JPS5951946B2 - イミダゾロン誘導体 - Google Patents
イミダゾロン誘導体Info
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- JPS5951946B2 JPS5951946B2 JP55151312A JP15131280A JPS5951946B2 JP S5951946 B2 JPS5951946 B2 JP S5951946B2 JP 55151312 A JP55151312 A JP 55151312A JP 15131280 A JP15131280 A JP 15131280A JP S5951946 B2 JPS5951946 B2 JP S5951946B2
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- C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
- C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
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- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
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- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/10—Spiro-condensed systems
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- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
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- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D495/10—Spiro-condensed systems
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Description
【発明の詳細な説明】
本発明は、薬化学および／または化学療法の分野の人々
にとつて重要な新規で有用なイミダゾロン誘導体に関す
る。
にとつて重要な新規で有用なイミダゾロン誘導体に関す
る。
さらに詳しくは、それは、真性糖尿病から起こつてくる
ある慢性合併症（例えば、糖尿病性の白内障、網膜症お
よび神経症）を効果的に制御する能力の点から見て特に
価値のある、３’、４’−ジヒドロースピロー〔イミダ
ゾリジンー ４、１’（２’Ｈ ）−ナフタレン〕−５
−オンに関する。過去において、新規でよりよい経口抗
糖尿病剤を得るために、有機薬化学の分野で多くの研究
者達によつて種々の試みがなされて来た。
ある慢性合併症（例えば、糖尿病性の白内障、網膜症お
よび神経症）を効果的に制御する能力の点から見て特に
価値のある、３’、４’−ジヒドロースピロー〔イミダ
ゾリジンー ４、１’（２’Ｈ ）−ナフタレン〕−５
−オンに関する。過去において、新規でよりよい経口抗
糖尿病剤を得るために、有機薬化学の分野で多くの研究
者達によつて種々の試みがなされて来た。
大部分、これらの努力は、種々の有機化合物の血糖（す
なわち、グルコース）水準を低下させる能力を決定しよ
うとしてこれらの化合物を試験することを包含していた
。しかしながら、より新規で、さらに有効な抗糖尿病剤
の追求においては、他の有機化合物が、糖尿病性の白内
障、神経症および網膜症等のような糖尿病のある慢性合
併症を妨げあるいは軽減する効果についてはほとんど知
られていない。それにもかかわらず、米国特許第３、８
２１、３８３号中でに、Ｓｅｓｔａｎｊ外は、１、３−
ジオキソーＩＨ−ベンツ〔ｄ、ｅ〕−イソキノリンー２
（３Ｈ）一酢酸およびいくつかのその密接に関連した誘
導体のようなあるアルドース還元酵素抑制剤が、たとえ
それらが血糖低下性であることが知られていなくても、
これらの目的に対して有用であることを明らかにしてい
る。これらの化合物は、アルドース還元酵素の活性を抑
制することによつて機能するが、このアルドース還元酵
素は人体内でのアルドース類（グルコースおよびガラク
トースのような）の相当する多価アルコール類（ソルビ
トールおよびガラクチトールのような）への還元に主と
して触媒作用を及ぼす。こうしてガラクトース血症被検
者の水晶体におけるガラクチトールの望ましくない蓄積
および多くの糖尿病被検者の水晶体、網膜、末梢神経系
および腎臓におけるソルビトールの望ましくない蓄積が
、それによつて妨げられ、あるいは減少させられる。そ
の結果、これらの化合物は、目の症状を含むある慢性糖
尿病合併症を制御する。なぜなら目の水晶体中に多価ア
ルコール類が存在すると、きわめてしばしば白内障の形
成およびそれに随伴する水晶体の透明性の喪失がおこつ
てくるからである。本発明に従つて、むしろ驚くべきこ
とに、多くの新規なスピローイミダゾロン化合物は、た
とえそれらがそれ自体顕著なアルドース還元酵素抑制剤
でなくとも、糖尿病被検者に起こつてくるある慢性合併
症の制御剤として治療に用いられるとき、極めて有用で
あることが今わかつた。
なわち、グルコース）水準を低下させる能力を決定しよ
うとしてこれらの化合物を試験することを包含していた
。しかしながら、より新規で、さらに有効な抗糖尿病剤
