DE2021958A1

DE2021958A1 - Cumarinderivate und Verfahren zur Herstellung derselben

Info

Publication number: DE2021958A1
Application number: DE19702021958
Authority: DE
Inventors: Yutaka Kobayashi; Seiji Kumakura; Koichi Nakayama; Takeshi Oshima; Yasunobu Sato; Hiromu Takagi
Original assignee: Sankyo Co Ltd
Current assignee: Sankyo Co Ltd
Priority date: 1969-04-28
Filing date: 1970-04-27
Publication date: 1970-11-05
Also published as: GB1263204A; FR2042378A1; DE2021958B2; FR2042378B1; US3663570A

Description

DlpWng. Karl Kiakeban Patentanwalt 1 Swiiit to^ Keiserd&nm 29

27. April 1970 P.5090

Sankyo Company, limited in ™

Tokyo (Japan).

Cumarinderivaie und Verfahren zur Herstellung derselben.

Die Erfindung bezieht sich auf neue Cumarinderivate und auf ein neues Verfahren zur Herstellung derselben.

Sie bezieht sich insbesondere auf neue Cumarinderivate der Formel

(D

0-CH₂-CH-CH₂-N^

OH ^R^

0098Λ5/ 1

worin R^, R₂ und R^ gleich, oder verschieden sein können und je ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe darstellen, worin R. eine niedere Alkylgruppe darstellt, und die Gruppierung

-0-CH₉-CH-GH₀-N
OH

in der 5- oder 8-Stellung des Cumarinrings substituiert ist, und auf ein Verfahren" zur Herstellung derselben.

In der obigen Formel (I) kann die niedere Alkylgruppe eine gerad- oder verzweigtkettige Alkylgruppe sein, wie Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl, η-Butyl, Isobutyl, t-Butyl und dergleichen. R.. und Rp können in der 3-, 4-, 5-, 6-, 7- oder 8-Stellung des Cumarinrings substituiert sein, ausgenommen diejenige Stellung, in der die Gruppierung

-0-CH₉-CH-CH₉-N

OH

substituiert ist.

In. der vorliegenden Erfindung sind besonders bevorzugte Verbindungen Cumarinderivate der Formel

O-GH₉-CH-CH.,-N.
I

A TT

OH

09845/19-6 8

worin R',4, R'₂ und R¹, gleich oder verschieden sein können und je eine niedere Alkylgruppe darstellen, und worin R¹, ein Wasserstoffatom öder eine niedere Alkylgruppe darstellt.

Bisher ist bekannt, daß einige Benzodioxane, Benzofurane und Curomane, wenn sie mit der Gruppierung

-0-0H₂-OH-OH₂-NC^

• OH I

substituiert sind, eine ß-a.drenergisch blockierende Wirkung haben (Japanische Patentveröffentlichung No. 20343/66 entsprechend der holländischen Patentanmeldung No. 6,408,650).

Als ein Ergebnis vielseitiger Studien über ß-adrenergisch blockierende Mittel wurde nun gefunden, daß der Grad der Wirkung hauptsächlich verursacht wird nicht nur durch die Art der Substituenten, sondern auch durch die Art des heterocyclischen Rings und die Stellung der Substituenten im Falle substituierter heteroeyclischer Verbindungen, und es beruht die vorliegende Erfindung auch auf diesen neuen Erkenntnissen. |

Alle Verbindungen (I), welche erfindungsgemäß hergestellt werden, sind neu und nützlich als ß-adrenergisch blockierende Mittel, die geringe Toxizität und wenig Nebenwirkungen haben.

Es ist daher ein Ziel der Erfindung, neue Cumarinderivate (I) und deren Säureadditionssalze aufzuzeigen, welche eine ß-adrenergisoh blockierende Wirksamkeit haben.

Ein weiteres Ziel der Erfindung besteht darin, ein neues Verfahren für die Herstellung der genannten Cumarin-

- 4 -0ü9ßÄ5/1968"

derivate aufzuzeigen. Bei dem erfindungsgemäßen Verfahren sollen die Cumarinderivate, dargestellt durch die obige lormel (I), alle möglichen optischen Isomere einschliessen.

