jako inhibitory reduktazy aldozo¬ wej w terapii chronicznych komplikacji na tle cukrzycowym. Wszystkie te nowe izomery prawo- skretne sa o wiele bardziej aktywne niz odpo¬ wiednie mieszaniny racemiczne, z których sie one wywodza, niezaleznie od tego, ze te same izomery d- i 1- ich mieszaniny d,l- sa praktycznie tak samo aktywne jako srodki przeciwdrgawkowe. 110 460110 460 3 Sposobem wedlug wynalazku wytwarza sie no¬ we prawoskretne izomery spiro-hydantoin o wzo¬ rze ogólnym 1, w którym Y oznacza atom tlenu lub siarki, oraz ich sole zasadowe z dopuszczal¬ nymi w farmacji kationami. Typowymi zwiazkami wytwarzanymi sposobemsi wedlug wynalazku sa d- -6-fluoro^spiro-/ch!xto -2'$' i d-6'-fluioro-spiiroVtoidaziolidyno-4,4/-triochro- mano/-dion-2,5. Zwiazki powyzsze sa zarówno wy¬ jatkowo aktywne ja'ko inhibitory reduktazy aldo- zowej jak i w takim samym stopniu obnizaja poziomy sorbitolu w nerwie kulszowym i soczew¬ kach diabetyków oraz poziom galaktiikolu w so¬ czewkach pacjentów, u których wystepuje galakto- semia.Zgodnie ze sposobem wedlug wynalazku, nowe prawoskretne zwiazki otrzymuje sie odpowiedniej racemicznej dl-spiro-hydantoiny o wzorze takim samym, jak podano dla zwiazku optycznie czyn¬ nego. Racemiczny zwiazek poddaje sie reakcji z równomolowa iloscia 1-brucyny lub podobnej op¬ tycznie czynnej zasady, takiej np. jak 1-cyncho- nidyna, w odpowiednim obojetnym w warunkach reakcji rozpuszczalniku organicznym, korzystnie w nizszym alkanolu. Otrzymana diastereoziomeryczna sól rozdziela sie droga krystalizacji frakcjonowa¬ nej .i sól gorzej rozpuszczalna przeksztalca sie w zwykly siposób w pozadana optycznie czynna spiro- -hydantoine poprzez rozklad kwasem.Zgodnie ze sposobem wedlug wynalazku, pierw¬ szym etapem w procesie rozdzialu izomerów jest tworzenie diastereoizomerów, prowadzone korzyst¬ nie w nizszym alkanolu o 1—3 atomach wegla.Czynnikiem rozdzielajacym z wyboru jest 1-bru- cyna. W praktyce korzystnie jest stosowac równo- molarne ilosci zwiazku racemicznego i czynnika rozdzielajacego, w celu obnizenia do minimum kosztów i uzyskania najwyzszej czystosci produk¬ tu. Jednak maly nadmiar alkaloidu moze byc sto¬ sowany i nie wplywa to w sposób zauwazalny na wydajnosc tworzenia sie soli i jakosci otrzymy¬ wanego produktu. Nalezy dodac, ze czas prowadze¬ nia reakcji nie jest krytyczny i zalezy od rodzaju zwiazków wyjsciowych, ich stezenia w roztworze i temperatury stosowanej podczas reakcji. Po za¬ konczeniu reakcji tworzenia sie soli, pozadany dia- stereoizomer wydziela sie z mieszaniny droga kry¬ stalizacji frakcjonowanej. Zwykle potrzeba na to od okolo 2 do okolo 24 godzin i proces prowadzi sie w temperaturze od okolo ^20 do okolo 60°C.Diastereoizomer oczyszcza sie dalej poprzez re¬ krystalizacje, korzystnie z tego samego alkanolu, w którym prowadzono reakcje wytwarzania soli.Oczyszczanie prowadzi sie az do osiagniecia pel¬ nej czystosci optycznej, to znaczy do uzyskania stalej temperatury topnienia i stalej skrecalnosci optycznej diastereoizomeru.Otrzymana w powyzszy sposób sól z alkaloidem przeksztalca