CH630360A5

CH630360A5 - Verfahren zur herstellung von neuen aminoalkylheterocyclen und ihren saeureadditionssalzen.

Info

Publication number: CH630360A5
Application number: CH284781A
Authority: CH
Inventors: Anton Dr Mentrup; Kurt Dr Schromm; Ernst-Otto Dr Renth; Richard Dr Reichl; Werner Dr Traunecker; Wolfgang Dr Hoefke
Original assignee: Boehringer Sohn Ingelheim
Priority date: 1976-03-09
Filing date: 1981-04-30
Publication date: 1982-06-15
Also published as: US4363814A; CH630358A5; ES456622A1; IL51627A0; US4154829A; SU685149A3; PL112937B1; DD130037A5; FR2372810A1; GR64553B; CS220320B2; FR2343731A1; CH630365A5; JPS52108970A; NO147950C; FI69070B; BG28052A4; ATA122377A; HK12884A; BG28053A4

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Aminoalkylheterocyclen der Formel I

(IIa)

(IIb)

darstellt, worin

Ri und R2, die auch gleich sein können, Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl oder Methoxy, Ri auch Amino; A einen bivalenten Rest NH, NCH3, OCH2, wobei der Sauerstoff an den Benzolring gebunden ist, -O- oder -CH2-CH2-bedeuten;

n für eine ganze Zahl von 2 bis 6;

R3, R4 und R5, die auch gleich sein können, für Chlor, Hydro xymethyl, Trifluormethyl, Methyl, Nitro, Nitrilo, CONH2, CONHCH3, COOCH3, Hydroxy, Methoxy, Benzyloxy und auch, falls nicht einer oder beide restlichen Substituenten R3 bis R5 Chlor oder Trifluormethyl darstellen, für NR6-SO2-CH3; R3 und R4 auch für Wasserstoff oder gemeinsam auch für einen der bivalenten Reste -OCH2O-, -CH=CH-CH=CH-, -O-CH2-CO-NH-, -CH2-CH2-CO-NH- oder -O-CO-NH-; und

Ró für Wasserstoff oder Niederalkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen stehen,

und ihren Säureadditionssalzen, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Epoxid der Formel III

25 Q-C H„ -NH-CH„-C n 2n 2

3» in der Q einen der Reste

R-

0 oder

45

so

(IIa)

(IIb)

: der R3, R4 und Rs die obige Bedeutung haben, mit einem darstellt, worin

Ri und R2, die auch gleich sein können, Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl oder Methoxy, Ri auch Amino; A einen bivalenten Rest NH, NCH3, OCH2, wobei ss der Sauerstoff an den Benzolring gebunden ist, -O- oder -CH2-CH2- bedeuten;

n für eine ganze Zahl von 2 bis 6;

R3, R4 und Rs, die auch gleich sein können, für Chlor, Hydro-xymethyl, Trifluormethyl, Methyl, Nitro, Nitrilo, CONH2, «0 CONHCH3, COOCH3, Hydroxy, Methoxy, Benzyloxy und (III) auch, falls nicht einer oder beide restlichen Substituenten R3 bis Rs Chlor oder Trifluormethyl darstellen, für NR6-SO2-CH3; R3 und R4 auch für Wasserstoff oder gemeinsam auch für einen der bivalenten Reste -OCH2O-,

es -CH=CH- CH=CH-, -O-CH2-CO-NH-, -CH2-CH2-CO-NH-oder -O-CO-NH-; und

Ró für Wasserstoff oder Niederalkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen

630360

stehen, Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekenn-

gegebenenfalls in Form von Racematen oder einzelnen opti- zeichnet, dass man ein Epoxid der Formel III sehen Antipoden und ihren Säureadditionssalzen.

