CH630359A5

CH630359A5 - Verfahren zur herstellung von neuen aminoalkylheterocyclen und ihren saeureadditionssalzen.

Info

Publication number: CH630359A5
Application number: CH284681A
Authority: CH
Inventors: Anton Dr Mentrup; Kurt Dr Schromm; Ernst-Otto Dr Renth; Richard Dr Reichl; Werner Dr Traunecker; Wolfgang Dr Hoefke
Original assignee: Boehringer Sohn Ingelheim
Priority date: 1976-03-09
Filing date: 1981-04-30
Publication date: 1982-06-15
Also published as: US4363814A; CH630358A5; ES456622A1; IL51627A0; US4154829A; SU685149A3; PL112937B1; DD130037A5; FR2372810A1; GR64553B; CS220320B2; FR2343731A1; CH630365A5; JPS52108970A; NO147950C; FI69070B; CH630360A5; BG28052A4; ATA122377A; HK12884A

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung 15 von neuen Aminoalkylheterocyclen der Formel I

20

Q-CnH2n-NH-CH2-c

R,

Rr

(I)

25

in der

Q einen der Reste

30

oder

35 R

die auch gleich sein können, für Chlor, 45

Hydroxymethyl, Methyl, Nitro, Nitrilo, CONH2, CONHCH3, CONHNH2, NHCONH2, COOCH3, 'Hydroxy, Methoxy, Benzyloxy und auch, falls nicht einer oder beide restlichen Substituenten R3 bis R5 Chlor darstellen, für NR6-S02-CH3;

(Ha)

(Hb)

(III)

in der Q, n, R3, R4 und R5 dieselbe Bedeutung wie oben haben, mit einem komplexen Hydrid oder durch katalytische

50 darstellt, worin

Rj und R2, die auch gleich sein können, Wasserstoff, Halogen, Rt auch Amino;

A einen bivalenten Rest NH, NCH3, OCH2, wobei der Sauerstoff an den Benzolring gebunden ist, -O- oder 55 -CH2-CH2- bedeuten;

n für eine ganze Zahl von 2 bis 6;

R3, R4 und R5, die auch gleich sein können, für Chlor, Hydroxymethyl, Methyl, Nitro, Nitrilo, CONH2, CONHCH3, CONHNH2, NHC0NH2, COOCH3, Hydroxy, Methoxy, 60 Benzyloxy und auch, falls nicht einer oder beide restlichen Substituenten R3 bis R5 Chlor darstellen, für NR6-S02-CH3; R3 und R4 auch für Wasserstoff oder gemeinsam auch für einen der bivalenten Reste -CH=CH-CH=CH-, -0-CH2-C0-NH-, -CH2-CH2-C0-NH- oder -O-CO-NH-; und R6 für Wasserstoff oder Niederalkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen stehen,

gegebenenfalls in Form von Racematen oder einzelnen optischen Antipoden und ihren Säureadditionssalzen.

65

3

630359

Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel III

Q-CnH2n-NH-CH2-CO

"5

in der Q, n, R3, R4 und R5 dieselbe Bedeutung wie oben haben, mit einem komplexen Hydrid, beispielsweise Natriumborhydrid, oder durch katalytische Hydrierung mit üblichen Hydrierungskatalysatoren, z.B. Platin, Palladium, Nickel, reduziert und gewünschtenfalls ein erhaltenes Race-mat der Formel I in die optischen Antipoden auftrennt und/ oder eine erhaltene Verbindung der Formel I in ein Säureadditionssalz überführt.

Die Ausgangsstoffe für das erfindungsgemässe Verfahren können nach bekannten Methoden erhalten werden.

Die erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen sind wertvolle Arzneistoffe und Zwischenprodukte, insbesondere für die Synthese von Arzneistoffen. Hervorzuheben ist die gefässerweiternde Wirkung, die auch die Verwendung der Substanzen als Antihypertonika, Broncholytika und durchblutungsfördernde Mittel erlaubt.

Verwandte Verbindungen sind bereits in den AT-PSen j 253 499 und 258 282 beschrieben worden. Bei den dort erwähnten Verbindungen handelt es sich jedoch um solche, die am Stickstoff im Unterschied zu den gemäss der vorliegenden Erfindung herstellbaren Verbindungen nicht eine Phenyläthanol- sondern eine Aralkylgruppe enthalten. Die io vorbeschriebenen Verbindungen wurden, anders als die Verbindungen der vorliegenden Anmeldung, als Beruhigungsmittel bzw. Tranquilizer vorgeschlagen.

