DE2021958C3 - Cumarinderivate, Verfahren zur Herstellung derselben und diese enthaltende Arzneimittel - Google Patents
Cumarinderivate, Verfahren zur Herstellung derselben und diese enthaltende ArzneimittelInfo
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Description
OCH,-CH-CH, N
R,
in der Ri ein Wasserstoffatom oder eine niederige Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet,
R2 die Isopropyl· oder tertiäre Sutylgruppe
darstellt und wobei der Rest
H
--()--CH, -CHCH2-N
--()--CH, -CHCH2-N
OH R-
entweder in der 5- oder 8-Stellung steht und der Rest
Ri sich in der 7-Stellung oder der unbesetzten 5-Stellung befindet und deren pharmakologisch
verträgliche Säureadditionssalze.
2. Verfahren zur Herstellung von Cumarinderivaten nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß
man in an sich bekannter Weise eine Verbindung der allgemeinen Formel:
1 /·
O O
O CIi, CH-CH; N
OH R.
in der Ri ein Wasserstoffatom oder eine niedrige
Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, R2 die Isopropyl- oder tertiäre Butylgruppe darstellt und
wobei der Rest
f I
O CH, CII -CW1 S
OH
entweder in der 5- oder 8-Stellung steht und der Rest R, sich in der 7-Stellung oder der unbesetzten 5-Stellung
befindet und deren pharmakologisch verträgliche Säureadditionssalze sowie Verfahren zur Herstellung
derselben und diese enthaltende Arzneimittel.
Die obere Formel I schließt auch mögliche optische Isomere ein.
Bisher ist es bekannt, daß einige Benzodioxane, Benzofurane und Curomone, wenn sie durch eine
Gruppe
-O-CH, CH --CH,- N OH
R1 substituiert sind, eine j9-adrenergisch blockierende
Wirkung haben (japanische Offenlegungsschrift Nr.
■■■ O CIK Y (II) 20 343/66). Diese Gruppierung ist auch dem als
O 45 θ-Rezeptoren Blocker bekannten Propranolol = Iso-
propylamino-3-(l-naphthyioxy)-propan-2-ol]eigen.
Für die Versuche wurden die folgenden erfindungsgemäßen Verbindungen A bis E verwendet:
in der Ri die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung
besitzt, wobei die Gruppe —O —CH2 —Y in der 5- so Verbindung Beispiel 2:
oder 8-Stellung steht und Y den Rest -CHOH-CH2X, in dem X ein Halogenatom bedeutet, oder
den 2-Oxiranylrest darstellt, mit einem Amin der
allgemeinen Formel
H2NR2 ^
in der R2 die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, in Gegenwart oder Abwesenheit eines Lösungsmittels
umsetzt und gegebenenfalls die erhaltene Base in ein pharmakologisch verträgliches Sauread- e>c
ditionssalz überführt.
3. Arzneimittel mit beta-adrenergisch blockierender Wirkung, gekennzeichnet durch einen Gehalt an
einer Verbindung nach Anspruch 1 neben üblichen inerten Trägerstoffen oder Verdünnungsmitteln. fts
8-(2-Hydroxy-3-isopropylaminopropoxy)-
cumarin(Base).
Verbindung Beispiel 1:
Verbindung Beispiel 1:
5-(2-Hydroxy-3-isopropylaminopropoxy)-
cumarin (Base).
Verbindung Beispiel 3:
Verbindung Beispiel 3:
8-(2-Hydroxy-3-t.-butylaminopropoxy)-
cumarin(Base).
Verbindung Beispiel 6:
Verbindung Beispiel 6:
5-Methyl-8-(2-hydroxy-3-t.-buty!amino-
propoxy)-cumarin-hydrochlorid. Verbindung Beispiel 5:
5-Methyl-8-(2-hydroxy-3-isopropylaminopropoxy)-cumarin-hydrochlorid.
Als Vergleichssubstanz diente das bekannte Propranolol.
