ES2232147T3

ES2232147T3 - Derivados de lk6-a.

Info

Publication number: ES2232147T3
Application number: ES99929753T
Authority: ES
Inventors: Tsutomu Akama; Hiroyuki Nagata; Atsuhiro Hasegawa; Harumi Ue; Isami Takahashi; Yutaka Saitoh; Kenichi Mochida; Shun-Ichi Ikeda; Yutaka Kanda
Original assignee: Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd
Current assignee: KH Neochem Co Ltd
Priority date: 1998-07-10
Filing date: 1999-07-08
Publication date: 2005-05-16
Anticipated expiration: 2019-07-08
Also published as: ATE279412T1; AU4650099A; DE69921141T2; DE69921141D1; US6613774B1; CA2336884A1; EP1097934A4; EP1097934A1; US20030181722A1; EP1097934B1; US6815449B2; WO2000002879A1

Abstract

Un derivado de LK6-A representado por la **fórmula** [donde R1 representa alquilo C1-C9 (el alquilo C1-C9 puede estar sustituido con uno a un número adecuado de sustituyentes, que son iguales o diferentes y se seleccionan del grupo A), alcanoilo C2-C10 (el radical alquilo del alcanoilo C2-C10 puede estar sustituido con uno a un número adecuado de sustituyentes, que son iguales o diferentes y se seleccionan del grupo A), carboxi, alcoxi(C2-C10)-carbonilo, (donde n representa 1 o 2) o COCH=CHR9 {donde R9 representa alcoxi C1-C9 opcionalmente sustituido con uno a un número adecuado de sustituyentes que son iguales o diferentes y se seleccionan del grupo B, arilo C6-C14 opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes que son iguales o diferentes y se seleccionan del grupo C, heteroarilo de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes que son iguale son diferentes y se seleccionan del grupo C o NR10R11 (donde R10 y R11, que pueden ser iguales o diferentes, representan cada uno hidrógeno, alquilo C1-C9 opcionalmente sustituido con uno a un número adecuado de sustituyentes que son iguales o diferentes y se seleccionan del grupo B, alquenilo C2-C6 opcionalmente sustituido con uno a un número adecuado de sustituyentes que son iguales o diferentes.

Description

Derivados de LK6-A.

La presente invención se refiere a los derivados de LK6-A que tienen actividad inmunosupresora, actividad inhibidora del crecimiento celular, actividad antitumoral, etc., y a las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

La ciclosporina A [Nature, Vol. 280, pág. 148 (1978)], FK506 [Immunol. Today, Vol. 10, pág. 6 (1989)], la mizoribina [Transplantation Proceed., Vol. 11, pág. 865, (1979)], la azatioprina [New Eng. J. Med., Vol. 268, pág. 1315 (1963)], la 15-desoxipergualina [Transplantation Proceed., Vol. 22, pág. 1606 (1990)], etc., que son conocidos como agentes inmunosupresores de bajo peso molecular, se utilizan como agentes terapéuticos para las enfermedades autoinmunes, las enfermedades alérgicas, las infecciones causadas por el transplante de órganos, etc. o como inhibidores del rechazo en el transplante de órganos. Sin embargo, no son completamente satisfactorios con respecto a la eficacia, los efectos secundarios, etc.

Se informa que las plakinidinas [Tetrahedron Lett., Vol. 31, pág. 3271 (1990)] son compuestos que tienen el esqueleto de la pirrolo[4,3,2-de]quinolina, pero no se conoce su actividad inmunosupresora. Como compuesto de pirrolo[4,3,2-de]quinolina que tiene actividad inmunosupresora, se ha informado sobre LK6-A representado por la siguiente fórmula (Solicitud de Patente Japonesa Publicada No Examinada Núm. 151185/97).

1

Un objeto de la presente invención es proporcionar derivados de LK6-A novedosos que tienen una actividad inmunosupresora, una actividad inhibidora del crecimiento celular, una actividad antitumoral, etc. excelentes, que son útiles como agentes terapéuticos para las enfermedades autoinmunes, las enfermedades alérgicas, y las enfermedades causadas por un crecimiento celular anormal tales como la leucemia y el cáncer, o como inhibidores del rechazo en el transplante de órganos.

La presente invención hace referencia a derivados de LK6-A representados por la fórmula general (I):

2

[donde R^{1} representa alquilo C_{1}-C_{9} (el alquilo C_{1}-C_{9} puede estar sustituido con uno a un número adecuado de sustituyentes, preferiblemente de 1 a 4, que son iguales o diferentes y se seleccionan del grupo A), alcanoilo C_{2}-C_{10} (el radical alquilo del alcanoilo C_{2}-C_{10} puede estar sustituido con uno a un número adecuado de sustituyentes, preferiblemente 1 a 4, que son iguales o diferentes y se seleccionan del grupo A), carboxi, alcoxi(C_{2}-C_{10})-carbonilo,

3

(donde n representa 1 ó 2) o COCH=CHR^{9} {donde R^{9} representa alcoxi C_{1}-C_{9} opcionalmente sustituido con uno a un número adecuado de sustituyentes que son iguales o diferentes y se seleccionan del grupo B, arilo C_{6}-C_{14} opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes que son iguales o diferentes y se seleccionan del grupo C, heteroarilo de 5 ó 6 miembros opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes que son iguale son diferentes y se seleccionan del grupo C o NR^{10}R^{11} (donde R^{10} y R^{11}, que pueden ser iguales o diferentes, representan cada uno hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{9} opcionalmente sustituido con uno a un número adecuado de sustituyentes que son iguales o diferentes y se seleccionan del grupo B, alquenilo C_{2}-C_{6} opcionalmente sustituido con uno a un número adecuado de sustituyentes que son iguales o diferentes y se seleccionan del grupo B, alquinilo C_{2}-C_{6} opcionalmente sustituido con uno a un número adecuado de sustituyentes que son iguales o diferentes y se seleccionan del grupo B, aralquilo (el radical arilo del aralquilo es el arilo C_{6}-C_{14} y el radical alquileno del aralquilo es un grupo en el cual un átomo de hidrógeno es separado del alquilo C_{1}-C_{9}) opcionalmente sustituido con uno a un número adecuado de sustituyentes que son iguales o diferentes y se seleccionan del grupo B, arilo C_{6}-C_{14} opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes que son iguales o diferentes y se seleccionan del grupo C, heteroarilo de 5 ó 6 miembros opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes que son iguale son diferentes y se seleccionan del grupo C, alquilo C_{1}-C_{9} sustituido con heteroarilo de 5 ó 6 miembros donde el radical heteroarilo de 5 ó 6 miembros está opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes que son iguales o diferentes y se seleccionan del grupo C, tetrahidropiranilo opcionalmente sustituido con 1 a 4 sustituyentes que son iguales o diferentes y se seleccionan del grupo E, o tetrahidropiranilmetilo opcionalmente sustituido con 1 a 4 sustituyentes que son iguales o diferentes y se seleccionan del grupo E, o R^{10} y R^{11} se combinan junto con el N adyacente para formar un grupo heterocíclico opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes que son iguales o diferentes y se seleccionan del grupo D)};

R^{2} representa hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{9} opcionalmente sustituido con uno a un número adecuado de sustituyentes que son iguales o diferentes y se seleccionan del grupo B, alquenilo C_{2}-C_{6} opcionalmente sustituido con uno a un número adecuado de sustituyentes que son iguales o diferentes y se seleccionan del grupo B, alquinilo C_{2}-C_{6} opcionalmente sustituido con uno a un número adecuado de sustituyentes que son iguales o diferentes y se seleccionan del grupo B, arilo C_{6}-C_{14} opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes que son iguales o diferentes y se seleccionan del grupo C, heteroarilo de 5 ó 6 miembros opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes que son iguales o diferentes y se seleccionan del grupo C, alcanoilo C_{2}-C_{10} opcionalmente sustituido con uno a un número adecuado de sustituyentes que son iguales o diferentes y se seleccionan del grupo B, alcanoiloxi C_{2}-C_{10} opcionalmente sustituido con uno a un número adecuado de sustituyentes que son iguales o diferentes y se seleccionan del grupo B, halógeno, SR^{12} (donde R^{12} representa alquilo C_{1}-C_{9} opcionalmente sustituido con uno a un número adecuado de sustituyentes que son iguales o diferentes y se seleccionan del grupo B, arilo C_{6}-C_{14} opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes que son iguales o diferentes y se seleccionan del grupo C, heteroarilo de 5 ó 6 miembros opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes que son iguales o diferentes y se seleccionan del grupo C, aralquilo (el radical arilo del aralquilo es arilo C_{6}-C_{14} y el radical alquileno del aralquilo es un grupo en el cual un átomo de hidrógeno es separado del alquilo C_{1}-C_{9}) opcionalmente sustituido con uno a un número adecuado de sustituyentes que son iguales o diferentes y se seleccionan del grupo B, alquilo C_{1}-C_{9} sustituido con heteroarilo de 5 ó 6 miembros donde el radical heteroarilo de 5 ó 6 miembros está opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes que son iguales o diferentes y se seleccionan del grupo C, tetrahidropiranilo opcionalmente sustituido con 1 a 4 sustituyentes que son iguales o diferentes y se seleccionan del grupo E, tetrahidropiranilmetilo opcionalmente sustituido con 1 a 4 sustituyentes que son iguales o diferentes y se seleccionan del grupo E), NR^{13}R^{14} (donde R^{13} y R^{14} tienen los mismos significados que antes R^{10} y R^{11}, respectivamente) o azido;

