CN106977518A - 一种N‑取代吡唑并[3,4‑d]嘧啶酮类化合物及制备方法与应用 - Google Patents

一种N‑取代吡唑并[3,4‑d]嘧啶酮类化合物及制备方法与应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一类N‑取代吡唑并[3,4‑d]嘧啶酮类化合物的制备方法与应用。所述化合物具有式1所示结构，其中，R为环状或非环状的脂肪烷基、杂环基、含酰基基团、含羟基基团、含巯基基团；R1为甲氧基、卤素、三氟甲基、乙氧基、乙酰基、氰基、硝基、N,N‑二甲基、氯甲基、苄氧基、取代或非取代氨基、取代胍基、取代或非取代磷酸基、取代或非取代磺酸基、长链脂肪烷基、长链脂肪胺基；当R为环戊基时，R1不是取代或非取代氨基。本发明是一类结构新颖的化合物，而且该类化合物对磷酸二酯酶9型具有良好的抑制作用，同时具备抗氧化活性，可作为磷酸二酯酶9型抑制剂应用于阿尔茨海默病的治疗。

Description

一种N-取代吡唑并[3,4-d]嘧啶酮类化合物及制备方法与 应用
技术领域
本发明涉及一类磷酸二酯酶9型抑制剂，具体涉及一类新型的N-取代吡唑并[3,4-d]嘧啶酮类化合物的合成及应用。
背景技术
环腺苷酸和环鸟苷酸（cAMP/cGMP）是细胞内重要的第二信使，参与调节体内多种生理过程，如肌和平滑肌的收缩，血小板凝聚，细胞凋亡和生长控制等。磷酸二酯酶（PDEs）是体内唯一能降解cAMP和cGMP的一类超级酶家族，在细胞活动中起着重要的作用。PDE9A是迄今为止报道的对cGMP特异性最高的PDE。PDE9A选择性抑制剂在治疗胰岛素抵抗综合症、心血管疾病、1型和2型糖尿病、衰老以及神经退行性等疾病方面，具有很大的潜在价值。
拜耳BAY73-6691是第一个报道的PDE9中等选择性抑制剂，目前正在临床前研究阶段。研究显示它能够增强啮齿动物的学习和记忆能力。海马突触传递长时程增强(long-term potentiation, LTP) 是公认的学习记忆形成模型。早期LTP不依赖新的蛋白合成，主要和短期记忆有关；后期LTP依赖新的蛋白合成，是持久记忆的主要机制。近期研究证明，目前常用的AChE抑制剂多奈哌齐只能增强早期LTP，而PDE9抑制剂BAY73-6691则能使早期LTP及后期LTP都增强，甚至可使早期LTP转为后期LTP（Molecular neurobiology, 2010, 41(2-3): 129-137.），这表明，PDE9抑制剂能更有效持久地增强学习记忆，比AChE抑制剂有更好的治疗AD的前景。此外，辉瑞公司PDE9抑制剂PF-04447943已经完成II期临床试验，正在评估临床效果，其临床适应症为AD。因此，PDE9已经成为治疗AD的一个潜在的重要靶点，具有良好的前景。
发明内容
本发明的目的是提供一种结构新颖的N-取代吡唑并[3,4-d]嘧啶酮类化合物，而且该类化合物对磷酸二酯酶9型具有良好的抑制作用，同时具备抗氧化活性。
为了实现上述目的，本发明是通过如下技术方案实现的：
一种N-取代吡唑并[3,4-d]嘧啶酮类化合物，具有式1所示结构：
式1
其中，R为环状或非环状的脂肪烷基、杂环基、含酰基基团、含羟基基团、含巯基基团；R1为甲氧基、卤素、三氟甲基、乙氧基、乙酰基、氰基、硝基、N, N-二甲基、氯甲基、苄氧基、取代或非取代氨基、取代胍基、取代或非取代磷酸基、取代或非取代磺酸基、长链脂肪烷基、长链脂肪胺基；当R为环戊基时，R1不是取代或非取代氨基。
优选地，R为环状或非环状的脂肪烷基、杂环基；R1为末端芳环或杂环取代的长链脂肪烷基、末端芳环或杂环取代的长链脂肪胺基。
优选地，R1为末端被杂环取代的长链脂肪烷基或长链脂肪胺基；所述杂环为含取代基团的吲哚、含取代基团的吲唑、含取代基团的苯并咪唑、含取代基团的苯并噻唑中的一种。
更优选地，R1为末端被杂环取代的长链脂肪胺基。
优选地，R为环戊基或四氢呋喃基，更优选地，R为环戊基。
所述的N-取代吡唑并[3,4-d]嘧啶酮类化合物，优选地，具有式2, 3所示结构：
式2 式3
其中R’是含取代基团的吲哚、含取代基团的吲唑、含取代基团的苯并咪唑、含取代基团的苯并噻唑中的一种；优选地，R’是含取代基团的吲哚、含取代基团的吲唑中的一种。
与现有技术相比，本发明具有如下有益效果：
本发明一种N-取代吡唑并[3,4-d]嘧啶酮类化合物，结构新颖，而且该类化合物对磷酸二酯酶9型具有良好的抑制作用，同时具备抗氧化活性。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明进行进一步解释说明，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对本发明范围的限制，但凡采用等同替换或等效变换的形式所获得的技术方案，均应包括在本发明权利要求的保护范围之内。
以下实施例和对比例中，所用原料均为市售商品。
实施例1
中间体M-1的合成
M-1结构式
