CH647776A5 - Antitumor-wirksame chinazolin-verbindungen. - Google Patents
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Description
Die Erfindung bezieht sich auf heterocyclische Kohlenstoffverbindungen der Chinazolinreihe mit Oxiran enthaltenden Substituenten und auf ein Verfahren zu deren Herstellung.
Die nachfolgend genannten Verbindungen sind repräsentativ für cytostatische Verbindungen mit Oxiran-Substitu-enten wie sie bis heute bekannt sind. Keine dieser genannten Verbindungen ist strukturell in der Weise mit den erfindungs-gemässen Verbindungen verwandt, dass deren Auffindung auf der Hand gelegen hätte. Die Farmdoc-Nummern von Derwent Publications Ltd., London WCIX 8 RP England werden ebenfalls genannt.
Derwent No. 29 765, Süd-Afrika 67/3220, publiziert am 29. September 1967,5,5-Dimethyl-l,3-di(oxiranyl-methyl)imidazolidin-2,4-dion ist verwendbar als Antitumor-Mittel.
Derwent No. 46879 W/28, Japan 5 0030 890 23, publiziert
27. März 1975,5-Fluor-l-(oxiranylmethyl)-2,4-(lH,3H)pyri-midindion mit antikarzinogener Wirkung.
BE-PS 844136, publiziert 3. November 1976, (Derwent No. 88859 X/48) 5-Fluor-2-(oxiranylmethoxy)-4-oxopyrimidin wird als Antitumor-Mittel mit niedriger Toxizität beschrieben.
Chinazolin-Verbindungen, ebenfalls nicht mit den erfin-dungsgemässen Verbindungen strukturell verwandt, wurden als antitumor wirksam beschrieben.
BE-PS 773818 (Derwent No. 25523Y), publiziert 12. April 1972, Chinazolon-diurethane, wie3-Methyl-6-(methoxycar-bonyl-amino)-2-[3-(methoxycarbonylamino)phenyl]chin-azolin-4(3H)-on waren wirksam gegenüber Maus-L 1210-Leu-kämie, Seiten 1,7,8,9,10 und 21.
US-PS 3455920, patentiert 15. Juli 1969 (Derwent No. 38866), 6-Nitro-2-phenyl-1,2,3,4-tetrahydrochinazolin-4-on weist cytotoxische Aktivität in vivo gegen Walker 256 Karzi-noma in der Maus auf.
Zu der Molekularformel Ci 1H10N2O2 finden sich im Chemical Abstracts-Formelindex zahlreiche Einträge, keine dieser Verbindungen hat jedoch die (2-oxiranyl)methoxy-Gruppe an den Chinazolinring gebunden. Die nächstverwandte Verbindung der obengenannten Molekularformel ist 3-[(2-oxiranyl)-methyl]-1,4-dihydro-(4H)-chinazolin-4-on, dessen Struktur in einer Reihe von Merkmalen von den erfin-dungsgemässen Verbindungen verschieden ist.
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf Chinazolin-Verbindungen der Formel
In Formel I ist mindestens einer der Reste R6 oder R7 die Oxi-ranylmethylgruppe und der andere ist Methyl oder eine zweite Oxiranylmethylgruppe. R2 und R4 sind unabhängig voneinander Wasserstoff, Alkyl mit 1-5 C-Atomen, Phenyl, substituiertes Phenyl, Phenylalkyl mit bis zu 8 C-Atomen, substituiertes Phenylalkyl mit bis zu 8 C-Atomen ohne Substituenten. Die Substituenten im substituierten Phenyl und substituierten Phenylalkyl sind an den Ring gebunden und es können ein oder zwei Substituenten vorliegen. Sie sind ausgewählt aus der Gruppe von Halogen, inkl. Chlor, Brom, Iod und Fluor, von Methyl oder Methoxy.
