DE3203770A1 - Chinazolinverbindungen mit antitumorwirkung, ein verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel, die diese verbindungen enthalten - Google Patents
Chinazolinverbindungen mit antitumorwirkung, ein verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel, die diese verbindungen enthaltenInfo
- Publication number
- DE3203770A1 DE3203770A1 DE19823203770 DE3203770A DE3203770A1 DE 3203770 A1 DE3203770 A1 DE 3203770A1 DE 19823203770 DE19823203770 DE 19823203770 DE 3203770 A DE3203770 A DE 3203770A DE 3203770 A1 DE3203770 A1 DE 3203770A1
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- compounds
- ethyl
- carbon atoms
- methoxy
- methyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
- C07D239/74—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached to ring carbon atoms of the hetero ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
PROF, DR. DR. J. REITSTÖTTER DR. WERNER KINZEBACH
DR. ING. WOLFRAM BUNTE
REITSTÖTTER. KINZEBACH «k PARTNBR
POSTFACH 70O. D-BOOO MÜNCHEN *3
ZUGELASSENE VERTRETER BEIM EUROPÄISCHEN PATENTAMT EUROPEAN PATENT ATTORNEYS
TELEFON: (ΟΒΘ) 2 7! OB 83
TELEX: OS21B2OS ISAR D
BAUERSTRASSE 22. D-BOOO MÜNCHEN
München, den 4. Februar 1982
UNSERE AKTE: M/2 3 OUR REF:
Bristol-Myers Company
345 Park Avenue, New York 10154 U.S.A.
Chinazolinverbindungen mit Antitumorwirkung, ein Verfahren
zu ihrer Herstellung und Arzneimittel, die diese Verbindun· gen enthalten
259/ka
M/23 012
Die Erfindung betrifft Chinazolinverbindungen mit
Oxiransubstituenten» ein Verfahren zu ihrer Herstellung
und Arzneimittel, die diese Verbindungen enthalten.
Die in der nachstehenden Aufstellung genannten Verbindüngen
des Stands der Technik sind repräsentative Vertreter
von cytostatisch wirkenden Verbindungen mit einem Oxiransubstituen ten . Keine dieser Verbindungen ist
strukturell so mit den erfindungsgemäßen Verbindungen verwandt, daß man die cytostatische Wirkung der erfindungsgemäßen
Verbindungen hätte erwarten können. Zur Ermittlung des Standes der Technik wurden die Derwent
Publications, Ltd., London WC 1X 8RP England, Farmdoc
Accession Numbers herangezogen.
5,5-Dimethyl-1,3-di(oxiranylmethyl)imidazo!idin-2,4-dion ,
beschrieben in der am 29. September 1967 veröffentlichten
Süd-Afrikanischen Patentanmeldung 67/3220 ist ein brauchbares Antitumormittel (Derwent Nr. 29,765).
Die am 27. März 1975 veröffentlichte Japanische Patentanmeldung
5 0030 890 23 beschreibt 5-Fluor-1-(oxiranylmethyl
)-2 ,4-( 1iH, 3jOpyrimidindion mit antikarzinogener
Wirkung (Derwent Nr. 46879 W/28).
5-Fluor-2-(oxiranylmethoxy)-4-oxopyrimidin, beschrieben in
der am 3. November 1976 veröffentlichten Belgischen An-•
meldung 844 136 wird Antitumorwirkung in Verbindung mit niedriger Toxizität zugeschrieben (Derwent Nr.
88859 K/48). 35
1 M/23 012
Den folgenden, mit den erfindungsgemäßen Verbindungen
strukturell nicht verwandten Chinazolinverbindungen wird Antitumorwirkung zugeschrieben:
Chinazolondiürethane, wie 3-Methyl-6-(methoxycarbonylamino) -2- [3-(methoxycarbonylamino)phenyl]chinazolin-4 (3H) on
werden in der am 12. April 1972 veröffentlichten Belgischen Anmeldung 773 818, Seiten 1, 7 bis 10 und 21, als
wirksam gegen L1210 Leukämie bei Mäusen beschrieben (Derwent
Nr. 25523Y).
6-Nitro-2-phenyl-1,2/3/4-tetrahydrochinazolin-4-on, beschrieben
in US-Patentschrift 3 455 92O7 zeigt in vivo
zytotoxische Wirkung gegen Walker 256 Karzinom bei Mäusen.
Im Formelverzeichnis der Chemical Abstracts sind unter
der Summenformel C11H1nN3O2 zahlreiche Verbindungen genannt,
die einen mit einer (2-0xiranyl)methoxygruppe substituierten
Chinazolinring betreffen, es existiert jedoch keine Verbindung bei der die (2-Oxiranyl)methoxygruppe an
den Chinazolinring gebunden ist. Die den erfindungsgemäßen
Verbindungen am nächsten kommende Verbindung ist 3-[(2-Oxiranyl)methyl]-1,4-dihydro-(4H)-chinazolin-4-on,
deren Struktur sich jedoch von den erfindungsgemäßen Verbindungen
deutlich unterscheidet.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Chinazolinverbindungen
der allgemeinen Formel I:
• ψ · *
ir - L
1 Μ/23 012
5 worin wenigstens einer der Reste
R und R eine Oxiranylmethylgruppe und der andere
eine Methyl- oder eine zweite
Oxiranylmethylgruppe ist.
4
R und R sind unabhängig voneinander ausgewählt unter Wasserstoff, Alkyl mit
R und R sind unabhängig voneinander ausgewählt unter Wasserstoff, Alkyl mit
1 bis 5 Kohlenstoffatomen, Phenyl, substituiertem Phenyl, Phenylalkyl
mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen und substituiertem Phenylalkyl mit bis
zu 8 Kohlenstoffatomen ausschließlich
der Kohlenstoffa tome der Substituenten.
Die ein oder zwei Substituenten der substituierten Phenyl- und substituierten
Phenylalkylgruppen sind an den Ring gebunden und ausgewählt
unter Chlor-, Brom-, Jod-und Fluoratomen und Methyl-oder Met'hoxygruppen
Die Herstellung derjenigen Verbindungen der Formel I, worin
ο
25 R ein Wasserstoffatom,
25 R ein Wasserstoffatom,
4
R eine Kthylgruppe . .
R eine Kthylgruppe . .
und einer der Reste R und R eine Oxiranylmethylgruppe und
der andere eine Methylgruppe bedeuten, ist in den Beispielen
3 und 4 beschrieben. Sie sind brauchbare Zwischenprodukte zur Herstellung
von antihypertensiv .· wirkenden Verbindungen. Diese Verbindungen sind iji der
US-Anmeldung SN 011 819 beschrieben. Diese Verbindungen
weisen außerdem antithrombogene , hypotensive, das Ileum entspannende und die glatte·· Muskulatur entspannende
Wirkung auf, wobei die Wirkung auf die glatte
M/23 012"
Muskulatur ähnlich der Wirkung der Bronchodi1atoren ist.