R^{2'} representa hidrógeno o se combina con R^{3} para representar un enlace;

R^{3} representa alcanoilo C_{2}-C_{10} opcionalmente sustituido con uno a un número adecuado de sustituyentes que son iguales o diferentes y se seleccionan del grupo B o se combinan con R^{2'} para representar un enlace;

R^{4} y R^{5}, que pueden ser iguales o diferentes, representan cada uno hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{9} opcionalmente sustituido con uno a un número adecuado de sustituyentes que son iguales o diferentes y se seleccionan del grupo B, alcanoílo C_{2}-C_{10} opcionalmente sustituido con uno a un número adecuado de sustituyentes que son iguales o diferentes y se seleccionan del grupo B, alcoxi(C_{2}-C_{10})carbonilo opcionalmente sustituido con 1 a un número adecuado de sustituyentes que son iguales o diferentes y se seleccionan del grupo B, aralquiloxicarbonilo (el radical arilo del aralquiloxicarbonilo es el arilo C_{6}-C_{14} y el radical alquileno del aralquiloxicarbonilo es un grupo en el cual un átomo de hidrógeno es separado del alquilo C_{1}-C_{9}) opcionalmente sustituido con uno a un número adecuado de sustituyentes que son iguales o diferentes y se seleccionan del grupo B, o alcoxi(C_{2}-C_{10})carbonilo sustituido con heteroarilo de 5 ó 6 miembros donde el radical heteroarilo de 5 ó 6 miembros está opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes que son iguales o diferentes y se seleccionan del grupo C;

R^{6} representa hidrógeno o halógeno; y

R^{7} y R^{8}, que pueden ser iguales o diferentes, representan cada uno hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{9} opcionalmente sustituido con uno a un número adecuado de sustituyentes que son iguales o diferentes y se seleccionan del grupo B, o alcanoilo C_{2}-C_{10} opcionalmente sustituido con uno a un número adecuado de sustituyentes que son iguales o diferentes y se seleccionan del grupo B;

Siempre que se excluya un compuesto en el que R^{1} representa (E)-3-metoxiacriloilo, R^{2}, R^{4}, R^{5} y R^{6} representan hidrógeno, R^{2'} y R^{3} se combinan para representar un enlace, R^{7} representa hidrógeno y R^{8} es acetilo],

y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

En adelante, se hace referencia a los compuestos representados por la fórmula general (I) como Compuestos (I). Lo mismo se aplicará a los compuestos de otros números de fórmula.

Los ejemplos preferidos de los compuestos de la presente invención se muestran en los apartados (a) - (h) siguientes.

(a): El compuesto (I) en el que R^{1} representa COCH=CHR^{9} (donde R^{9} tiene el mismo significado definido antes); R^{2'} y R^{3} se combinan para representar un enlace; R^{4}, R^{5} y R^{6} representan hidrógeno; y R^{7} y R^{8}, que pueden ser iguales o diferentes, representan cada uno hidrógeno o acetilo.

(b): El compuesto (I) en el que R^{1} representa alquilo C_{1}-C_{9} (el alquilo C_{1}-C_{9} puede estar sustituido con uno a un número adecuado de sustituyentes, preferiblemente de 1 a 4, que son iguales o diferentes y se seleccionan del grupo A) o alcanoilo C_{2}-C_{10} (el radical alquilo del alcanoilo C_{2}-C_{10} puede estar sustituido con un número adecuado de sustituyentes, preferiblemente de 1 a 4, que son iguales o diferentes y se seleccionan del grupo A);

: R^{2'} y R^{3} se combinan para representar un enlace;

: R^{4}, R^{5} y R^{6} representan hidrógeno; y R^{7} y R^{8}, que pueden ser iguales o diferentes, representan cada uno hidrógeno o acetilo.

(c): El compuesto (I) en el cual R^{1} representa:

4

: (donde n tiene el mismo significado definido antes);

: R^{2'} y R^{3} se combinan para representar un enlace;

: R^{2}, R^{4}, R^{5} y R^{6} representan hidrógeno; y R^{7} y R^{8}, que pueden ser iguales o diferentes, representan cada uno hidrógeno o acetilo.

(d): El compuesto (I) en el que R^{1} representa (E)-3-metoxiacriloilo;

: R^{2'} y R^{3} se combinan para representar un enlace; R^{4} representa hidrógeno; y R^{5} representa alcoxi-carbonilo C_{2}-C_{10} opcionalmente sustituido con uno a un número adecuado de sustituyentes que son iguales o diferentes y se seleccionan del grupo B o aralquiloxicarbonilo (el radical arilo del aralquiloxicarbonilo es el arilo C_{6}-C_{14} y el radical alquileno del aralquiloxicarbonilo es un grupo en el cual el átomo de hidrógeno es separado del alquilo C_{1}-C_{9}) opcionalmente sustituido con uno a un número adecuado de sustituyentes que son iguales o diferentes y se seleccionan del grupo B.

(e): El compuesto (I) en el cual R^{1} representa COCHR^{15}CH(OCH_{3})_{2} (donde R^{15} representa hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{9}); R^{2'} y R^{3} se combinan para representar un enlace; R^{4} y R^{5}, que pueden ser iguales o diferentes, representan cada uno hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{9}; y R^{7} y R^{8}, que pueden ser iguales o diferentes, representan cada uno hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{9} opcionalmente sustituido con uno a un número adecuado de sustituyentes que son iguales o diferentes y se seleccionan del grupo B o acetilo.

(f): El compuesto (I) en el cual R^{1} representa COCHR^{15a}CH(OCH_{3})_{2} (donde R^{15a} representa hidrógeno o halógeno); R^{2'} y R^{3} se combinan para representar un enlace; R^{4} y R^{5} representan hidrógeno; y R^{7} y R^{8}, que pueden ser iguales o diferentes, representan cada uno hidrógeno o acetilo.

(g): El compuesto (I) en el cual R^{1} representa 1-hidroxi-3-metoxipropilo; R^{2'} y R^{3} se combinan para representar un enlace; R^{4} y R^{5} representan hidrógeno; y R^{7} y R^{8}, que pueden ser iguales o diferentes, representan cada uno hidrógeno o acetilo.

(h): El compuesto (I) en el cual R^{2} representa hidrógeno o alcanoiloxi C_{2}-C_{10} opcionalmente sustituido con uno a un número adecuado de sustituyentes que son iguales o diferentes y se seleccionan del grupo B; R^{2'} representa hidrógeno; R^{3} representa alcanoilo C_{2}-C_{10} opcionalmente sustituido con uno a un número adecuado de sustituyentes que son iguales o diferentes y se seleccionan del grupo B; R^{4} representa hidrógeno; R^{5} representa alcanoilo C_{2}-C_{10} opcionalmente sustituido con uno a un número adecuado de sustituyentes que son iguales o diferentes y se seleccionan del grupo B; R^{7} representa hidrógeno; y R^{8} representa acetilo.

Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos (I) mostrados en los apartados (a) - (h) anteriores también son una de las realizaciones preferidas de la presente invención.

En las definiciones de los grupos de los Compuestos (I), el halógeno representa un átomo de flúor, cloro, bromo o yodo.

En el alquilo C_{1}-C_{9} se incluyen grupos alquilo de cadena lineal o ramificados que tienen de 1 a 9 átomos de carbono, tales como metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, pentilo, hexilo, heptilo, octilo, y nonilo.

El radical alquilo del alcanoilo C_{2}-C_{10}, el alcoxi C_{1}-C_{9}, el alcoxi(C_{2}-C_{10})carbonilo y el alcanoiloxi C_{2}-C_{10} tiene el mismo significado que el alquilo C_{1}-C_{9} anterior, y el radical alquilo del alquilo C_{1}-C_{9} sustituido con heteroarilo de 5 ó 6 miembros y el alcoxi(C_{2}-C_{10})carbonilo sustituido con heteroarilo de 5 ó 6 miembros representa un grupo en el cual un átomo de hidrógeno es separado del alquilo C_{1}-C_{9} anterior.

En el alquenilo C_{2}-C_{6} se incluyen grupos alquenilo que tienen de 2 a 6 átomos de carbono, tales como vinilo, 1-propenilo, butenilo, pentenilo y hexenilo, y en el alquinilo C_{2}-C_{6} se incluyen grupos alquinilo que tienen de 2 a 6 átomos de carbono, tales como etinilo, propinilo, butinilo, pentenilo y hexinilo.