Die Verbindungen der Formel I, welche in Beispielen 3 und 4 beschrieben werden, nämlich diejenigen, worin R2 Wasserstoff, R4 Äthyl und R6 oder R7 Oxiranylmethyl und das andere Methyl sind, sind verwendbar als Zwischenprodukte bei der Herstellung von antihypertensiv wirksamen Mitteln,wie beschrieben in unserer US-Patentanmeldung No. 011819. Diese Verbindungen weisen ebenfalls antithrombo-gene, hypotensive, ileus-relaxierende und relaxierende Wirkung auf die glatte Muskulatur auf, wobei die letztere Wirkung gleich ist wie diejenige wie sie durch bronchodilato-rische Verbindungen verursacht wird. Die Verbindung aus Beispiel 4 hemmt die passive cutane Anaphylaxis-Reaktion bei der Ratte, was auf anti-allergische Wirkung schliessen lässt.
Die erfindungsgemässen Chinazolinverbindungen weisen Antitumor-Wirkung auf gegenüber transplantierten tierischen Tumoren welche anerkannt sind für das Screening von Anti-Krebsmitteln. Die Tumore, gegenüber denen die vorliegenden Verbindungen aktiv sind, umfassen ascitische
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
3
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Tumore P388 und LI210-Leukämie wie sie für das primäre Screening verwendet werden und B16-Melanom und Lewis-Lungenkarzinom wie sie für das sekundäre Screening verwendet werden. Eine Übersicht über die Screening-Strategie mit einer Aufzählung der transplantierten tierischen Tumoren wie sie verwendet werden wurde publiziert durch William T. Bradner in Cancer and Chemotherapy, Vol, 1, S. 221-227(1980).
Üblicherweise umfasst das Screening die Verabreichung eines standardisierten Tumor-Innokulum durch intraperitoneale Injektion bei den Versuchstieren, die danach mit variierenden Dosen der Testverbindungen ebenfalls durch intraperitoneale Injektion behandelt werden und bei denen die mittlere Überlebenszeit in Tagen für die verschiedenen Gruppen bestimmt werden. Die Ergebnisse werden dann ausgedrückt als Prozent T/C, welches das Verhältnis ist der mittleren Überlebenszeit (MST) für Gruppen der behandelten Tiere über der MST der unbehandelten Kontrolltiere, multipliziert x 100. Eine Verbindung mit einem Wert von T/C ^ 125 wird s als signifikant Antitumor wirksam angesehen. Die Verbindungen können nach verschiedenen Dosierungsplänen verabreicht werden entweder als Einzeldosen am Tag 1 (d.l), in drei individuellen Dosen an den Tagen 1,5 und 9 nach Inno-kulation (d.1,5 und 9), in einer täglichen Dosis während einer io bestimmten Zeitdauer wie z.B. 9 Tagen (qd. 1 -9), oder nach anderen Schemata.
Die folgenden Ergebnisse wurden erhalten mit Verbindungen aus Beispiel 3 und 4, welche suspendiert in DMSO/ Kochsalzlösung oder wässeriger Hydroxypropylcellulose 15 verabreicht wurden.