Die im Beispiel 4 beschriebene Verbindung hemmt die
passive kutane Anaphylaxie bei Ratten, so daß eine antiallergische Wirkung anzunehmen ist.
Die erfindungsgemäßen Chinazolinverbindungen zeigen
Antitumoraktivität gegen transplantierte tierische Tumore, deren Nützlichkeit beim Screening von Antikrebsmitteln
erwiesen ist. Die Tumore, gegen die die erfindungsgemäßen Verbindungen wirksam sind, umfassen
sowohl aszitische Tumore P 388 und LI210 Leukämie, die
häufig für das Primärscreening verwendet werden, als auch B16 Melanom und Lewis Lung Karzinom, die häufig
für das Sekundärscreening verwendet werden. Ein Übersichtsartikel
über das Vorgehen beim Screening mit einer Aufzählung der verwendeten transplantierten tierischen
Tumore wurde in Cancer and Chemotherapy, Vol. 1, Seiten 221-227 (1980) von William T. Bradner, veröffentlicht.
Im allgemeinen, besteht das Screening darin, daß man stan-25
dardisiertes Tumorimpfmaterial den Versuchstieren intra-
peritoneal verabreicht, wobei die Versuchstiere in Gruppen
eingeteilt sind und dabei jeder Gruppe verschiedene Dosen der zu untersuchenden Verbindung intraperitoneal injiziert
ori werden. Man bestimmt dann die mittlere Oberlebenszeit der
einzelnen Gruppen in Tagen* Die Ergebnisse werden in T/C-%
angegeben. Diese Prozentangabe errechnet sich aus dem mit multiplizierten Verhältnis der mittleren Überlebens- ;
zeit einer Gruppe behandelter Tiere zu der mittleren überlebenszeit
unbehandelter Kontrolltiere. Bedeutende Antitumoraktivität
liegt dann vor, wenn eine Verbindung ein T/C-%verhältnis■>
125 aufweist. Man-kann verschiedene Dosierungsschemata
1 M/23 012
wie eine Einzeldosis am Tag 1 (d.1), drei Einzeldosen
an Tagen 1, 5 und 9 nach Verabreichung des Impfmaterials
(d.1, 5 und 9), eine tägliche Dosis über einen Zeitraum von beispielsweise neun Tagen (qd.1->9) oder ande-
. re geeignete Schemata verwenden. Die nachstehenden Ergebnisse wurden mit den Verbindungen der Beispiele 3 und 4 der
vorliegenden Anmeldung erhalten , - die in DMSO/Kochsalzlösung
oder wässriger Hydroxypropylcellulöse suspendiert
verabreicht wurden.
7-(0xi ranylmethoxyJ-^-äthyl -6-rriethoxychinazol in
P388 Leukämie
Behandlungs- s c he ma |
Dosis,ip uig/kg/inj |
mittlere Überlebens zeit,Tage |
: CDF1 | +* Mäuse. | % T/C | Durchschnittli che Gewichts änderung (g) |
überleben de Tiere Tag 6 |
d.l | 150 100 50 25 |
TOX 14.5 13.0 11.5 |
: < 4/6 | > Mäuse lebend | TOX 145 130 115 |
TOX ' -i-i +0.3 +1.2 |
0/6 6/6 6/6 6/6 |
d.l, 5&9 | 100 % 50 25 12.5 |
17.0 13.5 12.0 10.0 |
170 135 120 100 |
-2.3 -0.4 +0.6 +1.3 |
6/6 5/6 6/6 |
||
qd 1+9 | 25 32.5 6.25 3.13 |
15.0 " 13.0 11.0 9.5 |
150 130 . 110 95 |
-0.7 +0.5 +0.9 +2.1 |
eis 6/6 sie 6/6 |
||
Kochsalzlösung 10.0 | - | +2.6 | 10/10 | ||||
Tumorimpfmaterial 10 Asziteszellen | implantiert | i.p,. | |||||
Wirt | |||||||
TOX | am Taq 6 | - |
1 M/23 012
-9-
6-(0xiranylniethoxy)-4-äthy1-7-niethoxychinazolin
: P388 Leukämie
Dosis, ip | mittlere | % T/C | Durchschnittli | überlebende | |
Behandlungs | rag/kg | Oberlebens | TOX | che Gewichts | Tiere |
schema | 100 | zeit, Tage | 139 | änderung (g) | Ta"g 5(30) |
d.l | 50 | TOX | 133 | -3.7 | 2/4 |
25 | 12.5 | 122 | -3.0 | 4/4 | |
12.5 | 12.0 | -2.3 | 4/4 | ||
11.0 | -1.1 | 4/4 | |||
Tumorimpfmaterial 10 Asziteszellen implantiert ■ i.p.
CDF1
Mäuse
< 4/6 oder 3/4 Mäuse'lebend am Tag
7-(0xiranylmethoxy)-4-äthyl-6-methoxychinazolin
. P388 Leukämie
Dosis | mittlere | . | Durchschnitt!i | - überleben | |
Behandlungs | mg/kg/.Taq | Überlebens | '. T/C | ehe Gewichts-· | de Tiere |
schema | 120 | zeit, Tage „ | 183 | änderung (g) ' | Tag 5 |
d.l | 80 | 11.0 | 175 | -3.7 | 6/6 |
40 | 10.5 | 150 | -2.3 | 6/6 | |
20 | 9.0 | 133 | -0.9 | 5/6 | |
120 | 8.0 | 158 | -1.0 | 5/6 | |
d.l, 5&9 | 80 | 9.5 | 150 | -3.4 | 4/6 |
40 | 9-0 | 117 | -1.0 | 5/5 | |
20 | 7.0 | 133 | +0.2 | 5/6 | |
60 | 8.0 | 150 | +0.2 | 5/6 | |
qd 1+9 | 40 | 9.0. | 167 | -3.2 | 6/6 |
20 | 10.0 | 158 | -2.8 | 6/6 | |
10 | 9.5 | 142 | -1.1 | 6/6 | |
8.5 | -0.8 | 6/6 | |||
Kochsalzlösung &-0 .6
+1.4
• 6
Tumorimpfmaterial 10 Asziteszellen implantiert i.p.
Wirt : CDF_ ·? Mäuse.