将2,4,6-三氯吡啶甲醛（424 mg，2.0 mmol）, 异戊基肼盐酸盐（300 mg，2.2 mmol），三乙胺（404 mg，4.0 mmol）溶于乙醇（40 mL）中。混合物在-78°C反应2小时后，升到室温并继续反应8小时。旋干溶剂，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，减压除去溶剂，过柱纯化得白色固体（373 mg，73%）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.14 (s, 1H), 5.36-5.26 (m, 1H), 2.25-2.07(m, 4H), 2.05-1.94 (m, 2H), 1.82-1.71 (m, 2H)。
化合物M-2的合成
M-2结构式
将中间体M-1（257 mg, 1 mmol）加入到20 mL 1 mol/L NaOH水溶液中，混合物在60摄氏度条件下搅拌一小时。反应完毕后，用冰醋酸调节pH为5-6，析出白色固体，抽滤，水洗，干燥，得白色固体（410 mg，80%）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.10 (s, 1H), 5.15 (p, J=7.5 Hz, 1H), 2.20-2.04 (m, 4H), 2.02-1.91 (m, 2H), 1.72 (ddd, J=11.2, 7.8, 3.2 Hz, 2H)。
实施例2
中间体M-3的合成
M-3结构式
合成方法如实施例1中间体M-1，2,4,6-三氯吡啶甲醛（424 mg，2.0 mmol）, 四氢吡喃-4-肼盐酸盐（334 mg，2.2 mmol），三乙胺（404 mg，4.0 mmol），过柱纯化得白色固体（180mg, 66 %）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.16 (s, 1H), 5.14 - 4.89 (m, 1H), 4.16 (dd,J = 11.5, 4.6 Hz, 2H), 3.63 (td, J = 12.1, 2.0 Hz, 2H), 2.48 - 2.25 (m, 2H),1.98 -1.93(m, 2H)。
化合物M-4的合成
M-4结构式
合成方法如实施例2化合物M-2，中间体M-1（273 mg, 1 mmol）加入到20 mL 1 mol/LNaOH, 抽滤，水洗，干燥，得白色固体（209 mg, 82%）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.13 (s, 1H), 4.89-4.83 (m, 1H), 4.19-4.15(m, 2H), 3.66-3.59 (m, 2H), 2.44-2.34 (m, 2H), 1.99-1.92 (m, 2H)。
实施例3
中间体M-5的合成
M-5结构式
将异戊基肼盐酸盐（300 mg，2.2 mmol）溶于2 mL乙醇中， 0oC下缓慢加入三乙胺（707mg，7 mmol），反应2 h后向混合物中滴加乙氧基亚甲基丙二腈（244 mg，2 mmol）的乙醇溶液，室温下反应3 h后，继续回流加热3 h。监测反应结束后，向反应体系中缓慢滴加水直至出现棕色固体，抽滤后水洗三次，乙醚：正己烷（1:1）洗三次，得棕色固体（299 mg, 85%）。
中间体M-6的合成
M-6结构式
将中间体M-5（352 mg，2 mmol）溶于10 mL乙醇中，加入过氧化氢溶液（1 mL）及氨水（3mL）溶液，室温下反应1 h。反应结束后，加入饱和硫代硫酸钠，旋蒸除去乙醇后出现橙色固体，真空抽滤，水洗三次，得白色固体（333 mg，86%）。
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.63 (s, 1H), 7.16 (br s, 1H), 6.62 (br s,1H), 6.13 (m, 1H), 4.57 -4.45 (m, 1H), 3.39 (s, 1H), 2.00-1.87 (m, 2H), 1.87-1.72 (m, 4H), 1.63-1.50(m, 2H)。13C NMR (101 MHz, DMSO) δ165.73 (d, J = 0.8Hz), 148.24 (t, J = 4.9 Hz), 136.27, 96.17 (d, J = 2.9 Hz), 55.30 (d, J = 1.5Hz), 30.65, 23.48。
中间体M-7的合成
M-7结构式
将中间体M-6（194 mg，1 mmol），（R）-乙基-2 -（苄氧基羰基）氨基丙酸（1.0 g，4 mmol）溶于无水四氢呋喃中，加入60%氢化钠（160 mg，4 mmol），室温下过夜。反应结束后，加水淬灭反应，乙酸乙酯萃取三次，过硅胶柱纯化，得微黄色油状液体（160 mg，42%）。
中间体M-8的合成
M-8结构式
将化合物M-7（381 mg，1 mmol）溶于适量甲醇中，加入10%钯碳催化剂（38 mg，10%），氢气条件下反应48 h。反应结束后，抽滤除去钯碳，旋蒸溶剂，过柱纯化得白色固体（128 mg，52%）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.05 (s, 1H), 5.22 -5.08 (m, 1H), 4.12 (q,J = 6.8 Hz, 1H), 2.20 -2.03 (m, 4H), 2.01-1.91 (m, 2H), 1.76-1.67 (m, 2H),1.53 (d, J = 6.9 Hz, 3H)。13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 162.65, 158.53, 152.48,134.49, 104.72, 57.81, 49.70, 32.44, 32.32, 24.75, 23.15。