CH.,

(III)

in der R.3, R.4 und Rs die obige Bedeutung haben, gegebenenfalls in Gegenwart eines säurebindenden Mittels, mit einem Amin der Formel IV

Q-CnH2n-NH2 (IV),

in der Q und n die obige Bedeutung haben, umsetzt und gewünschtenfalls ein erhaltenes Racemat der Formel I in die optischen Antipoden auftrennt und/oder eine erhaltene Ver-20 bindung der Formel I in ein Säureadditionssalz überführt.

Die Ausgangsstoffe für das erfindungsgemässe Verfahren können nach bekannten Methoden erhalten werden.

Das Epoxid der Formel III kann auch in situ hergestellt werden, indem man auf ein Halogenhydrin der Formel V

ein säurebindendes Amin der Formel IV einwirken lässt. lizer vorgeschlagen.

Die erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen sind 40 Für die Anwendung können die erfindungsgemäss herstellwertvolle Arzneistoffe und Zwischenprodukte, insbesondere baren neuen Wirkstoffe mit den in der galenischen Phar-für die Synthese von Arzneistoffen. Hervorzuheben ist die mazie üblichen Hilfsstoffen zu gebräuchlichen Arzneimittel-gefässerweiternde Wirkung, die auch die Verwendung der formen verarbeitet werden, z.B. zu Tabletten, Dragées, Kap-Substanzen als Antihypertonika, Broncholytika und durch- sein, Tinkturen, Injektionslösungen, Suppositorien, Inhala-blutungsfördernde Mittel erlaubt. 45 tionspräparaten.

Verwandte Verbindungen sind bereits in den AT-PSen 253 Die Einzeldosis beträgt im allgemeinen zwischen 1 und 500

499 und 258 282 beschrieben worden. Bei den dort erwähnten mg, vorzugsweise 2 bis 200 mg; in Abhängigkeit von Applika-Verbindungen handelt es sich jedoch um solche, die am Stick- tionsform, Wirkstoff und Körpergewicht der zu behan-

stoff im Unterschied zu den gemäss der vorliegenden Erfin- delnden Person. Die hohen Dosierungen kommen vor allem dung herstellbaren Verbindungen nicht eine Phenyläthanol- so für Retardformen in Betracht.

sondern eine Arakylgruppe enthalten. Die vorbeschriebenen Die gute pharmakologische Wirkung der erfindungsgemäs

Verbindungen wurden, anders als die Verbindungen der vor- herstellbaren Verbindungen zeigt sich beispielsweise in den liegenden Anmeldung, als Beruhigungsmittel bzw. Tranqui- nachstehenden Daten

630 360

4

CH.

w

N - CH2-CH2-C-NH-CH2-CHOH

L

0

NHS02CH3

(B)

N-CH,

CH-

-CH„-C-NH-CH„-2 ! 2

CH.

(C)

In der peripheren Gefässerweiterung am Hund zeigt die Verbindung B eine 22mal so lange Halbwertszeit und 18mal so starke Wirkung wie das Handelsprodukt Isoxsuprin. Gemessen wurde die Durchströmung der linken Hinterextre-mität nach arterieller Gabe. A ergibt an wachen, genetisch hypertonen Ratten bei einer Dosis von 30 mg/kg i.p. eine Blutdrucksenkung von 113 mbar. Bei C wurde am Meerschweinchen die broncholytische EDso (intravenös) zu 0,09 Hg/kg bestimmt, während für das stark wirksame Handelsprodukt Isoproterenol der entsprechende EDso-Wert3,0 (ig/kg beträgt.

Nachstehend sind Zubereitungen für Arzneimittel angegeben.

Tabletten

Zusammensetzung:

Wirkstoff, hergestellt gemäss der Erfindung 2 Gew.-Teile

Stearinsäure 6 Gew.-Teile

Traubenzucker 592 Gew.-Teile

Die Bestandteile werden in üblicher Weise zu Tabletten

40

45

von 600 mg Gewicht verarbeitet. Gewünschtenfalls kann der Wirkstoffgehalt erhöht oder vermindert und die Traubenzuckermenge entsprechend vermindert oder erhöht werden.