En el arilo C_{6}-C_{14} se incluyen grupos arilo que tienen de 6 a 14 átomos de carbono, tales como fenilo, naftilo y antrilo, y en el heteroarilo de 5 o 6 miembros se incluyen grupos heteroarilo, tales como piridilo, furilo, tienilo, pirrolilo, imidazolilo, pirimidinilo, oxazolilo, tiazolilo, indolilo bicíclico, benzofurilo, benzotienilo, quinolilo, quinazolinilo y quinoxalinilo. El radical heteroarilo del alquilo C_{1}-C_{9} sustituido con heteroarilo de 5 ó 6 miembros y el alcoxi(C_{2}-C_{10})carbonilo sustituido con heteroarilo de 5 ó 6 miembros tiene el mismo significado que el heteroarilo de 5 ó 6 miembros anterior. El radical arilo del aralquilo y el aralquiloxicarbonilo tiene los mismos significados que el arilo C_{6}-C_{14} anterior. El radical alquileno del aralquilo y el aralquiloxicarbonilo representa un grupo en el cual un átomo de hidrógeno es separado del alquilo C_{1}-C_{9} anterior.

En el grupo heterocíclico formado con el N adyacente se incluye pirrolidinilo, piperidino, piperazinilo, morfolino, tiomorfolino, pirrolilo, imidazolilo y pirazolilo.

El grupo A consta de

(1): alquilo C_{1}-C_{9}

(2): hidroxi

(3): alcoxi C_{1}-C_{9} y

(4): halógeno.

El grupo B consta de

(1): NR^{16}R^{17} (donde R^{16} y R^{17}, que pueden ser iguales o diferentes, representan cada uno hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{9}, o R^{16} y R^{17} se combinan con el N adyacente para formar un grupo heterocíclico)

(2): hidroxi

(3): alcoxi C_{1}-C_{9} y

(4): alcanoiloxi C_{2}-C_{10}.

El grupo C consta de

(1): alquilo C_{1}-C_{9}

(2): NR^{16a}R^{17a} (donde R^{16a} y R^{17a} tienen los mismos significados que R^{16} y R^{17} antes, respectivamente)

(3): hidroxi

(4): halógeno

(5): alcoxi C_{1}-C_{9}

(6): alcoxi C_{1}-C_{9} sustituido con alcoxi C_{1}-C_{9} y

(7): alcanoiloxi C_{2}-C_{10}.

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El grupo D consta de

(1): hidroxi

(2): alquilo C_{1}-C_{9}

(3): alcanoilo C_{2}-C_{10} y

(4): aril(C_{7}-C_{15})carbonilo.

El grupo E consta de

(1): hidroxi

(2): hidroximetilo

(3): alcoxi C_{1}-C_{9}

(4): alcoxi(C_{2}-C_{10})metilo

(5): alcanoiloxi C_{2}-C_{10}

(6): alcanoiloxi(C_{3}-C_{11})metilo

(7): benciloxi

(8): benciloximetilo y

(9): NR^{18}R^{19} {donde R^{18} y R^{19}, que pueden ser iguales o diferentes, representan cada uno hidrógeno, alcanoilo C_{2}-C_{10}, alcoxi(C_{2}-C_{10})carbonilo, aril(C_{7}-C_{15})carbonilo o aralquiloxicarbonilo (el radical arilo es el arilo C_{6}-C_{14} y el radical alquileno es un grupo en el que un átomo de hidrógeno es separado del alquilo C_{1}-C_{9})}.

El alquilo sustituido, el alcoxi sustituido, el alquenilo sustituido, el alquinilo sustituido, el alcanoilo sustituido, el alcanoiloxi sustituido, el alcoxi carbonilo sustituido, el aralquiloxicarbonilo sustituido, el aralquilo sustituido, el alquilo sustituido con heteroarilo sustituido y el alcoxicarbonilo sustituido con heteroarilo sustituido tienen cada uno un número adecuado de sustituyentes, tal como 1-5, que son iguales o diferentes.

Entre las sales farmacéuticamente aceptables de los Compuesto (I) se incluyen las sales de adición de ácido, las sales de metales, las sales de amonio, las sales de adición de aminas orgánicas y las sales de adición de aminoácidos. Los ejemplos de las sales de adición de ácido son las sales de adición de ácidos inorgánicos tales como hidrocloruro, hidrobromuro, sulfato y fosfato, y las sales de adición de ácidos orgánicos tales como formiato, acetato, oxalato, benzoato, metanosulfonato, p-toluenosulfonato, maleato, malonato, fumarato, tartrato, citrato, succinato y lactato. Los ejemplos de las sales de metales son las sales de metales alcalinos tales como la sal de litio, sal de sodio y sal de potasio, las sales de metales alcalinotérreos tales como la sal de magnesio y la sal de calcio, la sal de aluminio y la sal de cinc. Los ejemplos de las sales de amonio son la sal de amonio y la sal de tetrametilamonio. Los ejemplos de la sal de adición de aminas orgánicas son las sales con morfolina y piperidina. Los ejemplos de las sales de adición de aminoácidos son las sales con glicina, fenilalanina, ácido aspártico, ácido glutámico y
lisina.

Existen diversos estereoisómeros, regioisómeros, isómeros geométricos, tautómeros, etc. para algunos de los Compuestos (I) de la presente invención. La presente invención abarca todos los posibles isómeros y las mezclas de los mismos en proporciones de mezcla arbitrarias.

Los procedimientos para preparar los Compuestos (I) se describen más abajo.

En los siguientes procedimientos, si los grupos definidos cambian en las condiciones del método de trabajo o no son apropiados para llevar a cabo el método, se pueden obtener los compuestos deseados utilizando métodos para introducir y eliminar grupos protectores que son utilizados convencionalmente en la química orgánica sintética [v.g., T.W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons Inc. (1981)]. Si fuera necesario, el orden de las etapas de reacción tales como la introducción de un sustituyente puede ser cambiado.

Procedimiento 1

El compuesto (Ia), es decir, el Compuesto (I) en el que R^{1} representa acetilo; R^{2}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{7} y R^{8} representan hidrógeno; y R^{2'} y R^{3} se combinan para representar un enlace puede ser preparado según la siguiente etapa de reacción.

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5

Etapa 1

El Compuesto (Ia) puede ser obtenido tratando LK6-A con una solución acuosa alcalina en un disolvente. Los disolventes adecuados son los miscibles con agua, por ejemplo, alcoholes inferiores tales como metanol y etanol, tetrahidrofurano y dioxano, que pueden ser utilizados solos o en forma de una mezcla. En cuanto a la solución alcalina acuosa se pueden utilizar soluciones 1-10 N de álcalis tales como hidróxido de sodio e hidróxido de potasio. La reacción se lleva a cabo a una temperatura entre la temperatura ambiente y el punto de ebullición del disolvente utilizado, preferiblemente 50-100ºC durante 0,5 a 10 horas.

Los procedimientos para preparar el Compuesto (II), es decir, el Compuesto (I) en el que R^{1} representa COCH=
CHR^{9} (donde R^{9} tiene el mismo significado definido antes); R^{2'} y R^{3} se combinan para representar un enlace; y R^{4}, R^{5} y R^{6} representan hidrógeno se describen en los siguientes procedimientos 2-7.

Procedimiento 2

El Compuesto (IIa), es decir, el Compuesto (I) en el que R^{2}, R^{4}, R^{5} y R^{6} representan hidrógeno; R^{2'} y R^{3} se combinan para representar un enlace; R^{1} representa COCH=CHNR^{10}R^{11} (donde R^{10} y R^{11} tienen los mismos significados definidos antes); R^{7} representa hidrógeno; y R^{8} representa acetilo pueden ser preparados según la siguiente etapa de reacción.

6

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(En la fórmula, R^{10} y R^{11} tienen los mismos significados definidos antes).

Etapa 2

El Compuesto (IIa) puede ser obtenido por reacción de LK6-A con 1-20 equivalentes de HNR^{10}R^{11} (donde R^{10} y R^{11} tienen los mismos significados definidos antes) en un disolvente inerte. En cuanto al disolvente inerte, se pueden utilizar dimetilsulfóxido, dimetilformamida, dimetilacetamida, tetrahidrofurano, etc. La reacción se lleva a cabo de 0 a 100ºC, preferiblemente de 20 a 50ºC durante 0,5 a 12 horas.

Procedimiento 3

El Compuesto (IIb), es decir, el compuesto (I) en el que R^{1} representa COCH=CHNR^{10}R^{11} (donde R^{10} y R^{11} tienen los mismos significados definidos antes), R^{2} representa R^{13}R^{14} (donde R^{13} y R^{14} tienen los mismos significados definidos antes, pero NR^{13}R^{14} aquí es igual que el NR^{10}R^{11} anterior); R^{4}, R^{5} y R^{6} representan hidrógeno; R^{2'} y R^{3} se combinan para representar un enlace; R^{7} representa hidrógeno; y R^{8} representa acetilo puede ser preparado según la siguiente etapa de reacción.

7

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(En la fórmula, R^{10}, R^{11}, R^{13} y R^{14} tienen los mismos significados definidos antes, y NR^{13}R^{14} es igual que NR^{10}R^{11}).

Etapa 3

El Compuesto (IIb) puede ser obtenido mediante reacción de LK6-A con 2-100 equivalentes de HNR^{10}R^{11} (donde R^{10} y R^{11} tienen los mismos significados definidos antes) en condiciones similares a las de la etapa 2.