の追求においては、他の有機化合物が、糖尿病性の白内
障、神経症および網膜症等のような糖尿病のある慢性合
併症を妨げあるいは軽減する効果についてはほとんど知
られていない。それにもかかわらず、米国特許第３、８
２１、３８３号中でに、Ｓｅｓｔａｎｊ外は、１、３−
ジオキソーＩＨ−ベンツ〔ｄ、ｅ〕−イソキノリンー２
（３Ｈ）一酢酸およびいくつかのその密接に関連した誘
導体のようなあるアルドース還元酵素抑制剤が、たとえ
それらが血糖低下性であることが知られていなくても、
これらの目的に対して有用であることを明らかにしてい
る。これらの化合物は、アルドース還元酵素の活性を抑
制することによつて機能するが、このアルドース還元酵
素は人体内でのアルドース類（グルコースおよびガラク
トースのような）の相当する多価アルコール類（ソルビ
トールおよびガラクチトールのような）への還元に主と
して触媒作用を及ぼす。こうしてガラクトース血症被検
者の水晶体におけるガラクチトールの望ましくない蓄積
および多くの糖尿病被検者の水晶体、網膜、末梢神経系
および腎臓におけるソルビトールの望ましくない蓄積が
、それによつて妨げられ、あるいは減少させられる。そ
の結果、これらの化合物は、目の症状を含むある慢性糖
尿病合併症を制御する。なぜなら目の水晶体中に多価ア
ルコール類が存在すると、きわめてしばしば白内障の形
成およびそれに随伴する水晶体の透明性の喪失がおこつ
てくるからである。本発明に従つて、むしろ驚くべきこ
とに、多くの新規なスピローイミダゾロン化合物は、た
とえそれらがそれ自体顕著なアルドース還元酵素抑制剤
でなくとも、糖尿病被検者に起こつてくるある慢性合併
症の制御剤として治療に用いられるとき、極めて有用で
あることが今わかつた。
本発明の３’，４’−ジヒトロースピロ−〔イミダゾリ
ジン− ４，１’（ ２！Ｈ ）ナフタレン〕−５−オ
ンは、糖尿病被検者の水晶体および坐骨神経におけるソ
ルビトール水準およびガラクトース血症被検者の水晶体
におけるガラクテトール水準を、高度に低下させるのに
非常に効果的である。
ジン− ４，１’（ ２！Ｈ ）ナフタレン〕−５−オ
ンは、糖尿病被検者の水晶体および坐骨神経におけるソ
ルビトール水準およびガラクトース血症被検者の水晶体
におけるガラクテトール水準を、高度に低下させるのに
非常に効果的である。
本発明の化合物を製造するには、４−ヒトロースピロ−
〔イミダゾリジン− ４，１’（ ２！Ｈ ）ナフタレ
ン〕− ２，５−ジオンを、好適には、アルカリ金属ま
たばアルカリ土類金属酸化物の助けによつて加水分解じ
て、相当する脂環式（または複素環式）α−アミノ酸す
なわち、１−アミノ−１，２，３，４−テトラヒトロー
１−ナフトエ酸を得、その後このものを慣習的な方法で
チオ尿素と反応させて相当する５−チオヒダントインを
生じさせ、続いて、低級アルカノール溶媒媒質（好適に
は１ないし６個の炭素原子を含む低級アルカノールを用
いる）中でラネーニツケルまたは金属ナトリウムのよう
な適当な試薬を用いて後者の化合物を還元および／また
は脱硫して、最後に所望のぎ，４’−ジヒトロースピロ
−〔イミダゾリジン−４，１’（ ２’Ｈ ）ナフタレ
ン〕−５−オンを得る。
〔イミダゾリジン− ４，１’（ ２！Ｈ ）ナフタレ
ン〕− ２，５−ジオンを、好適には、アルカリ金属ま
たばアルカリ土類金属酸化物の助けによつて加水分解じ
て、相当する脂環式（または複素環式）α−アミノ酸す
なわち、１−アミノ−１，２，３，４−テトラヒトロー
１−ナフトエ酸を得、その後このものを慣習的な方法で
チオ尿素と反応させて相当する５−チオヒダントインを
生じさせ、続いて、低級アルカノール溶媒媒質（好適に
は１ないし６個の炭素原子を含む低級アルカノールを用
いる）中でラネーニツケルまたは金属ナトリウムのよう
な適当な試薬を用いて後者の化合物を還元および／また
は脱硫して、最後に所望のぎ，４’−ジヒトロースピロ
−〔イミダゾリジン−４，１’（ ２’Ｈ ）ナフタレ
ン〕−５−オンを得る。
代わりに、上記の反応機構（全工程の第２段階）に使用
された脂環式（または複素環式）α−アミノ酸はまた、
相当するカルボニル壊化合物（その製造はこの後に述べ
られている）を変形したストレツカー合成（Ｓｔｒｅｃ
ｋｅｒｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）でシアン化ナトリウムおよ
び塩化アンモニウムで処理し、続いて得られるα−アミ
ノニトリル中間体を加水分解して相当する所望の環壊式
（または複素環式）環構造を有するα−アミノ酸とする
ことによつて製造することができる。本発明のスピロー
イミダゾロン塩基化合物の薬学的に許容し得る酸付加塩
は、薬学的に許容し得る陰イオンを有する非毒性酸付加
塩を形成する種種の鉱酸および有機酸で、先に述べた有
機塩基を単に処理するだけで製造される。
された脂環式（または複素環式）α−アミノ酸はまた、
相当するカルボニル壊化合物（その製造はこの後に述べ
られている）を変形したストレツカー合成（Ｓｔｒｅｃ
ｋｅｒｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）でシアン化ナトリウムおよ
び塩化アンモニウムで処理し、続いて得られるα−アミ
ノニトリル中間体を加水分解して相当する所望の環壊式
（または複素環式）環構造を有するα−アミノ酸とする
ことによつて製造することができる。本発明のスピロー
イミダゾロン塩基化合物の薬学的に許容し得る酸付加塩
は、薬学的に許容し得る陰イオンを有する非毒性酸付加
塩を形成する種種の鉱酸および有機酸で、先に述べた有
機塩基を単に処理するだけで製造される。