Verbindung aus Beispiel 3 P388-Leukämie
Behandlungsplan Dosis, IP MST Effektive Durchschnittliche Überlebend mg/kg/inj. Tage MST Gewichtsänderung am Tag 6
% T/C g d.l
150
TOX
TOX
TOX
0/6
100
14,5
145
-1,1
6/6
50
13,0
130
+0,3
6/6
25
11,5
115
+ 1,2
6/6
d. 1,5+9
100
17,0
170
-2,3
6/6
50
13,5
135
-0,4
5/6
25
12,0
120
-0,6
6/6
12,5
10,0
100
+ 1,3
6/6
qd 1—9
25
15,0
150
-0,7
6/6
12,5
13,0
130
+0,5
6/6
6,25
11,0
110
+0,9
6/6
3,13
9,5
95
+2,1
6/6
Kochsalzlösung
10,0
-
+2,6
10/10
Tumorinnokulum: 106 ascites-Zellen i.p. implantiert Versuchstier: CDFi Maus 9
TOX: weniger als 4/6 Mäuse lebend am Tag 6
Verbindung aus Beispiel 4 P388-Leukämie
Behandlungsplan Dosis, IP MST Effektive Durchschnittliche Überlebend mg/kg/inj. Tage MST Gewichtsänderung am Tag 5/30
%T/C g d.l
100 50 25 12,5
TOX 12,5 12,0 11,0
TOX 139 133 122
-3,7 -3,0 "2,3 -1,1
2/4 4/4 4/4 4/4
Tumorinnokulum: 106 ascites-Zellen i.p. implantiert Versuchstier: CDFi Maus 9
TOX: weniger als 4/6 oder 3/4 Mäuse lebend am Tag 5
Verbindung aus Beispiel 3 L1210-Leukämie
Behandlungsplan Dosis, IP MST Effektive Durchschnittliche Überlebend mg/kg/inj. Tage MST Gewichtsänderung am Tag 5
%T/C g d.l
120 80 40 20
11,0 10,5 9,0 8,0
183 175 150 133
"3,7 -2,3 -0,9 -1,0
6/6 6/6 5/6 5/6
647 776 4
Verbindung aus Beispiel 3 L 1210-Leukämie
Behandlungsplan
Dosis, IP mg/kg/inj.
MST Tage
Effektive
MST
%T/C
Durchschnittliche
Gewichtsänderung
S
Überlebend am Tag 5
d. 1,5+9
120
9,5
158
-3,4
4/6
80
9,0
150
-1,0
5/5
40
7,0
117
+0,2
5/6
20
8,0
133
+0,2
5/6
qd 1—9
60
9,0
150
-3,2
6/6
40
10,0
167
-2,8
6/6
20 '
9,5
158
-1,1
6/6
10
8,5
142
-0,8
6/6
Kochsalzlösung
6,0
-
+ 1,4
10/10
Tumorinnokulum: 106 ascites-Zellen i.p. implantiert Versuchstier: CDFi Maus 9
Verbindung aus Beispiel 3 B 16-Melanom
Behandlungsplan Dosis, IP MST Effektive Durchschnittliche Überlebend mg/kg/inj. Tage MST Gewichtsänderung am Tag 10 (60)
% T/C g
129
TOX
TOX
-3,5
5/10
80
41,0
178
-1,7
9/10 (2)
40
35,0
152
-0,2
10/10
20
29,5
128
-0,3
10/10
60
30,0
130
-2,4
10/10
40
36,5
159
-2,1
10/10 (3):
20
36,0
156
-1,8
10/10
10
31,0
135
-1,0
10/10
Kochsalzlösung
23,0
-
+2,3
10/10
* Tumorfrei bei der Autopsie durch visuelle Inspektion. Tumorinnokulum: 0,5 ml eines 10%igen Breis, intraperitoneal Versuchstier: CDFi Maus 9
TOX: weniger als 7/10 Mäuse lebend am Tag 10
Verbindung aus Beispiel 3 Lewis-Lungenkarzinom
Behandlungsplan Dosis, IP MST Effektive Durchschnittliche Überlebend mg/kg/inj. Tage MST Gewichtsänderung am Tag 10(60)
%T/C g d. 1,5+9
80
60,0
400
-0,8
10/10 (6)
60
60,0
400
-0,5
10/10 (6)
40
20
133
-0,5
10/10 (4):
qd 1-9
60
19,0
127
-2,0
8/10 (3);
40
60,0
400
-1,4
10/10 (7)
20
20,0
133
-0,5
10/10(3)
Kochsalzlösung
15,0
-
-0,4
10/10
* Tumorfrei
Tumorinnokulum: 106 Tumor-Brei-Zellen, intraperitoneal Versuchstier: CDFi Maus 9
TOX: weniger als 7/10 Mäuse lebend am Tag 10
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung wurden hergestellt durch Reaktion eines Zwischenprodukts der Formel II, worin R2 und R4 die genannte Bedeutung haben und worin einer der Substituenten Ra und Rb Wasserstoff und der andere Wasserstoff oder Methyl darstellen, mit Epichlor-hydrin oder Epibromhydrin in Gegenwart einer Base in einem inerten, organischen flüssigen Reaktionsmedium bei 25°C bis 150°C.