Procedimiento 4

El Compuesto (IIc), es decir, el Compuesto (I) en el que R^{1} representa (E)-3-metoxiacriloilo; R^{2} representa SR^{12} (donde R^{12} tiene el mismo significado definido antes); R^{2'} y R^{3} se combinan para representar un enlace; R^{4}, R^{5} y R^{6} representan hidrógeno; R^{7} representa hidrógeno; y R^{8} representa acetilo puede ser preparado según la siguiente etapa de reacción.

8

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(En la fórmula, R^{12} tiene el mismo significado definido antes).

Etapa 4

El Compuesto (IIc) puede ser obtenido mediante reacción de LK6-A con 1-20 equivalentes de HSR^{12} (donde R^{12} tiene el mismo significado definido antes) en un disolvente inerte. El disolvente, la temperatura de reacción y el tiempo de reacción son sustancialmente los mismos que en la etapa 2 anterior.

Procedimiento 5

El Compuesto (IId), es decir, el Compuesto (I) en el que R^{1} representa (E)-3-metoxiacriloilo; R^{2} representa halógeno; R^{2'} y R^{3} se combinan para representar un enlace; R^{4}, R^{5} y R^{6} representan hidrógeno; R^{7} representa hidrógeno; y R^{8} representa acetilo puede ser preparado según la siguiente etapa de reacción.

9

(En la fórmula, X^{1} representa halógeno).

El halógeno representado por X^{1} tiene el mismo significado que el halógeno anterior.

Etapa 5

El Compuesto (IId) puede ser obtenido mediante reacción de LK6-A con 1-20 equivalentes de un reactivo halogenante en un disolvente inerte.

En cuanto al disolvente inerte, se pueden utilizar disolventes halogenados tales como diclorometano, cloroformo y tetracloruro de carbono, éteres tales como tetrahidrofurano y dioxano, alcoholes inferiores tales como metanol y etanol, acetato de etilo, dimetilformamida, etc. solos o en forma de una mezcla.

Entre los ejemplos del reactivo halogenante se incluyen bromo, cloro, yodo, N-clorosuccinimida, N-bromosuccinimida, N-yodosuccinimida, tribromuro de tetrabutilamonio e hidroyoduro de pirrolidona. La reacción se lleva a cabo a una temperatura entre -20ºC y el punto de ebullición del disolvente utilizado, preferiblemente entre 0ºC y la temperatura ambiente durante 0,1 a 12 horas.

Procedimiento 6

El Compuesto (IIe), es decir, el Compuesto (I) en el que R^{1} representa (E)-3-metoxiacriloilo; R^{2} representa halógeno; R^{2} representa hidrógeno, halógeno, SR^{12} (donde R^{12} tiene el mismo significado definido antes) o NR^{13}R^{14} (donde R^{13} y R^{14} tienen el mismo significado definido antes); R^{2'} y R^{3} se combinan para representar un enlace; R^{4}, R^{5} y R^{6} representan hidrógeno; R^{7} representa hidrógeno; y R^{8} representa acetilo puede ser preparado según la siguiente etapa de reacción.

10

{En la fórmula, R^{2a} representa hidrógeno, halógeno, SR^{12} (donde R^{12} tiene el mismo significado definido antes) o NR^{13}R^{14} (donde R^{13} y R^{14} tienen el mismo significado definido antes)}.

El halógeno representado por R^{2a} tiene el mismo significado que el halógeno anterior.

Etapa 6

El Compuesto (IIe) puede ser obtenido calentando el Compuesto (IIIa) o (IIIb) obtenido en el siguiente procedimiento 8 ó 9 en un disolvente inerte, si fuera necesario, en presencia de tamices moleculares. En cuanto al disolvente inerte, se pueden utilizar dimetilsulfóxido, dimetilformamida, etc. La reacción se puede llevar a cabo a una temperatura entre 50ºC y el punto de ebullición del disolvente utilizado, preferiblemente de 90 a 100ºC durante 1 a 120 horas.

Procedimiento 7

El Compuesto (IIf), es decir, el Compuesto (I) en el que R^{1} representa (E)-COCH=CHAr (donde Ar representa arilo sustituido o no sustituido o heteroarilo sustituido o no sustituido que tiene el mismo significado definido antes); R^{2}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{7} y R^{8} representan hidrógeno; y R^{2'} y R^{3} se combinan para representar un enlace puede ser preparado según la siguiente etapa de reacción.

11

(En la fórmula, Ar representa arilo sustituido o no sustituido o heteroarilo sustituido o no sustituido que tiene el mismo significado definido antes).

Etapa 7

El Compuesto (IIf) puede ser obtenido por reacción del Compuesto (Ia) obtenido en el procedimiento 1 con 1 a 20 equivalentes de un aldehído representado por ArCHO (donde Ar tiene el mismo significado definido antes) en un disolvente inerte en presencia de una base.

En cuanto al disolvente inerte, se pueden utilizar alcoholes inferiores tales como metanol y etanol, éteres tales como éter, tetrahidrofurano y dioxano, dimetilformamida, agua, etc. solos o en forma de una mezcla. En cuanto a la base, se pueden utilizar hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, carbonato de sodio, carbonato de potasio, hidruro de sodio, t-butóxido de potasio, 1,4-diazabiciclo[2,2,2]octano, 1,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno, etc. en una cantidad de 0,1 a 6 equivalentes basándose en el Compuesto (Ia). La reacción se lleva a cabo a una temperatura entre 0ºC y la temperatura de ebullición del disolvente utilizado, preferiblemente entre 0ºC y la temperatura ambiente durante 1 a 240 horas.

Los procedimientos para preparar el Compuesto (III), es decir el Compuesto (I) en el que R^{1} representa CR^{18}R^{19}CH_{2}
CH(OCH_{3})_{2} (donde R^{18} representa hidrógeno o se combina con R^{19} para representar =O, y R^{19} representa hidroxi o se combina con R^{18} para representar =O); R^{4}, R^{5} y R^{6} representan hidrógeno; y R^{2} y R^{3} se combinan para representar un enlace se describen en los siguientes procedimientos 8 y 9.

Procedimiento 8

El Compuesto (IIIa), es decir, el Compuesto (III) en el que R^{18} y R^{19} se combinan para representar =O; R^{2} representa hidrógeno; R^{7} representa hidrógeno; y R^{8} representa acetilo puede ser preparado según la siguiente etapa de reacción.

12

Etapa 8

El Compuesto (III) puede ser obtenido por reacción de LK6-A con 1 a 100 equivalentes de metanol en un disolvente inerte, si fuera necesario, en presencia de una base. En cuanto al disolvente inerte, se pueden utilizar disolventes halogenados tales como diclorometano y cloroformo, éteres tales como tetrahidrofurano y dioxano, dimetilsulfóxido, dimetilformamida, etc. También se puede utilizar metanol como disolvente. En cuanto a la base, se pueden utilizar carbonato de sodio, carbonato de potasio, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, 1,4-diazabiciclo[2,2,2]octano, 1,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno, trietilamina, diisopropiletilamina, etc. en una cantidad de 0,1 a 20 equivalentes basándose en LK6-A. La reacción se lleva a cabo a una temperatura entre 0ºC y el punto de ebullición del disolvente utilizado, preferiblemente de 20 a 60ºC durante 1 a 48 horas.

Procedimiento 9

El Compuesto (IIIb), es decir, el Compuesto (III) en el que R^{18} y R^{19} se combinan para representar =O; R^{2} representa halógeno, SR^{12} (donde R^{12} tiene el mismo significado definido antes) o NR^{13}R^{14} (donde R^{13} y R^{14} tienen los mismos significados definidos antes); R^{7} representa hidrógeno; y R^{8} representa acetilo puede ser preparado según la siguiente etapa de reacción.

13

{En la fórmula, R^{2b} representa halógeno, SR^{12} (donde R^{12} tiene el mismo significado definido antes) o NR^{13}R^{14} (donde R^{13} y R^{14} tienen los mismos significados definidos antes)}.

El halógeno representado por R^{2b} tiene el mismo significado que el halógeno anterior.

Etapa 9

El Compuesto (IIIb) puede ser obtenido sometiendo el Compuesto (IIIa) obtenido en la etapa 8 a una reacción similar a la de la etapa 3, la etapa 4 o la etapa 5.

El Compuesto (IIIa) y el Compuesto (IIIb) obtenidos en la etapa 8 o en la etapa 9 pueden ser utilizados como intermedios para sintetizar adicionalmente derivados novedosos. Por ejemplo, el Compuesto (IIIc), en el que R^{2b} es convertido en alquinilo inferior sustituido o no sustituido (el alquinilo inferior tiene el mismo significado definido antes), puede ser obtenido por reacción del Compuesto (IIIba), es decir, el Compuesto (IIIb) anterior en el que R^{2b} es bromo, con alquino inferior sustituido o no sustituido (en el alquino inferior se incluye acetileno, propino, butino, pentino y hexino que tienen de 2 a 6 átomos de carbono) en presencia de un catalizador de paladio apropiado según el método descrito en la literatura [SYNTHESIS, pág. 235 (1991)] o un método similar a este. Adicionalmente, el Compuesto (IIId), donde R^{2b} es convertido en arilo sustituido o no sustituido o heteroarilo sustituido o no sustituido, también puede ser obtenido por reacción del Compuesto (IIIba) con diversos compuestos de borato aromáticos o compuestos de estaño orgánicos en lugar de alquino inferior, lo que es conocido como reacción de Suzuki o reacción de Stille.