化合物LWXN-1的合成
LWXN-1结构式
将实施例1中化合物M-2（48 mg, 0.20 mmol）溶于异丙醇（3 mL）中，加入5-羟基色胺盐酸盐（51 mg, 0.24 mmol），三乙胺（40 mg, 0.40 mmol），90°C回流过夜。反应结束后，冷却至室温，减压旋蒸除去溶剂，过柱纯化得白色固体（51 mg, 67.4%）。
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.79 (s, 1H), 7.16 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.03(s, 1H), 7.00 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.67 (dd, J = 8.6, 2.2 Hz, 1H), 5.05 (m,1H), 3.71 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 3.00 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.10 (m, 2H), 2.00(m, 2H), 1.93 (m, 2H), 1.72 (m, 2H). 13C NMR (101 MHz, MeOD) δ 160.01, 154.46,153.28, 149.81, 133.93, 131.80, 128.10, 123.09, 111.28, 111.00, 110.79,102.23, 99.40, 57.38, 41.04, 31.41, 24.89, 24.29。 HRMS (ESI-TOF) m/z [M + H]+calcd for C20H22N6O2 379.1877, found 379.1884。
实施例4
化合物LWXN-2的合成
LWXN-2结构式
合成方法如实施例3化合物LWXN-1，化合物M-2（48 mg, 0.20 mmol），异丙醇（3 mL），5-甲氧基-2-甲基色胺（49 mg, 0.24 mmol），三乙胺（40 mg, 0.40 mmol），过柱纯化得白色固体（53 mg, 66%）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.70 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.67 (s, 1H),7.15 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 1.6 Hz, 1H),6.79 (dd, J = 8.7, 2.3 Hz, 1H), 6.27 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.10 (dd, J = 15.0,7.5 Hz, 1H), 4.56 (dt, J = 13.1, 6.6 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.06 (qd, J =14.4, 6.0 Hz, 2H), 2.12 (m, 3H), 2.00 (m, 3H), 1.74 (m, 2H), 1.33 (d, J = 6.6Hz, 3H)。13C NMR(101 MHz, CDCl3) δ 160.29, 154.66, 153.89, 152.40, 133.94,131.49, 128.32, 123.85, 111.70, 111.65, 111.58, 101.44, 99.64, 57.43, 55.91,46.94, 32.07, 31.95, 24.86, 20.34。HRMS (ESI-TOF) m/z [M + H]+ calcd forC22H26N6O2 407.2190, found 407.2197。
实施例5
化合物LWXN-3的合成
LWXN-3结构式
合成方法如实施例3化合物LWXN-1，化合物M-2（48 mg, 0.20 mmol），异丙醇（3 mL），4-（1H-吲哚-3-基）丁烷-2-胺（47 mg, 0.24 mmol），三乙胺（40 mg, 0.4 mmol），过柱纯化得白色固体（40 mg, 50%）。