この非毒性酸付加塩としては、塩酸付加塩、臭化水素酸
付加塩、ヨウ化水素酸付加塩、硫酸塩または重硫酸塩、
リン酸塩または酸性リン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、マレイ
ン酸塩、フマール酸塩、クエン酸塩または酸性クエン酸
塩、酒石酸塩または重酒石酸塩、こはく酸塩、グルコン
酸塩、糖酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸
塩、ベンゼンスルホン酸塩、およびｐ−トルエンスルホ
ン酸塩である。例えば、塩形成段階は、水性溶媒媒質中
またはメタノールまたはエタノールのような適当な有機
溶媒中で実質上等モル量の適当な酸を使用することによ
つて実施することができる。溶媒を注意深く蒸発させる
と、固体の塩が容易に得られる。先に述べたように、３
’，４’−ジヒトロースピロ−〔イミダゾリジン− ４
，１’（ ２’Ｈ ）ナフタレン〕−５−オンは、投与
量水準２５即／Ｋｇで経口的に投与されたとき、何ら毒
性の副作用の実質的な徴候を示すことなく、糖尿病のラ
ツトにおけるソルビトールの形成水準をかなり高い程度
（５２％）まで抑制することがわかつた。
付加塩、ヨウ化水素酸付加塩、硫酸塩または重硫酸塩、
リン酸塩または酸性リン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、マレイ
ン酸塩、フマール酸塩、クエン酸塩または酸性クエン酸
塩、酒石酸塩または重酒石酸塩、こはく酸塩、グルコン
酸塩、糖酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸
塩、ベンゼンスルホン酸塩、およびｐ−トルエンスルホ
ン酸塩である。例えば、塩形成段階は、水性溶媒媒質中
またはメタノールまたはエタノールのような適当な有機
溶媒中で実質上等モル量の適当な酸を使用することによ
つて実施することができる。溶媒を注意深く蒸発させる
と、固体の塩が容易に得られる。先に述べたように、３
’，４’−ジヒトロースピロ−〔イミダゾリジン− ４
，１’（ ２’Ｈ ）ナフタレン〕−５−オンは、投与
量水準２５即／Ｋｇで経口的に投与されたとき、何ら毒
性の副作用の実質的な徴候を示すことなく、糖尿病のラ
ツトにおけるソルビトールの形成水準をかなり高い程度
（５２％）まで抑制することがわかつた。
ここに記載された化合物は、何ら重大な不都合な薬理学
的副反応をひき起こすことなく、経口または非経口的投
薬方法のどちらかで投与されることができる。これらの
化合物は、処理される被検者の体重および状態、および
選択される特定の投薬方法によつて変化が必然的に起こ
るであろうけれども、普通は１田こ体重１ｋｇあたり約
０．５０ｍｆ７ないし約５０ｒ１１ｙの範囲の投与量で
投薬される。本発明の化合物は、単独あるいは薬学的に
許容し得る担体と組み合わせて投薬することができ、そ
してそうした投薬は単一または多数の投薬の両方で実施
されることができる。
的副反応をひき起こすことなく、経口または非経口的投
薬方法のどちらかで投与されることができる。これらの
化合物は、処理される被検者の体重および状態、および
選択される特定の投薬方法によつて変化が必然的に起こ
るであろうけれども、普通は１田こ体重１ｋｇあたり約
０．５０ｍｆ７ないし約５０ｒ１１ｙの範囲の投与量で
投薬される。本発明の化合物は、単独あるいは薬学的に
許容し得る担体と組み合わせて投薬することができ、そ
してそうした投薬は単一または多数の投薬の両方で実施
されることができる。
本発明の化合物は種々の投与形態で投薬することができ
る。すなわち、それらは、錠剤、カプセル、ロゼンジ、
トローチ剤、固いキヤンデイ、粉剤、噴霧剤、水性懸濁
液、注射用溶液、エリキシル、シロツブ剤、およびこれ
に類するものの形で、種々の薬学的に許容し得る不活性
担体と組み合わせることができる。このような担体には
、固体の希釈剤および賦形薬、無菌の水性媒質および種
々の非毒性有機溶媒が含まれる。経口的な薬剤処方は、
こうした目的に通常使用される型の多くの薬品によつて
、適当に甘味をつけられおよび／または香味をつけられ
ることができる。一般に、本発明の化合物は、全組成物
の約０．５重量％ないし約９０重量％の範囲の濃度水準
で、すなわち、所望の単位投与量を提供するに十分な量
で、そのような投与形態中に存在する。経口投薬の目的
に対しては、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウムおよ
びリン酸カルシウムのような種々の賦形薬を含有する錠
剤が、でんぷん、好適にはじやがいもまたはタピオカで
んぷん、アルギニン酸およびある種の複合ケイ酸塩のよ
うな種々の崩壊剤と一緒に、そしてポリビニルピロリド
ン、庶糖、ゼラチンおよびアラビアゴムのような結合剤
とともに、使用されることができる。
る。すなわち、それらは、錠剤、カプセル、ロゼンジ、
トローチ剤、固いキヤンデイ、粉剤、噴霧剤、水性懸濁
液、注射用溶液、エリキシル、シロツブ剤、およびこれ
に類するものの形で、種々の薬学的に許容し得る不活性
担体と組み合わせることができる。このような担体には
、固体の希釈剤および賦形薬、無菌の水性媒質および種
々の非毒性有機溶媒が含まれる。経口的な薬剤処方は、
こうした目的に通常使用される型の多くの薬品によつて
、適当に甘味をつけられおよび／または香味をつけられ
ることができる。一般に、本発明の化合物は、全組成物
の約０．５重量％ないし約９０重量％の範囲の濃度水準
で、すなわち、所望の単位投与量を提供するに十分な量
で、そのような投与形態中に存在する。経口投薬の目的