Für die Anwendung können die erfindungsgemäss herstellbaren neuen Wirkstoffe mit den in der galenischen Phar-15 mazie üblichen Hilfsstoffen zu gebräuchlichen Arznedmittel-formen verarbeitet werden, z.B. zu Tabletten, Dragées, Kapseln, Tinkturen, Injektionslösungen, Suppositorien, Inhalationspräparaten.

Die Einzeldosis beträgt im allgemeinen zwischen 1 und 20 500 mg, vorzugsweise 2 bis 200 mg; in Abhängigkeit von Applikationsform, Wirkstoff und Körpergewicht der zu behandelnden Person. Die hohen Dosierungen kommen vor allem für Retardformen in Betracht.

Die gute pharmakologische Wirkung der erfindungsge-25 mäss herstellbaren Verbindungen zeigt sich beispielsweise in den nachstehenden Daten

p

(HD

0

0H

630359

4

In der peripheren Gefässerweiterung am Hund zeigt die Verbindung B eine 22mal so lange Halbwertszeit und 18mal so starke Wirkung wie das Handelsprodukt Isoxsuprin. Gemessen wurde die Durchströmung der linken Hinterextre-mität nach arterieller Gabe. A ergibt an wachen, genetisch hypertonen Ratten bei einer Dosis von 30 mg/kg i.p. eine Blutdrucksenkung von 113 mbar. Bei C wurde am Meerschweinchen die broncholytische ED50 (intravenös) zu 0,09 |xg/kg bestimmt, während für das stark wirksame Handelsprodukt Isoproterenol der entsprechende ED50-Wert 3,0 [ig/kg beträgt.

Nachstehend sind Zubereitungen für Arzneimittel angegeben.

Tabletten

Zusammensetzung:

Wirkstoff, hergestellt gemäss der Erfindung

Starinsäure

Traubenzucker

Beispiel 1

oh ch2-ch2-nh-ch2-ch^^0h oh

CH.

2 Gew.-Teile 6 Gew.-Teile 592 Gew.-Teile

Die Bestandteile werden in üblicher Weise zu Tabletten von 600 mg Gewicht verarbeitet. Gewünschtenfalls kann der Wirkstoffgehalt erhöht oder vermindert und die Traubenzuckermenge entsprechend vermindert oder erhöht werden.

Suppositorien

Zusammensetzung:

Wirkstoff, hergestellt gemäss der Erfindung

Lactose, gepulvert

Kakao-Butter

100 Gew.-Teile 45 Gew.-Teile 1555 Gew. Teile io 42,5 g 3,4-Dibenzoyloxy-û)-bromacetophenon und 29 g N-Methyl-N'-(2-benzylamino)-äthyl-benzimidazolinon-(2) werden mit 25 g Soda 2 Stunden in 600 ml Acetonitril unter Rückfluss gekocht. Nach dem Abfiltrieren der anorganischen Bestandteile wird das Lösungsmittel bei Wasserstrahlva-15 kuum am Rotavapor abdestilliert, der Rückstand in 900 ml Methanol aufgenommen und nach Zugabe von 30 ml 12%-iger ätherischer Salzsäure und 15 ml einer l%igen Palladiumchloridlösung in Gegenwart von 2 g Aktivkohle bei 60°C und 5 atü bis zur Aufnahme von 3 Moläquivalenten 20 Wasserstoff hydriert. Nach dem Abtrennen des Katalysators wird das Methanol bis etwa zur Hälfte abdestilliert und die Lösung mit 500 ml Acetonitril versetzt. Das auskristallisierende (32 g) l-(3,4-Dihydroxyphenyl)-l-oxo-2[(3-methyl)-benz-imidazolinon-(2)-yl]-äthylaminoäthan. Hydrochlorid zeigt 25 nach dem Umkristallisieren aus Wasser den Smp. 250°C. 8 g dieses Aminoketons werden in 400 ml Methanol in Gegenwart von 1 g Platinoxid unter Normalbedingungen bis zur Aufnahme von einem Moläquivalent Wasserstoff hydriert und die oben genannte Verbindung in einer Ausbeute von 30 88% als Hydrochlorid (Smp. 185°C) isoliert.