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.80 (s, 1H), 7.49 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.32(d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.06 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.93 (t, J = 7.2Hz, 1H), 4.93 (m, 1H), 4.17 (dd, J = 13.3, 6.6 Hz, 1H), 2.87 (t, J = 7.5 Hz,2H), 1.99 (dt, J = 20.7, 7.1 Hz, 6H), 1.90 (m, 2H), 1.68 (m, 2H), 1.30 (d, J= 6.5 Hz, 3H)。13C NMR(101 MHz, MeOD) δ 159.98, 154.39, 152.68, 136.79, 133.87,127.32, 121.39, 120.78, 117.95, 117.84, 114.29, 110.79, 99.41, 57.62, 46.36,36.87, 31.35, 31.26, 24.30, 21.33, 19.48。HRMS (ESI-TOF) m/z [M + H]+ calcdfor C22H26N6O 391.2241, found 391.2248。
实施例6
化合物LWXN-4的合成
LWXN-4结构式
合成方法如实施例3化合物LWXN-1，化合物M-2（48 mg, 0.20 mmol），异丙醇（3 mL），2-甲基色胺（43 mg, 0.24 mmol），三乙胺（40 mg, 0.4 mmol），过柱纯化得白色固体（40 mg,52.0%）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.08 (s, 1H), 7.77 (d, J = 9.6 Hz, 2H), 7.32(d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.17 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.10 (m, 2H), 5.90 (d, J = 7.5Hz, 1H), 5.11 (m, 1H), 4.51 (m, 1H), 3.21 (dd, J = 13.9, 4.8 Hz, 1H), 2.93(dd, J = 14.1, 7.5 Hz, 1H), 2.12 (m, 4H), 1.97 (dt, J = 12.7, 7.4 Hz, 2H),1.74 (m, 2H), 1.30 (d, J = 6.5 Hz, 3H)。13C NMR(101 MHz, Acetone) δ 157.95,154.18, 152.75, 136.83, 133.73, 128.04, 123.43, 121.25, 118.72, 118.46,111.57, 111.36, 100.08, 57.09, 47.18, 31.97, 31.80, 31.78, 24.49, 24.48,19.37. HRMS (ESI-TOF) m/z [M+H]+ calcd for C21H24N6O 377.2084, found 377.2074。
实施例7
化合物LWXN-5的合成
LWXN-5结构式
合成方法如实施例3化合物LWXN-1，化合物M-2（48 mg, 0.20 mmol），异丙醇（3 mL），1-（1H-吲唑-3-基）丙烷-2-胺（42 mg, 0.36 mmol），三乙胺（40 mg, 0.4 mmol），过柱纯化得白色固体（45 mg, 60%）。
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.82 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.45(d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.35 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.10 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 4.90(m, 1H), 4.61 (dd, J = 13.0, 6.5 Hz, 1H), 3.29 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 3.22 (m,1H), 2.01 (m, 4H), 1.92 (m, 2H), 1.69 (m, 2H), 1.29 (d, J = 6.6 Hz, 3H)。13CNMR(101 MHz, MeOD) δ 159.84, 154.20, 152.57, 142.99, 141.20, 133.91, 126.46,122.14, 119.83, 119.68, 109.85, 99.38, 57.29, 46.58, 33.29, 31.40, 31.23,24.18, 24.15, 19.08。HRMS (ESI-TOF) m/z [M + H]+ calcd for C20H23N7O 378.2037,found 378.2026.