に対しては、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウムおよ
びリン酸カルシウムのような種々の賦形薬を含有する錠
剤が、でんぷん、好適にはじやがいもまたはタピオカで
んぷん、アルギニン酸およびある種の複合ケイ酸塩のよ
うな種々の崩壊剤と一緒に、そしてポリビニルピロリド
ン、庶糖、ゼラチンおよびアラビアゴムのような結合剤
とともに、使用されることができる。
さらに、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナト
リウムおよび滑石のような潤滑剤が錠剤をつくる目的に
対してしばしば非常に有用である。同型の固体組成物は
また、やわらかくてそして固く詰められたゼラチンカプ
セルにおける充填剤として使用されることもできる。こ
の点について好適な物質にはまた高分子量のポリエチレ
ングリコール類が包含されるであろう。経口投薬のため
に水性懸濁液および／またはエリキシルが望まれる場合
には、その中の必須の活性成分は、水、エタノール、プ
ロピレングリコール、グリセｉ１ンおよびそれらの種々
の組み合わせのような希釈剤と共に、種々の甘昧剤また
は香味剤、着色物質または染料、およびもし所望ならば
、その上乳化剤および／または懸濁剤、と組み合わせら
れることができる。非経口投与に対しては、胡麻油また
はピーナツ油中、あるいは水性プロピレングリコールま
たはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中のこれらのスピロ
ーイミダゾロン類の溶液が、先に列挙した相当する水溶
性の、非毒性鉱酸および有機酸付加塩の無菌水溶液と同
様に、用いられることができる。このような水浴液は、
必要があれば、適当に緩衝されるべきであり、そして液
体希釈剤は十分な塩またはグルコースで最初に等張にさ
れなければならない。これらの特定の水溶液は、静脈内
、筋肉内、皮下および腹腔内注射を目的とする場合に特
に適する。使用される無菌の水性媒質はすべて、当業者
には周知の標準的な技術によつて容易に得ることができ
る。その上、点眼されることのできる適当な眼科用液に
よつて本発明の化合物を局所的に投薬することも可能で
ある。慢性の糖尿病合併症の抑制剤としての本発明の化
合物の活性は、以下の標準的な生物学的および／または
薬理学的試験の１つまたはそれ以上に合格するそれらの
能力によつて決定される。
リウムおよび滑石のような潤滑剤が錠剤をつくる目的に
対してしばしば非常に有用である。同型の固体組成物は
また、やわらかくてそして固く詰められたゼラチンカプ
セルにおける充填剤として使用されることもできる。こ
の点について好適な物質にはまた高分子量のポリエチレ
ングリコール類が包含されるであろう。経口投薬のため
に水性懸濁液および／またはエリキシルが望まれる場合
には、その中の必須の活性成分は、水、エタノール、プ
ロピレングリコール、グリセｉ１ンおよびそれらの種々
の組み合わせのような希釈剤と共に、種々の甘昧剤また
は香味剤、着色物質または染料、およびもし所望ならば
、その上乳化剤および／または懸濁剤、と組み合わせら
れることができる。非経口投与に対しては、胡麻油また
はピーナツ油中、あるいは水性プロピレングリコールま
たはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中のこれらのスピロ
ーイミダゾロン類の溶液が、先に列挙した相当する水溶
性の、非毒性鉱酸および有機酸付加塩の無菌水溶液と同
様に、用いられることができる。このような水浴液は、
必要があれば、適当に緩衝されるべきであり、そして液
体希釈剤は十分な塩またはグルコースで最初に等張にさ
れなければならない。これらの特定の水溶液は、静脈内
、筋肉内、皮下および腹腔内注射を目的とする場合に特
に適する。使用される無菌の水性媒質はすべて、当業者
には周知の標準的な技術によつて容易に得ることができ
る。その上、点眼されることのできる適当な眼科用液に
よつて本発明の化合物を局所的に投薬することも可能で
ある。慢性の糖尿病合併症の抑制剤としての本発明の化
合物の活性は、以下の標準的な生物学的および／または
薬理学的試験の１つまたはそれ以上に合格するそれらの
能力によつて決定される。
その試験とはすなわち、（１）それらが急性にストレブ
トゾトシン処理された（すなわち、糖尿病の）ラツトの
坐骨神経におけるソルビトールの蓄積をひき下げあるい
は抑制する能力の測定：（２）それらが慢性のストレプ
トゾトシンに誘発された糖尿病のラツトの坐骨神経およ
び水晶体において、すでに高められたツルビトール水準
を逆転させる能力の測定；（３）それらが急性ガラクト
ース血症のラツトの水晶体におけるガラクチトールの形
成を妨げあるいは抑制する能力の測定：および（４）そ
れらが慢性のガラクトース血症のラツトにおける白内障
の形成を遅らせ、そして水晶体のこん濁度を減少させる
能力の測定、である。実施例 １ 水７５ｍ１中のＪ，４′−ジヒトロースピロ−〔イミダ
ゾリジン−４，１′（２″Ｈ）ナフタレン〕−２，５−
ジオン〔ＣｈｅｍｉｃａｌＡｂｓｔｒａｃｔｓｌ第３５
巻１第６５７６７ページ（１９４１）〕１２．５ｆ（０
．０５８モル）および水酸化バリウム６水和物５４．６
ｔより成る混合物を２４時間還流させ、その後室温まで
（〜２５℃）冷却した。
トゾトシン処理された（すなわち、糖尿病の）ラツトの
坐骨神経におけるソルビトールの蓄積をひき下げあるい
は抑制する能力の測定：（２）それらが慢性のストレプ
トゾトシンに誘発された糖尿病のラツトの坐骨神経およ
び水晶体において、すでに高められたツルビトール水準
を逆転させる能力の測定；（３）それらが急性ガラクト