Gemäß der vorliegenden Erfindung können die Oumarinderivate (i) dadurch hergestellt werden, daß man eine Verbindung der Formel

(ID

O O'

O-CH-Y

worin R.. und R₂ die oben beschriebenen Bedeutungen haben, worin Y die Gruppierung

- CH-CH₀-X

I ^l

. OH

(worin X ein Halogenatom ist) oder die 2-Oxiranylgruppe darstellt, und die Gruppe -0-CH₂-Y in der 5- oder 8-Stellung des Cumarinrings substituiert ist, mit einem Amin der Formel

HK (III)

worin R, und R^ die oben beschriebenen Bedeutungen haben,

- 5 -009845/1968

2021959

— : 5 — ■■'■■"■' ■' " ■

zur Reaktion gebracht wird.

Die erfindungsgemäße Reaktion wird ausgeführt, indem man die Verbindung (II) mit der Verbindung (III) zusammen- · bringt. Die Reaktion wird bevorzugt in einem inerten Lösungsmittel unter Erhitzen ausgeführt, um den Reaktionsverlauf gleichmäßig und ruhig zu gestalten. Als Reaktionslösungsmittel kann befriedigend irgendeines derjenigen lösungsmittel verwendet werden, welche die Reaktion nicht nachteilig beeinflussen. Repräsentative Beispiele dieser lösungsmittel schließen ein ein niederes Alkanol, wie \ Methanol oder Äthanol, Äther, wie Tetrahydrofuran oder Dioxan, einen Kohlenwasserstoff, wie Benzol oder Toluol, einen halogenierten Kohlenwasserstoff,wie Dichloräthah oder Tetrachloräthan, Dimethylformamid und dergleichen. Gewöhnlich verwendet man Äthanol.

Die Reaktion wird bevorzugt bei etwa 100 ⁰O ausgeführt, sie kann jedoch auch bei einer niedrigeren oder höheren Temperatur ausgeführt werden. Obwohl die Reaktionsdauer hauptsächlich von der angewendeten Reaktionstemperatur und der Art des verwendeten Reaktionslösungsmittels abhängig ist, beträgt sie im allgemeinen von etwa 5 Stunden bis etwa 24 Stunden, I

Nach Beendigung der Reaktion kann die gewünschte Verbindung (i) aus dom Reaktionsgemisch durch eine der üblichen Methoden gewonnen werden, Beispielsweise kann das Reaktionsprodukt gewonnen werden durch Entfernen des Reaktionslösungemittelg durch Verdampfen, und es kann gereinigt werden durch ^kristallisation des Rückstandes, wenn er eint kyiitallin© Substanz ist, oder durch chromatographische Behandlung des Rücketandes, wenn er eine ölige Substanz ist. Der ölige Rückstand kann auch gereinigt werden» .inäern man diesen Rückstand.mit einer Säure zur Reak-

,.■■;■■■. '■ - 6 -: 009845/1960

tion bringt, wobei man ein kristallines und pharmazeutisch akzeptables, nicht-toxisches Säureadditionssalz, beispielsals Hydrochlorid, erhält und das Salz umkristallisiert.

Bei der vorliegenden Reaktion erhält man ein Halogenwasserstoff säureadditionssalz des Cumarinderivats, wenn Y die Gruppe -GH-GH₉-X darstellt, worin X die oben be-

I * OH

schriebene Bedeutung hat.

Die so erhaltenen Säureadditionssalze sind der Erfindung entsprechende nützliche Verbindungen, und sie werden als ein Bestandteil der Erfindung betrachtet.

Diese Säureadditionssalze können gewünschtenfalls leicht in die freie Form umgewandelt werden durch Hinzufügen einer wäßrigen Lösung einer alkalischen Substanz, wie Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat und dergleichen.