实施例8
化合物LWXN-6的合成
LWXN-6结构式
合成方法如实施例3化合物LWXN-1，化合物M-2（48 mg, 0.20 mmol），异丙醇（3 mL），1-（5-甲氧基-1H-吲唑-3-基）丙烷-2-胺（48 mg, 0.36 mmol），三乙胺（40 mg, 0.40 mmol），过柱纯化得白色固体（56 mg, 46%）。
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.75 (s, 1H), 7.33 (dd, J = 9.0, 0.5 Hz,1H), 7.07 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.01 (dd, J = 9.0, 2.3 Hz, 1H), 4.89 (m, 1H),4.59 (dt, J = 11.8, 5.9 Hz, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.32 (dd, J = 15.1, 5.0 Hz,1H), 3.17 (dd, J = 14.2, 6.4 Hz, 1H), 1.99 (m, 4H), 1.91 (ddd, J = 11.4, 5.8,3.4 Hz, 2H), 1.68 (m, 2H), 1.32 (d, J = 6.7 Hz, 3H)。13C NMR(101 MHz, MeOD) δ159.75, 154.46, 154.22, 152.52, 142.10, 137.08, 133.83, 122.53, 118.53,110.79, 99.39, 99.04, 57.36, 54.69, 46.51, 32.77, 31.43, 31.24, 24.21, 24.18,19.20。HRMS (ESI-TOF) m/z [M + H]+ calcd for C21H25N7O2 408.2142, found408.2132。
实施例9
化合物LWXN-7的合成
LWXN-7结构式
合成方法如实施例3化合物LWXN-1，化合物M-2（48 mg, 0.2 mmol），异丙醇（3 mL），1-(二氢吲哚-3-基)丙烷-2-胺（42 mg, 0.55 mmol），三乙胺（40 mg, 0.4 mmol），过柱纯化得白色固体（34 mg, 47%）。
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.86 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 7.23 (dd, J =41.2, 7.4 Hz, 1H), 7.05 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 6.76 (m, 2H), 5.07 (m, 1H), 4.41(m, 1H), 3.72 (dt, J = 14.1, 8.6 Hz, 1H), 3.42 (dd, J = 13.2, 5.6 Hz, 1H),3.29 (ddd, J = 8.9, 7.0, 3.7 Hz, 1H), 2.16 (m, 2H), 2.09 (m, 2H), 2.02 (m,2H), 1.78 (m, 2H), 1.37 (dd, J = 12.8, 6.6 Hz, 3H)。13C NMR (101 MHz, MeOD) δ162.35, 156.85, 156.81, 155.27, 155.16, 153.70, 153.65, 136.44, 136.42,135.57, 135.47, 129.63, 129.56, 126.18, 125.67, 121.29, 121.11, 112.73,112.67, 101.97, 101.88, 60.10, 59.80, 55.84, 55.68, 47.68, 47.38, 43.99,43.71, 41.80, 41.64, 33.96, 33.95, 33.84, 33.70, 26.82, 26.80, 26.74, 26.71,22.58, 22.43。HRMS (ESI-TOF) m/z [M + H]+ calcd for C21H26N6O 379.2241, found379.2232。
实施例10
化合物LWXN-8的合成
LWXN-8结构式
合成方法如实施例3化合物LWXN-1，6-氯-1-四氢吡喃基吡唑并[3,4-d]嘧啶酮（48 mg,0.20 mmol），异丙醇（3 mL），5-甲氧基-2-甲基色胺（49 mg, 0.24 mmol），三乙胺（40 mg,0.40 mmol），过柱纯化得白色固体（42 mg, 50%）。