ース血症のラツトの水晶体におけるガラクチトールの形
成を妨げあるいは抑制する能力の測定：および（４）そ
れらが慢性のガラクトース血症のラツトにおける白内障
の形成を遅らせ、そして水晶体のこん濁度を減少させる
能力の測定、である。実施例 １ 水７５ｍ１中のＪ，４′−ジヒトロースピロ−〔イミダ
ゾリジン−４，１′（２″Ｈ）ナフタレン〕−２，５−
ジオン〔ＣｈｅｍｉｃａｌＡｂｓｔｒａｃｔｓｌ第３５
巻１第６５７６７ページ（１９４１）〕１２．５ｆ（０
．０５８モル）および水酸化バリウム６水和物５４．６
ｔより成る混合物を２４時間還流させ、その後室温まで
（〜２５℃）冷却した。
それから得られた溶液のＰＨを、濃硫酸を用いてＰＨ７
．Ｏに調整し、その後でろ過した。ろ液をＰＨ５．Ｏに
再調整し、凍結乾燥させて、粗製の１−アミノ−１，２
，３，４−テトラヒトロー１−ナフトエ酸（融点２４７
−２４８℃）６．０ｆを得た。それから、粗製物質の試
料１．０ｔをエタノールに溶解させ、このものを乾燥塩
化水素ガスで飽和させ、続いて蒸発を行なつて粗製塩を
含有する残渣を得、このものをジエチルエーテルでスラ
リー化し、ろ過して結局所望の塩酸付加塩（融点２６８
一２７０℃）を７５９η得る方法によつて、上述の後者
の物質を相当する塩酸付加塩に変えた。
．Ｏに調整し、その後でろ過した。ろ液をＰＨ５．Ｏに
再調整し、凍結乾燥させて、粗製の１−アミノ−１，２
，３，４−テトラヒトロー１−ナフトエ酸（融点２４７
−２４８℃）６．０ｆを得た。それから、粗製物質の試
料１．０ｔをエタノールに溶解させ、このものを乾燥塩
化水素ガスで飽和させ、続いて蒸発を行なつて粗製塩を
含有する残渣を得、このものをジエチルエーテルでスラ
リー化し、ろ過して結局所望の塩酸付加塩（融点２６８
一２７０℃）を７５９η得る方法によつて、上述の後者
の物質を相当する塩酸付加塩に変えた。
後者の物質をメタノール−ジエチルエーテルから再結晶
させると、３４４ηの純粋な１−アミノ−１，２，３，
４−テトラヒトロー１−ナフトエ酸塩酸付加塩、融点２
７５〜２７７℃が得られた。分析 ＣｌｌＨ，３ＮＯ２
・ＨＣｌに対する計算値：Ｃｌ５８．Ｏ３：Ｈｌ６．ｌ
９：Ｎｌ６．ｌ５実測値：Ｃｌ５７．６Ｏ：Ｈｌ６．２
９：Ｎｌ６．Ｏ９ｌ−アミノ−１，２，３，４−テトラ
ヒトロー１−ナフトエ酸３．８２ｔ（０．０２０モル）
およびチオ尿素６．２４ｆ（０．０８２モル）から成る
混合物を３時間２１０℃に加熱すると、その間に混合物
は液体化し、そしてそこからアンモニアが迅速に発生し
た。この時間の終りに消費された反応物を室温（〜２５
℃）まで冷却し、３Ｎ塩酸で酸性化し、続いて酢酸エチ
ルで抽出した。酢酸エチル層を分離し、ＩＮ水性水酸化
ナトリウムで洗浄し、得られる水性層をたくわえ、続い
て３Ｎの塩酸を用いてＰＨ５．Ｏまで酸性化した。こう
して得られた沈でんした固体を新しい酢酸エチルで抽出
し、そして後者の有機抽出物を合わせてろ過し、次に減
圧下でほとんど乾燥するまで蒸発させると、残渣として
１．６Ｖ（ ３５％）の純粋な３’，４’−ジヒトロー
スピロ−〔イミダゾリジン− ４，１’（ ２’Ｈ）ナ
フタレン〕−２−オン−５−チオンが生じた。全系を乾
燥窒素雰囲気下におきながら、新しく蒸留したイソアミ
ルアルコール１０ゴを含有する火災乾燥させた反応フラ
スコ中に、３’，４’−ジヒトロースピロ−〔イミダゾ
リジン− ４，１’（ ２！Ｈ ）ナフタレン〕−２−
オン−５−チオン（上記のように製造した）３００〜（
０．００１２９モル）を入れた。それから、得られる
溶液に０．５，のナトリウムを少しづつ何部かに分けて
加え、こうして得た混合物を３０分間９０〜１００℃に
加熱した。室温（〜２５℃）まで冷却した後、過剰のナ
トリウムを１０“のメタノールで分解し、消費された反
応混合物を水で希釈し、続いて３部に分けた新しいベン
ゼンで抽出した。一緒にしたベンゼン層を水で洗浄し、
無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過した。得られ
るろ液をその後減圧下でほとんど乾燥するまで蒸発させ
、そしてこうして得た残渣をジエチルエーテルおよびＩ
Ｎ塩酸でスラリー化し、続いて水性層を４Ｎの水性水酸
化カリウムで塩基性化した。この後者の塩基性化した溶
液を塩化メチレンで抽出すると透明な有機抽出物が得ら
れるから、これを続いて水で洗浄し、無水硫酸マグネシ
ウム上で乾燥させた。ろ過によつて乾燥剤を除去し、減
圧蒸留によつて溶媒を除去すると、最後に所望の最終生
成物として粗製の１，４’−ジヒトロースピロ−〔イミ
ダゾリジン−４，１’（ ＺＨ）ナフタレン〕−５−オ
ン７８〜（３０％）が得られた。この物質をエタノール
から再結晶させると、分析的に純粋な３’，４’−ジヒ
トロースピロ−〔イミダゾリジン− ４，１（ ２’Ｈ
）ナフタレン〕−５−オン、融点１８１−１８３℃、
が得られた。分析 Ｃ，２Ｈｌ４Ｎ２Ｏとしての計算値
：Ｃ）７１．２６；Ｈ） ６．９８：Ｎ） １３．８５
実測値：Ｃ）７０．８０；Ｈ）６．９８；Ｎ．ｌ３．７
ｌ実施例 ２相当する新規な塩酸塩、臭化水素酸塩およ
びヨウ化水素酸塩のような、化合物の非毒性ハロゲン化
水素酸付加塩は、該化合物を無水エーテルに溶解させ、
続いて反応溶液に適当なハロゲン化水素ガスを導入して
、この反応溶液をこのガスで飽和させ、その結果所望の
酸付加塩が上記溶液から沈でんすることによつて製造さ
れる。
させると、３４４ηの純粋な１−アミノ−１，２，３，
４−テトラヒトロー１−ナフトエ酸塩酸付加塩、融点２
７５〜２７７℃が得られた。分析 ＣｌｌＨ，３ＮＯ２
・ＨＣｌに対する計算値：Ｃｌ５８．Ｏ３：Ｈｌ６．ｌ