Beispiel 2

35 n-ch2-ch2-nh-ch2-ch-^>-0h

^srs) oh

Die Bestandteile werden in üblicher Weise zu Suppositorien von 1,7 g Gewicht verarbeitet.

Kapseln

Zusammensetzung:

Wirkstoff, hergestellt gemäss der Erfindung

Lactose

Maisstärke ch<

40

10 Gew.-Teile 490 Gew.-Teile 400 Gew.-Teile

Je 1000 mg der fein pulverisierten Mischung werden in Hartgelatinekapseln abgefüllt.

9,45 g l-(3,4-Dihydroxyphenyl)-l-oxo-2[(3-methyl)-benz-imidazolinon-(2)-yl]-äthylaminoäthan. Hydrochlorid (siehe Beispiel 1) werden in 150 ml Wasser unter Durchleiten von Stickstoff zunächst mit 150 ml 1 N Natronlauge und dann 45 bei 20°C mit 1,9 g Natriumborhydrid in Portionen in einem Zeitraum von ca. 10 Minuten versetzt. Die Lösung bleibt einige Zeit bei Raumtemperatur stehen und wird dann auf ca. 50°C erwärmt. Nach dem Abkühlen wird Salzsäure bis pH 4 zugegeben und die Lösung unter Wasserstrahlvakuum 50 eingeengt. Das oben genannte Produkt wird als Hydrochlorid (Smp. 185°C) in einer Ausbeute von 91% d.Th. isoliert.

Analog den Beispielen 1 und 2 werden die Verbindungen der Tabelle hergestellt:

55

60

65

Nr.

1

2

3

4

5

6

7

8

9

10

11

Salz

161

134

209

168

210

239

159

170

204

176

5

TABELLE

Formel

Ausbeute Smp. Salz

% Base (°C)

Cl ch-ch oh ch,

» <3

2-nh-c-(chz)3j—,

ch3 0=^

89

p-Amino-benzoat

CH3

ho-^^-ch-ch2-nh-c-ch2-ch2-

oh ch,

X®

92

Maleinat

CL

cl^-ch-ch2-nh-c-(ch2)2- n— oh ch3

92

Maleinat

Cl ch c1-<^çh-ch2-nh-ç-(ch2)2-k—jäj oh ch,

ch,

93

Sucxinat

<l

Î"î

h0-<g)-ch-ch2-nh-c-(ch2)2- ii— oh ch,

90

Maleinat

ÇH3

(0>ch-ch,-nh-c-(ch,),- n— oh ch, 'vw

96

Maleinat ch p>ch-ch2-nh-c-(ch2)3- h—jä, oh ch,

93

Hydrochlorid ct

<g^CH-CH

ch,

> «J

2-nh-c-(ch2)2-

oh ch,

94

p-Amino-benzoat

COOCHj

H0^.ÇH-CH2-NH-Ç-(CH2)2-«

ÇH3

oh ch,

Hydrochlorid ho

»o^c.

H°-\0/"ÇH"CH2-NH_CH2'CH2"CH2"

oh

89

Succinat ho-(0)-ch-ch2-nh-ch2-ch2 oh

78

Cyclamat

630359

6

TABELLE (Fortsetzung)

Nr.

Formel

Ausbeute %

Smp. Base (°C)

Salz

Smp. Salz (°C)

12

✓CH-CH.-NH-CH.-CH,- N—^ OH 2 1 'XP v H

93

170 Methansul-

fonat 185

HO

»-O- CH-C OH

CH,

I J

13 H0-(O>CH-CHz-NH-C-CH2-CH2-

CH,

90

Maleinat

138

ho.

CH,

I -3

14 <pVCH-CH2-NH-C-CH2-CH2-Hrf °H 0^

94

Maleinat.

HaO 180

HV/H 3 CH

/ x • 3

15 H0-(O)-CH-CH,-NH-C-CH,-CH,- N—

OH CH3

85

Maleinat

157

16

HO

OH

CH,

I «3

CH-CH2-NH-C-CH2-CH2-

CH,

92

Maleinat

180

™3

v

17 0-ch-ch2-hh-c-cho-

%

H/ OH CH, x v

H

HO.