sie nastepnie w pozadana optycznie czynna hydantodne, stosujac rozklad za pomoca kwasu, korzystnie zwykla hydrolize kwasowa. Przy¬ kladowo, sól mozna poddawac w srodowisku wod¬ nym reakcji z kwasem nieorganicznym, takim jak siarkowy, solny, bromowodorowy, jodowodorowy, lub z kwasem organicznym, takim jak nizszy kwas 4 alifatyczny, np. octowy, lub nizszy kwas chlorowco- alifatyczny, np. (3-chloropropionowy lub trójchlo- rooctowy. W praktyce najwygodniej jest stosowac rozcienczony kwas octowy, lub korzystnie kwas 5 siarkowy lub solny. Dla ulatwienia procesu hydro¬ lizy stosuje sie niemieszajacy sie z woda rozpusz¬ czalnik organiczny, taki jak nizszy ester kwasu alifatycznego, np. octan etylu, lacznie z wspomnia¬ nym uprzednio rozcienczonym roztworem wodnym io kwasu. Pozadana czynna optycznie spiro-hydan- toina, to znaczy izomer prawoskretny, przechodzi wtedy do warstwy organicznej i jest izolowana w zwykly sposób.Pochodne dl-spiro-hydantoiny, stosowane jako 15 substraty w procesie rozdzialu wedlug wynalazku, wytwarza sie z latwoscia na drodze kondensacji odpowiedniego karbonylowego zwiazku pierscie¬ niowego, takiego jak 4-chromanon lub tiochro- manon-4 o wzorze ogólnym 2, w którym Y ozna- 20 cza atom tlenu lub siarki, z cyjankiem metalu alkalicznego, np. cyjankiem sodowym lub pota¬ sowym, i weglanem amonowym, otrzymujac po¬ zadana spiro-hydantoine w postaci racemicznego produktu o uprzednio podanym wzorze. Reakcje 25 prowadzi sie w obojetnym w warunkach reakcji, polarnym rozpuszczalniku organicznym, w którym reagujace ze soba zwiazki sa rozpuszczalne. Ko¬ rzystnymi rozpuszczalnikami organicznymi sa cy¬ kliczne etery, takie jak dioksan i czterowodorofu- 30 ran, nizsze glikole alkilenowe, takie jak glikol ety¬ lenowy i trójmetylenowy, mieszajace sie z woda nizsze alkohole, takie jak metanol, etanol i izo- propanol, a takze N,N-dwupodstawione nizszymi grupami amidy nizszych kwasów alifatycznych 31 takie jak N,N-dwumetyloformamid, N,N-dwuetylo- formamid, N,N-dwumetyloacetamid i podobne. Re¬ akcje na ogól prowadzi sie w temperaturze 20'— —120°C, w ciagu od 2 godzin do okolo d/wóch dni.Chociaz reagujace ze soba substraty mozna sto- 40 sowac w róznych ilosciach, to korzystne jest sto¬ sowanie co najmniej malego nadmiaru molowego cyjanku metalu alkalicznego w stosunku do karbo¬ nylowego zwiazku pierscieniowego. Ma to na celu zapewnienie uzyskiwania najwyzszej wydajnosci. 45 Po zakonczeniu reakcji pozadany produkt latwo sie izoluje, stosujac zwykle sposoby, np. rozcien¬ czajac mieszanine reakcyjna woda, ewentualnie ogrzana do temperatury wrzenia, nastepnie ochla¬ dzajac wodny roztwór do temperatury pokojowej 50 i zakwaszajac go, w wyniku czego otrzymuje sie zwiazek dl-spiro-hydantoinowy w postaci latwo dajacego sie wyizolowac osadu.Zwiazki wyjsciowe potrzebne do syntezy oma¬ wianych dl-spiro-hydantoin sa w wiekszosci zwiaz- 55 kami znanymi, 'które mozna latwo syntetyzowac w pospolitych odczynników chemicznych, stosujac znane fachowcom metody syntezy organicznej.Przykladowo, 6-fluorotiochromanon-4 jest zwiaz¬ kiem znanym, natomiast 6-fluoro-4-ehromanon 60 otrzymuje sie bez trudu na drodze kondensacji kwasu |3-/p-fluorofenoksy/propionowego w obec¬ nosci kwasu polifosforowego. Podstawiony kwas pro/pionowy mozna otrzymac z dostepnego w handlu zwiazku. 