Die Verbindung (II), welche erfindungsgemäß als ein Ausgangsmaterial verwendet wird ist neu, und sie wird hergestellt durch Reaktion eines Hydroxycumarinderivates der Formel

(IV)

worin R₁ und R₂ die oben beschriebenen Bedeutungen haben, und die Hydroxygruppe in der 5- oder 8-Stellung des Cumarinringß substituiert ist, mit einem Epihalogenhydrin in

9845/1968

- 7- ■■■ : ^: .■■ ^;.

Gegenwart einer Base oder durch Reaktion der so erhaltenen Epoxyverbindung mit einem Wasserstoffhalogenid.

Das Verfahren zur Herstellung der Verbindung (II) wird nachstehend im einzelnen erläutert.

1. Herstellung von 5"(2,5-Epoxypropox_ry)-cumarin

Ein Gemisch von, 0,50 g 5-Hydr oxy cumarin, 1,67 g Kaliumcarbonat, 2,22 g Epibromhydrin und 15 ml Methylathylketon wird 15 Stunden unter Rühren am Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird, während es noch heiß ist, filtriert, und das Piltrat wird unter vermindertem Druck zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wird aus Äthanol umkristallisiert, wooei man 0,50 g des gewünschten Produkts erhält, das bei 120 "bis 122 ⁰O schmilzt.

2· Herstellung von 8-(2,3-EpoxypropQxy)-cumarin

Ein Gemisch von 2,3 g 8-Hydroxycumarin, 7,7 g Kaliumcarbonat, 9,6 gEpibromhydrin und 50ml MethylathyIketon wird 12 Stunden am Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch I wird, während es noch heiß ist, filtriert und »»*«*· das Mltrat unter vermindertem Druck zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wird aus Äthanol umkristallisiert, wobei man 1 g des gewünschten Produkts erhält, das bei 94 bis 95 ⁰C schmilzt.

3. Herstellung von 8-^-Hydroxy^-chlorpropoxy)-cumarin

In 120 ml Methyläthylketon werden 10 g 8-(2,3-Epoxypropoxy)-cumarin gelöst, und die erhaltene Lösung wird mit trocknen) Chlorwasserstoff gesättigt und über Nacht stehengelassen. Das Reaktionsgemisch wird unter vermindertem Druck zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wird aus Äthanol umkristallisiert, wobei man 10,2 g des gewünschten Produkts erhält, das bei 138,5 bis 139»5 ⁰O schmilzt.

4· Herstellung von 3-Methyl-8-(2, 3-epoxypropox.y)-cumarin

Ein Gemisch von 3,6 g 3-Methyl-8-hydroxycumarin, 8 g Kaliumcarbonat, 8 g Epibromhydrin und 50 ml Methyläthylketon wird 12 Stunden unter Rühren am Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird, während es noch heiß ist, filtriert und das Filtrat unter vermindertem Druck zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wird aus Äthanol umkristallisiert, wobei man 3 g des gewünschten Produkts erhält, das bei 108 bis 109 ⁰O schmilzt.

5. Herstellung von 3-Methyl-8-(2-hydroxy-3-chlorpropoxy)-cumarin

In 20 ml Methyläthylketon werden 0,7 g 3-Methyl-8-(2,3-epoxypropoxy)-cumarin gelöst, und die erhaltene Lösung wird mit trocknem Chlorwasserstoff gesättigt und über Nacht stehengelassen. Das Reaktionsgemisch wird unter vermindertem Druck zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wird aus Äthanol umkristallisiert, wobei man 3 g des gewünschten

- 9 009845/19 68

Produkts erhält, das "b«± 165 bis 166 ⁰Q schmilzt.