18

\ ch3

90

94

Hydrochlorid . 2 H20 275

Hydrochlorid 265

CH,

I J

HKS02CH3

19 H0-^-CH-CH2-NH-C-CH2-CH2- N—

OH CH, 0<^fr^

93

Hydrochlorid 177

HO

CH,

I «J

20 tt^CH-CH2-NH-C-(CH2)3-

HC HO

OH

21

CH,

w CH3

<g)-ÇH-CH2-NH-Ç-(CH2)3- H-rQ.

OH CH,

3

CH,

22 C1-OhCH-CH2-NH-C-CH2-CH2-fi

OH

ch,

89

92

94

Succinat

215

Succinat. H20 128

p-Amino-

benzoat 166

Nr.

23

24

25

26

27

28

29

30

31

32

33

Salz

169-

193

176

234

191

190

189

159

185

198

199

7

TABELLE (Fortsetzung)

Formel

Ausbeute

%

Smp. Base (°C)

Salz ho

CH,

o/ch-chj-nh-c-chg-chg-

oh ch,

91

Succinat hq

©-çh-

oh

ÇH3

ch2-nh-c-ch2-ch2-ch,

90

p-Amino-benzoat v"3

ho^çh-ch2-nh-ç-ch2-ch2-m—

ÇH3

oh ch,

ch,

HV

oh

84

90

212

Succinat p-Amino-benzoat

H°\ CHj

^çh-ch2-nh-ç-ch2-ch2- j-jäj

HCT 0H CH3

ch,

92

148

p-Amino-benzoat h°\ ch3

^>-ch-ch2-nh-c-ch2-ch2- n— oh ch,

ch,

90

Hydrochlorid ho-^-ch-ch2-nh-(ch2)3-

0h

ch,

HOv £h

3

a i

oh ch, i "3

h0-(O>-çh-ch2-nh-ç-ch2-ch2-

ch,

u

"L

C1"0'^H"CH2"NH"(CH2)3"'<

ÒH <0>

89

90

93

95

Succinat

Formiat. H CH.CN

Hydrochlorid

^-CH-CH2-NH-(CH2)3^

oh <0)

94

Hydrochlorid

HO

Okh-ch2-nh-(ch2)3-a ho oh

93

p-Amino-benzoat

630359

8

TABELLE (Fortsetzung)

Nr.

Formel

Ausbeute %

Smp. Base (°C)

Salz

Smp. Salz (°C)

34

v

H0-@-CH-CH2-NH-(CH2)3-ti

ÒH <0)

90

Hydrochlorid 175

Hf|S02CH3 35 H0-^>-CH-CH2-NH-C-CH2-

™3

OH

ch,

91

206

Hydrochlorid 169

hnso2ch3

ch,

i «J

36 HOh(q>-CH-ch2-NH-C-ch2-ch2- n—rf^i oh ch,

CH,

94

200

Hydrochlorid 201

hnso2ch3

<?H3

37 ho-^0)-ch-ch2-nh-c-ch2-ch2-

OH

ch,

85

198

Hydrochlorid 157

CH3

nso2ch3

38 c6h5ch2

CH-CH OH

ch,

i w

92

Succinat

198

ch3

ns0,ch, \ 2 3

ch,

i -5

39 ho-^-ch-ch2-nh-c-(ch2)2-j—fgjj oh ch, o^ft^

89

saures Maleinat

202

H3\ CH3

40 H0-(0)-CH-CH2"NH"C"CH2"CH2" ?—fôl 97 saures oh ch, oAr^ Maleinat 180

'3

41 ho

CH3

-^-ch-ch2-nh-c-ch2-ch2-

nhso2ch3

42 H0-Q^-CH-CH2-NH-(CH2)3

oh ci ti conh„

43 ho

-O"?"-

oh

™3

ch2-nh-ch-ch2-ch2- #■

ch,

92

saures

Maleinat 168

89

Hydrochlorid 230

94

Hydrochlorid 252

Nr.

44

45

46

47

48

49

50

51

52

53

Salz

173

235

212

218

190

214

225

170

196

210

9

TABELLE (Fortsetzung)

Formel

Ausbeute %

Smp. Base (°C)