65 Zasady, jakie stosuje sie w sposobie wedlug wy-110 460 5 6 nalazku do wytwarzania wspomnianych uprzednio dopuszczalnych w farmacji soli, sa zasadami któ¬ re tworza nietoksyczne sole z opisywanymi kwa¬ sowymi prawoskretnymi zwiazkami spiro-hydan- toinowymi, takimi jak np. d-6-fluoro-spiro-/chro- mano-4J4,-imidazolidyno/-dion-2,,5/. Do nietoksycz¬ nych soli zasadowych naleza takie, w których ka¬ tion jest praktycznie nietoksyczny w szerokim za¬ kresie podawanych dawek. Przykladami takich ka¬ tionów sa -kationy sodu, potasu, wapnia, magnezu i podobne. Sole takie wytwarza sie bez trudu dzia¬ lajac na zwiazek d-spiro-hydantoinowy wodnym roztworem pozadanego dopuszczalnego w farmacji kationu i nastepnie odparowujac otrzymany roz¬ twór do sucha, korzystnie pod zmniejszonym cis¬ nieniem. Alternatywnie, sole powyzsze mozna rów¬ niez wytwarzac mieszajac ich roztwór w nizszym alkoholu alifatycznym z odpowiednim alkoksyla- nem metalu alkalicznego i nastepnie odparowujac otrzymany roztwór do sucha, podobnie jak W po¬ przednim przypadku. W kazdym przypadku trzeba stosowac równomolarne ilosci reagentów, po to by reakcja zaszla calkowicie i dla uzyskania najlep¬ szej wydajnosci produktu koncowego.Jak uprzednio wspomniano, prawoskretne zwiazki spiro-hydantoinowe wytwarzane sposobem wedlug wynalazku daja sie latwo przystosowywac do uzyt¬ ku terapeutycznego jako inhibitory reduktazy aldo- zowej, dla leczenia chronicznych komplikacji zwia¬ zanych z cukrzyca, ze wzgledu na ich zdolnosc do zmniejszania w statystycznie znacznym stopniu poziomów sorbitolu w soczewkach u osób cierpia¬ cych na cukrzyce. Przykladowo stwierdzono, ze d-6-fluorospiro-/chromano-4,4/-imidazolidyno/-dion- -2',5', typowy i korzystny zwiazek wytwarzany^ sposobem wedlug wynalazku, skutecznie reguluje w bardzo zacznym stopniu poziomy sorbitolu u cukrzycowych szczurów, przy podawaniu doustnym w ilosci od 0,25 do 5,0 mg/kg, nie wywolujac prak¬ tycznie zadnych objawów toksycznych dzialan ubocznych. Inne zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku daja podobne wyniki. Opisy¬ wane zwiazki mozna podawac doustnie lub poza- jeHtowo, bez wywolywania zadnych dostrzegal¬ nych niepozadanych ubocznych dzialan farmakolo¬ gicznych, przy podawaniu w ilosci od okolo 0,25 do okolo 5,0 mg/kg ciezaru ciala na dzien. Ilosci podawane mozna zmieniac w zaleznosci od cieza¬ ru i stanu pacjenta oraz drogi podawania leku.Prawoskretne zwiazki spiro-hydantoinowe moga byc podawane chorym na cukrzyce zarówno same jak i w mieszaninie z dopuszczalnymi w farmacji nosnikami, w skosób omówiony uprzednio, w daw¬ kach pojedynczych lub wielokrotnych. Zwiazki mo¬ ga wiec byc podawane w róznych postaciach, to znaczy kombinowane z róznymi dopuszczalnymi w farmacji obojetnymi nosnikami i formulowane w tabletki, kapsulki, pastylki, romboidalne, kolaczy- ki, twarde