647776
(I)
R~-0
Geeignete Basen sind Natrium- und Kaliumhydroxide, -Alkoxyde und -Carbonate. Geeignete reaktionsinerte flüssige organische Medien sind Äthanol, Propanol, Butanol, Dibutyläther, Tetrahydrofuran, Benzol, Toluol, Dimethyl-sulfoxid, Dimethylformamid, Dimethylacetamid, Äthylen-glykol-Dimethyläther, Äthylenglykol-Monomethyläther, Hexamethylphosphoramid und andere Alkanole, Äther und Kohlenwasserstoffe. Ein Reaktionsmedium, in welchem die Verbindungen löslich sind, wird bevorzugt. Die Verwendung eines Kronenätherkatalysators wie 18-crown-6 ist in einigen Fällen von Vorteil. Die bevorzugte Ausführungsform besteht in der Verwendung von freiem pulverisiertem Kaliumcar-bonat als Base in Dimethylsulfoxid als Reaktionsmedium mit Epibromhydrin als Reagens bei einer Temperatur von ca. 25°C wie beschrieben im nachfolgenden Beispiel 3.
Die Zwischenprodukte der Formel II können in herkömmlicher Weise hergestellt werden, z.B. durch katalytische Debenzylierung der entsprechenden Verbindung der Formel II, worin einer oder beide Reste Ra und Rb Benzyl sind. Die letztgenannten Verbindungen können aus den entsprechenden Alkylphenonen der Formel III hergestellt werden, worin einer der Reste Rc und Rd Benzyl und der andere Methyl oder Benzyl ist.
(iii)
Diejenigen Verbindungen der Formel III, worin Rc Benzyl und Rd Methyl ist, werden z.B. hergestellt aus 2-Methoxy-phenol durch Umwandlung desselben in Chloracetatester, Acylierung mit einer Säure der Formel R4CC>2H in Gegenwart von Polyphosphorsäure, Hydrolyse des Chloracetat-esters um das entsprechende l-(3-hydroxy-4-methoxy-phenyl)phenon zu erhalten und Benzylierung des letztgenannten zum entsprechenden Produkt der Formel III, worin Rc Benzyl und Rd Methyl ist. Dies wird im nachfolgenden Beispiel 2 beschrieben. Diejenigen Zwischenprodukte der Formel III, worin Rc Methyl und Rd Benzyl ist, werden z.B. hergestellt durch Acylierung von 2-Methoxyphenol mit einer Carbonsäure der Formel R4CChH in gleicher Weise wie oben beschrieben, gefolgt von Benzylierung der entsprechenden 3-methoxy-4-hydroxy-phenon zur Verbindung der Formel III, worin Rc Methyl und Rd Benzyl ist.
Die Zwischenprodukte der Formel III können in herkömmlicher Weise zu denjenigen der Formel II umgesetzt werden, wie beispielsweise beschrieben in US-PS 3 248 292 vom 26. April 1966. Der letzte Schritt besteht in der Abspaltung der Benzylgruppe Rc oder Rd in Formel III zur Herstellung der entsprechenden Hydroxylverbindung der Formel II.
Ein alternatives Verfahren zur Herstellung der Zwischenprodukte der Formel II, worin Ra Methyl und Rb Wasserstoff oder Ra und Rb beide Wasserstoff sind, besteht in der Hydrolyse der entsprechenden Verbindungen, worin Ra und Rb beide Methyl sind mit konzentrierter wässeriger Bromwasserstoffsäure bei Rückflusstemperatur wie in Beispielen 1 und 5 5 beschrieben.