Gegenwirkung (Blockierung der chronotropen Empfindlichkeit gegen Isoproterenol (Pharmakologische
Halbwertzeit)
Methode: Die modifizierte Methode von Black und Mitarbeitern (Brit J. Pharmacol. Chemother. 25 [1965],
577 bis 591) wurde angewendet. Es werden ausgewachiene Hunde beiderlei Geschlechts (8 bis 14 kg) mit
Natrium-Pentobarbital (30 mg/kg intravenös) anästhetiliert,
beide Vagi durchschnitten, eine zum Oberschenkel gehörende Arterie und eine zum Oberschenkel gehörende
Vene wurden mit einer Kanüle zur Aufzeichnung des Blutdrucks sowie zur Injektion der jeweiligen
Medikamente versehen. Der Herzschlag wurde kontinuierlich mit einem Cardiotachographen aufgezeichnet,
welcher durch den Druck des Pulsschlags betätigt wurde. Bei Kontrollversuchen ergaben 0,3 μg/kg Isoproterenol
reproduzierbare chronotrope Empfindlichkeiten. Die maximale Blockierungswirkung und die
pharmakologische Halbwertzeit wurden durch Aufzeichnung der Isoproterenol-Empfindlichkeiten vor und
in Intervallen von 3 und 20 min nach der Injektion von l«^g/kg des betreffenden jS-Blockierungsmittels bestimmt,
d. h, es wurde der Grad der Gegenwirkung gegen Isoproterenol festgestellt.
Folgende Ergebnisse wurden erhalten:
| Geprüfte Verbindung | Maximale | Halbiverizeit |
| Blockierungs- | (50%ige | |
| wirkung | Blockierung) | |
| (bei 3 min) | ||
| Beispiel 2 | 88%*) | 40 min*) |
| Beispiel 1 | 79% | 35 min |
| Beispiel 3 | 96% | 100 min |
| Beispiel 6 | 95% | 100 min |
| Beispiel 5 | 92% | 60 min |
| Propranolol | 73% | 55 niin |
*) Bedeutet die Ergebnisse von fünf Versuchen mit je einem
Mittel. '
Akute Toxizität bei Mäusen (LDm)
Methode: Die LD50-Werte wurden an 6 Gruppen von je 6 männlichen Mäusen mit einem Gewicht von 20 ± 2 g
bei intravenöser Verabreichung 7 Tage nach der Verabreichung ermittelt. Die LDso-Werte und ihre
Zuverlässigkeitsgrenzen wurden nach Litchfield
und Wilcoxon berechnet (J. Pharmacol. Exp. Ther., 96 [1949], 99 bis 113).
| Geprüfte Verbindung LDso | 48,0 | (mg/kg) | bis | 56.2)*) |
| Beispiel 2 | 43,0 | (41,0 | bis | 53,8) |
| Beispiel 1 | 35.5 | (34.5 | bis | 43,3) |
| Beispiel 3 | 45,5 | (29,1 | bis | 48,7) |
| Beispiel 6 | 33,0 | (42,5 | bis | 41,3; |
| Beispiel 5 | 28,0 | (26,4 | bis | 32,5) |
| Propranolol | Konfiden/. | (24,1 | ||
| *) Bereich mil 35% |
(30 mg/kg intravenös) anästhetisierten Hunden nach der modifizierten Methode von Lucchessi &
Hardman (J. Pharmacol. Exp. Then, 132 [1961], 372
bis 381) hervorgerufen.
Geprüfte Verbindung
Antiarrhythmische Wirkung (bei durch Ouabain (= g-Strophantin) induzierter Arrhythmie)
Methode: Eine durch Ouabain induzierte Ventriculartachycardie wurde bei mit Natrium-Pentobarbital
Zahl der Wiedererlangungen des Sinus-Rhythmus nach 10 mg/kg
lntravenös-lnfusion
lntravenös-lnfusion
| Beispiel 2 | 3/4*) |
| Beispiel 1 | — |
| Beispiel 3 | 2/4 |
| Beispiel 6 | 4/4 |
| Beispiel 5 | 4/4 |
| Propranolol | 4/4 |
| M Rorl«,,,». Zah' | der Wiedererlangungen |
Zahl der Versuche
Diese von der reinen /J-adrenergischen Wirkung
verschiedene Wirkung ist für Herzmittel von Vorteil.
Die erfindungsgemäßen Cumarinderivate eignen sich somk tür die Behandlung von kardiovasculären
Beschwerden, wie Herzarrhythmie und Angina pectoris. Sie können oral oder durch intravenöse Injektion
verabreicht werden. Oral zu verabreichende pharmazeutische
Präparate sind z. B. solche in Form von Tabletten, Kapseln, Pulvern, Suspensionen und Sirupe
und injizierbarer Präparate sind beispielsweise Lösungen und Suspensionen. Die tägliche Gesamtdosis für
Erwachsene beträgt bei oraler Verabreichung im allgemeinen etwa 30 bis 200 mg (in Teildosen zu
nehmen).