pastylki kandyzowane, proszki, roztwo¬ ry do rozpylania, wodne zawiesiny, roztwory do iniekcji, eliksiry, syropy i podobne. Do nosników naleza stale rozcienczalniki lub wypelniacze; ste¬ rylne roztwory wodne i rózne nietoksyczne roz¬ puszczalniki organiczne. Ponadto, doustne kompo¬ zycje farmaceutyczne moga byc slodzone i mozna dodawac do nich substancje zapachowe i smako¬ we, typu zwykle stosowanego do tych celów. Na ogól zawartosc zwiazków terapeutycznych w po¬ szczególnych formach jednostkowych wynosi od okolo 0,5 do okolo 90% wagowych, w stosunku do calosci kompozycji, to znaczy ilosci skladajacej sie na cala postac jednostkowa leku.Do podawania doustnego mozna stosowac tabletki zawierajace rózne nosniki, takie jak cytrynian so¬ dowy, weglan wapniowy lub fosforan wapniowy, oraz zawierajace rózne srodki rozpraszajace, takie jak skrobia, korzystnie skrobia ziemniaczana lub tapiokowa, kwas alginowy, niektóre kompleksowe zwiazki krzemu, takze srodki wiazace, takie jak poliwinylopirolidon, sacharoza, zelatyna i guma arabska. Dodatkowo, czesto bardzo uzyteczne sa dla przyrzadzania tabletek lubrykanty, takie jak stearynian magnezu, siarczan laurylosodowy lub talk. Stala kompozycje podobnego typu mozna równiez stosowac do napelniania miekkich i twar¬ dych kapsulek zelatynowych. W tym przypadku korzystnym skladnikiem sa glikole polietylenowe o wysokim ciezarze czasteczkowym. Wodne zawie¬ siny i/lub eliksiry do podawania doustnego spo¬ rzadza sie mieszajac skladnik alktywny z rózny¬ mi srodkami slodzacymi lub smakowymi, substan¬ cjami barwnymi lub barwnikami, i ewentualnie ze srodkami emulgujacymi i/lub rozpraczajacymi, a takze z rozcienczalnikami, takimi jak woda, eta¬ nol, glikol propylenowy, gliceryna lub ich miesza¬ niny.Do stosowania pozajelitowego mozna sporzadiza-c roztwory d-spiro-hydantoin w oleju sezamowjm lub arachidowym albo w wodnym roztworze gli¬ kolu propylenowego, a takze sterylne wodne roz¬ twory odpowiednich rozpuszczalnych w wodzie soli z metalami alkalicznymi lub metalami ziem al¬ kalicznych, opisane uprzednio. Mozna roztwory wodne ewentualnie buforowac lub stosowac roz¬ puszczalniki izotoniczne, zawierajace odpowiednia ilosc chlorku sodowego lub glukozy. Roztwory wod¬ ne sa szczególnie przydatne do iniekcji dozylnych, domiesniowych, podskórnych i dootrzewnowych.Sterylne roztwory wodne sporzadza sie stosujac sposoby doskonale znane fachowcom. Spirorhydan- toiny mozna takze podawac domiejscowo w po¬ staci roztworów ocznych, które mozna skraplac do oczu.Sucha stala kompozycje farmaceutyczna otrzy¬ muje sie mieszajac ponizsze skladniki. d-6-fluoroHspiiro^/chrornano-4,4,^iirriidazoMdyno/- -dion-2',5', cytrynian sodowy, kwas alginowy, po¬ liwinylopirolidon, stearynian magnezu.Po starannym zmieszaniu skladników z miesza¬ niny wykonuje sie tabletki zawierajace po 200 mg czynnego skladnika. W podobny sposób wykonuje sie tabletki zawierajace po 25, 50 i 100 mg sklad¬ nika czynnego, stosujac w kazdym przypadku od¬ powiednia ilosc pochodnej hydantoiny.Sucha stala kompozycje