Salz ch3

n-so2ch3 ho^ch-ch2-nh-(ch2)3-H ö

ÓH <0>

90

Succinat

;onh,

<?h3

h0-^>ch-ch2-nh-c-(ch2)2-l oh ch,

ch3

n-so-ch-)-§-ÇH-(

ch,

h0-<o>ch-ch2-nh-c-ch2-ch2-

g)

k oh ch,

91

84

198

Hydrochlorid

Succinat

Ç3h7 nso2ch3

J-^-CH-C

ch,

I <J

h0-(CO>ch-ch2-nh-c-ch2-ch2-

oh ch,

89

Succinat c.0nhch,

ch,

h0-^^-ch-ch2-nh-c-(ch2)2-

oh ch,

94

180

Hydrochlorid ch,

0-ch-ch2-nh-c-(ch2)2-tf ho oh ch,

88

Formiat conh,

ho-^>-ch-oh ch,

i «J

CH2-NH-C-(CH2)2-t<

ch,

92

190 Hydrochlorid

;ooch„

ch,

I J

ho-^0^-ch-ch2-nh-c-(ch2)2-

oh ch,

87

Hydrochlorid nhso2ch3

)-<ö>-ch-c„2

oh ch,

I «3

h0-<o>CH-ch,-nh-c-ch2-ch2-(i ch,

90

193 Hydrochlorid

Cl ch,

<^ch-ch2-nh-c-ch2-ch2-ji—^

96

Maleinat

630359

10

TABELLE (Fortsetzung)

Nr.

Formel

Ausbeute %

Smp. Base (°C)

Salz

Smp. Salz (°C)

54

_/C1 ÇH3

<^CH-CH2-NH-C-CH2-CH2-CH2-j|—

96

Hydrochlorid 239

CH3

55 (0)-ch-ch2-nh-c-ch2-ch2-t

OH

ch,

93

p-Amino-benzoat

152,5

56

Cl

<^-CH-CH2-NH-C-CH2-CH2-f<

ch,

t J

OH

CH,

90

p-Amino-benzoat

159

57

v2 ÇH3

^~)Vc-CH,-NH-C-CH9-CHo- S—i^, oh ch3

67

163

Hydrochlorid 148

58 HO

HOCHa

çv

•<Q)-çh.ch2-nh-ç-(ch2)3-n—

oh ch,

81

p-Amino-benzoat

190

59

nh2

çh3

<^ch-ch2-nh-c-(ch2)3-

0h ch,

79

Hydrochlorid 262

nhcoch

60

3 h-oh

çh3

ch-ch2-nh-c-ch2-ch2-ch,

84

Maleinat

202

™3

61

nhconh2

^ch-ch2 - nh-c-(ch2)3-òh ch

88

Maleinat

202

ho ch,

I J

62

Ö>-CH-CH2-HH-C-(CH2)2-(^:CS<-@> 85

OH CH, ^'

180

Succinat

203

HO

63

ch,

jO£>-CH-CH2-NH-C-CH2-CH2- /%

oh ch,

\_y i4hs09ch, ru

V £ 3 QQ

64 ho-<^>-ch-ch2-nh-c-ch2-ch2-l/

oh ch, ' ^—'

88

p-Amino-benzoat

196

90

180

Hydrochlorid

193

Nr.

65

66

67

68

69

70

71

72

73

74

Smp,

Salz

212

182

221

80-8

138

120

252

192

209

173-

11

TABELLE (Fortsetzung)

Formel

Ausbeute %

Smp. Base (°C)

Salz ch3

i-so2ch3

ho-

ch, (>a

' 3

g)-çh-ch2-nh-ç-(ch2)2-n/ oh ch

72

Hydrochlorid ch3

1-so2ch3

ho\Ö)-ch-ch,-nh-(ch,)

2'3

oh

69

Hydrochlorid conhnh, ru

V-\ • 3 /—\

h0-<q)-ch-ch2-nh-c-(ch2)3-r y<q)

au ru \—-/

oh ch

76

Hydrochlorid

:onh„

\~\ xc0 /~\

ho-<^-ch-ch2-nh-c-(ch2)3-(K

oh ch

82

113

Hydrochlorid ■ h^o

"V/0"3 ?H3 /0

oh ch3

79

Formiat

?3H7

-so2ch3

ch,

i <1

HO-^Oz-CH-CHp-NH-C-CHg-CHg oh ch,

o-®

72

Methansul-fonat. H,0

^CH-CH2-NH-C-(CH2)2-r/:%-<g> oh ch

76

Hydrochlorid ho

NHSOgCHj ch, £Q

' 3 -J

-<£j)-ch-ch2-nh-c-ch2-ch2 oh ch,

o#

Cl

81

Sulfat

HO HO

-^•CH-CHg-NH-CHg-CHg-fj^^-^)

72

Hydrochlorid ch,

h-ch2-ch2-c-nh-ch2-ch -<g\-0h k/s,a0 ch, " ah =

c5n

Hydrochlorid h2o

630359

12

TABELLE (Fortsetzung)

Nr.