Suppositorien Zusammensetzung:

Wirkstoff, hergestellt gemäss der Erfindung 100 Gew.-Teile

Lactose, gepulvert 45 Gew.-Teile

Kakao-Butter 1555 Gew.-Teile

Die Bestandteile werden in üblicher Weise zu Suppositorien von 1,7 g Gewicht verarbeitet.

Kapseln

Zusammensetzung:

Wirkstoff, hergestellt gemäss der Erfindung 10 Gew.-Teile

Lactose 490 Gew.-Teile

Maisstärke 400 Gew.-Teile

Je 1000 mg der fein pulverisierten Mischung werden in Hartgelatinekapseln abgefüllt.

Beispiel ch-,

i ^

n-chp-ch -ch0-c-nh-ch0-ch

2 2 2 i 2 |

ch',

OH

och2c6h.

a) 9,1 g m-Benzyloxy-co-bromacetophenon werden in 75 ml Äthanol bei -5°C mit 1,2 g Natriumborhydrid versetzt und eine halbe Stunde gerührt. Die Lösung wird mit etwas Bromwasserstoffsäure versetzt, das Äthanol unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand in Essigester aufgenommen. Die Lösung wird mit Natriumbicarbonat-Lösung und Wasser gegengeschüttelt und nach dem Trocknen unter Vakuum eingeengt. Als Rückstand erhält man l-(3-Benzyl-oxyphenyl)-2-bromäthanol, das für die Weiterverarbeitung genügend rein ist.

b) Das als Rückstand der Stufe 1 erhaltene Bromhydrin wird 60 in 45 ml Dimethylformamid aufgenommen, mit 6,57 g l-(4-Amino-4,4-dimethylbutyl)-benzimidazolidinon-(2)und 6,65 g Soda versetzt und 6 Stunden bei 105°C gerührt. Nach der Aufarbeitung wird das l-(3-Benzyloxyphenyl)-2-[l,l-dimethyl-4-(benzimidazolidin-2-on-1 -yl)-butylamino]-65 äthanol als Succinat (58% Ausbeute) isoliert. Der Smp. beträgt 94°C.

Entsprechend b) können die Verbindungen der Tabelle erhalten werden.

Tabelle

Nr. Formel

Ausbeute % Smp. Base [°C] Salz

Smp. Salz [*C]

ch,

C6H5CH2"°"<OkH'CH2"NH"(>CH2"CH

OH

ch.

82

115

ho ch,

I 3

-NH-C-CH2-CH2 - N

oh ch.

ff h

66

Maleinat 134

HN

/S02CH3

ch-

I ^

C6H5CH2'0\y)"CH"CH2"NH"(r"CH2"CH2"

oh ch3 0

TO

81

Maleinat 217

c6h5ch2°

ch3

(0>ch-ch?-nh-c-(ch2)3-l rqj oh ch.

h

78

151

CgHcCH

5C^2(l CHâ

^ÇH-CH2-HH-Ç-(CH2)3-H—

h

79

Succinat

94

o\

'ë

Tabelle (Fortsetzung)

Nr.

Formel

Ausbeute %

Smp. Base [°CJ

Salz

Smp. Salz [°C]

Cl oh ch3

ch2-nh-c-ch2-ch2-

CHo p-Amino-benzoat

166

c6h5"ch2"0'^/ch"cm2"nh"^ch2^3 "

oh c 6 h 5 c h 2 '

60

93

oh h-ch2-nh-ch2-ch2 -

0

h

75

170

Methan-sulfonat

185

c6h5ch2

c6h5ch2"(

ch3 i

(0}-ch-ch2-nh-c-(ch2)2-f °h ch- <0)

78

amorph

10

c6h5ch2'

;h3

ch.

c6h5ch2°\y)'ch"ch2"nh"c"(ch2)2 "f oh ch.

ch-,

74

Hydrochlorid 194

Tabelle (Fortsetzung)

Nr. Formel

Ausbeute % Smp. Base [°C] Salz

Smp. Salz [°C]

11

c6h5ch20 ch.

oh

W ^H3

C6H^CH2°~\Cy CH-CH2~^H-C~(CH2)3

ch.