6. Herstellung von 5- (2,5-Epoxypropoxy) -4»7-dimethylcumarin

Ein Gemisch von 9,5 g 5-Hydroxy-4,7-dimethylcumarin, 15 g Epibromhydrin, 15 g Kaliumcarbonat, 20 ml Dimethylformamid und 100 ml Methyläthylketon wird 10 Stunden unter Rühren am Rückfluß erhitzt. Naeh Beendigung der Reaktion wird das Reaktionsgemiseh, während es noch heiß ist, filtriert und das Filtrat unter vermindertem Druck zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wird aus Äthanol umkristallisiert, wobei man 8_r6 g des gewünschten Produkts erhält, welches bei 141 bis 142 °G schmilzt.

7. Herstellung von 5~(2-Hydrox.y-5-chlorpropoxy)-4t7-dimethyIcumarin

Eine lösung von 10 g 5-(2,3-Epoxypropoxy)-4^7-dimethylcumarin in 150 ml Methyläthylketon wird mit trocknem ChlorwasserBtoff gesättigt und über Nacht stehenge- ™ lassen. Das Reaktionsgemisch wird unter vermindertem Druck zur !Trockne eingeengt, wobei man das gewünschte Produkt ale Kristalle erhält.

Diefolgenden experimentellen Daten zeigen deutlich, daß die erfindungegemäßen Cumarinderivate sehr kräftige ß~adrenergi.eche Aktivitäten aueüben und geringe Toxlzitäten haben.

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Blockierung der chronotropen !Empfindlichkeit gegen Isoproterenol (Pharmakologische Halbwertzeit)

Methode: Die modifizierte Methode von Black et al. (Brit. J. Pharmacol. Chemother., 25, 577-591, 1965) wurde angewendet. Ausgewachsene Hunde beiderlei Geschlechts (8 his 14 kg) wurden mit Pentobarbital Natrium anästhetisiert, 30 mg/kg intravenös, beide Vagi durchschnitten, eine zum Oberschenkel gehörende Arterie und eine zum Oberschenkel gehörende Vene wurden mit einer Kanüle versehen zur Aufzeichnung des Blutdrucks sowie zur Injektion der jeweiligen Medikamente. Bas Schlagen des Herzens wurde kontinuierlich aufgezeichnet mit einem Cardiotachographen, welcher durch den Druck des Pulsschlags betätigt wurde. Bei Kontrollversuchen ergaben 0,3/{g/kg Isoproterenol reproduzierbare chronotropische Empfindlichkeiten. Die maximale Blockierungswirkung und die pharmakologische Halbwertzeit wurden bestimmt durch Aufzeichnen der Isoproterenol-Empfindlichkeiten vor und in Intervallen von 3 min und 20 min nach der Injektion von 1OO,ag/kg des ß-Blockierungsmittels.

- 11 -

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Ver- Maximale Biocide- Halbwertzeit 5öfo "bin- rungswirlnmg (bei ' Blockierung dung 3 min)

A	*88 fo	* 40 min
B	79 io	35 min
	96 fo	,. 100 min
D		100 min
E	92 $>	60 min
Propranolol	73 fo	55 min

* bedeutet die Ergebnisse von fünf Versuchen mit je einem Mittel.

Akute Toxizität bei Mäusen

Methode: Die LD^Q-Werte wurden bestimmt in 6 Gruppen von 6 zusammengefaßten männlichen Mäusen mit einem Gewicht von 20 + 2g, intravenöser Weg 7 Tage nach . der Verabreichung. Die LD₅₀-Werte und ihre Zuversichtsgrenzen wurden berechnet nach Mtchfield und WiIcoxon (J. Pharmacol. Exp. Ther., , 96, 99-113, 1949).

- -^: 12 45/1988

Verbindung LD,-_n (mg/kg) Bereich, mit ^DU Konfidehz

A	48,0	41,0	bis	56,2
B	45,0	54,5	bis	55,8
C	55,5	29,1	bis	45,5
D	45,5	42,5	bis	48,7
E	55,0	26,4	bis	41,5
Propranolol	28,0	24,1	bis	52,5

Antiarrhythmische Wirkung (ouabain-induzierte Arrhythmie)

Methode: Ouabain-induzierte Ventricular-tachycardie wurde bei mit Pentobarbital Natrium anästhetisierten Hunden, 30 mg/kg intravenös, hervorgerufen durch die modifizierte Methode von lucchessi & Hardman (J. Pharmacol. Exp. Ther., 132, 372-381, 1961).