El Compuesto (IIIe), donde R^{2b} se convierte en alquilo inferior sustituido o no sustituido, puede ser obtenido sometiendo el Compuesto (IIIc) anterior a hidrogenación catalítica en un disolvente inerte en presencia de un catalizador apropiado. En cuanto al disolvente inerte, se pueden utilizar alcoholes inferiores tales como metanol y etanol, acetato de etilo, dimetilformamida, etc. solos o en forma de una mezcla. En cuanto al catalizador, se puede utilizar cualquiera de los catalizadores que se utilizan normalmente en la hidrogenación, por ejemplo, paladio/carbono y óxido de platino. La reacción se lleva a cabo a una temperatura entre 0ºC y el punto de ebullición del disolvente utilizado, preferiblemente de 20 a 30ºC durante 0,5 a 48 horas.

El Compuesto (IIIf), donde R^{2b} es convertido en alquenilo inferior sustituido o no sustituido, puede ser obtenido utilizando, como catalizador, paladio-carbonato de calcio tratado con plomo conocido como catalizador de
Lindlar.

Cualquiera de estos compuestos en los que R^{1} representa COCH_{2}CH(OCH_{3})_{2} puede ser convertido en un compuesto en el que el grupo carbonilo de R^{1} está reducido, R^{18} representa hidrógeno y R^{19} representa hidroxi reduciendo el compuesto con 0,5 a 10 equivalentes de borohidruro de sodio en un disolvente inerte. En cuanto al disolvente inerte, se pueden utilizar alcoholes inferiores tales como metanol y etanol, diclorometano, cloroformo, dimetilformamida, etc. solos o en forma de una mezcla. La reacción se lleva a cabo a una temperatura entre -20ºC y el punto de ebullición del disolvente utilizado, preferiblemente de 0 a 30ºC durante 0,1 a 12 horas.

Procedimiento 10

El Compuesto (IV), es decir, el Compuesto (I) en el que R^{1} representa:

14

(donde n tiene el mismo significado definido antes); R^{2'}, R^{4}, R^{5} y R^{6} representan hidrógeno; R^{2'} y R^{3} se combinan para representar un enlace; R^{7} representa hidrógeno; y R^{8} representa acetilo puede ser preparado según la siguiente etapa de reacción.

15

(En la fórmula, n tiene el mismo significado definido antes).

Etapa 10

El Compuesto (IV) puede ser obtenido por reacción de LK6-A con 1 a 100 equivalentes de etilenglicol o propilenglicol en un disolvente inerte, si fuera necesario, en presencia de una base.

En cuanto al disolvente inerte, se pueden utilizar disolventes halogenados tales como diclorometano y cloroformo, éteres tales como tetrahidrofurano y dioxano, dimetilsulfóxido, dimetilformamida, etc. También se puede utilizar etilenglicol o propilenglicol como disolvente.

En cuanto a la base, se pueden utilizar carbonato de sodio, carbonato de potasio, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, 1,4-diazabiciclo[2,2,2]octano, 1,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno, trietilamina, diisopropiletilamina, etc. en una cantidad de 0,1 a 20 equivalentes basándose en LK6-A. La reacción se lleva a cabo a una temperatura entre 0ºC y el punto de ebullición del disolvente utilizado, preferiblemente de 20 a 60ºC durante 1 a 96 horas.

Procedimiento 11

El Compuesto (V), es decir, el Compuesto (I) en el que R^{1} representa (E)-3-metoxiacriloilo; R^{2} representa hidrógeno; R^{2'} y R^{3} se combinan para representar un enlace; R^{4} representa hidrógeno; R^{5} representa alcoxi(inferior)carbonilo sustituido o no sustituido o aralquil(inferior)oxicarbonilo sustituido o no sustituido; R^{7} representa hidrógeno; y R^{8} representa acetilo puede ser preparado según la siguiente etapa de reacción.

16

(En la fórmula, R^{20} representa un alcoxi inferior sustituido o no sustituido o aralquiloxi sustituido o no sustituido).

El alcoxi inferior sustituido o no sustituido y el aralquiloxi sustituido o no sustituido representado por R^{20} tienen los mismos significados que el alcoxi inferior sustituido o no sustituido y el aralquiloxi sustituido o no sustituido anteriores, respectivamente.

Etapa 11

El Compuesto (V) puede ser obtenido por reacción de LK6-A con 1 a 5 equivalentes de ClCOR^{20} (donde R^{20} tiene el mismo significado definido antes) en un disolvente inerte en presencia de una base.

En cuanto al disolvente inerte, se pueden utilizar diclorometano, cloroformo, metanol, etanol, dimetilformamida, etc. solos o en forma de una mezcla.

En cuanto a la base, se pueden utilizar 1,4-diazabiciclo[2,2,2]octano, 1,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno, trietilamina, diisopropiletilamina, etc. en una cantidad de 1 a 5 equivalentes basándose en LK6-A. La reacción se lleva a cabo a una temperatura entre 0ºC y 50ºC durante 0,11 a 12 horas.

Procedimiento 12

El Compuesto (VI), es decir, el Compuesto (I) en el que R^{1} representa COCHR^{15}CH(OCH_{3})_{2} (donde R^{15} representa alquilo inferior); R^{2} representa hidrógeno, halógeno, SR^{12} (donde R^{12} tiene el mismo significado definido antes) o NR^{13}R^{14} (donde R^{13} y R^{14} tienen los mismos significados definidos antes); R^{2'} y R^{3} se combinan para representar un enlace; R^{4} y R^{5}, que pueden ser iguales o diferentes, representan cada uno hidrógeno o alquilo inferior; R^{7} representa hidrógeno o alquilo inferior; y R^{8} representa acetilo puede ser preparado según la siguiente etapa de reacción.

17

(En la fórmula, R^{4a} y R^{5a}, que pueden ser iguales o diferentes, representan cada uno hidrógeno o alquilo inferior; R^{7a} representa hidrógeno o alquilo inferior; y R^{2a} y R^{15} tienen los mismos significados definidos antes).

El alquilo inferior representado por R^{4a}, R^{5a} y R^{7a} tiene el mismo significado que el alquilo inferior anterior.

Etapa 12

El Compuesto (VI) puede ser obtenido por reacción del Compuesto (IIIa) o (IIIb) con 1 a 10 equivalentes de alquilo inferior halogenado representado por R^{15}X^{2} (donde R^{15b} representa alquilo inferior, y X^{2} representa halógeno, y el alquilo inferior representado por R^{15b} y el halógeno representado por X^{2} tienen el mismo significado que el alquilo inferior y el halógeno anteriores, respectivamente) en un disolvente inerte en presencia de 1 a 10 equivalentes de una base.

Entre los ejemplos del disolvente inerte se incluyen tetrahidrofurano, dioxano y dimetilformamida, y entre los ejemplos de la base se incluyen carbonato de potasio, hidruro de sodio, t-butóxido de potasio y diisopropilamiduro de litio.

La reacción se lleva a cabo a una temperatura entre -78ºC y el punto de ebullición del disolvente utilizado, preferiblemente de 0 a 30ºC durante 0,5 a 12 horas.

Procedimiento 13

El Compuesto (VII), es decir, el Compuesto (I) en el que R^{1} representa COCX^{3}HCH(OCH_{3})_{2} (donde X^{3} representa halógeno, y el halógeno representado por X^{3} tiene el mismo significado que el halógeno anterior); R^{2} representa hidrógeno, halógeno, SR^{12} (donde R^{12} tiene el mismo significado definido antes) o NR^{13}R^{14} (donde R^{13} y R^{14} tienen los mismos significados definidos antes); R^{2'} y R^{3} se combinan para representar un enlace; R^{4} y R^{5} representan hidrógeno; R^{6} representa hidrógeno o halógeno; R^{7} representa hidrógeno; y R^{8} representa acetilo puede ser preparado según la siguiente etapa de reacción.

18

(En la fórmula, X^{3}, R^{6} y R^{2a} tienen los mismos significados definidos antes).

Etapa 13

El Compuesto (VII) puede ser obtenido por reacción del Compuesto (IIIa) o (IIIb) con 1 a 10 equivalentes de un reactivo halogenante en un disolvente inerte, si fuera necesario, en presencia de 1 a 10 equivalentes de una base.

Entre los ejemplos de la base se incluyen trietilamina, diisopropiletilamina, carbonato de potasio y carbonato de sodio. Entre los ejemplos del reactivo halogenante se incluyen bromo, cloro, yodo, N-clorosuccinimida, N-bromosuccinimida, N-yodosuccinimida, tribromuro de tetrabutilamonio e hidrotribromuro de pirrolidona.