Die erfindungsgemäßen Cumarinderivate (I) werden dadurch hergestellt, daß man in an sich bekannter Weise
eine Verbindung der allgemeinen Formel
R,
O VlU
in der Ri die oben angegebene Bedeutung besitzt, wobei
die Gruppe -O-CH2-Y in der 5-Stellung oder 8-Stellung steht und Y den Rest -CHOH-CH2X. in
dem X ein Halogenatom bedeutet, oder den 2-Oxiranylrest
darstellt, mit einem Amin der allgemeinen Formel
H2NR2
in der R2 die oben angegebene Bedeutung hat. in Gegenwart oder Abwesenheit eines Lösungsmittels
umsetzt und gegebenenfalls die erhaltene Base in ein pharmakologisch verträgliches Säureadditionssalz
überführt.
Für die Umsetzung wird die Verbindung (II) mil dem Amin NH2R2 vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel
erhitzt. Als inertes Lösungsmittel eignen sich niedrige Alkenole, wie Methanol oder Äthanol, Äther,
wie Tetrahydrofuran oder Dioxan, Kohlenwasserstoffe, wie Benzol oder Toluol, halogenierte Kohlenwasser
stoffe, wie Dichloräthan oder Tetrachloräihan oder Dimethylformamid. Gewöhnlich verwendet man Äthanol.
Die Reaktion erfolgt vorzugsweise bei etwa 100° C, sie kann jedoch auch bei einer niedrigeren oder höheren
Temperatur durchgeführt werden. Obwohl die Reaktionsdauer hauptsächlich von der angewendeten Reak-
tionstemperatur und der Art des verwendeten Lösungsmittels
abhängig ist, beträgt sie im allgemeinen etwa 5 Stunden bis etwa 24 Stunden.
Nach Beendigung der Reaktion kann die gebildete Verbindung (I) aus dem Reaktionsgemisch durch eine
der üblichen Methoden gewonnen werden. Beispielsweise kann das ReaktionsproQukt durch Abdampfen des
Lösungsmittels gewonnen werden. Dieses Rohprodukt kann durch Umkristallisieren des Rückstandes, wenn er
kristallin ist, oder durch chromatographische Behändlung
des Rückstandes, wenn er eine ölige Substanz ist, gerei.iigt werden. Der ölige Rückstand kann auch durch
Behandlung mit einer entsprechenden Säure gereinigt werden, wobei dann das betreffende pharmazeutisch
verträgliche Säureadditionssalz, beispielsweise das ,5
Hydrochlorid in kristalliner Form erhalten wird und das umkristallisiert werden kann.
Man erhält ein Halogenwasserstoffsäureadditionssalz des Cumarinderivats der Formel 1 direkt, wenn Y in der
Formel (II) die Gruppe
-CH-CH2 X OH
(mit X = Halogen) darstellt.
Diese Säureadditionssalze können gewünschtenfalls durch Zugabe einer wäßrigen Lösung eines alkalischen
Mittels wie Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat leicht in die betreffende freie Base übergeführt werden. w
Die Ausgangsverbindung (II) kann in üblicher Weise durch Umsetzung eines Hydroxycumarins der Formel
A- O
C)
OH
in der Ri die oben angegebene Bedeutung hat und die
Hydroxylgruppe in der 5- oder 8-Stellung steht, mit einem entsprechenden Epihalogenhydrin in Gegenwart
einer Base oder durch Umsetzung der so erhaltenen Epoxyverbindung mit einem Halogenwasserstoff erhalten
werden. 4S
Beispiel 1 5-(2-Hydroxy-3-isopropylaminopropoxy)-cumarin
Ein Gemisch von 0,50 g 5-(2,3-Epoxypropoxy)-cumarin,
15 ml Äthanol und 0,7 g Isopropylamin wird 7 Stunden in einem verschlossenen Rohr auf 100°C
erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird dann unter vermindertem Druck zur Trockne eingeengt. Der
Rückstand wird aus einem Gemisch von Benzol und 5S
n-Hexan (5:1) umkristallisiert, wobei man 0,35 g an 5-(2-Hydroxy-3-isopropylaminopropoxy)-cumarin erhält,
das bei 103 bis 1040C schmilzt.
Gewichtsanalyse in Prozent fürCisHieNO«:
Berechnet: C 64,96, H 6,91, N 5,05; ('°
gefunden: C 65,11, H 7,00, N 4,97.