In den folgenden Beispielen erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden (°). Die Schmelzpunkte sind nach der USP-Methode korrigierte Werte wo angegeben (corr). Die verwendeten Abkürzungen sind MeOH (Methanol) DMSO io (Dimethylsulfoxid), i-PrOH (Isopropanol), abs,EtOH (absolutes Äthanol), EtOAc (Äthylacetat), EtOH (95% Äthanol), Et20 (Diäthyläther), THF (Tetrahydrofuran), MEK (2-Butanon), i-PrOAc (Isopropylacetat), i-PnO (Di-isopro-pyläther), AcOH (Essigsäure), TLC (Dünnschichtchromato-15 graphie), d (Zersetzung).
Präparation 1
4-Äthyl-6-methoxychinazolin-7-ol.
Eine Lösung von 100 g (0,46 Mol) 4-Äthyl-6,7-dimethoxy-20 chinazolin (CAS-NO. 4015-32-1, Smp. 146—148°C)in 250 ml 48%iger Bromwasserstoffsäure wurde während 3,5 h am Rückfluss gehalten und nach dieser Zeit konnten nur noch Spuren vom Ausgangsprodukt durch TLC (9:1 CHCb-MeOH; Silikagel) nachgewiesen werden. Das Gemisch wurde 25 auf 25° abgekühlt und auf pH 7 mit konzentrierter NHtOH neutralisiert. Nach Abkühlen auf 5° über Nacht wurde das rohe grau-grüne Präzipitat abfiltriert und getrocknet, zuerst über Nacht an der Luft und dann im Vakuumofen bei 50°/60 mm Hg während 18 h. Der trockene Feststoff (70 g, 30 Smp. 210-215°) wurde aus Me0H-(i-Pr)20 umkristallisiert und ergab 42 g (43%) eines Pulvers vom Smp. 221-224°. (unkorr.) Die Identität des Produkts wurde durch das IR-Spektrum nachgewiesen.
35 Präparation 2
4-Äthyl-7-methoxychinazolin-6-ol.
2-Methoxyphenol wurde durch Reaktion mit Chlorace-tylchlorid verestert und ergab in 75%iger Ausbeute 2-Meth-oxyphenolchloracetat vom Smp. 60-61,5°. Dieses Material 40 wurde mit Propionsäure in Gegenwart von Polyphosphorsäure acyliert und ergab 2-Methoxy-5-propionylphenyl- -chloracetat in 75%iger Ausbeute vom Smp. 77-79,5°C. Dieser Ester wurde mit Natriumacetat in Methanol hydrolisiert und ergab 1 -(3-hydroxy-4-methoxyphenyl)-1 -propanon vom 45 Smp. 91-92°C, Ausbeute 90%. Benzylierung des letzteren durch Behandeln in Aceton mit Benzylchlorid und Calium-carbonat ergab l-(3-benzyloxy-4-methoxyphenyl)-l-pro-panon, Smp. 83-85°C, Ausbeute 96%. Die letztgenannte Verbindung wurde dann durch Behandeln mit 1:3 Nitriersäure/ so Essigsäure bei 18-20° nitriert und ergab l-(2-nitro-4-me-thoxy-5-benzyloxyphenyl)-l-propanon vom Smp. 120,5-123°C, Ausbeute 65%. Reduktion dieses Produkts mit Hydra-zinhydrat und Raney-Nickel ergab l-(2-amino-4-methoxy-5-benzyloxyphenyl)-l-propanon. Diese Verbindung wurde 55 durch Behandeln mit Ameisensäure und Formamid cyclisiert und ergab 6-benzyloxy-4-äthyl-7-methoxychinolin mit einer Ausbeute von 80% und vom Smp. 133-134°C. Katalytische Hydrierung der letztgenannten Verbindung ergab Debenzylierung zu 4-äthyl-7-methoxychinolin-6-ol in 85% Ausbeute, so Smp. 200-202°C.