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.77 (s, 1H), 7.19 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.04(d, J = 2.1 Hz, 2H), 6.75 (s, 1H), 4.60 (m, 1H), 4.47 (dd, J = 12.9, 6.4 Hz,1H), 4.04 (td, J = 11.5, 3.7 Hz, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.58 (dd, J = 12.1, 1.8Hz, 2H), 3.00 (ddd, J = 33.7, 14.3, 6.2 Hz, 2H), 2.21 (m, 2H), 1.79 (m, 2H),1.28 (d, J = 6.7 Hz, 3H)。13C NMR(101 MHz, MeOD) δ 160.47, 154.24, 153.50,152.82, 134.05, 132.01, 128.26, 123.79, 111.41, 110.67, 110.61, 100.58,99.99, 66.62, 66.60, 54.85, 53.12, 31.56, 31.53, 19.10。HRMS (ESI-TOF) m/z [M+H]+ calcd for C22H26N6O3 423.2139, found 423.2147。
实施例11
化合物LWXN-9的合成
LWXN-9结构式
将中间体M-8（48 mg, 0.20 mmol），5-甲氧基吲哚-3-甲醛（32 mg, 0.20 mmol），无水醋酸钠（44 mg, 0.54 mmol）溶于异丙醇（5 mL）中，加入氰基硼氢化钠（23 mg, 0.36 mmol）后于室温下搅拌16 h。减压旋蒸除去溶剂，用乙酸乙酯溶解残余物，依次用饱和的碳酸氢钠溶液、饱和的氯化钠溶液洗涤三次，无水硫酸钠干燥，过柱纯化得白色固体（47 mg, 63%）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.20 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 8.01 (s, 1H),7.26 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.13 (s, 1H), 7.06 (s, 1H), 6.88 (d, J = 8.8 Hz,1H), 5.17 (p, J = 7.4 Hz, 1H), 3.92 (m, 6H), 2.11 (td, J = 13.0, 6.5 Hz, 4H),1.97 (m, 2H), 1.73 (m, 2H), 1.44 (m, 3H)。13C NMR(101 MHz, CDCl3) δ 161.89,157.90, 154.44, 152.52, 134.61, 131.45, 127.07, 123.62, 113.43, 112.81,112.13, 105.07, 100.20, 57.75, 56.40, 55.99, 43.54, 32.47, 32.41, 24.77,21.70。HRMS (ESI-TOF) m/z [M+H]+ calcd for C22H26N6O2 407.2190, found 407.2180。
实施例12
化合物LWXN-10的合成
LWXN-10结构式
合成方法如实施例11化合物LWXN-9，中间体M-8（48 mg, 0.20 mmol），5-氟吲哚-3-甲醛（31 mg, 0.2 mmol），无水醋酸钠（44 mg, 0.54 mmol），异丙醇（3 mL），氰基硼氢化钠（23mg, 0.36 mmol），分离纯化得白色产物（39 mg，49%）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.13 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.04 (s, 1H),7.29 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 1.9 Hz, 1H),6.95 (td, J = 9.0, 2.4 Hz, 1H), 5.17 (m, 1H), 3.91 (m, 3H), 2.12 (m, 4H),1.98 (m, 2H), 1.72 (m, 2H), 1.44 (m, 3H)。13C NMR(101 MHz, CDCl3) δ 161.78,158.11, 152.41, 134.51, 132.80, 124.68, 112.06, 111.97, 110.95, 110.69,103.56, 103.32, 57.83, 56.57, 43.26, 32.44, 32.36, 24.74, 21.63。HRMS (ESI-TOF) m/z [M-H]-calcd for C21H23FN6O 393.1845, found 393.1836。
实施例13
化合物LWXN-11的合成
LWXN-11结构式