10/10
M/23 012
7-(Oxiranylmethoxy)-4-äthyl-6-methoxychinazolin
B3 6 Me] anom.
mittlere
Behandlungs- Dosis Ip Überlebensschema ' -"■·■* τ~—
20
80
40
20
80
40
20
60
40
20
10
40
20
10
TOX 41.0 35.0 29.5
30.0 36.5 36.0 31.0
TOX 178 152 128
130 159 156 135 Durchschnitt!i- überlebenehe
Gewichts- de Tiere änderung .(g) Tag io(6q)
Kochsalzlösung 23.0 * Tumorfrei nach antoptischer Prüfung
Tumorimpfmaterial 0.5 ml eines 10 % brei, rip. -3.5 -1.7 -0.2 -0.3
-2.4 -2.1 -1.8 -1.0
+2.3
5/10
9/10 (2)* 10/10 10/10
10/10
10/10 (3)* 10/10 10/10
10/10
Wirt
BDF
Mäuse
: < 7/10 Mäuse lebend am Tag
7-(0xi ranylrnethoxy)-4-äthyl-6-methoxychinazolin
Lewis Lung Kareinom
Behandlungs- Dosis IP
h/ mg/kg/inj
h/ mg/kg/inj
mittlere ff Durchschnitt!i- überleben-Überlebens-
^c ehe Gewichts- de Tiere
schema
d.l,5&9
qd 1-1-9
yt> Tage li/c an derung ^ Tag 10(60)
80
60
40
60
40
60
40
20
40
20
>60.0
>60.0
20.0
19.0
>60.0
20.0
>400
>400
133
127
>400
133
Kochsalzlösung- 15.0
-0.8 -0.5
-0,5
-0,5
-2.0
-1.4
-0.5
-1.4
-0.5
-0.4
10/10 (6)*
10/10 (6)*
10/10 (4)*
8/10 (3)*
10/10 (7)*
10/10 (3)*
10/10
* Tumorfrei φ
Tumorimpfmaterial
Wirt _ :'
TOX :
TOX :
Tumor brei Zellen, ip.
BDF1 ? Mäuse
< 7/10 Mäuse lebend am Tag
Μ/23
Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen
erfolgt durch Umsetzung von Zwischenprodukten der
allgemeinen Formel II:
II
worin
R2 und R* die oben angegebenen Bedeutungen besitzen,
einer der Reste
Ra und R ein Wasserstoffatom
und der andere ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe ist, mit
Epichlorhydrin oder Epibromhydrin in Gegenwart einer Base.
Diese Reaktion wird unter Verwendung eines unter den
Reaktionsbedingungen inerten, flüssigen organischen Reaktionsmediums bei einer Temperatur von ungefähr 25°C
bis ungefähr 1500C durchgeführt. Geeignete Basen umfassen
Natrium- und Kaliumhydroxid, Natrium-und Kaliumalkoxide
und Natrium- und Kaiiumcarbonate. Zu geeigneten
unter den iReaktionsbedingungen inerten flüssigen organischen
Reaktionsmedien zählen Äthanol, Propanol , Butanol
, Di butyläther, tetrahydrofuran, Benzol, Toluol,
Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid, Dimethylacetamid ,
Äthyl en glycol dimethyläther, Sthylenglycolmonomethyläther,
Hexamethylphosphorsäuretriamid und andere Alka-, Äther und Kohlenwasserstoffe. Bevorzugte Reaktions·
M/23 012
medien sind solche, in denen die Reaktanten löslich sind. Die Verwendung eines Kronenäthers, wie 18-Krone-6,
als Katalysator ist manchmal vorteilhaft. Vorzugsweise verwendet man fein vermahlenes Kaliumcarbonat
als Base in Dimethylsulfoxid als Reaktionsmedium
und Epibromhydrin als Ausgangsverbindung, wobei die Reaktion wie im Beispiel 3 beschrieben, bei einer
Temperatur von ungefähr 25 0C durchgeführt wird.
Die Zwischenprodukte der allgemeinen Formel. II werden
in an sich bekannter Weise hergestellt, beispielsweise durch katalytische Debenzylierung der entsprechenden
Verbindung der Formel II, worin einer oder beide Reste R and R eine Benzylgruppe bedeuten.
Diese benzylierten Verbindungen werden ausgehend von den entsprechenden Alkylphenonen der allgemeinen Formel
III:
III
hergestellt, worin einer der Reste R und R eine Benzylgruppe und der andere eine Methyl- oder Benzyl
gruppe bedeutet.
Diejenigen Verbindungen der allgemeinen Formel III, worin Rc eine Benzylgruppe und R eine Methylgruppe
bedeuten, werden hergestellt, indem man 2-Methoxyphenol in den Chloressigsäureester überführt, diesen
4 mit einer Säure der allgemeinen Formel R CO9H in
1 M/23 012
Gegenwart von Polyphosphorsäure acyliert und den Chloressigsäureester
hydrolysiert, wobei man das entsprechende 1-(3-Hydroxy-4-methoxyphenyl )phenon erhält. Benzylierung
dieser Vorbindung ergibt die entsprechende Verbindung der allgemeinen Formel 111, worin R eine Benzyl gruppe
und R eine Methylgruppe bedeuten. Diese Reaktions folge ist im Beispiel 2 beschrieben.
Diejenigen Zwischenprodukte der allgemeinen Formel III, worin Rc eine Methylgruppe und R eine Benzylgruppe bedeuten,
werden durch Acylierung von 2-Methoxyphenol mit einer Carbonsäure der allgemeinen Formel R COoH in
der oben beschriebenen Weise und durch anschließende
Benzylierung des entsprechenden 3-Methoxy-4-hydroxyphenones
hergestellt. .
Die Zwischenprodukte der allgemeinen Formel III werden
mittels für die Synthese von Chinolinen herkömmlichen
Verfahren, wie in der US-PS 3 248 292 beschrieben, in
die Verbindungen der allgemeinen Formel II überführt. Der letzte Schritt ist in Abspaltung der in Formel III
durch Rc und R dargestellten Benzylgruppe, wobei man die
entsprechenden Hydroxyverbindungen der allgemeinen Formel II erhält. Ein alternatives Verfahren zur Herstellung
der Zwischenprodukte der allgemeinen Formel II, worin
Ra eine Methyl gruppe und R ein Wasserstoffatom bedeuten
oder Ra und R jeweils ein Wasserstoffatom bedeuten, besteht
darin, daß man, wie in den Beispielen 1 und 5 der vorliegenden Anmeldung ausgeführt, die entsprechende
Verbindung, worin Ra und R jeweils eine Methylgruppe
bedeuten, mit konzentrierter, wässriger Bromwasserstoffsäure
unter Rückfluß hydrolysiert.