Beispiel 1
7-(oxiranylmethoxy)-4-äthyl-6-methoxychinazolin.
Eine Suspension von fein pulverisiertem wasserfreiem 65 K2CO3 in 70 ml DMSO enthaltend 6,2 g (0,03 Mol) 4-äthyl-6-methoxychinazolin-7-ol wurde bei 25° während 15 min gerührt. 10,3 g (0,075 Mol) Epibromhydrin wurden in einer Portion zugegeben und dann wurde während 24 h bei 25°C
647776
weitergerührt, worauf das Gemisch in 800 ml H2O gegossen wurde und zwei Mal mit 200 ml EtOAc und zwei Mal mit 100 ml CH2CI2 extrahiert wurde. Die vereinigten organischen Phasen wurden über wasserfreiem Na2CCb getrocknet, filtriert und bei 100°/60 mmHg eingedampft und ergaben 13,5 g eines gelben rohen Feststoffes, welcher aus EtOAc umkristallisiert 4,75 g des reinen Zwischenprodukts vom Smp. 120,0-121,0° (corr.) ergab. Elementaranalyse für C, H und N bestätigte die Formel C14H16N2O3.
Beispiel 2
6-(oxiranylmethoxy)-4-äthyl-7-methoxychinazolin.
4-Äthyl-7-methoxychinazolin-6-ol wurde behandelt wie in Beispiel 3 beschrieben, Ausbeute 67%, Smp. 120,0-122,0°C nach Umkristallisieren aus EtOAc. Elementaranalyse für C, H und N bestätigte die Formel C14H16N2O3.
Präparation 3
4-Äthyl-6,7-chinazolindiol.
Eine Lösung von 4-äthyl-6,7-dimethoxychinazolin in 150 ml 48% HBr wurde während 4 h am Rückfluss gehalten und dann auf Zimmertemperatur abgekühlt und mit konzentriertem Ammoniumhydroxyd auf pH 7 neutralisiert. Die Suspension wurde über Nacht abgekühlt und der gebildete Niederschlag wurde abfiltriert und an der Luft über Nacht getrocknet und dann im Vakuumofen bei 50°/60 mmHg während 18 h getrocknet. Das Diol wurde dann durch fraktionierte Kirstallisation von 19 g des rohen Feststoffs unter Verwendung zuerst von MeOH-Abs.EtOH (4:1 ) und dann von zwei Umkristallisationen aus MeOH-dioxan (4:1) und einer vierten Umkristallisation aus Me0H-H20 wobei das Methanol aus der kochenden Lösung bis zum Beginn der Kristallisation verdampfen gelassen wurde, abgetrennt. Das Diol war ein gelber kristalliner Feststoff, Ausbeute 4,2 g, Smp, 277,0-278,0°C (dee., corr.) Die Elementaranalayse für C, H und N entsprach der Formel C10H10N2O2.
10
Beispiel 3
6,7-Di(oxiranylmethoxy)-4-äthylchinazolin.
Bei Behandlung von 4-Äthyl-6,7-chinazolindiol mit Epi-15 bromhydrin in Gegenwart von Kaliumcarbonat in DMSO als Reaktionsmedium nach dem Verfahren aus Beispiel 3 wurde das gewünschte Produkt erhalten.
Die 6,7-Dimethoxychinazoline der folgenden Tabelle wurden hergestellt nach dem Verfahren nach U.S.-PS 20 3 248 292.
Sie sind geeignet für die Verfahren der Präparation 1 und des Beispiels 1 zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin R2 und R4 die in der Tabelle genannten Bedeutungen haben,worin R6 Methyl und R7 Oxiranylmethyl sind. Die kor-25 rigierten Schmelzpunkte und die Lösungsmittel für die Umkristallisierung der Chinazolin-Ausgangsprodukte sind ebenfalls genannt.