En cuanto al disolvente inerte, se pueden utilizar diclorometano, cloroformo, tetracloruro de carbono, metanol, etanol, tetrahidrofurano, dioxano, dimetilformamida, etc. solo o en forma de una mezcla. La reacción se lleva a cabo a una temperatura entre 0ºC y el punto de ebullición del disolvente utilizado, preferiblemente de 20 a 30ºC durante 0,5 a 24 horas.

Procedimiento 14

El Compuesto (VIII), es decir, el Compuesto (I) en el que R^{1} representa 1-hidroxi-3-metoxipropilo; R^{2} representa hidrógeno, halógeno, SR^{12} (donde R^{12} tiene el mismo significado definido antes) o NR^{13}R^{14} (donde R^{13} y R^{14} tienen los mismos significados definidos antes); R^{2'} y R^{3} se combinan para representar un enlace; R^{4} y R^{5} representan hidrógeno; R^{6} representa hidrógeno; R^{7} representa hidrógeno; y R^{8} representa acetilo puede ser preparado según la siguiente etapa de reacción.

19

(En la fórmula, R^{2a} tiene el mismo significado definido antes).

Etapa 14

El Compuesto (VIII) puede ser obtenido reduciendo LK6-A o el Compuesto (IIe) con 1 a 10 equivalentes de borohidruro de sodio en un disolvente inerte.

En cuanto al disolvente inerte, se pueden utilizar alcoholes inferiores tales como metanol y etanol, diclorometano, cloroformo, dimetilformamida, etc. solos o en forma de una mezcla.

La reacción se lleva a cabo a una temperatura entre -20ºC y el punto de ebullición del disolvente utilizado, preferiblemente de 0 a 30ºC durante 0,1 a 12 horas.

Procedimiento 15

El Compuesto (IX), es decir, el Compuesto (I) en el que R^{1} representa (E)-3-metoxiacriloilo o COCH_{2}CH(OCH_{3})_{2};
R^{2} representa hidrógeno o alcanoil(inferior)oxi sustituido o no sustituido; R^{2'} representa hidrógeno; R^{3} representa alcanoilo inferior sustituido o no sustituido; R^{4} representa hidrógeno; R^{5} representa alcanoilo inferior sustituido o no sustituido; R^{6} representa hidrógeno; R^{7} representa hidrógeno; y R^{8} representa acetilo puede ser preparado según la siguiente etapa de reacción.

20

[En la fórmula, R^{1a} representa (E)-3-metoxiacriloilo o COCH_{2}CH(OCH_{3})_{2}; R^{2c} representa hidrógeno o alcanoil-(inferior)oxi sustituido o no sustituido; y R^{21} representa alquilo inferior sustituido o no sustituido].

El alcanoil(inferior)oxi sustituido o no sustituido representado por R^{2c} tiene el mismo significado que el alcanoil(inferior)oxi sustituido o no sustituido anterior, y el alquilo inferior sustituido o no sustituido representado por R^{21} tiene el mismo significado que el alquilo inferior sustituido o no sustituido anterior.

Etapa 15

El Compuesto (IX) puede ser obtenido por reacción del LK6-A o el Compuesto (IIIa) con 2 a 100 equivalentes de un anhídrido de ácido, si fuera necesario, en un disolvente inerte.

Entre los ejemplos del disolvente inerte se incluyen diclorometano, cloroformo y dimetilformamida, y el anhídrido de ácido también puede ser utilizado como disolvente. La reacción se lleva a cabo a una temperatura entre 0ºC y el punto de ebullición del disolvente utilizado, preferiblemente de 20 a 30ºC durante 1 a 72 horas.

La conversión adicional de R^{2c} es posible utilizando el Compuesto (IX) obtenido en la etapa 15 como intermedio sintético. Por ejemplo, el Compuesto (IXa), es decir, el Compuesto (IX) en el que R^{2c} es hidrógeno puede ser obtenido hidrogenando el compuesto en el que R^{2c} es alcanoil(inferior)oxi en un disolvente inerte en presencia de un catalizador apropiado. En cuanto al disolvente inerte, se pueden utilizar alcoholes inferiores tales como metanol y etanol, acetato de etilo, dimetilformamida, etc. solos o en forma de una mezcla. Entre los catalizadores apropiados se incluyen aquellos utilizados convencionalmente en la hidrogenación, por ejemplo, paladio/carbono y óxido de platino.

La reacción se lleva a cabo a una temperatura entre 0ºC y el punto de ebullición del disolvente utilizado, preferiblemente de 20 a 30ºC durante 0,5 a 48 horas.

Los Compuestos (I) - (IX) anteriores pueden ser obtenidos combinando apropiadamente los métodos descritos antes. Adicionalmente, los Compuestos (I) descritos en la presente invención pueden ser obtenidos combinando los métodos utilizados convencionalmente en la química orgánica sintética.

Los compuestos deseados en los procedimientos descritos antes pueden ser purificados mediante combinaciones apropiadas de métodos de purificación utilizados convencionalmente en la química orgánica sintética, por ejemplo, filtración, extracción, lavado, secado, concentración, cristalización y diversas clases de cromatografía. Los intermedios pueden ser sometidos a la siguiente reacción sin purificación.

En el caso en el que se desea una sal del Compuesto (I) y éste es producido en forma de la sal deseada, puede ser sometido a purificación tal cual. En el caso en el que el Compuesto (I) es producido en estado libre y se desea su sal, la sal puede ser formada según un método convencional, esto es, disolviendo o suspendiendo el Compuesto (I) en un disolvente adecuado y añadiendo un ácido o una base deseado a esto.

Los Compuestos (I) y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos pueden existir en forma de aductos con agua o diversos disolventes, que también están dentro del alcance de la presente invención.

Los compuestos (I) y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos pueden ser utilizados como tales o en diversas formas farmacéuticas según la actividad farmacológica y el propósito de la administración. Las composiciones farmacéuticas de la presente invención pueden ser preparadas mezclando uniformemente una cantidad eficaz del Compuesto (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como ingrediente activo, con un portador farmacéuticamente aceptable. El portador puede adoptar una amplia variedad de formas según la forma farmacéutica deseable para la administración. Estas composiciones farmacéuticas están preferiblemente en una forma de dosificación unitaria para la administración oral o la administración parenteral en forma de pomada, inyectable, o similares.

Las tabletas pueden ser preparadas utilizando excipientes tales como lactosa, glucosa, sacarosa, manitol y metilcelulosa, agentes disgregantes tales como almidón, alginato de sodio, carboximetilcelulosa de calcio y celulosa cristalina, lubricantes tales como estearato de magnesio y talco, aglutinantes tales como gelatina, alcohol polivinílico, hidroxipropilcelulosa y metilcelulosa, tensioactivos tales como éster de ácido graso y sacarosa y éster de ácido graso y sorbitol, y similares de una manera convencional. Se prefiere que cada tableta contenga de 1 a 300 mg del ingrediente activo.

Los gránulos pueden ser preparados utilizando excipientes tales como lactosa y sacarosa, agentes disgregantes tales como almidón, aglutinantes tales como gelatina, y similares de una manera convencional. Los polvos pueden ser preparados utilizando excipientes tales como lactosa y manitol, y similares de una manera convencional. Las cápsulas pueden ser preparadas utilizando gelatina, agua, sacarosa, goma arábiga, sorbitol, glicerina, celulosa cristalina, estearato de magnesio, talco, y similares de una manera convencional. Se prefiere que cada cápsula contenga de 1 a 300 mg del ingrediente activo.

El jarabe puede ser preparado utilizando azúcares tales como sacarosa, agua, etanol, y similares de una manera convencional.

La pomada puede ser preparada utilizando bases para pomada tales como vaselina, parafina líquida, lanolina y macrogol, emulsionantes tales como lauril lactato de sodio, cloruro de benzalconio, monoéster de ácido graso y sorbitán, sal de sodio de carboximetilcelulosa y goma arábiga, y similares de una manera convencional.

Los inyectables pueden ser preparados utilizando disolventes tales como agua, solución salina fisiológica, aceites vegetales (v.g., aceite de oliva y aceite de cacahuete), oleato de etilo y propilenglicol, agentes solubilizantes tales como benzoato de sodio, salicilato de sodio y uretano, agentes de isotonocidad tales como cloruro de sodio y glucosa, conservantes tales como fenol, cresol, ácido p-hidroxibenzoico y clorobutanol, antioxidantes tales como ácido ascórbico y pirosulfito de sodio, y similares de una manera convencional.

Los Compuestos (I) y las sales de los mismos pueden ser administrados oralmente o parenteralmente en forma de pomada, inyectable, o similar. La dosis eficaz y el programa de administración del Compuesto (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo variará dependiendo del modo de administración, de la edad del paciente, del peso corporal y el estado, etc. Sin embargo, generalmente se prefiere administrar el Compuesto (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en una dosis de 0,01 a 20 mg/kg 1 a 4 veces al día.

Los ejemplos de los Compuestos (I) obtenidos mediante la presente invención se muestran en las Tablas 1 y 2.