Das oben als Ausgangsmaterial verwendete 5-(2,3-Epoxypropoxy)-cumarin
ist folgendermaßen hergestellt worden: 6s
Ein Gemisch von 0,50 g 5-Hydroxycumarin, 1,67 g Kaliumcarbonat, 2,22 g Epibromhydrin und 15 ml
Methyläthylketon wird 15 Stunden unter Rühren am Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird, während
es noch heiß ist, filtriert, und das Filtrat wird unter vermindertem Druck zur Trockne eingeengt Der
Rückstand wird aus Äthanol umkristailisiert, wobei man
0,50 g an 5-(2,3-Epoxypropoxy)-cumarin erhält, das bei
120 bis 122° C schmilzt.
Beispiel 2 8-(2-Hydroxy-3-isopropylaminopropoxy)-cumarin
(1) Ein Gemisch von 1 g 8-(2,3-Epoxypropoxy)-cuma rin, 30 ml Äthanoi und 1,35 g Isopropylamin wird 7
Stunden in einem verschlossenen Rohr auf lOOC erhitzt Das Reaktionsgemisch wird dann unter
vermindertem Druck zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wird aus einem Gemisch von Benzol und
n-Hexan (5:1) umkristallisiert, wobei man 0.4 g an 8-(2-Hydroxy-3-isopropylaminopropoxy)-cumarin erhält,
das bei 106 bis 107° C schmilzt.
Gewichtsanalyse in Prozent fürCisHisNCu:
Berechnet: C 64,96, H 6,91, N 5,05; gefunden: C 64,91, H 7,47, N 5,07.
Das oben verwendete 8-(2,3-Epoxypropoxy)-cumann ist wie folgt hergestellt worden:
Ein Gemisch von 2,3 g 8-Hydroxycumarin, 7,7 g Kaliumcarbonat, 9,6 g Epibromhydrin und 50 ml
Methyläthylketon wird 12 Stunden am Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird, während es noch heiß ist.
filtriert und das Filtrat unter vermindertem Druck zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wird aus Äthanol
umkristallisiert, wobei man 1 g an 8-(23-Epoxyprop oxy)-cumarin erhält, das bei 94 bis 95° C schmilzt.
(2) Ein Gemisch von 1 g 8-(2-Hydroxy-3-chlorpropoxy)-cumarin,
0,6 g Isopropylamin und 15 ml Äthanol wird 18 Stunden in einem verschlossenen Rohr auf
100°C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird dann unier vermindertem Druck zur Trockne eingeengt. Der
Rückstand wird in Wasser gelöst, die Lösung durch Zugabe einer wäßrigen Kaliumcarbonatlösung alkalisch
gemacht und hierauf mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem
Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand wird aus einem Gemisch von
Benzol und n-Hexan (5:1) umkristallisiert, wobei man das 8-(2-Hydroxy-3-chlorpropoxy)-cumarin vom F. 106
bis 1070C erhält.
Das oben als Ausgangsmaterial verwendete 8-(2-Hydroxy-3-chlorpropoxy)-cumarin
ist wie folgt hergestellt worden:
In 120 ml Methyläthylketon werden 10 g 8-(2,3-Epoxypropoxy)-cumarin
gelöst, und die erhaltene Lösung wird mit trockenem Chlorwasserstoff gesättigt und über
Nacht stehengelassen. Das Reaktionsgemisch wird unter vermindertem Druck zur Trockne eingeengt. Der
Rückstand wird aus Äthanol umkristailisiert, wobei man 10,2 g an 8-(2-Hydroxy-3-chlorpropoxy)-cumarin erhält,
das bei 138,5 bis 139,5°C schmilzt.
Beispiel 3 8-(2-Hydroxy-3-t.-butylaminopropoxy)-cumarin
Ein Gemisch von 0,6 g e-^^-EpoxypropoxyJ-cumarin,
1 g t.-Butylamin und 30 ml Äthanol wird 8 Stunden in einem verschlossenen Rohr auf 100° C erhitzt und das
Reaktionsgemisch anschließend gemäß Beispiel 1 aufgearbeitet, wobei man 8-i2-Hvdrnvv-i-i-Kniui-imi.
nopropoxy)-eumarin vom F. 100 bis 101 C in einer
Ausbeute von 0,7 g erhält.
Gewichtsanalyse in Prozent für C16H21NO·!:
Berechnet: C 65.95, H 7.27, N 4,81;
gefunden: C 65.69, H 7,25, N 4.61.
Berechnet: C 65.95, H 7.27, N 4,81;
gefunden: C 65.69, H 7,25, N 4.61.