９：Ｎｌ６．ｌ５実測値：Ｃｌ５７．６Ｏ：Ｈｌ６．２
９：Ｎｌ６．Ｏ９ｌ−アミノ−１，２，３，４−テトラ
ヒトロー１−ナフトエ酸３．８２ｔ（０．０２０モル）
およびチオ尿素６．２４ｆ（０．０８２モル）から成る
混合物を３時間２１０℃に加熱すると、その間に混合物
は液体化し、そしてそこからアンモニアが迅速に発生し
た。この時間の終りに消費された反応物を室温（〜２５
℃）まで冷却し、３Ｎ塩酸で酸性化し、続いて酢酸エチ
ルで抽出した。酢酸エチル層を分離し、ＩＮ水性水酸化
ナトリウムで洗浄し、得られる水性層をたくわえ、続い
て３Ｎの塩酸を用いてＰＨ５．Ｏまで酸性化した。こう
して得られた沈でんした固体を新しい酢酸エチルで抽出
し、そして後者の有機抽出物を合わせてろ過し、次に減
圧下でほとんど乾燥するまで蒸発させると、残渣として
１．６Ｖ（ ３５％）の純粋な３’，４’−ジヒトロー
スピロ−〔イミダゾリジン− ４，１’（ ２’Ｈ）ナ
フタレン〕−２−オン−５−チオンが生じた。全系を乾
燥窒素雰囲気下におきながら、新しく蒸留したイソアミ
ルアルコール１０ゴを含有する火災乾燥させた反応フラ
スコ中に、３’，４’−ジヒトロースピロ−〔イミダゾ
リジン− ４，１’（ ２！Ｈ ）ナフタレン〕−２−
オン−５−チオン（上記のように製造した）３００〜（
０．００１２９モル）を入れた。それから、得られる
溶液に０．５，のナトリウムを少しづつ何部かに分けて
加え、こうして得た混合物を３０分間９０〜１００℃に
加熱した。室温（〜２５℃）まで冷却した後、過剰のナ
トリウムを１０“のメタノールで分解し、消費された反
応混合物を水で希釈し、続いて３部に分けた新しいベン
ゼンで抽出した。一緒にしたベンゼン層を水で洗浄し、
無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過した。得られ
るろ液をその後減圧下でほとんど乾燥するまで蒸発させ
、そしてこうして得た残渣をジエチルエーテルおよびＩ
Ｎ塩酸でスラリー化し、続いて水性層を４Ｎの水性水酸
化カリウムで塩基性化した。この後者の塩基性化した溶
液を塩化メチレンで抽出すると透明な有機抽出物が得ら
れるから、これを続いて水で洗浄し、無水硫酸マグネシ
ウム上で乾燥させた。ろ過によつて乾燥剤を除去し、減
圧蒸留によつて溶媒を除去すると、最後に所望の最終生
成物として粗製の１，４’−ジヒトロースピロ−〔イミ
ダゾリジン−４，１’（ ＺＨ）ナフタレン〕−５−オ
ン７８〜（３０％）が得られた。この物質をエタノール
から再結晶させると、分析的に純粋な３’，４’−ジヒ
トロースピロ−〔イミダゾリジン− ４，１（ ２’Ｈ
）ナフタレン〕−５−オン、融点１８１−１８３℃、
が得られた。分析 Ｃ，２Ｈｌ４Ｎ２Ｏとしての計算値
：Ｃ）７１．２６；Ｈ） ６．９８：Ｎ） １３．８５
実測値：Ｃ）７０．８０；Ｈ）６．９８；Ｎ．ｌ３．７
ｌ実施例 ２相当する新規な塩酸塩、臭化水素酸塩およ
びヨウ化水素酸塩のような、化合物の非毒性ハロゲン化
水素酸付加塩は、該化合物を無水エーテルに溶解させ、
続いて反応溶液に適当なハロゲン化水素ガスを導入して
、この反応溶液をこのガスで飽和させ、その結果所望の
酸付加塩が上記溶液から沈でんすることによつて製造さ
れる。
このようにして、実施例１で遊離の塩基生成物として得
られた３’，４’−ジヒトロースピロ−〔イミダゾリジ
ン一４，１’（ ２’Ｈ ）ナフタレン〕−５−オン５
０〜を、乾燥塩化水素ガスによつて、実質上定量的収率
で相当する塩酸付加塩に変える。実施例 ３ 本発明の化合物の、硝酸塩、硫酸塩または重硫酸塩、リ
ン酸塩または酸性リン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、マレイン
酸塩、フマール酸塩、クエン酸塩または酸性クエン酸塩
、酒石酸塩または重酒石酸塩、こはく酸塩、グルコン酸
塩、糖酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩
、ベンゼンスルホン酸塩、およびｐ−トルエンスルホン
酸塩は、別々のエタノールに当モル量の各酸および該化
合物を溶解させてから、この二つの溶液を混合し、続い
て得られる混合物にジエチルエーテルを添加してそこか
ら所望の酸付加塩を沈でんさせることによつて製造する
ことができる。
られた３’，４’−ジヒトロースピロ−〔イミダゾリジ
ン一４，１’（ ２’Ｈ ）ナフタレン〕−５−オン５
０〜を、乾燥塩化水素ガスによつて、実質上定量的収率
で相当する塩酸付加塩に変える。実施例 ３ 本発明の化合物の、硝酸塩、硫酸塩または重硫酸塩、リ
ン酸塩または酸性リン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、マレイン
酸塩、フマール酸塩、クエン酸塩または酸性クエン酸塩
、酒石酸塩または重酒石酸塩、こはく酸塩、グルコン酸
塩、糖酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩
、ベンゼンスルホン酸塩、およびｐ−トルエンスルホン
酸塩は、別々のエタノールに当モル量の各酸および該化
合物を溶解させてから、この二つの溶液を混合し、続い
て得られる混合物にジエチルエーテルを添加してそこか
ら所望の酸付加塩を沈でんさせることによつて製造する
ことができる。
この方法で、当モル量の３’，４’−ジヒトロースピロ
−〔イミダゾリジン− ４，１’（ ２’Ｈ ）ナフタ
レン〕−５−オンと濃硫酸を反応させて、相当する硫酸
付加塩を得た。実施例 ４ 次の物質を下に特定した重量比で混合することによつて
、乾燥した固体の薬剤組成物を製造する：３’，４’−
ジヒトロースピロ−〔イミダゾリジン− ４，１’（