faramceutyczna otrzy¬ muje sie mieszajac ponizsze skladniki. d-6/-fluoro-spiro-/rmidazolidyno-4,4'-tiochromano/- -dion-2,5, weglan wapniowy, glikol polietylenowy o srednim ciezarze czasteczkowym 4000.Powyzsze skladniki miesza sie starannie az do 10 15 20 25 30 95 40 45 50 55 66110 460 otrzymania sproszkowanego produktu, jednorod¬ nego pod kazdym wzgledem. Odpowiednia iloscia takiej kompozycji farmaceutycznej napelnia sie miekkie elastyczne i twarde kapsulki zelatynowe, W taki sposób, by 'kazda kapsulka zawierala 250 mg skladnika czynnego.Aktywnosc zwiazków wyitwarzanych sposobem we&hig Wynalazku jako srodków do leczenia prze¬ wleklych komplikacji zwiazanych z cukrzyca ozna¬ cza sit? w jednym lub wiecej z nastepujacych ty¬ powych biologicznych i/lub farmakologicznych tes¬ tów, polegajacych na: 1/ pomiarach zdolnosci ha- ito&mnm aktywnosci enzymatycznej izolowanej re- duktazy aldozowej; 2/ pomiarach zdolnosci zmniej¬ szania lub hamowania gromadzenia sie sorbitolu W nerwie kulszowym szczurów, którym podawano duza dawke streptozotocyny /cukrzycowych/; 3/ pomiarach zdolnosci zmniejszania poziomów sor¬ bitolu w nerwie kulszowym i soczewkach szczu¬ rów z przewlekla cukrzyca, wywolywana podawa¬ niem streptozotocyny; 4/ pomiarach zdolnosci za¬ pobiegania lub hamowania tworzenia sie galakti- kolu w soczewkach szczurów cierpiacych na ostra galaktosemie; 5/ pomiarach zdolnosci opózniania powstawania zacmy i zmniejszania stopnia zmet¬ nienia soczewek u szczurów z przewlekla galakto- sernia.Podane ponizej pochodne spiro-hydenitoinowe otrzymywane w sposób - podany w przykladach II—V, testowano na zdolnosc zmniejszania lub hamowania aktywnosci enzymatycznej reduktazy aldozowej. W testach stosowano postepowanie opi¬ sane przez S. Haymana i wsp. w J. Biol. Chem., 2&Q 877 /1965/ i jego modyfikacje opisana przez K, Sestanj'a w opisie patentowym St. Zjedn. Am. nr 3 821 383. W kazdym przypadku stosowano czes¬ ciowo oczyszczona reduktaze aldozowa, otrzymy¬ wana z soczewek ocznych cielat. Wyniki dla kaz¬ dego zwiazku podawano jako procent hamowania aktywnosci enzymu przy róznych stezeniach.Zwiazek dl-zwiazek z przykladu II d-izomer z przykladu IV 1-izomer z •przyklad IV dl-zwiazek z pGzykiatiu III d-iizkfrier z .przykladu V 1-izomer z przykladu V ' Procent hamowania 16~4M 10-5M 1A-6M 10~7M 85 100 88 81 89 -87 58 100 63 77 80 65 52 98 23 66 76 11 3 39 38 74 10 Podane ponizej poclrodne spiro-hydantoinowe, , otrzymywanie w sposób podany w przykladach II—V, testowano na zdolnosc" zmniejszania lub ha¬ mowania akumulowania sie_ sorbitolu na nerwie kulszowym szczurów poddawanych dzialaniu strep¬ tozotocyny, to znaczy chorych na cukrzyce. Stoso- warao przy tym postepowanie opisane w opisie patentowym St. Zjedn. Aim. mc 3 3821383. Ilosc sorbitolu nagromadzonego w nerwach kuiszowych 10 25 10 25 30 40 50 55 mierzono po uplywie 27 godzin po wywolaniu cukrzycy. Badane zwiazki podawano w podanych ponizej dawkach, po uplywie 4, 8 i 24 godzin od podania streiptozotocyny. Wyniki podawane sa jako procent hamowania dla 2Wiazku testowanego