Verbindung

Zahl der Wiedererlangungen des Sinus-Rhythmus nach 10 mg/kg Intravenös-Infusion

A	* 5/4
B
C	2/4
D	4/4
E	4/4
Propranolol	4/4
	Zahl der Wiedererlangungen

Zahl der Versuche

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- 13 -

Anmerkung;
Verbindung A Verbindung B Verbindung O Verbindung D Verbindung E

8-(2-Hydroxy-3-i3opropylaminopropoxy)-cumarin.

5-(2-Hydroxy-3-isopropylaminopropoxy)-cumarin,

8-(Z-Hydroxy-S-t-butylamino- -cumar in .

5-Methyl-8-(2-hydroxy-3-t-butylaminopropoxy)-cumarinhydrochlorid,

5-Methyl-8-(2-hydroxy-3-isopropylaminopropoxy)-cumarinhydr ochlorid.

Die Cumarinderivate (I) haben, wie oben beschrieben, eine ß-adrenergisch blockierende Wirkung, und sie können verwendet werden für die Behandlung einer cardiovasculären Beschwernis, wie Herzarrhythmie und Angina pectori-s. Die Verbindung (l) kann oral oder durch intravenöse Injektion verabreicht werden. Die pharmazeutische Präparation der Verbindung (i) kann in Jorm oraler Präparationen, einschließlich Tabletten, Kapseln, Pulver, Suspensionen und Sirupe, oder in Form injizierbarer Präparationen, einschließlich lösungen und Suspensionen, verwendet werden. Die tägliche Gesamtdosierung für Erwachsene beträgt im allgemeinen etwa 30 bis 200 mg in unterteilter Dosierung im falle der oralen Verabreichung,

Die Erfindung wird an Hand der vorliegenden Beispiele näher erläutert. ·

- 14 -

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Beispiel 1 5-(2-Hydrox.v-3-isopropylaminopropoxy) -cumarin

Ein Gemisch von 0,50 g 5-(2,3-Epoxypropoxy)-cumarin, ml Äthanol und 0,7 g Isopropylamin wird 7 Stunden in einer verschlossenen Röhre auf 100 ⁰G erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird unter vermindertem Druck zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wird aus einem Gemisch von Benzol und η-Hexan umkristallisiert, wobei man 0,35 g des gewünschten Produkts erhält, das bei 103 bis 104 ⁰O schmilzt.

Analysenwerte

berechnet für C₁₅H₁₉NO,: 0=64,96$; H=6,91$; N=5,O5$ gefunden : C=65,11#; H=7,00$; N=4

Beispiel 2 8- ^-Hydroxy-^-isopropylaminopropoxy) -cumarin

(1) Ein Gemisch von 1 g 8-(2,3-Epoxypropoxy)-cumarin, 30 ml Äthanol und 1,35g Isopropylamin wird 7 Stunden in einer verschlossenen Röhre auf 100 ⁰G erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird unter verminderten) Druck zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wird aus einem Gemisch von Benzol und η-Hexan umkristallisiert, wobei man 0,4 g des gewünschten Produkts erhält, das bei 106 bis 107 ⁰C schmilzt.

- 15 009845/1968

Analysewerte

■berechnet für

gefunden 0=64,91$; H=7,

(2) Ein Gemisch von 1 g 8-(2-Hydroxy-3-chlorpropoxy)-cumarin, 0,6 g Isopropylamin und 15 ml Äthanol wird 18 Stunden in einer verschlossenen Röhre auf 100 C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird unter vermindertem Druck zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wird in Wasser gelöst. Die Lösung wird durch Hinzufügen von wäßrigem Kaliumcarbonat alkalisch gemacht und mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand wird aus einem Gemisch von Benzol und η-Hexan umkristallisiert, wobei man das gewünschte Produkt erhält.