M/23 012 J*
Gegenstand der Erfindung sind auch pharmazeutische Mittel , die die erfindungsgemäßen Verbindungen, gegebenenfalls
in Kombination mit üblichen Trägern und Zusatzstoffen, enthalten.
Soweit angegeben (korr.), sind in den nachfolgenden Beispielen
die Schmelzpunkte nach der U.S.P.-Vorschrift
korrigiert.
IO
IO
BEISPIEL 1
Herstellung von 4-Äthyl-6-methoxychinazolin-7-ol.-
Herstellung von 4-Äthyl-6-methoxychinazolin-7-ol.-
Man erhitzt eine Lösung von 100 g (0,46 mol ) 4-Äthyl-6,7-dimethoxychinazolin
(CAS Registriernummer 4015-32-1, Schmp. 146°-148°C) in 250 ml 48%iger Bromwasserstoffsäure
3,5 Stunden unter Rückfluß. Nach dieser Zeit läßt sich mit Hilfe der Dünnschichtchromatographie (9:1
ChI oroform/Methanol ;Kieselgel ) nur noch eine Spur des
Ausgangsmaterials nachweisen. Man kühlt die Mischung auf
25°C und neutralisiert (pH 7) mit konzentriertem Ammonium
hydroxid. Nach Kühlen dieser Suspension über Nacht (50C) wurde der rohe, graugrüne Niederschlag auf einem
Filter gesammelt und zuerst über Nacht an Luft und dann |8 Stunden in einem Vakuumtrockenschrank bei 50°C/60 mm
getrocknet. Der getrocknete Feststoff (70 g, Schmp. 210-215°C) wurde aus Methanol/Diisopropyläther umkristallisiert,.wobei
man 42 g (43 %■) eines Pulvers (chartreuse) vom Schmelzpunkt 221-2240C (nicht korr.)
erhält. Die Verbindung wurde mit Hilfe des IR-Spektrums
identifiziert.
Herstellung von 4-Äthyl-7-methoxychinazolin-6-ol.-35
Man verestert 2-Methoxyphenol mit ChIoracetylchiorid
und erhält in 75%iger Ausbeute 2-Methoxyphenolchloracetat
vom Schmp. 60-61.50C. Diese Verbindung wird mit
1 M/23 012
Propionsäure in Gegenwart von Polyphosphorsäure acyliert,
wobei man in 75 %iger Ausbeute 2-Methoxy-5-propionylphenylchloracetat
vom Schmp. 77-79.5°C erhält. Dieser Ester wird mit Natriumacetat in Methanol in einer Ausbeute
von 90% zu 1-(3-Hydroxy-4-methoxyphenyl)-1-propanon
vom Schmp. 91-92°C hydrolysiert. Benzylierung dieser
Verbindung durch Behandlung mit Benzyl chiorid und Kaliumcarbonat
in Aceton ergibt 1-(3-Benzyloxy-4-methoxyphenyl)-1-propanon
in einer Ausbeute von 96 % und vom Schmp. 83 - 85°C. Diese Verbindung wird dann mit 1:3 Salpeter-
15 säure/Essigsäure bei 18-2O0C nitriert. Man erhält in
einer Ausbeute von 65 % 1-(2-Nitro-4-methoxy-5-benzyloxyphenyl)-1-propanon
vom Schmp. 120.5-123°. Reduktion
dieser Verbindung mit Hydrazinhydrat und Raneynickel liefert
1-(2-Amino-4-methoxy-5-benzyloxyphenyl)-1-propanon.
Diese Verbindung wird durch Behandlung mit Ameisensäure und Formamid in 80%iger Ausbeute zu 6-Benzyloxy-4-Äfhyl-7-methoxychinolin
vom Schmp. 132 -1340C cyklisiert. Durch katalytische ■ Hydrierung erfolgt eine Debenzy-1ierung
dieser Verbindung, so daß man 4-Äthyl-7-methoxychinolin-6-ol
vom Schmp. 200 - 2020C in 85 %iger Ausbeute
erhält.
Herstellung von 7-(0xiranylmethoxy)-4-äthyl-6-methoxychinazolin.
Eine Suspension von fein gepulvertem, wasserfreiem Kaliumcarbonat
in 70 ml DMSO, das 6,2 g (0.03 moT) 4-Äthyl-6-methoxychinazolin-7-οΤ
enthält, wurde 15 Minuten bei 25°C
gerührt. Man gibt auf einmal 10,3 g Epibromhydrin (0,075 mol) zu und rührt die Mischung weitere 24 Stunden bei 25°C.
1 Μ/23 012
Danach gießt man die Reaktionsriiischung auf 800 ml Wasser
und extrahiert 2mal mit 200 ml Essigester und 2mal mit
100 ml Methylenchlorid. Die vereinigten organischen Phasen werden getrocknet (wasserfreies Natriumcarbonat),
filtriert und das Lösungsmittel bei 100°C/60 mm abgezogen,
wobei man 13,5 g eines gelben Feststoffes erhält. Umkristallisation
des Rohproduktes aus Essigester ergibt 4,75 g des reinen Zwischenproduktes vom Schmp. 120.0-121.0
0C (korr.). Die Werte der Elementaranalyse für C, H und
N entsprechen der Summenformel 0,,4H^gN2O3.
Herstellung von 6-(0xiranylmethoxy)-4-ä'thyl -7-methoxy-
chinazolin.
2Q
2Q
Man behandelt 4-Äthyl-7-methoxychinazolin-6-ol gemäß
dem in Beispiel 3 beschriebenen Verfahren und erhält dann die Titel verbindung .in 67 %iger Ausbeute, die nach
Umkristal1isation aus Essigester einen Schmelzpunkt von
120.0-122.00C aufweist.
Die Werte der Elementaranalyse für C, H und N entsprechen der Summenformel C1^H16N2Og.
30 ' BEISPIEL 5
Herstellung von 4-Äthyl-6,7-Chinazolindiol.
Man erhitzt eine Lösung von 4-Äthyl-6,7-dimethoxychinazo·
"" ° 1 in in 150 ml 48 %iger Bromwasserstoff säure 4 Stunden
unter Rückfluß, kühlt dann auf Raumtemperatur ab und neutralisiert mit konzentriertem Ammoniumhydroxid auf
M/23 012
pH 7. Man kühlt die Suspension liber Nacht, sammelt den
Niederschlag auf einem Filter und trocknet über Nacht an der Luft und dann 18 Stunden in einem Vakuum'trockenschrank
bei 50°C/60 mm. Man isoliert das Diol dann durch
fraktionierte Kristallisation von 19 g Rohprodukt, indem
man zuerst aus Methanol/absolutem Äthanol (4:1) dann
2mal aus Methanol/Dioxan (4:1) und ein viertes mal aus
Methanol/Wasser umkristallisiert, wobei man das Methanol
aus der siedenden Lösung bis zum Beginn der Kristallisation abdampfen läßt. Man erhält das Diol als gelben
kristallinen Feststoff vom Schmelzpunkt 277.,0-278.00C
(Zersetzung, corr.) in einer Ausbeute von 4,2 g. Die Werte der Elementaranalyse für C, H und N entsprechen
der Summenformel C^H^NpOp.