Hydrochlorid 215

12

Cl ch,

I J

C1-^Ç^-CH-CH2-HH-C-(CH2)2 -oh ch ra

84

Maleinat 209

13 Cl

Cl

^>ch-

ch,

I J

ch2-nh-c-(ch2)2- n—^

oh ch, >

0

ch.

66

Succinat 168

14

15

c 6 h 5 c h 2

çh3

c,h,cho0 0h 6 5 2

<Okh-ch2-nh-c-(ch2)2-

ch0

ch-

c 6 h 5 c h 2 '

ch,

I ^

(o/ch-ch?-nh-c-(ch2)2 -

oh ch.

O^N ch

3

66

135

Sulfat 250

Tabelle (Fortsetzung)

Nr. Formel

Ausbeute % Smp. Base [°C] Salz

Smp. Salz [°C]

16

?H3

cooch3

h°-\^Çh-ch2-NH-C-(CH2)2 oh ch.

o

'3

66

126

17

C6H5CH2-°-

C6H5CH20'

ÇH3

q)-çh-ch2-nh-c-(ch2)3-tf oh ch.

69,5

134

18

?H3

^OycH-CH2"NH-c"CH2"CH2"1

oh ch-

72

Hydrochlorid 252

nhs09ch, ru v\ ? 3 c 0 ,

19 C6H5CH2-0-<O>CH-CH2-NH-C-(CH2)2-f^ \~\0)

ch„

OH

Cl

87

Sulfat 225

20

[hso2ch3

?»3

C6H5CH2"° \0)-CH-CH2"NH"C"(CH2)2 oh ch0

80

p-Amino-benzoat

123

Tabelle (Fortsetzung)

Nr. Formel

Ausbeute % Smp. Base [°C] Salz

Smp. Salz[°C]

c6h5ch2"(

ch,

I ^

21

<0>ch-ch2-nh-c-(ch2)3- o oh ch, m

68

Sulfat c6h5ch2

22

0

Çh3 l

(0)-ch-ch2-nh-c-(ch2)2-n/^xn-<0>

oh ch3 1

82

Hydrochlorid 215

23

C6H5CH2°-^^ÏH-CH2"NH"<CH2)3 "ï~~Pi r u >u n/ ÒH

c6h5ch2o ch.

93

24

c6h5ch2°"(öych-cvnh-(ch2h~

'6,,5""2V' V^y 7" w"2

c6h6ch2-o oh

82

Sulfat

183

25

c6h5ch2

q^^ch-ch2-nh-(ch2)3-i

ÒH (O)

80

68

Tabelle (Fortsetzung)

Nr. Formel

Ausbeute °/o Smp. Base [°C] Salz

Smp. Salz I°C]

c6h5ch2.

26 ^c^-ch-ch2-nh-(ch2)3-i

C6H5CH2Cr 4H' O

61

Maleinat 137

27 c , hcch„0

6H5CH20-<g)-CH-CH2-NH-(CH2)3-r „ rn rs oh c6h5ch2o

81

Maleinat 123

çh3

28 c

6h5ch20-^g>-ch-ch2-nh-c-ch2 - «f—lg|

hn; °h CH3

oh so2ch3

70

Hydrochlorid 193

29

CH3

c6h5ch2°

-^-çh-ch2-nh-ç-(ch2)2- ijf—rq)

h(/ oh ch-, 0

\S02CH3

ôh.