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(Tabla pasa a página siguiente)

TABLA 1-1

21

TABLA 1-2

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TABLA 1-3

23

TABLA 1-4

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TABLA 1-5

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TABLA 1-6

26

TABLA 1-7

27

TABLA 1-8

28

TABLA 1-9

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TABLA 1-10

30

TABLA 1-11

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TABLA 1-12

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TABLA 1-13

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TABLA 2

34

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La actividad inmunosupresora de los Compuestos (I) típicos se describe más abajo.

Ejemplo de ensayo 1

Inhibición del crecimiento de las células T en reacción con linfocitos de ratón mixtos

Se separó por corte asépticamente un nódulo linfático de un ratón B10.BR (Japan SLC Inc.) y se lavó con una solución que comprendía solución salina equilibrada de Hank (HBSS, Gibco) y suero de ternera fetal al 2,5% (FCS, Gibco) (HBSS-FCS). Al nódulo linfático lavado se le añadió medio RPMI1640 que comprendía FCS al 10%, L-glutamina 200 mM al 1%, una solución de penicilina-estreptomicina al 1%, NCTC al 5%, HEPES 1 M al 1% (producidos todos por Gibco), hidrogenocarbonato de sodio al 7,5% y 2-mercaptoetanol 50 mM al 0,1% (referido en adelante como RPMI1640-FCS) para preparar una suspensión celular sencilla que tenía una densidad de 3 x 10^{6} células/ml.

Por separado, se separó cortando asépticamente el bazo de un ratón AKR (Japan SLC Inc.) para preparar una suspensión celular sencilla con HBSS-FCS. A la suspensión celular obtenida se añadió mitomicina C (MMC) (Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd.) a una concentración final de 0,05 mg/ml, seguido de incubación a 37ºC durante 30 minutos. Después, la suspensión fue lavada tres veces con HBSS-FCS, y se preparó una suspensión celular sencilla que tenía una densidad de 1 x 10^{7} células/ml utilizando RP1640-FCS.

En cada pocillo de una placa de microtitulación de 96 pocillos se colocaron 0,05 ml de la suspensión celular de nódulo linfático de ratón B10.Br (conteniendo 1,5 x 10^{5} células), 0,05 ml de suspensión celular de bazo de ratón AKR (conteniendo 5 x 10^{5} células) y 0,1 ml de una solución del Compuesto (I) en RPMI1640-FCS a cada concentración de ensayo, seguido de incubación en una incubadora con CO_{2} a 37ºC durante 72 horas. Las soluciones del compuesto de ensayo fueron preparadas para dar concentraciones finales de 7 x 10^{-10} - 7 x 10^{-6} M.

Se añadió timidina-[H^{3}] a los pocillos en una cantidad de 1 x 10^{-6} Ci, 18 horas antes del final de la incubación. Tras la incubación, las células fueron recogidas sobre un papel de filtro con una cosechadora celular, seguido de secado. Se añadió a las células un líquido de centelleo de tolueno, y se determinó la radiactividad de la timidina-[H^{3}] incorporada a las células utilizando un contador de centelleo en líquido (grupo de ensayo).

En cuanto al grupo de control, se añadieron 0,1 ml de RPMI1640-FCS que no contenía compuesto de ensayo, seguido de incubación de la misma manera que antes, y se determinó la radiactividad de la timidina-[H^{3}] incorporada a las células. A 0,05 ml de la suspensión celular de nódulo linfático de ratón B10.BR (conteniendo 1,5 x 10^{5} células) o 0,05 ml de la suspensión celular de bazo de ratón AKR (conteniendo 5 x 10^{5} células) se añadieron 0,15 ml de RPMI1640-FCS, seguido de incubación de la misma manera que antes, y se determinó la radiactividad de la timidina-[H^{3}] incorporada a las células.

La tasa de inhibición de crecimiento de las células T fue calculada según la siguiente ecuación.

Tasa de inhibición del crecimiento de las células T (%) = (C-T)/{C-(A+B)} x 100

C: Radiactividad del grupo de control

T: Radiactividad del grupo de ensayo

A: Radiactividad del ratón AKR tratado con MMC

B: Radiactividad del ratón B10.BR

(En la ecuación, la radiactividad del ratón AKR tratado con MMC hace referencia a la radiactividad de la timidina-[H^{3}] incorporada a las células de bazo de ratón AKR tratado con MMC, y la radiactividad del ratón B10.BR hace referencia a la radiactividad de la timidina-[H^{3}] incorporada a las células de nódulo linfático de ratón B10.BR).

La concentración inhibidora del 50% de cada compuesto frente al crecimiento de las células T en una reacción de linfocitos de ratón mezclados fue calculada a partir de la ecuación anterior. Los resultados se muestran en la Tabla 3.

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(Tabla pasa a página siguiente)

TABLA 3

35

Ejemplo de ensayo 2

Efecto de hipersensibilidad de tipo retardado de la planta del pie

Se inmunizaron ratones macho de la cepa Balb/c (8 semanas de edad, Charles River) mediante administración subcutánea de 0,1 ml de ácido 2,4,6-trinitrobenceno-sulfónico (TNBS) en el lado derecho. El ensayo se llevó a cabo utilizando grupos de ratones, constando cada grupo de 5 animales, que son un grupo de control tratado con metilcelulosa al 0,3% conteniendo DMSO al 3%, un grupo tratado con una concentración fija de un compuesto de ensayo suspendido en metilcelulosa al 0,3% conteniendo DMSO al 3%, y un grupo tratado con ciclosporina A (Sandoz
Pharmaceuticals, Ltd.).

Se administró intraperitonealmente metilcelulosa al 0,3% conteniendo DMSO al 3% o el compuesto de ensayo a los ratones 30 minutos antes del tratamiento de inmunización y después de eso cada 24 horas, 5 veces en total. Se administró oralmente ciclosporina A una hora antes del tratamiento de inmunización y después de eso cada 24 horas, 5 veces en total. El quinto día, cuando la sensibilización se había estabilizado, se inyectaron subcutáneamente 0,05 ml del TNBS 10 mM anterior como antígeno causante en la planta de la pata derecha. Dieciocho horas después de la inyección, se midió el grosor del pie de cada ratón de los grupos tratados con las respectivas cantidades de compuesto de ensayo con un Dial Thickness Gauge. El valor (T) fue obtenido restando el grosor del pie izquierdo de aquél del pie derecho. Por separado se midió el grosor de ambos pies de cada ratón del grupo tratado sin compuesto de ensayo y se obtuvo el valor (C) restando el grosor del pie izquierdo del pie derecho. Se determinó la tasa de supresión (%) según la ecuación [(C-T)/C x 100 (%). Los resultados se muestran en la Tabla 4.

TABLA 4

Compuesto Núm.	Dosis (mg/kg)	Tasa de supresión (%)
25	30	77
Ciclosporina A	30	83

Como se puede observar a partir de las Tablas 3 y 4, los Compuestos (I) tienen una excelente actividad inmunosupresora y son útiles como agentes terapéuticos para las enfermedades autoinmunes, las enfermedades alérgicas, las infecciones causadas por el transplante de órganos, etc. Los Compuestos (I) también son útiles como agentes terapéuticos para las enfermedades causadas por un crecimiento celular anormal tales como la leucemia y el
cáncer.

Mejores modos de llevar a cabo la invención

Ciertas realizaciones de la presente invención se ilustran en los siguientes ejemplos.

Las propiedades fisicoquímicas de los compuestos mostrados en los ejemplos de más abajo fueron determinadas utilizando los siguientes aparatos.

RMN H^{1}:	JEOL Alpha 400 (400 MHz)
	JEOL Lambda 300 (300 MHz)
	Bruker DMX-500 (500 MHz)
FABMS:	JEOL JMS-HX110

El pico (\delta) del espectro de resonancia magnética nuclear de protón (RMN H^{1}) utilizado en los ejemplos se expresa en unidades de 1/1.000.000 (ppm) hacia el campo magnético inferior a partir de tetrametilsilano. La forma observada, la constante de acoplamiento y el número de protón se muestran, en el orden dado, en el paréntesis tras el valor de \delta de cada señal. En los datos del RMN H^{1} ancho significa que la señal es ancha.

Ejemplo 1

(Compuesto 1)

Se disolvió LK6-A (48,0 mg, 0,15 mmoles) en dimetilsulfóxido (8 ml), y a esto se añadió amoníaco acuoso al 28% (0,15 ml), seguido de agitación a la temperatura ambiente durante 14 horas. Una vez que la mezcla de reacción se hubo diluido con cloroformo, la solución resultante se hizo pasar a través de una columna de gel de sílice para la adsorción, seguido de elución con cloroformo/metanol (93 : 7), con lo que se obtuvo el Compuesto 1 (38,0 mg,
83%).

RMN H^{1} (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 2,34 (s, 3H), 6,81 (d, J=7,3 Hz, 1H), 7,25 (ddd, J=14,6, 7,3, 7,3 Hz, 1H), 7,77 (dd ancho, J=7,3, 5,7 Hz, 1H), 8,02 (s ancho, 2H), 8,10 (s, 1H), 8,34 (s, 1H), 8,59 (s, 1H), 9,46 (dd ancho, J=14,6, 5,7 Hz, 1H), 9,94 (s ancho, 1H).