8-(2-Hydroxy-3-t.-butylaminopropo>;y)-cumarin-hydrochlorid
Ein Gemisch von 3 g 8-(2-Hydroxy-3-chlorpropo\y)-cumarin, 4,3 g t.-Butylamin und 60 ml Äthanol wird 15
Stunden in einem verschlossenen Rohr auf 100" C
erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird dann unter vermindertem Druck zur Trockne eingeengt und der
Rückstand aus einem Gemisch von Äthanol und Äther (9:1) umkristallisiert. Man erhält 2.1 g 8-(2-Hydroxy-3-t.-butylaminopropoxy)-cumarin-hydrochlorid
vom F. 195bisl97°C.
Gewichtsanalyse in Prozent für Ci6H:2NO4C1:
Berechnet: C 58,35. H 6,80. N 4,20, Cl 10,30:
gefunden: C 58,62, H 6,77. N 4,27. Cl 10,82.
Berechnet: C 58,35. H 6,80. N 4,20, Cl 10,30:
gefunden: C 58,62, H 6,77. N 4,27. Cl 10,82.
5-Methy!-8-(2-hydroxy-3-isopropylaminopropoxy)-cumarin-hydrochlorid
Ein Gemisch von 5 g 5-Methyl-8-(2-hydroxy-3-chlorpropoxy)-cumarin,
6,6 g Isopropylamin und 120 ml Äthanol wird 18 Stunden in einem verschlossenen Rohr
auf 1000C erhitzt. Danach wird das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck zur Trockne eingeengt. Der
Rückstand wird aus einem Gemisch von Isopropanol und Äthanol (9:1) umkristallisiert, wobei man 3 g an
5-Methyl-8-(2-hydroxy-3-isopropylaminopropoxy)-cuniarin-hydrochlorid
erhall, das bei 189 bis 191°C (unter Zersetzung) schmilzt.
Es wurde nun überraschenderweise gefunden, daß die
s Wirksamkeit der /J-adrenergisch blockierenden Mittel
im wesentlichen nicht nur durch die Art der Subslituenten. sondern auch durch die Art des heterocyclischen
Rings und die Stellung der Substituenten verursacht wird. So erweisen sich die erfindungsgemäßen Cumarinderivate
als wertvolle ß-adrenergisch blockierende Mittel, die eine geringe Toxizität und wenig Nebenwirkungen
haben und die — wie nachstehend gezeigt wird — dem bekannten Propranolol überlegen sind.
Gewichtsanalyse in Prozent für C16H22NO4CI:
"· Berechnet: C 58,62, H 6,77. N 4,27, Cl 10,82;
gefunden: C 58,34, H 6,79, N 4,14, C1 10,63.
"· Berechnet: C 58,62, H 6,77. N 4,27, Cl 10,82;
gefunden: C 58,34, H 6,79, N 4,14, C1 10,63.
,0 5-Methyl-8-(2-hydroxy-3-t.-butylaminopropoxy)-cumarin-hydrochlorid
Ein Gemisch von 5 g 5-Methyl-8-(2-hydroxy-3-chlorpropoxy)-cumarin,
8,15 g t.-Butylamin und 120 mi Äthanol wird 15,5 Stunden in einem verschlossenen
2S Rohr auf 10O0C erhitzt. Dann wird das Reaktionsgemisch
unter vermindertem Druck zur Trockne eingeengt und der Rückstand aus !sopropanol umkristallisiert.
Man erhält 3,5 g an 5-Methyl-8-(2-hydroxy-3-t.-butylaminopropoxy)-cumarin-hydrochlorid.
das bei 211 bis
^o 212°C (unter Zersetzung) schmilzt.
Gewichisanalysenwerte in Prozent für C17H24NO4C1:
Berechnet: C 59,73, H 7.08. N 4.10, Cl 10.37;
gefunden: C 59.52. H 7.04. N 3.95, Cl 10.21.
Berechnet: C 59,73, H 7.08. N 4.10, Cl 10.37;
gefunden: C 59.52. H 7.04. N 3.95, Cl 10.21.
Claims (1)
- Patentansprüche:
1. Cumarinderivate der allgemeinen Formel Gegenstand der Erfindung sind Cumarinderivate der aügemeinen Foi melR,.'/'- , ■■■■-. /■■' H
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP3257869 | 1969-04-28 | ||
| JP3257869 | 1969-04-28 | ||
| JP8582069 | 1969-10-27 | ||
| JP8582069 | 1969-10-27 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE2021958A1 DE2021958A1 (de) | 1970-11-05 |
| DE2021958B2 DE2021958B2 (de) | 1976-04-29 |
| DE2021958C3 true DE2021958C3 (de) | 1976-12-02 |
Family
ID=
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