Beispiel 3 ' ä

8-(2-Hydroxy-3-t-butylaminopropoxy)-cumarin

Ein Gemisch von 0,6 g 8-(2,3-Epoxypropoxy)-cumarin, g t-Butylamin und 30 ml Äthanol wird 8 Stunden in einer verschlossenen Röhre auf100 ⁰O erhitzt. Das Reaktionsgeniisch wird nach dem gleichen Verfahren wie in Beispiel 1 behandelt, wobei man das gewünschte Produkt erhält, das bei 100 bis 101 ⁰O schmilzt.

^; - Ί6 009345/1968*

Analysenwerte

berechnet für : C-igHg

0=65,9556;
gefunden C=65,69#; H=7,25#;

Beispiel 4

8- (2-Hy dr o:xy-3-t-butylaminopropo3cy) -cumarinhydrochlorid

Ein Gemisch von 3 g 8-(2-Hydroxy-3-chlorpropoxy)-cumarin, 4,3 g t-Butylamin und 60 ml Äthanol wird 15 Stunden in einer verschlossenen Röhre auf 100 ⁰C erhitzt. Bas Reaktionsgemische wird unter vermindertem Druck eur Trockne eingeengt. Der Rückstand wird aus einem Gemisch von Äthanol und Äther umkristallisiert, wobei man 2,1 g des gewünschten Produktes erhält, das bei 195 bis 197 ⁰O schmilzt.

iCl

Cl-IO,

Analysenwerte	für	* 1	58,	*3555**
berechnet				62#ί
		c«
gefunden

Beispiel 5 3-Methyl-8-( 2-hydro3W-3~t-but.ylaminopropoxy) -^cumarin

- 17 -

98A5/196 8

OB(OiNAL INSPECTED

Ein Gemisch von 1 g 3-Methyl-8-(2,3-epoxypropoxy)-cumarin, 1,6 g t-Butylamin und 30 ml Äthanol wird 7,5 Stunden auf 115 ⁰C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird nach dem gleichen Verfahren wie in Beispiel 1 Dehandelt, wobei man das gewünschte Produkt erhält, das "bei 105 bis 106 ⁰C schmilzt.

Analysenwerte

berechnet für

ι / 23 4 ""''■' a

^; ν¹ : .■ ■■ ■ ■■ . ■ f

0=66,86$; H=7,59$; N=4,59$;

gefunden 0=66,81$; H=7,5O$;N=4,4O$;

Das so erhaltene gewünschte Produkt wird mit Salzsäure behandelt, wobeiman das Hydrochlorid des gewünschten Produkts erhält, das bei 194,5bis 196,5 ⁰G schmilzt.

Analysenwerte

berechnet für O^-H₀,NO.01

0=59,72$; H=7,08?i; N«4,10J6; 01=10,37^1 gefunden 0=59,48$; H=7,24$; N-3,91^; 01=10,41$;

Beispiel 6

3*»Methyl-8- (2-hydroxy-3-lsopropylaminopropox.y) -Cttmarin-hydroohlorid

Bin aemisch von 0,45 g 3*Methyl-8-(2-hydroxy-3-chlorpropoxy)-cumarin, 0,5 g Isopropylamin und 30 ml Äthanol

■_; ; :\ - 18 ■-·

009845/1968

wird 15 Stunden in einer verschlossenen Röhre auf 100 ⁰C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird unter verminderten] Druck zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wird aus Isopropanol umkristallisiert, wobei man 0,35 g des gewünschten Produkts erhält, das bei 193 bis 195 ⁰O schmilzt.