78

p-Amino- jjg benzoat

'30

ch,

I >3

c6h5ch20-<q^-ch-ch2-nh-c-(ch2)2-

hk ' 0h xso2ch3

ch-

73

178 Maleinat 161

Tabelle (Fortsetzung)

Nr. Formel

Ausbeute % Smp. Base [°C] Salz

Smp. Salz [°C]

31

ch3

c6h5ch20-^^ch-ch2-mh-c-(ch2)2-

H^CN 0H j vs0'2ch3

ch.

0 h

62

Succinat 198

32

çh3

c6h5ch2°*C5)*ÇH~CH?~NH~C-(ch?)?-

h3c

2 "" Y Vl"'2'2 3

/ oh ch, o*®1

81

139

Succinat 206

33

ch,

C6H5CH20"@KH~CH2~NH_(^"(CH2)2" N ^ oh ch, 0^

75

141

Maleinat 218

Tabelle (Fortsetzung)

Nr. Formel

Ausbeute % Smp. Base [°C] Salz

Smp. Salz [°C]

36

CH.

cchrcho0 6 b L

h7c3

ch-ch2-nh-c-(ch2)2- n

\

oh o2ch3

ch.

67

Succinat 180

37

c6h5ch2°

c6h5ch2°'

CH3

;0)-ch-ch2-nh-c-(ch2)2-M oh ch,

84

Maleinat 170

38

cooch.

ho-^-ch-ch2-nh-c-(ch2)2-

ch3

oh ch.

69

Hydrochlorid 170

ch3

39

c6h5ch20~c^ch~ch2~nh~^'(ch2)2

Cl h< 0h

302CH3

/ çh3

<ö>-ch-ch2- nh-c~(ch2)2*- n—

oh ch, o^tr^

ch.

40

79

Hydrochlorid 116

70

Maleinat 210

Tabelle (Fortsetzung)

Nr. Formel

Ausbeute % Smp. Base [°C] Salz

Smp. Salz [°C]

41

ch3

<g^çh-ch2-nh-c-(ch2)3- n—^

oh ch-,

h

68

Hydrochlorid 239

42

Cl ch-i J

(0/-ch-ch9-nh-c-(ch2)2-

oh ch.

50

P-Amino benzoat

152,5

43

Cl

CH.

i J

ch-ch2-nh-c-(ch2)2-

0h ch,

"k

53

p-Amino-benzoat

159

44

ch.

;0)"ch-ch?-nh-c-(ch?)?- n-

■2-""-ri-2i2-|-tô)

oh ch,

j h

38

163

Hydrochlorid 148

45

C 6 h 5 c h 2.

ch.

ch-

t J

C6H5CH2°-<q>'(rH-CH2*NH~(r" (CH2) 3~ 5mö) oh ch,

j H

86

Hydrochlorid 183

Tabelle (Fortsetzung)

Nr. Formel

Ausbeute % Smp. Base [°C] Salz

Smp. Salz [°C]

46

C6H5CH2°

c6h5ch2o

\ ^3 pQ

^)-ch-ch2-nh-ch-ch2-ch2-n/' xn-(s) < oh ch, ^

88,5 116

c6h5ch2"tl

47 ^>ch-ch2-nh-ç-c\-ch2-

ÇH3

OH

ch.

64

122

48 CfiH5CH20

CH3

ns0och,

S««-

oh ch3

ch2-nh-c-ch2-ch2-n ch,

84,5

Hydrochlorid 197

CH3

n-so2ch3

49 c6h5 ~ch2

-o-^ç

ch-ch2-nh-(ch2)3-oh

a

86

Hydrochlorid 142

50

^3^7 ns02ch3

ÏH3

c6 hg "ch2 - o-^oy-c h-ch? - nh-c - ( ch? ) ? -

2 u v-"2 y 2

oh ch.