？！Ｈ ）ナフタレン〕−５−オン ・・・ ５０クエ
ン酸ナトリウム ・・・ ２５ アルギニン酸 ・・・１０ ポリビニルピロリドン ・・・１０ステア
リン酸マグネシウム ・・・ ５乾燥した化合
物を完全に混合した後、得られる混合物を打錠し、各錠
剤が活性成分２００Ｗ９を含有するような大きさにする
。
−〔イミダゾリジン− ４，１’（ ２’Ｈ ）ナフタ
レン〕−５−オンと濃硫酸を反応させて、相当する硫酸
付加塩を得た。実施例 ４ 次の物質を下に特定した重量比で混合することによつて
、乾燥した固体の薬剤組成物を製造する：３’，４’−
ジヒトロースピロ−〔イミダゾリジン− ４，１’（
？！Ｈ ）ナフタレン〕−５−オン ・・・ ５０クエ
ン酸ナトリウム ・・・ ２５ アルギニン酸 ・・・１０ ポリビニルピロリドン ・・・１０ステア
リン酸マグネシウム ・・・ ５乾燥した化合
物を完全に混合した後、得られる混合物を打錠し、各錠
剤が活性成分２００Ｗ９を含有するような大きさにする
。
各場合に単に適当な量のスピローイミダゾロン化合物を
用いることによつて、同様にして、各々２５、５０およ
び１００ηの活性成分を含有する他の錠剤をも製造する
。実施例 ５ 下に示した重量比で次の物質を組み合わせることによつ
て、乾燥した固体の薬剤組成物を製造する：３′，４′
−ジヒトロースピロ−〔イミダゾリジン−４，１′（Ｉ
Ｈ）ナフタレン〕一５−オン
・・・５０炭酸カルシウム
・・・２０ポリエチレングリコール、平均分子量 ４０００・・・３０ このように製造した乾燥した固体混合物を、すべての観
点において完全に均一な粉末生成物を得るために、十分
にかくはんした。
用いることによつて、同様にして、各々２５、５０およ
び１００ηの活性成分を含有する他の錠剤をも製造する
。実施例 ５ 下に示した重量比で次の物質を組み合わせることによつ
て、乾燥した固体の薬剤組成物を製造する：３′，４′
−ジヒトロースピロ−〔イミダゾリジン−４，１′（Ｉ
Ｈ）ナフタレン〕一５−オン
・・・５０炭酸カルシウム
・・・２０ポリエチレングリコール、平均分子量 ４０００・・・３０ このように製造した乾燥した固体混合物を、すべての観
点において完全に均一な粉末生成物を得るために、十分
にかくはんした。
それから、各カプセルが２５０ワの活性成分を提供する
ように、各場合において十分な量の材料を使用して、こ
の薬剤組成物を含有する、やわらかく弾力性があり固く
詰められたゼラチンカプセルを製造する。実施例 ６ 実施例１の最終生成物、すなわちぎ，４′−ジヒトロー
スピロ−〔イミダゾリジン−４，１′（２！Ｈ）ナフタ
レン〕−５−オンについて、本質的に米国特許第３，８
２１，３８３号に記載された方法によつて、ストレプト
ゾトシン処理された（すなわち、糖尿病の）ラツトの坐
骨神経におけるソルビトールの蓄積を低下させ、あるい
は抑制する能力を試験した。
ように、各場合において十分な量の材料を使用して、こ
の薬剤組成物を含有する、やわらかく弾力性があり固く
詰められたゼラチンカプセルを製造する。実施例 ６ 実施例１の最終生成物、すなわちぎ，４′−ジヒトロー
スピロ−〔イミダゾリジン−４，１′（２！Ｈ）ナフタ
レン〕−５−オンについて、本質的に米国特許第３，８
２１，３８３号に記載された方法によつて、ストレプト
ゾトシン処理された（すなわち、糖尿病の）ラツトの坐
骨神経におけるソルビトールの蓄積を低下させ、あるい
は抑制する能力を試験した。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ ３′，４′−ジヒドロ−スピロ−〔イミダゾリジン
−４，１′（２′Ｈ）−ナフタレン〕−５−オン。 ２ 薬学的に許容し得る担体および３′，４′−ジヒド
ロ−スピロ−〔イミダゾリジン−４，１′（２′Ｈ）−
ナフタレン〕−５−オンからなる糖尿病に伴なう慢性合
併症治療のための経口投与用組成物。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US89655 | 1979-10-29 | ||
| US06/089,655 US4283409A (en) | 1979-10-29 | 1979-10-29 | Imidazolone derivatives |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS5679673A JPS5679673A (en) | 1981-06-30 |
| JPS5951946B2 true JPS5951946B2 (ja) | 1984-12-17 |
Family
ID=22218868
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP55151312A Expired JPS5951946B2 (ja) | 1979-10-29 | 1980-10-28 | イミダゾロン誘導体 |
Country Status (7)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4283409A (ja) |
| EP (1) | EP0028485B1 (ja) |
| JP (1) | JPS5951946B2 (ja) |
| DE (1) | DE3064646D1 (ja) |
| DK (1) | DK150481C (ja) |
| GR (1) | GR70711B (ja) |