20 BEISPIEL 6
Herstellung von 6,7-Di(oxiranylmethoxy)-4-äthylchinazolin
- Beim Behandeln von 4-Äthyl-6,7-chinazolindiol mit Epibromhydrin,
gemäß dem in Beispiel.3 beschriebenen Verfahren,
in Gegenwart von Kaliumcarbonat in DMSO als
Reaktionsmedium erhält man die gewünschte Titel verbindung.
Die in der nachfolgenden Tabelle zusammengestellten
6,7-D,imethoxychinazol ine wurden gemäß dem im US-Patent
3 248 292 beschriebenen Verfahren hergestellt. Sie lassen sich gemäß den in den Beispielen 1 und 3 beschriebenen
Verfahren in die Verbindungen der allgemeinen Formel I
2 4
überführen, worin R und R die in der Tabelle angegebenen Bedeutungen besitzen und R eine Methylgruppe und R eine Oxiranylmethylgruppe bedeuten. Die Schmelzpunkte (korr.).und die zur Umkristallisation verwendeten Lösungs-
überführen, worin R und R die in der Tabelle angegebenen Bedeutungen besitzen und R eine Methylgruppe und R eine Oxiranylmethylgruppe bedeuten. Die Schmelzpunkte (korr.).und die zur Umkristallisation verwendeten Lösungs-
U 1 M/23 012
5 mittel dieser Chinazolinausgangsverbindungen sind angegeben.
6 ,7-Dimethoxychinazoline
Hr1
3 4 5
6 7 8
-H -CH.
-CH, -H H
—Η
—GH«CH«CH-
-CH3
-H
-CH2CH2CH3
-CH2CH2CH(CH3),
—CH-CH-CH-
-CH(CH )
-CH2CH2CH(CH3),
-CH2CH2CH3
-CH2CH3
Schnip.
ΙΟ
IO
108.5-110.5 90.5-91.5
111-112.5 93-95
146-148 ■■
146-148 ■■
79.5-81.5 157.5-159.5
117-119
145-146.5
O
CN
Lösungsmittel Surmnenformel
Acetonitril
Heptane
Heptane
Isopropyläther
Isopropyläther
Isopropyläther
Äthylacetat. ·
Butanon ,
Butanon ,
Isopropyläther
Athylacetat
Athylacetat
C13H16N2°2
C16H22N2°2
C14Hi8N2°2
C13H16N2°2
C10H10N2°2
• | C. _H.,N0O- | CjO |
Acetonitril | i3 J.6 2 2 | K> |
Isopropyläther, | O | |
CjO | ||
>O | ||
C17H14C12N2°2 | ^J | |
Acetonitril | O | |
Butanon
co
LO
co
6,7-Dimethoxychinazoiin (Fortsetzung)
Np.
10 | -CH |
11 | H |
12 | CH |
13 | H |
14 | H |
15 | CH |
Schmp.
16
21
22
17 | H |
18 | H |
19 | H |
20 | CH |
CH,
CH2CH3
"CH2 W
C1
OCH,
96.5-98 150-152
112-114 146-148 173-175 170-172
130-132
145-147 155-157
~CH2GH2~W~C1 134-136
166-168
-CH2CH2-O-OCH3 146-148
Lösungsmittel Summenformel
lsopropylether Ci4Hi8N2°2
Acetonitril' CiiHi2N2°2
Athylacetat
163-165 Acetonitril., Acetonitril,
Acetonitril-. Äthylacetat
Acetonitril
Acetonitril \
Acetonitril Äthanol
Acetonitril.
Acetonitril Butanon
Acetonitril Acetonitril
C12H14N2°2
C16H14N2°2
C17H16N2°2
C17H16N2°2
C18H18N2°2
1 1
Claims (10)
10 PATENTANSPRÜCHE
für
Methyl oder Oxiranylmethyl steht und
Methyl oder Oxiranylmethyl steht und
6 7 *
R und R für Oxiranylmethyl und der andere für
R und R unabhängig voneinander ausgewählt sind unter Wasserstoff, Alkyl mit 1-5
Kohlenstoffatomen, Phenyl, substituiertem
Phenyl, Phenylalkyl mit bis zu
8 Kohlenstoffatomen und substituiertem 30
PhenyTalkyl mft bis zu 8 Kohlenstoffatomen
ausschließlich der Kohlenstoffatome der Substituenten, wobei die
substituierte Phenyl- und substituierte
Phenyl alkylgruppe eine oder zwei, an
35
den Ring gebundene Gruppen aufweisen,
die unabhängig voneinander ausgewählt
sind unter Halogen-, Methyl- oder Methoxygruppen.
M/23
2. 4-Ethyl-6-methoxy-7-(oxiranylmethoxy)chinazolin.
3. 4-Ethyl-7-methoxy-6-(oxirany1methoxy)chi ηazo!in
4. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man eine
Verbindung der allgemeinen Formel II:
II
? 4
worin R und R die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen
besitzen, einer der Reste Ra und R ein Wasserstoffatom und der andere ein Wasserstoffatom
oder eine Methylgruppe ist, mit Epichlorhydrin oder Epibromhydrin in Gegenwart einer Base in .einem
inerten, flüssigen, organischen Medium bei 25 15O0C umsetzt.
Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß man mit gepulvertem Kaliumcarbonat als Base mit
Dimethylsulfoxid als Reaktionsmedium und Epibromhydrin
durchführt.