Analysenwerte	für	^G16^H2	2^N04	Cl :	,77$;	N=4,	27$;
berechnet		0=58,	62$;	H=6	,70$;	N=4,	53$;
		0=58,	22$;	H=6
gefunden

Beispiel 7

3-Methyl-8~(2-hydrox.y-3-t-butylaminopropoxy)~cumarinhydrochlorid

Ein Gemisch von 0,5 g 3~Methyl-8-(2-hydroxy-3-chlorpropoxy)-cumarin, 0,68 g t-Butylamin und 30 ml Äthanol wird 17 Stunden in einer verschlossenen Röhre auf 100 ⁰C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird nach dem gleichen Verfahren wie in Beispiel 6 behandelt, wobei man das gewünschte Produkt erhält, das bei 196 bis 198 ⁰O schmilzt.

Analysenwerte

berechnet für O₁₇H₂-NO₄Cl :

C=59,72% H=7,08#; N=4,10#; 01=10,37^5 gefunden 0=59,86$; H=7,28#; N=4,54#; 01=10,03^;

- 19 009845/1968

Beispiel 8

5-( 2-Hydroxy-3-iaopropylaminopropoxy) -4,7-dimethy!cumarin

Ein Gemisch von 2,5 g 5-(2,3-Epoxypropoxy)-4,7-dimethylcumarin, 3 g Isopropylamin und 50 ml Äthanol wird Stunden in einer verschlossenen Röhre auf 100 ⁰C erhitzt. Nach Beendigung des Erhitzens wird das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wird aus einem Gemisch von Benzol und n-Hexan umkristallisiert, wobei man das gewünschte Produkt erhält, das bei 131 bis 133 ⁰O schmilzt.

Analysenwerte

berechnet für C₁₇H₂₃

0=66,86^;
gefunden C=66,84#; H=7,699δ; N=4,.

Beispiel 9

5-( 2-Hydroxy~3~-t~butylaminoprupoxy) -4.7-dime thyl» cuaiarin

(T). Ein Gemisch von 2,5 g 5-(2,3-Epoxypropoxy)-4,7-dimethylcumarin, 3_f5 g t-Butylamin und 50 ml Äthanol wird 8 Stunden In einer verschlossenen Röhre auf 100 ⁰O erhitzt. lach Beendigung des Erhitzens wird das Reaktionsgeaiisch unter verniindertem Druck zur Irockne eingeengt. Der Rückstand wird aus Benzol

- 20 ■*■

umkristallisiert, wobei man das gewünschte Produkt erhält, das bei 135 bis 136 ⁰G schmilzt.

Analysenwerte

berechnet für C₁₈H

0=67,
gefunden C*68,05fr; H=7,87#; N=4,35#;

(2) Ein Gemisch von 1 g 5-(2-Hydroxy-3-chlorpropoxy)-4,7-dimethylcumarin, 0,6 g t-Butylamin und 30 ml Äthanol wird 18 Stunden in einer verschlossenen Röhre auf 100 ⁰O erhitzt. Nach Beendigung des Erhitzens wird das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wird in Wasser gelöst. Die Lösung wird durch Hinzufügen von wäßrigem Kaliumcarbonat alkalisch.gemacht und mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand wird aus Benzol umkristallisiert, wobei man das gewünschte Produkt erhält, das bei 135 bis 136 ⁰C schmilzt.

Beispiel 10 5-Methyl-8-(2-hydroxy-3-lsopropylaminopropoxy) -cumarin

Ein Gemisch von 5 g 5-Methyl-8-(2-hydroxy-3-chlorpropoxy)-cumarin, 6,6 g Ieopropylaiiin und 120 al ithanol wird 18 Stunden in einer verschlossenen Röhrt auf 100 ⁰C erhitzt. Nach Beendigung des Erhitzens wird da· Rtaktiona-

- 21 -

00 9 845/196 8

gemisch unter vermindertem" Druck zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wird aus einem Gemisch von Isopropanol und Äthanol urokristallisiert, wobei man 3 g des gewünschten Produkts erhält, das bei 189 bis 191 ⁰G (unter Zersetzung) schmilzt.