6,7-Dimethoxychinazolin .4
ch3o.
No. R2
R4
Smp.
Lösungsmittel^
Molekularformel
-CH2CH2CH3
108.5-110.5
Acetonitril
C13H16N2O2
-CH2CH2CH(CH3)2
90.5-91.5
Heptan
C16H22N2O2
-CH2CH2CH3
111-112.5
Isopropyläther
C14H18N2O2
-CH(CH3)2
93-95
Isopropyläther
C13H16N2O2
H
146-148
Äthylacetat Butanon
C10H10N2O2
-CH2CH2CH(CH3)2
79.5-81.5
Isopropyläther
C15H20N2O2
-CH2CH2CH3
157.5-159.5
Äthylacetat
C16H22N2O2 • HCl
-CH2CH3
117-119
Acetonitril
C13H16N2O2
Isopropyläther
r\Ln
145-146.5
Acetonitril Butanon
C17H14CI2N2O2
1 -H
2 -CHs
3 -CH3
4 -H
5 H
6 -H
7 -CH2CH2CH3
8 -CH3
9 -H
10 -CH3
11 H
12 CH3
13 H
14 H
15 CH3
-CH(CH3>
ch3
CH3
CH2CH3
-O
■o
96.5-98 150-152
112-114 146-148
173-175
170-172
Isopropyläther
Acetonitril
Äthylacetat
Acetonitril
Acetonitril
Acetonitril
Äthylacetat
C14H18N2O2 C11H12N2O2
C12H14N2O2 C12H14N2O2
C16H14N2O2
C17H16N2O2
7
647 776
No. R: RJ Smp. Lösungsmittel Molekularformel
16
H
l n
M
à
130-132
Acetonitril
C17H16N2O2
17
H
-CH2CH2-Ç)
145-147
Acetonitril
C18H18N2O2
18
H
-CH2-Q-.C1
155-157
Acetonitril Äthanol
C17H15CIN2O2
19
H
-CHîCEh-^-Cl
134-136
Acetonitril
Ct8Hl7ClN202
20
CHa
-CH2CH2-^-Cl
166-168
Acetonitril Butanon
CisHtacnshCh
21
H
-CHÎCHÎ-^^—OCHs OCH3
146-148
Acetonitril
C20H22N2O4
22
CIL
H
163-165
Acetonitril
C11H12N202
B
Claims (5)
1. Verbindungen der Formel r4
R °rrS (i>
RO
worin einer der Reste R6 oder R7 Oxiranylmethyl und der andere Methyl oder Oxiranylmethyl ist, R2 und R4 unabhängig voneinander Wasserstoff, Alkyl mit 1-5 C-Atomen, Phenyl, substituiertes Phenyl, Phenylalkyl mit bis zu 8 C-Atomen, substituiertes Phenylalkyl mit bis zu 8 C-Atomen ohne die Substituenten mitzuzählen, wobei das substituierte Phenyl und substituierte Phenylalkyl eine oder zwei an den Ring gebundene Substituenten aus der Gruppe von Halogen, Methyl oder Methoxy enthaltend, darstellen.
2. 4-Äthyl-6-methoxy-7-(oxiranyl-methoxy)-chinazolin nach Anspruch 1.
2
PATENTANSPRÜCHE
3. 4-Äthyl-7-methoxy-6- (oxiranyl-methoxy)-chinazolin nach Anspruch 1.
4. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel worin einer der Reste Ra und Rb Wasserstoff und der andere Wasserstoff oder Methyl bedeutet, bei 25-150°C in Gegenwart einer Base in einem inerten, organischen, flüssigen Reaktionsmedium mit Epichlorhydrin oder Epibromhydrin zur Reaktion bringt.
5. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass man die Reaktion mit Epibromhydrin in Gegenwart von pulverisiertem Kaliumcarbonat in Dimethylsulfoxid als Reaktionsmedium, vorzugsweise bei 25°C, ausführt.
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