Pharmazeutisches Mittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an mindestens einer der Verbindungen nach
Anspruch 1 bis 3 gegebenenfalls in Kombination mit
üblichen Trägern und Zusatzstoffen.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US06/241,317 US4343940A (en) | 1979-02-13 | 1981-03-06 | Anti-tumor quinazoline compounds |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DE3203770A1 true DE3203770A1 (de) | 1982-11-11 |
DE3203770C2 DE3203770C2 (de) | 1993-11-04 |
Family
ID=22910195
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DE3203770A Expired - Fee Related DE3203770C2 (de) | 1981-03-06 | 1982-02-04 | Chinazolinverbindungen mit antitumorwirkung, ein verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel, die diese verbindungen enthalten |
Country Status (31)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4343940A (de) |
JP (1) | JPS57158780A (de) |
KR (1) | KR880001852B1 (de) |
AR (1) | AR231138A1 (de) |
AT (1) | AT380476B (de) |
AU (1) | AU556099B2 (de) |
BE (1) | BE891936A (de) |
CA (1) | CA1163995A (de) |
CH (1) | CH647776A5 (de) |
CY (1) | CY1371A (de) |
DE (1) | DE3203770C2 (de) |
DK (1) | DK159442C (de) |
ES (1) | ES509434A0 (de) |
FI (1) | FI71559C (de) |
FR (1) | FR2501207B1 (de) |
GB (1) | GB2094295B (de) |
GR (1) | GR75903B (de) |
HK (1) | HK4588A (de) |
HU (1) | HU189997B (de) |
IE (1) | IE52385B1 (de) |
IL (1) | IL64875A0 (de) |
IT (1) | IT1154272B (de) |
KE (1) | KE3715A (de) |
LU (1) | LU83903A1 (de) |
NL (1) | NL8200473A (de) |
NZ (1) | NZ199576A (de) |
PH (1) | PH18529A (de) |
PT (1) | PT74394B (de) |
SE (1) | SE461732B (de) |
SG (1) | SG30787G (de) |
YU (1) | YU42031B (de) |
Families Citing this family (63)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE3131365A1 (de) * | 1981-08-07 | 1983-02-24 | Henkel KGaA, 4000 Düsseldorf | Neue diglycidyl-substituierte heterocyclische verbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung in arzneimittelzubereitungen mit cytostatischer wirksamkeit |
US4963554A (en) * | 1990-02-14 | 1990-10-16 | Ortho Pharmaceutical Corporation | 6,7-dimethoxy-1,2-dihydro-2-arylquinazoline-3-oxides |
US5030635A (en) * | 1990-02-14 | 1991-07-09 | Ortho Pharmaceutical Corporation | 6-7-dimethoxy-1,2-dihydro-2-arylquinazoline-3-oxides |
US6645969B1 (en) * | 1991-05-10 | 2003-11-11 | Aventis Pharmaceuticals Inc. | Aryl and heteroaryl quinazoline compounds which inhibit CSF-1R receptor tyrosine kinase |
US5710158A (en) * | 1991-05-10 | 1998-01-20 | Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. | Aryl and heteroaryl quinazoline compounds which inhibit EGF and/or PDGF receptor tyrosine kinase |
US5714493A (en) * | 1991-05-10 | 1998-02-03 | Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals, Inc. | Aryl and heteroaryl quinazoline compounds which inhibit CSF-1R receptor tyrosine kinase |
USRE37650E1 (en) | 1991-05-10 | 2002-04-09 | Aventis Pharmacetical Products, Inc. | Aryl and heteroaryl quinazoline compounds which inhibit CSF-1R receptor tyrosine kinase |
US5480883A (en) * | 1991-05-10 | 1996-01-02 | Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. | Bis mono- and bicyclic aryl and heteroaryl compounds which inhibit EGF and/or PDGF receptor tyrosine kinase |
PT100905A (pt) * | 1991-09-30 | 1994-02-28 | Eisai Co Ltd | Compostos heterociclicos azotados biciclicos contendo aneis de benzeno, ciclo-hexano ou piridina e de pirimidina, piridina ou imidazol substituidos e composicoes farmaceuticas que os contem |
EP0634169B1 (de) * | 1993-06-29 | 2000-01-05 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Chinoline oder Chinazolin-Derivate und deren Verwendung zur Herstellung eines Medikaments für die Behandlung von Osteoporose |
US5804396A (en) * | 1994-10-12 | 1998-09-08 | Sugen, Inc. | Assay for agents active in proliferative disorders |
TW321649B (de) * | 1994-11-12 | 1997-12-01 | Zeneca Ltd | |
GB9424233D0 (en) * | 1994-11-30 | 1995-01-18 | Zeneca Ltd | Quinazoline derivatives |
US5837524A (en) * | 1994-12-15 | 1998-11-17 | Sugen, Inc. | PYK2 related polynucleotide products |
US5837815A (en) * | 1994-12-15 | 1998-11-17 | Sugen, Inc. | PYK2 related polypeptide products |
GB9508565D0 (en) * | 1995-04-27 | 1995-06-14 | Zeneca Ltd | Quiazoline derivative |
GB9508535D0 (en) * | 1995-04-27 | 1995-06-14 | Zeneca Ltd | Quinazoline derivative |
GB9508538D0 (en) * | 1995-04-27 | 1995-06-14 | Zeneca Ltd | Quinazoline derivatives |
GB9508537D0 (en) * | 1995-04-27 | 1995-06-14 | Zeneca Ltd | Quinazoline derivatives |
US5932574A (en) * | 1995-04-27 | 1999-08-03 | Zeneca Limited | Quinazoline derivatives |
EP0832073B1 (de) * | 1995-06-07 | 2002-01-16 | Sugen, Inc. | Chinazoline und pharmazeutische zusammensetzungen |
EP0860433B1 (de) * | 1995-11-07 | 2002-07-03 | Kirin Beer Kabushiki Kaisha | Chinolinderivate und chinazolinderivate welche die autophosphorylierung des von blutplättchen abstammenden wachstumsfaktorrezeptors inhibiren und sie enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen |
US7119174B2 (en) * | 1995-12-18 | 2006-10-10 | Sugen, Inc. | Diagnosis and treatment of AUR1 and/or AUR2 related disorders |
US6716575B2 (en) | 1995-12-18 | 2004-04-06 | Sugen, Inc. | Diagnosis and treatment of AUR1 and/or AUR2 related disorders |
GB9624482D0 (en) | 1995-12-18 | 1997-01-15 | Zeneca Phaema S A | Chemical compounds |
CN1125817C (zh) | 1996-02-13 | 2003-10-29 | 曾尼卡有限公司 | 作为vegf抑制剂的喹唑啉衍生物 |
GB9603095D0 (en) * | 1996-02-14 | 1996-04-10 | Zeneca Ltd | Quinazoline derivatives |