合成方法如实施例11化合物LWXN-9，中间体M-8（48 mg, 0.20 mmol），N-甲基-5-甲氧基吲哚-3-甲醛（38 mg, 0.2 mmol），无水醋酸钠（44 mg, 0.54 mmol），异丙醇（3 mL），氰基硼氢化钠（23 mg, 0.36 mmol），分离纯化得白色产物（55 mg，65%）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.19 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.18 (d, J =8.8 Hz, 1H), 7.04 (s, 1H), 6.97 (s, 1H), 6.90 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.16 (m,1H), 3.90 (m, 6H), 3.72 (s, 3H), 2.11 (m, 4H), 1.98 (m, 2H), 1.73 (m, 2H),1.44 (d, J = 6.8 Hz, 3H)。13C NMR(101 MHz, CDCl3) δ 161.95, 157.90, 154.21,134.53, 132.50, 128.24, 127.46, 112.27, 111.50, 110.24, 105.01, 100.41,57.77, 56.18, 55.79, 43.35, 32.82, 32.45, 32.38, 29.68, 24.75, 21.61。HRMS(ESI-TOF) m/z [M-H]- calcd for C23H28N6O2 419.2201, found 419.2205。
实施例14
化合物LWXN-12的合成
LWXN-12结构式
合成方法如实施例11化合物LWXN-9，中间体M-8（48 mg, 0.20 mmol），3-吲哚甲醛（29mg, 0.20 mmol），无水醋酸钠（44 mg, 0.54 mmol），异丙醇（3 mL），氰基硼氢化钠（23 mg,0.36 mmol），分离纯化得白色产物（15 mg，19.3%）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.23 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.63 (d, J = 7.7Hz, 1H), 7.36 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.20 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 7.15 (m, 2H),5.17 (m, 1H), 3.95 (m, 3H), 2.11 (m, 4H), 1.98 (m, 2H), 1.72 (m, 2H), 1.44(d, J = 6.9 Hz, 3H)。13C NMR(101 MHz, CDCl3) δ 161.90, 158.07, 152.48, 134.55,126.65, 122.90, 122.43, 119.89, 118.43, 113.65, 111.36, 105.02, 99.98, 57.81,56.46, 43.42, 32.47, 32.36, 24.75, 21.62。HRMS (ESI-TOF) m/z [M-H]- calcd forC21H24N6O 375.1939, found 375.1934。
实施例15
化合物LWXN-13的合成
LWXN-13结构式
合成方法如实施例11化合物LWXN-9，中间体M-8（48 mg, 0.20 mmol），1H-吲唑-3-甲醛（30 mg, 0.20 mmol），无水醋酸钠（44 mg, 0.54 mmol），异丙醇（3 mL），氰基硼氢化钠（23mg, 0.36 mmol），分离纯化得白色产物（32 mg，41%）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 11.62 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.55 (d, J =7.9 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.14 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.91 (t, J =7.2 Hz, 1H), 5.01 (dd, J = 13.8, 6.9 Hz, 1H), 4.39 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 4.19(d, J = 14.9 Hz, 1H), 3.95 (m, 1H), 2.06 (m, 4H), 1.97 (m, 2H), 1.73 (m, 2H),1.45 (d, J = 6.4 Hz, 3H)。13C NMR(101 MHz, CDCl3) δ 162.57, 158.90, 151.56,144.48, 140.71, 134.02, 126.79, 121.11, 120.58, 119.38, 110.28, 103.91,58.26, 57.60, 44.46, 32.54, 32.27, 24.79, 21.66。HRMS (ESI-TOF) m/z [M-H]- calcd for C20H23N7O 376.1891, found 376.1886。
实施例16
化合物LWXN-14的合成
LWXN-14结构式