Formel

Ausbeute Smp. Salz

% Base (°C)

Smp. Salz (°C)

75

83

76 |^>] n-ch2-ch2-c-nh-ch2-ch-^^-oh

Ul L < Au nw \

78

Hydrochlorid amorph

156

Hydrochlorid 188

ch,

i 3

77 N-CH0-CHp-C-NH-CHo'

o 1 ' *- 1

ch, oh

0H

0H ^ OH

86

Maleinat

176

ch, i 3

78

—n-ch2-ch2-ch2-c-nh-ch2-ch -VqV-

"" óh 0)^h ch,

oh 62

Hydrochlorid

Zers. >230

79

(gj—n-cl n-ch2-ch2-ch2-nh-ch2-ch oh

0

oh 57

Methansul-fonat

Zers. >230

80

£

ch,

i 3

n-ch0-ch0-c-nh-ch,-ch ti d i £ i ch, oh

5 0 .nh

oh 67

Hydrochlorid

Zers. >230

81

0

ch,

i 3

n-ch0-ch0-c-nh-ch0-2 2 | 2

ch3 0/ >!h

■g-®"

58

Sulfat

Zers. >240

82

c»3

rSp-N-CHg-CH^-MH-C^-OT-^O) °H

òh,

^=-0

ch,

oh /■ \ ov .nh

83

ch,

:i-ch 2-ch 2-ç-nh-ch2-çh —(ö)-0h ch3 oh

71

52

Hydrochlorid

Zers. >230

Hydrochlorid

Zers. >230

13 630359

TABELLE (Fortsetzung)

Nr. Formel Ausbeute Smp. Salz Smp.

% Base (°C) Salz (°C)

CH,

84

| K-CH,-CH0-C-NH-CH„-CH

2 2 i 2 |

CH, OH

h

67

Hydrochlorid

Zers. >220

85

êcrj ch,

1 3

CH2-CH2-<p-NH-CH2-CH

CH

3 oh ch,

oh 82

Methan-sulfonat

Zers. >240

86

n-ch2-ch2-ch2-nh-ch2-ch

óh

•KT

oh 54

Hydrochlorid

Zers. >230

87 0'

?H3

n-ch0-ch--c-nh-ch0-ch 2 2 i 2 |

ch, oh oh 61

Hydrochlorid

Zers. >240

88

CH,

i 3

r-Q^i N-CH2-CH2-C-NH-CH2-CH —0H

✓u 0 ch3 oh

Y

o

69

Hydrochlorid

Zers. >220

89

hgn-^q^- n x c°sn-ch2-ch2-c-nh-ch2-ch _^q\-0h 67

ch,

nh

é02

ch,

169

Dihydro-chlorid

206

CH

90 n-ch0-ch0-c-nh-ch„-ch of io 2 2 th, 2 ih

-<q>-

cn oh 59

v

Claims

630359
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man mit Natriumborhydrid reduziert. 5
3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als Hydrierungskatalysator Platin, Palladium oder Nickel verwendet.

2

PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung von neuen Aminoalkyl-

Hydrierung reduziert und gegebenenfalls eine erhaltene Verbindung der Formel I in ein Säureadditionssalz überführt.
4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man ein erhaltenes Racemat der Formel I in die io optischen Antipoden auftrennt.

in der

Q einen der Reste oder

(IIa)

(IIb)

darstellt, worin

Rj und R2, die auch gleich sein können, Wasserstoff, Halogen, R! auch Amino;

A einen bivalenten Rest NH, NCH3, OCH2, wobei der Sauerstoff an den Benzolring gebunden ist, -O- oder -CH2-CH2- bedeuten;

n für eine ganze Zahl von 2 bis 6;

R3, R4 und R5,

R3 und R4 auch für Wasserstoff oder gemeinsam auch für einen der bivalenten Reste -CH—CH-CH=CH-, -0-CH2-C0-NH-, -CH2-CH2-C0-NH- oder -0-C0-NH-; und R6 für Wasserstoff oder Niederalkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen stehen,

und ihren Säureadditionssalzen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel III

Q-CnH2n-NH-CH2-C0<

R,

Rr