GB9603097D0 (en) * | 1996-02-14 | 1996-04-10 | Zeneca Ltd | Quinazoline compounds |
NZ331191A (en) | 1996-03-05 | 2000-03-27 | Zeneca Ltd | 4-anilinoquinazoline derivatives and pharmaceutical compositions thereof |
GB9607729D0 (en) * | 1996-04-13 | 1996-06-19 | Zeneca Ltd | Quinazoline derivatives |
GB9718972D0 (en) | 1996-09-25 | 1997-11-12 | Zeneca Ltd | Chemical compounds |
JP2001505779A (ja) * | 1996-12-11 | 2001-05-08 | スージェン・インコーポレーテッド | Pyk2関連産物および方法 |
US6818440B2 (en) * | 1997-04-28 | 2004-11-16 | Sugen, Inc. | Diagnosis and treatment of alk-7 related disorders |
US6228641B1 (en) | 1997-05-20 | 2001-05-08 | Sugen, Inc. | Diagnosis and treatment of PTP04 related disorders |
US6342593B1 (en) | 1997-06-11 | 2002-01-29 | Sugen, Inc. | Diagnosis and treatment of ALP related disorders |
US7115710B2 (en) * | 1997-06-11 | 2006-10-03 | Sugen, Inc. | Diagnosis and treatment of PTP related disorders |
US6388063B1 (en) * | 1997-06-18 | 2002-05-14 | Sugen, Inc. | Diagnosis and treatment of SAD related disorders |
AU2237899A (en) * | 1998-01-21 | 1999-08-09 | Sugen, Inc. | Human orthologues of wart |
US6680170B2 (en) | 1998-04-14 | 2004-01-20 | Sugen, Inc. | Polynucleotides encoding STE20-related protein kinases and methods of use |
AU4317399A (en) | 1998-05-28 | 1999-12-13 | Parker Hughes Institute | Quinazolines for treating brain tumor |
US6800649B1 (en) | 1998-06-30 | 2004-10-05 | Parker Hughes Institute | Method for inhibiting c-jun expression using JAK-3 inhibitors |
IL141434A0 (en) * | 1998-08-21 | 2002-03-10 | Parker Hughes Inst | Quinazoline derivatives |
US6861442B1 (en) * | 1998-12-30 | 2005-03-01 | Sugen, Inc. | PYK2 and inflammation |
US6080747A (en) * | 1999-03-05 | 2000-06-27 | Hughes Institute | JAK-3 inhibitors for treating allergic disorders |
US6258820B1 (en) | 1999-03-19 | 2001-07-10 | Parker Hughes Institute | Synthesis and anti-tumor activity of 6,7-dialkoxy-4-phenylamino-quinazolines |
US20030162223A1 (en) * | 1999-10-22 | 2003-08-28 | Lowery David E. | Drosophila G protein coupled receptors, nucleic acids, and methods related to the same |
JP2003512838A (ja) | 1999-10-22 | 2003-04-08 | ファルマシア・アンド・アップジョン・カンパニー | ショウジョウバエgタンパク質結合レセプター、核酸、およびそれに関連する方法。 |
US7364866B2 (en) * | 1999-10-22 | 2008-04-29 | Pharmacia & Upjohn Company | Drosophila G protein coupled receptors, nucleic acids, and methods related to the same |
JP3522727B2 (ja) | 1999-11-05 | 2004-04-26 | アストラゼネカ アクチボラグ | Vegf阻害剤としてのキナゾリン誘導体 |
US20030082534A1 (en) * | 1999-11-16 | 2003-05-01 | Peter Lind | Novel G protein-coupled receptors |
AU784543B2 (en) * | 1999-11-16 | 2006-04-27 | Pharmacia & Upjohn Company | Novel G protein-coupled receptors |
EP1265925A2 (de) * | 2000-02-23 | 2002-12-18 | PHARMACIA & UPJOHN COMPANY | G protein-gekoppelte rezeptoren |
EP1274692B1 (de) * | 2000-04-07 | 2006-08-02 | AstraZeneca AB | Chinazolinverbindungen |
US20050069976A1 (en) * | 2001-02-14 | 2005-03-31 | Peter Lind | Protein-coupled receptor |
WO2004014903A1 (en) * | 2002-08-02 | 2004-02-19 | Ab Science | 2-(3-aminoaryl)amino-4-aryl-thiazoles and their use as c-kit inhibitors |
US8450302B2 (en) * | 2002-08-02 | 2013-05-28 | Ab Science | 2-(3-aminoaryl) amino-4-aryl-thiazoles and their use as c-kit inhibitors |
WO2005040139A2 (en) * | 2003-10-23 | 2005-05-06 | Ab Science | 2-aminoaryloxazole compounds as tyrosine kinase inhibitors |
UA95071C2 (ru) | 2005-04-04 | 2011-07-11 | Аб Сьянс | Замещенные производные оксазола и их применение как ингибиторов тирозинкиназы |
US8246966B2 (en) * | 2006-08-07 | 2012-08-21 | University Of Georgia Research Foundation, Inc. | Trypanosome microsome system and uses thereof |
CN101547922B (zh) | 2006-10-04 | 2012-06-20 | 辉瑞产品公司 | 作为钙受体拮抗剂的吡啶并[4,3-d]嘧啶-4(3H)-酮衍生物 |
EP2088863A2 (de) * | 2006-11-22 | 2009-08-19 | University Of Georgia Research Foundation, Inc. | Tyrosinkinase-hemmer als antikinetolastid- und anti-sporentierchen-wirkstoffe |
WO2008066498A1 (en) * | 2006-12-01 | 2008-06-05 | Agency For Science, Technology And Research | Cancer-related protein kinases |
SG193291A1 (en) | 2011-03-04 | 2013-10-30 | Newgen Therapeutics Inc | Alkyne substituted quinazoline compound and methods of use |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
BE844136A (fr) * | 1975-12-16 | 1976-11-03 | Nouveaux derives de la 5-fluoropyrimidin-4-one | |
DE2633359A1 (de) * | 1975-12-16 | 1977-06-30 | Taiho Pharmaceutical Co Ltd | 5-fluorpyrimidin-4-on-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende arzneimittel |
Family Cites Families (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3298291A (en) * | 1965-12-28 | 1967-01-17 | Jack D Layton | Paver screed assembly |
US3455920A (en) * | 1967-01-13 | 1969-07-15 | Squibb & Sons Inc | 2,3-dihydro-5 and 6-substituted-2-phenyl-4(1h)-quinazolinones |
US3637693A (en) * | 1968-07-12 | 1972-01-25 | Du Pont | Hydroxyarylquinazolines and their use as uv-absorbers |
DE2050092C3 (de) | 1970-10-13 | 1980-04-24 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Chinazolondiurethane, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie Arzneimittel, die diese Verbindungen enthalten |
AU438472B2 (en) * | 1970-12-23 | 1973-08-09 | Sumitomo Chemical Company, Limited | Quinazolinone derivatives anda process for production thereof |
-
1981
- 1981-03-06 US US06/241,317 patent/US4343940A/en not_active Expired - Lifetime
-
1982
- 1982-01-25 PH PH26788A patent/PH18529A/en unknown
- 1982-01-26 IE IE163/82A patent/IE52385B1/en not_active IP Right Cessation