Analysenwerte

berechnet für C₁₆H₂₂ITO.01 ι

C=s58,62$; Η=*6,77$ί N=4,27$; 01*10,82$; gefunden 0=58,34$;.H-6,79$i NM-,14$; C1«1O,63$;

Beispiel 11 . ■ ■ .-

5-Methyl-8-(2-hydroxy-3-t-butylaminopropoxy)-cumarin

Ein Gemisch von 5 g 5-Methyl-8-(2-hydroxy-3-chlorpropoxy)-cumarin, 8,15 g t-Butylamin und 120 ml Äthanol wird 15»5 Stunden in einer verschlossenen Röhre auf 100 ⁰C erhitzt. Nach Beendigung des Erhitzena wird das Reaktions- I gemisch unter vermindertem Druck zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wird aus Isopropanol.umkristallisiert, wobei man 3,5 g des gewünschten Produkts erhält, das bei 211 bie 212 ⁰O (unter Zersetzung) schmilzt. ·

- 22 -

0038/45/1966

Analysenwerte

"berechnet für C. „Hp

0=59,73$; H=7,Q8$; N=4, gefunden C=59,52$;

Patentansprüche:

00984 5/1968

Claims

Patentansprüche:

ine Verbindung der Formel

OH

worin R^, R₂ und R, gleich oder verschieden sein können und je ein Wasserst off atom oder eine niedere Allrylgruppe darstellen, worin R. eine niedere Alkylgruppe darstellt, und worin die Gruppierung

-0-CH₀-CH-CH₀-If ² 1 ^d OH

in der 5- oder 8-Stellung des Cumarinrings substituiert ist, und das Säureadditionssalz davon.
2. Eine Verbindung der Formel

E'

0-CHo-CH-CH₀-N

I I

OH

-r 24 -

O O 9 8 4.5 / 1 9 6 8

worin R¹-, R^und R'< gleich oder verschieden sein können und je eine niedere Alkylgruppe darstellen, und worin R¹J ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe darstellt, und das Säureadditionssalz davon.
3. 5-(2-Hydroxy-3-isopropylaiDinopropoxy)-cumarin.
4. 8-(2-Hydroxy-3-isopropylaminopropoxy)-cumarin.
5. 8- (2-Hydroxy-3-tT-tutylaminopropoxy) -cumarin .·
6. 3-Methyl-8-(2-liydroxy-3-isopropylaminopropoxy)— cumarin.
7. 3-Methyl-8~(2-hydroxy-3-t-butylaminopropoxy)-cumarin.
8. 5-(2-Hydroxy-3-isopropylaminojpropoxy)-4,7-dimethyIcumarin.
9. 5-(2-Hydroxy-3-t-butylaminopropoxy)-4,7-dimethyIcumarin.
0O. 5-Methyl-8-(2-hydroxy-3-isopropylaminopropoxy)-cumarin.
11. 5-Methyl-8-(2-hydroxy-3-t-butylaminopropoxy)-cumarin. , :
12. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel

0-CH₂-CH-CH₂-N OH

worin R^, Rg und R, gleich oder verschieden sein können und je ein Wasserstoffatoa oder eine niedere Alkylgruppe

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darstellen, worin R, eine niedere Alkylgruppe darstelt, und worin die Gruppierung

-0-CH₉-CH-CH₉-IT 2 j 2

OH

in der 5- oder 8-Steilung des Cumärinrings substituiert ist, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel

0-CH₂-Y

worin IR., und R« die oben beschriebene Bedeutung haben, worin Y die Gruppierung

-CH-CH₉-X I ^Z OH

(worin X ein Halogenatom ist) oder die 2-0xiranylgrupple rung darstellt, und worin die Gruppe -O-CHg-Y in der 5- oder 8-Steilung des Cumärinrings substituiert ist, ■it eine* lein der Formel

HN

worin IU und R. die oben beephriefeenen Bedeutungen haben,

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in Gegenwart oder in Abwesenheit eines Lösungsmittels zur Reaktion ,bringt.
13. Verfahren nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, daß die Reaktion bei 100 ⁰C in Äthanol ausgeführt wird.

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