合成方法如实施例11化合物LWXN-9，中间体M-8（48 mg, 0.20 mmol），5-甲氧基-1H-吲唑-3-甲醛（35 mg, 0.20 mmol），无水醋酸钠（44 mg, 0.54 mmol），异丙醇（3 mL），氰基硼氢化钠（23 mg, 0.36 mmol），分离纯化得白色产物（40 mg，49%）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 11.57 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.24 (d, J =8.8 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.99 (dd, J = 13.7, 7.0 Hz, 1H), 4.30(dd, J = 14.6, 3.7 Hz, 1H), 4.13 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 3.94 (q, J = 6.7 Hz,1H), 3.83 (s, 3H), 2.05 (m, 4H), 1.96 (m, 2H), 1.70 (m, 2H), 1.45 (dd, J =6.7, 3.2 Hz, 3H)。13C NMR(101 MHz, CDCl3) δ 162.45, 158.92, 154.50, 151.79,143.50, 136.67, 134.09, 121.58, 119.05, 111.26, 104.25, 98.56, 57.67, 57.15,55.57, 44.51, 32.40, 32.14, 24.71, 21.69。HRMS (ESI-TOF) m/z [M-H]- calcd forC21H25N7O2 406.1997, found 406.1989。
测定了本发明中化合物LWXN系列对磷酸二酯酶9型重组蛋白的抑制活性（测试方法参考SCIENTIFIC REPORTS，2016年，第6期，第21826页，DOI：10.1038/srep21826），IC50值为抑制率达到50% 时的抑制剂浓度。同时，本发明还测定了所有化合物的抗氧化活性ORAC值。结果如下表1：
表1 LWXN系列化合物对磷酸二酯酶9型重组蛋白的抑制活性
化合物 100 nM 10 nM 1 nM ORAC*
LWXN-1 52.08% 15.74% 6.91% 2.00±0.27
LWXN-2 98.98% 83.81% 31.43% 0.32±0.06
LWXN-3 83.06% 66.87% 20.23% 0.33±0.002
LWXN-4 77.60% 67.56% 21.19% 0.37±0.04
LWXN-5 81.59% 69.79% 16.88% 0.17±0.004
LWXN-6 69.41% 64.62% 12.41% 0.22±0.12
LWXN-7 67.39% 58.68% 29.48% 0.66±0.04
LWXN-8 72.31% 15.18% 0.27% 2.60±0.05
LWXN-9 68.24% 54.00% － 1.61±0.11
LWXN-10 75.65% 61.36% 17.78% 0.88±0.08
LWXN-11 68.76% 54.54% 22.77% 1.09±0.02
LWXN-12 55.92% 45.68% － 0.60±0.06
LWXN-13 47.39% 34.25% － 0.15±0.03
LWXN-14 28.43% 24.56% － 0.24±0.02
*褪黑素的ORAC测量值为1.85±0.04。
由上述结果可看出，本发明的化合物对PDE9具有良好的抑制活性，抗氧化性质与褪黑素相当，因而本发明化合物在作为PDE9抑制剂方面具有广阔的应用空间。

Claims (8)

1.一种N-取代吡唑并[3,4-d]嘧啶酮类化合物，其特征在于，具有式1所示结构：
式1
其中，R为环状或非环状的脂肪烷基、杂环基、含酰基基团、含羟基基团、含巯基基团；R1为甲氧基、卤素、三氟甲基、乙氧基、乙酰基、氰基、硝基、N, N-二甲基、氯甲基、苄氧基、取代或非取代氨基、取代胍基、取代或非取代磷酸基、取代或非取代磺酸基、长链脂肪烷基、长链脂肪胺基；当R为环戊基时，R1不是取代或非取代氨基。
2.根据权利要求1所述的N-取代吡唑并[3,4-d]嘧啶酮类化合物，其特征在于，R为环状或非环状的脂肪烷基、杂环基；R1为末端芳环或杂环取代的长链脂肪烷基、末端芳环或杂环取代的长链脂肪胺基。
3.根据权利要求1或2所述的N-取代吡唑并[3,4-d]嘧啶酮类化合物，其特征在于，R1为末端被杂环取代的长链脂肪烷基或长链脂肪胺基；所述杂环为含取代基团的吲哚、含取代基团的吲唑、含取代基团的苯并咪唑、含取代基团的苯并噻唑中的一种。
4.根据权利要求1所述的N-取代吡唑并[3,4-d]嘧啶酮类化合物，其特征在于，R1为末端被杂环取代的长链脂肪胺基。
5.根据权利要求1所述的N-取代吡唑并[3,4-d]嘧啶酮类化合物，其特征在于，R为环戊基或四氢呋喃基。
6.根据权利要求5所述的N-取代吡唑并[3,4-d]嘧啶酮类化合物，其特征在于，R为环戊基。
7.根据权利要求1所述的N-取代吡唑并[3,4-d]嘧啶酮类化合物，其特征在于，具有式2, 3所示结构：
式2 式3
其中R’是含取代基团的吲哚、含取代基团的吲唑、含取代基团的苯并咪唑、含取代基团的苯并噻唑中的一种。
8.根据权利要求7所述的N-取代吡唑并[3,4-d]嘧啶酮类化合物，其特征在于，其中R’是含取代基团的吲哚、含取代基团的吲唑中的一种。
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