83

Hydrochlorid 176

Tabelle (Fortsetzung)

ch3

0 -^3^" CH-CH2-NH-C-CH2-CH2" t|//"SNy—^5) 64 Hydrochlorid 233

52

oh ch

3

54

55

'Q CH3

53 0h-c h 2 - nh-c - c h 2 ~c h 2 ~ n f^~)ì ^ Maleinat 218

oh ch3 d^n

0 CH,

h A ^,

/(^)\— N N-CH2~CH2-C-NH-CH2-CH O—CH2 70,3 Hydrochlorid 196

c L_J CH3 OH ^ C5H5

CH3-S02

A ?H3

Ch3°-^Vh N-CH2-CH2-C-HH-CH2-CHh(0)- 0-CH2 70,3 Hydrochlorid 181

CH,0 CH3 0H NH C6H5

2 I

s0o « ^

CH,

3

Tabelle (Fortsetzung)

Nr. Formel

Ausbeute % Smp. Base [°C] Salz

Smp. Salz [T]

56

57

0

CH-

ji-CH?-CII2-C-NH-CH2-ÇH-^)-0-CH2

CH, 011

CH-

i-CH 5-CH0-C-NH-CH0-CH

£ l \ d |

CH, OH

NH C6H5

S0o i <-

CH,

62

89

122

Sulfat 259

Hydrochlorid 172

58

CH,

i 3

W-CH2-CH2-(p-NH-CH0-CH—

N H

Ao

CH-

'2 T OH

87

108 Maleinat 242

59

CH-

N-CH 0-CH«-C-NH-CH0-CH

*<> h*.

i 3

CH,

83

127 Hydrochlorid 220

60

CH,

I 3

CH0-CH0-C-NH-CH0-CH 2 2, 2 |

o CH3 OH

88

137

Methan-sulfonat

170

Tabelle (Fortsetzung)

Nr.

Formel

Ausbeute % Smp. Base [°C] Salz

Smp. Salz [°Ci

61

62

63

CH, I 3

N-CHP-CH9-Ç-NH-CH2-ÇH — /QV o.

' !3 óh ^-<0

lOJ^^"'2 2th ^ :ch

/u,2

it

CH 3

CH-

0. N-CH0-CH^-C-NH-CH^-CH

i2 °"2 r 1,11 "4i2 T1 ^

CH-

OH

CH,

•o

-CH0-CH0-C-NH-CH0-CH 2 2, 2 |

CH, . 0H 3

0.

CH.

0

79

68

86

183

116

Hydrochlorid 198

Sulfat

248

Formiat 143

64

CH.

N-CH9-CH0-C-NH-CH0-CH

iA0 CH, Ah och2c6h5

78

112-114

Hydrochlorid .H2O

117-228

ON

CH,

I 3

65

!1-CH0-CH0-C.

C- d I

CH.

■nh-ch2-ch -o- o-ch2c6h5

71

84

:h2oh

Tabelle (Fortsetzung)

Nr.

Formel

Ausbeute %

Smp. Base [°C]

Salz

Smp. Salz [°C]

CH.

66

Î1-CH0-CH0-C-NH-CH0-CH

AH, 2

OH

73

Hydrochlorid 197

C6H5CH2°-

70

0>-ch-ch2-nh-(ch2)3-n

ò" (o)

59

68

Tabelle (Fortsetzung)

Nr.

Formel

Ausbeute %

Smp.Base [°C]

Salz

Smp. Salz [°C]

71

Cl

#ÇH-CR2

OH

CH3

-NH-C-(CH2)3-f ch3

/C0V

64

k

Sulfat

225

B

Claims

630360
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, ( I ) dass man in Gegenwart eines säurebindenden Mittels io umsetzt.

2

PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung von neuen Aminoalkylhetero-cyclen der Formel I

Amin der Formel IV

Q-CnH2n-NH2

(IV),

Q-0nH2n-NH-CH2-C

in der Q einen der Reste

R,

Ri

Rr s in der Q und n die obige Bedeutung haben, umsetzt und gewünschtenfalls eine erhaltene Verbindung der Formel I in ein Säureadditionssalz überführt.
3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man ein erhaltenes Racemat der Formel I in die optischen Antipoden auftrennt.

0 oder