| IE (1) | IE50603B1 (ja) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5066659A (en) * | 1984-10-30 | 1991-11-19 | Pfizer Inc. | Spiro-heteroazalones for treatment of diabetic complications |
| WO1986002647A1 (en) * | 1984-10-30 | 1986-05-09 | Pfizer Inc. | Spiro-heteroazolones for treatment of diabetes complications |
| JPS61200991A (ja) * | 1985-03-04 | 1986-09-05 | Sanwa Kagaku Kenkyusho:Kk | スピロ―３―ヘテロアゾリジン化合物、その製法及びそれを有効成分とする糖尿病合併症の予防及び治療剤 |
| FR2772762B1 (fr) * | 1997-12-18 | 2000-05-26 | Seranalis | Procedes de preparation d'un derive d'hydantoine substituee en position 5, d'un sel alcalin d'acide alpha-amine a partir de ce derive d'hydantoine, d'esterification d'acides alpha-amines cycliques, et nouveaux acides alpha-amines |
| DE10210195B4 (de) | 2002-03-07 | 2005-12-15 | Schwarz Pharma Ag | Verwendung von 1,3-Diazaspiro-[4,5]decan-2,4-dithion zur Behandlung von Schmerz |
| CA2794003A1 (en) * | 2010-03-25 | 2011-09-29 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Novel spiro imidazolones as glucagon receptor antagonists, compositions, and methods for their use |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3821383A (en) * | 1972-07-10 | 1974-06-28 | Ayerst Mckenna & Harrison | Compositions for and a method of treating diabetic complications |
| CA1088945A (en) * | 1976-10-18 | 1980-11-04 | Pfizer Limited | Hydantoin derivatives as therapeutic agents |
| US4147795A (en) * | 1977-02-11 | 1979-04-03 | Pfizer Inc. | Hydantoin derivatives as therapeutic agents |
| US4181729A (en) * | 1979-03-21 | 1980-01-01 | Pfizer Inc. | Phenyl or phenoxy substituted spiro-imidazolidinedione derivatives |
-
1979
- 1979-10-29 US US06/089,655 patent/US4283409A/en not_active Expired - Lifetime
-
1980
- 1980-10-11 GR GR63132A patent/GR70711B/el unknown
- 1980-10-23 EP EP80303750A patent/EP0028485B1/en not_active Expired
- 1980-10-23 DE DE8080303750T patent/DE3064646D1/de not_active Expired
- 1980-10-28 JP JP55151312A patent/JPS5951946B2/ja not_active Expired
- 1980-10-28 IE IE2219/80A patent/IE50603B1/en unknown
- 1980-10-28 DK DK455980A patent/DK150481C/da active
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| GR70711B (ja) | 1983-01-07 |
| IE802219L (en) | 1981-04-29 |
| DK150481C (da) | 1987-09-28 |
| JPS5679673A (en) | 1981-06-30 |
| US4283409A (en) | 1981-08-11 |
| DK150481B (da) | 1987-03-09 |
| DK455980A (da) | 1981-04-30 |
| DE3064646D1 (en) | 1983-09-29 |
| IE50603B1 (en) | 1986-05-28 |
| EP0028485B1 (en) | 1983-08-24 |
| EP0028485A1 (en) | 1981-05-13 |
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