- 1982-01-26 IL IL64875A patent/IL64875A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1982-01-27 NZ NZ199576A patent/NZ199576A/en unknown
- 1982-01-28 BE BE0/207169A patent/BE891936A/fr not_active IP Right Cessation
- 1982-01-28 GR GR67142A patent/GR75903B/el unknown
- 1982-01-28 LU LU83903A patent/LU83903A1/fr unknown
- 1982-01-29 SE SE8200526A patent/SE461732B/sv not_active IP Right Cessation
- 1982-01-29 AU AU79981/82A patent/AU556099B2/en not_active Ceased
- 1982-02-02 GB GB8202948A patent/GB2094295B/en not_active Expired
- 1982-02-02 CY CY137182A patent/CY1371A/xx unknown
- 1982-02-03 AT AT0039582A patent/AT380476B/de not_active IP Right Cessation
- 1982-02-03 IT IT47713/82A patent/IT1154272B/it active
- 1982-02-04 CA CA000395526A patent/CA1163995A/en not_active Expired
- 1982-02-04 DE DE3203770A patent/DE3203770C2/de not_active Expired - Fee Related
- 1982-02-05 PT PT74394A patent/PT74394B/pt not_active IP Right Cessation
- 1982-02-05 YU YU256/82A patent/YU42031B/xx unknown
- 1982-02-05 DK DK050482A patent/DK159442C/da not_active IP Right Cessation
- 1982-02-08 ES ES509434A patent/ES509434A0/es active Granted
- 1982-02-08 FR FR8201979A patent/FR2501207B1/fr not_active Expired
- 1982-02-08 HU HU82376A patent/HU189997B/hu not_active IP Right Cessation
- 1982-02-08 NL NL8200473A patent/NL8200473A/nl not_active Application Discontinuation
- 1982-02-08 FI FI820399A patent/FI71559C/fi not_active IP Right Cessation
- 1982-02-08 AR AR288365A patent/AR231138A1/es active Active
- 1982-02-08 CH CH764/82A patent/CH647776A5/de not_active IP Right Cessation
- 1982-02-09 JP JP57018307A patent/JPS57158780A/ja active Granted
- 1982-02-09 KR KR8200576A patent/KR880001852B1/ko active
-
1987
- 1987-03-27 SG SG307/87A patent/SG30787G/en unknown
- 1987-03-31 KE KE3715A patent/KE3715A/xx unknown
-
1988
- 1988-01-21 HK HK45/88A patent/HK4588A/xx unknown
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
BE844136A (fr) * | 1975-12-16 | 1976-11-03 | Nouveaux derives de la 5-fluoropyrimidin-4-one | |
DE2633359A1 (de) * | 1975-12-16 | 1977-06-30 | Taiho Pharmaceutical Co Ltd | 5-fluorpyrimidin-4-on-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende arzneimittel |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
DE3203770A1 (de) | Chinazolinverbindungen mit antitumorwirkung, ein verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel, die diese verbindungen enthalten | |
DE2354389A1 (de) | Chinazolinverbindungen und verfahren zu ihrer herstellung | |
DE2606265A1 (de) | Camptothecin-derivate | |
DD282686A5 (de) | Verfahren zur herstellung eines benzothiazolderivates | |
JPH01151571A (ja) | 新規な抗高血圧性ベンゾピラン誘導体 | |
EP0346724A1 (de) | Chromanderivate | |
DE2447756A1 (de) | Verfahren zur herstellung neuer heterocyclischer verbindungen | |
DE2711719C2 (de) | 3,4-Dihydrocarbostyril-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung und Arzneimittel, welche diese enthalten | |
DE2724478C2 (de) | 5,11-Dihydro-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on-derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel | |
DE3118521A1 (de) | Dibenzo(de,g)chinolin-derivate, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung bei der bekaempfung von erkaeltungskrankheiten und allergien | |
AT266832B (de) | Verfahren zur Herstellung von neuen Oxazolidinderivaten und ihren Salzen | |
DE3223877C2 (de) | ||
EP0027928B1 (de) | Piperidinderivate von 4,5-Dialkyl-3-hydroxy-pyrrol-2-carbonsäureestern, ihre Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zubereitungen | |
EP0180833B1 (de) | 4-Oxo-pyrido[2,3]pyrimidin-Derivate, Verfahren zur deren Herstellung und diese ethaltende Arzneimittel | |
DE3874465T2 (de) | 1,2,3,4-tetrahydroisochonoline als antiarrhythmische mittel. | |
DE2704793C2 (de) | 4-Hydroxy-l,2-benzisothiazole | |
DE2753791A1 (de) | Derivate von vincaalkaloiden, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel | |
EP0030688B1 (de) | Piperidinderivate von 3-Hydroxy-thiophen-2-carbonsäureestern, ihre Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zubereitungen | |
EP0003298B1 (de) | 4-Hydroxy-2-benzimidazolin-thion-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung sowie diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel | |
DE2914166A1 (de) | Arylsubstituierte furane und verfahren zu ihrer herstellung | |
DE3703633A1 (de) | Purin-derivate, ihre herstellung und sie enthaltende arzneimittel | |
DE2923817B1 (de) | (3-Alkylamino-2-hydroxypropoxy)-furan-2-carbonsaeureanilide und deren physiologisch vertraegliche Saeureadditionssalze und Verfahren zu deren Herstellung sowie Arzneimittel mit einem Gehalt dieser Verbindungen | |
EP0096006A2 (de) | 3-(Ureidocyclohexylamino)-propan-1,2-diolderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, pharmazeutische Präparate enthaltend diese Verbindungen, sowie ihre therapeutische Verwendung | |
EP0043971B1 (de) | Indanon-oxyalkyl-piperazinderivate, ihre Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zubereitungen | |
DE2422193C3 (de) | Basisch substituierte Phthalide und Isochromanone sowie Verfahren zu deren Herstellung |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
8110 | Request for examination paragraph 44 | ||
8127 | New person/name/address of the applicant |
Owner name: BRISTOL-MYERS SQUIBB CO. (N.D.GES.D.STAATES DELAWA |
|
8128 | New person/name/address of the agent |
Representative=s name: KINZEBACH, W., DIPL.-CHEM. DR.PHIL. RIEDL, P., DIP |
|
D2 | Grant after examination | ||
8364 | No opposition during term of opposition | ||
8339 | Ceased/non-payment of the annual fee |