w porównaniu z przypadkiem, w którym nie poda¬ wano zwiazku, to znaczy w odniesieniu do zwie¬ rzat, u których p02iom sorbitolu wzrastal z 5fr— —100 mg/g tkanki do wartosci tak wysokiej jak 400 nM/ig tkanki, w 27 godzinie po rozpoczeciu testu.Procent hamowania 0,75 1,5 2,5 5,0 mg/kg Zwiazek dl-zwiazek z przykladu II d-izomer z przykladu IV 1-izomer z przykladu IV dl-zwiazeJk z przykladu III d-izomer z przykladu V 0,25 19 47 45 78 72 — — 19 — 13 45 22 74 — — 55 — .— 65 Przyklad I. Mieszanine skladajaca sie z 3,5 g /0,019 mola/ kwasu |3-/p-fluorofenoksy/propiono- wego /Finger i wsp. J. Am. Chem. Soc, 81, 94 /l959// i 40 g kwasu polifosforowego ogrzewa sie w lazni parowej w ciagu 10 minut, po czym wle¬ wa -ja do 300 ml lodowato zimnej wody. Otrzy¬ mana wodna mieszanine ekstrahuje sie trzema porcjami octanu etylu. Polaczone ekstrakty orga¬ niczne przemywa sie rozcienczonym roztworem wo¬ doroweglanu sodowego i woda a nastepnie suszy nad bezwodnym siarczanem magnezowym. Po od¬ saczeniu srodka suszacego odparowuje sie rozpusz¬ czalnik pod zmniejszonym cisnieniem i rekrystali- zuje pozostalosc z etanolu. Otrzymuje sie 2,93 g /93°/o/ czystego 6-fluorochromanonu-4 o tempera¬ turze topnienia 114^116°C.Analiza elementarna: obliczono dla C9H7F02 • • 0,25 H20: C — 63,34, H — 4,43%; znaleziono: C — 63,24, H — 4,15%.Przyklad II. Mieszanine zawierajaca 397 g /\2,39 mola/ 6-fluorochloromanonu-4, otrzymanego w sposób podany w przykladzie I, 233 g /3,58 mo¬ la/ cyjanku potasowego, 917 g /9,56 mola/ sprosz¬ kowanego weglanu amonowego i 3000 ml 50% roz¬ tworu wodnego etanolu, ogrzewa sie w ciagu okolo 63 godzin w temperaturze 65°C. Mieszanine ochla¬ dza sie do temperatury pokojowej /okolo 25°C/, rozciencza 2000 ml wody i zakwasza 6n kwasem solnym. Otrzymany bladozólty krystaliczny osad odsacza sie przemywa dobrze woda i rozpuszcza w 2n roztworze wodnym wodorotlenku sodowego, a nastepnie ekstrahuje 3X1000 ml octanu etylu.Alkaliczna warstwe wodna zakwasza sie 6n kwa¬ sem solnym, wytracony bladozólty krystaliczny osad odsacza sie, przemywa woda i suszy na po¬ wietrzu do stalej wagi. Osad rozpuszcza sie w 9 litrach wrzacego metanolu i oddestylowuje 4 litry rozpuszczalnika. Otrzymuje sie 276 g /44°/o/ czys¬ tego dl-G-fluoixHsparo/cforo^ -dionu-2V'- o tetaaperaturze topnienia '239—.241°C.Z przesaczu po krystalizacji otrzymuje sie dalsze (110 460 11 Zastrzezenia patentowe 12 1. Sposób wytwarzania nowych, optycznie czyn¬ nych pochodnych hydantoiny, zwlaszcza prawo- skretnego izomeru asymetrycznej spiro-hydantoiny 0 wzorze ogólnym 1, w którym Y oznacza atom tlenu lub siarki, znamienny tym, ze odpowiednia recemiczna dl-spiro-hydantoine o wzorze ogólnym 1 poddaje sie reakcji z co najmniej równomolowa iloscia optycznie czynnego alkaloidu w obojetnym w warunkach reakcji rozpuszczalniku organicznym, po czym otrzymana pare diastereoizomeryczna soli rozdziela sie droga krystalizacji frakcjonowanej i gorzej rozpuszczalna sól przeksztalca sie na drodze hydrolizy kwasem w odpowiedni optycznie czyn¬ ny zwiazek spirohydantoinowy. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako optycznie czynny alkaloid stosuje sie 1-bru- cyne. 3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako obojetny w warunkach reakcji rozpuszczalnik 10 15 20 organiczny stosuje sie nizszy alkohol alifatyczny o 1—3 atomach wegla. 4. Sposób wedlug zastrz. l, znamienny tym, ze racemiczny dl-6-fluoro-spiroVchromano-4,4,-imida- zolidyno/-dion-2/,5/ kontaktuje sie z optycznie czyn¬ nym alkaloidem w obojetnym rozpuszczalniku, o- trzymane sole oddziela sie ,na drodze krystalizacji frakcjonowanej i gorzej rozpuszczalna sól prze¬ ksztalca sie za pomoca kwasowej hydrolizy w optycznie czynny d-6-fluoro-spiro/chroman-4,4'-imi- dazolidyno/-dion-2',5'. 5. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze raceirnczny dl-e^fluoro-spiro-Zimidazolidyno^^'- tiochromano/-diorL-2,5 kontaktuje sie z optycznie czynnym alkaloidem w obojetnym rozpuszczalniku, otrzymane sole oddziela sie na drodze krystalizacji frakcjonowanej i gorzej rozpuszczalna sól prze¬ ksztalca sie za pomoca kwasowej hydrolizy w op¬ tycznie czynny d-e^fkioro-spiro-Zimidazolidyno^^'- -tiochromano/-dion^2,5.Bltk 257/81 r. 105 egz. \4 Cena 45 zl PL PL PL PL PL

Claims

1. Zastrzezenia patentowe 12 1. Sposób wytwarzania nowych, optycznie czyn¬ nych pochodnych hydantoiny, zwlaszcza prawo- skretnego izomeru asymetrycznej spiro-hydantoiny 0 wzorze ogólnym 1, w którym Y oznacza atom tlenu lub siarki, znamienny tym, ze odpowiednia recemiczna dl-spiro-hydantoine o wzorze ogólnym 1 poddaje sie reakcji z co najmniej równomolowa iloscia optycznie czynnego alkaloidu w obojetnym w warunkach reakcji rozpuszczalniku organicznym, po czym otrzymana pare diastereoizomeryczna soli rozdziela sie droga krystalizacji frakcjonowanej i gorzej rozpuszczalna sól przeksztalca sie na drodze hydrolizy kwasem w odpowiedni optycznie czyn¬ ny zwiazek spirohydantoinowy.

2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako optycznie czynny alkaloid stosuje sie 1-bru- cyne.

3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako obojetny w warunkach reakcji rozpuszczalnik 10 15 20 organiczny stosuje sie nizszy alkohol alifatyczny o 1—3 atomach wegla.

4. Sposób wedlug zastrz. l, znamienny tym, ze racemiczny dl-6-fluoro-spiroVchromano-4,4,-imida- zolidyno/-dion-2/,5/ kontaktuje sie z optycznie czyn¬ nym alkaloidem w obojetnym rozpuszczalniku, o- trzymane sole oddziela sie ,na drodze krystalizacji frakcjonowanej i gorzej rozpuszczalna sól prze¬ ksztalca sie za pomoca kwasowej hydrolizy w optycznie czynny d-6-fluoro-spiro/chroman-4,4'-imi- dazolidyno/-dion-2',5'.

5. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze raceirnczny dl-e^fluoro-spiro-Zimidazolidyno^^'- tiochromano/-diorL-2,5 kontaktuje sie z optycznie czynnym alkaloidem w obojetnym rozpuszczalniku, otrzymane sole oddziela sie na drodze krystalizacji frakcjonowanej i gorzej rozpuszczalna sól prze¬ ksztalca sie za pomoca kwasowej hydrolizy w op¬ tycznie czynny d-e^fkioro-spiro-Zimidazolidyno^^'- -tiochromano/-dion^2,5. Bltk 257/81 r. 105 egz. \4 Cena 45 zl PL PL PL PL PL