FABMS m/z 296 (M+H)^{+} C_{15}H_{13}N_{5}O_{2} = 295

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Ejemplo 2

(Compuesto 2)

Se disolvió LK6-A (39,1 mg, 0,13 mmoles) en dimetilsulfóxido (8 ml), y a esto se añadió dimetilamina acuosa al 50% (0,16 ml), seguido de agitación a la temperatura ambiente durante 3,5 horas. A la mezcla de reacción se añadió agua, y la mezcla resultante se extrajo con cloroformo. La capa orgánica se lavó dos veces con agua y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Una vez que el disolvente se hubo evaporado a presión reducida, el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice con cloroformo/metanol (9 : 1), con lo que se obtuvo el Compuesto 2 (24,8 mg, 61%).

RMN H^{1} (500 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 2,34 (s, 3H), 3,06 (s ancho, 3H), 3,19 (s ancho, 3H), 6,93 (d ancho, J=12,7 Hz, 1H), 7,83 (d, J=12,7 Hz, 1H), 8,01 (s ancho, 2H), 8,11 (s, 1H), 8,34 (s, 1H), 8,60 (s, 1H), 10,1 (s ancho, 1H).

FABMS m/z 324 (M+H)^{+} C_{17}H_{17}N_{5}O_{2} = 323

Ejemplo 3

(Compuesto 3)

Se disolvió LK6-A (20,5 mg, 0,07 mmoles) en dimetilsulfóxido (6 ml), y a esto se añadió dimetilamina acuosa al 50% (2 ml), seguido de agitación a la temperatura ambiente durante 2,5 horas. A la mezcla de reacción se añadió agua, y la mezcla resultante se extrajo tres veces con cloroformo. Las capas orgánicas se combinaron y se secaron sobre sulfato de sodio anhidro. Una vez que el disolvente se hubo evaporado a presión reducida, el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice con cloroformo/metanol (9 : 1), con lo que se obtuvo el Compuesto 3 (16,0 mg, 66%).

RMN H^{1} (500 MHz, CDCl_{3}) \delta 2,37 (s, 3H), 3,06 (s ancho, 3H), 3,22 (s ancho, 3H), 3,47 (s, 6H), 4,85 (s ancho, 2H), 6,63 (d, J=12,6 Hz, 1H), 7,96 (d, J=12,6 Hz, 1H), 8,15 (s, 1H), 8,70 (s, 1H), 9,04 (s ancho, 1H).

FABMS m/z 367 (M+H)^{+} C_{19}H_{22}N_{6}O_{2} = 366

Ejemplo 4

(Compuesto 4)

Se disolvió LK6-A (100 mg, 0,31 mmoles) en dimetilsulfóxido (10 ml), y a esto se añadió dietilamina (0,096 ml, 0,93 mmoles), seguido de agitación a la temperatura ambiente durante 50 minutos. A la mezcla de reacción se añadió agua, y la mezcla resultante se extrajo con cloroformo. La capa orgánica se lavó con agua y una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, y después se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Una vez que el disolvente se hubo evaporado a presión reducida, el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice con cloroformo/metanol (14 : 1) y cromatografía en capa fina preparativa con cloroformo/metanol (9 : 1), seguido de trituración con éter isopropílico, con lo que se obtuvo el Compuesto 4 (47,0 mg, 43%).

RMN H^{1} (500 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 1,1-1,2 (m, 6H), 2,28 (s, 3H), 3,3-3,5 (m, 4H), 6,90 (d ancho, J=12,7 Hz, 1H), 7,77 (d, J=12,9 Hz, 1H), 7,97 (s ancho, 2H), 8,02 (s, 1H), 8,30 (s, 1H), 8,54 (s, 1H), 9,97 (s, 1H).

FABMS m/z 352 (M+H)^{+} C_{19}H_{21}N_{5}O_{2} = 351

Ejemplo 5

(Compuesto 5)

Se disolvió LK6-A (29,8 mg, 0,10 mmoles) en dimetilsulfóxido (6 ml), y a esto se añadió piperidina (0,050 ml), seguido de agitación a la temperatura ambiente durante 15 horas. A la mezcla de reacción se añadió agua, y la mezcla resultante se extrajo con cloroformo. La capa orgánica se lavó dos veces con agua y después se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Una vez que el disolvente se hubo evaporado a presión reducida, el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice con cloroformo/metanol/trietilamina (97 : 1 : 2), con lo que se obtuvieron el Compuesto 5 (16,2 mg, 46%) y el Compuesto 6 (11,0 mg, 26%).

Compuesto 5: RMN H^{1} (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 1,64 (m, 6H), 2,36 (s, 3H), 3,54 (m, 4H), 7,05 (d, J=12,9 Hz, 1H), 7,82 (d, J=12,9 Hz, 1H), 8,16 (s, 1H), 8,31 (s ancho, 2H), 8,43 (s, 1H), 8,67 (s, 1H), 10,2 (s, 1H).

FABMS m/z 364 (M+H)^{+} C_{20}H_{21}N_{5}O_{2} = 363

Compuesto 6: RMN H^{1} (400 MHz, CD_{3}OD) \delta 1,76 (m, 6H), 1,81 (m, 6H), 2,33 (s, 3H), 3,6 (m, 4H), 3,9 (m, 4H), 6,79 (d, J=12,7 Hz, 1H), 8,01 (d, J=12,7 Hz, 1H), 8,08 (s, 1H), 8,61 (s, 1H).

FABMS m/z 447 (M+H)^{+} C_{25}H_{30}N_{6}O_{2} = 446

Ejemplo 6

(Compuesto 7)

Se disolvió LK6-A (31,0 mg, 0,10 mmoles) en dimetilsulfóxido (6 ml), y a esto se añadió N-metilpiperazina (0,050 ml), seguido de agitación a la temperatura ambiente durante 3,5 horas. A la mezcla de reacción se añadió agua, y la mezcla resultante se extrajo con cloroformo. La capa orgánica se lavó dos veces con agua y después se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Una vez que el disolvente se hubo evaporado a presión reducida, el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice con cloroformo/metanol (4 : 1), con lo que se obtuvo el Compuesto 7 (28,0 mg, 74%).

RMN H^{1} (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 2,24 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 2,43 (m, 4H), 3,56 (m, 4H), 7,09 (d, J=12,8 Hz, 1H), 7,80 (d, J=12,8 Hz, 1H), 8,01 (s ancho, 2H), 8,13 (s, 1H), 8,34 (s, 1H), 8,61 (s, 1H), 10,1 (s, 1H).

FABMS m/z 379 (M+H)^{+} C_{20}H_{22}N_{6}O_{2} = 378

Ejemplo 7

(Compuesto 8)

Se disolvió LK6-A (29,9 mg, 0,10 mmoles) en dimetilsulfóxido (6 ml), y a esto se añadió morfolina (0,050 ml), seguido de agitación a la temperatura ambiente durante 5 horas. A la mezcla de reacción se añadió agua, y la mezcla resultante se extrajo con cloroformo. La capa orgánica se lavó dos veces con agua y después se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Una vez que el disolvente se hubo evaporado a presión reducida, el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice con cloroformo/metanol/trietilamina (97 : 1 : 2), con lo que se obtuvo el Compuesto 8 (24,8 mg, 70%).

RMN H^{1} (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 2,37 (s, 3H), 3,60 (m, 4H), 3,71 (m, 4H), 7,12 (d, J=12,8 Hz, 1H), 7,87 (d, J=12,8 Hz, 1H), 8,23 (s, 1H), 8,61 (s, 1H), 8,78 (s, 1H), 8,92 (s ancho, 2H), 10,3 (s, 1H).

FABMS m/z 366 (M+H)^{+} C_{19}H_{19}N_{5}O_{3} = 365

Ejemplo 8

(Compuesto 9)

Se disolvió LK6-A (49,1 mg, 0,16 mmoles) en dimetilsulfóxido (10 ml), y a esto se añadió dibencilamina (0,10 ml), seguido de agitación a la temperatura ambiente durante 48 horas. A la mezcla de reacción se añadió agua, y la mezcla resultante se extrajo con cloroformo. La capa orgánica se lavó dos veces con agua y después se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Una vez que el disolvente se hubo evaporado a presión reducida, el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice con cloroformo/metanol (39 : 1), con lo que se obtuvo el Compuesto 9 (55,4 mg, 74%).

RMN H^{1} (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 2,27 (s, 3H), 4,67 (s, 2H), 4,70 (s, 2H), 7,18 (d, J=12,9 Hz, 1H), 7,2-7,4 (m, 10H), 8,04 (s ancho, 2H), 8,06 (s, 1H), 8,12 (d, J=12,9 Hz, 1H), 8,33 (s, 1H), 8,59 (s, 1H), 9,92 (s, 1H).

FABMS m/z 476 (M+H)^{+} C_{29}H_{25}N_{5}O_{2} = 475

Ejemplo 9

(Compuesto 10)

Se disolvió LK6-A (28,8 mg, 0,09 mmoles) en dimetilsulfóxido (6 ml), y a esto se añadió dietanolamina (0,050 ml), seguido de agitación a la temperatura ambiente durante 15 horas. La mezcla de reacción se diluyó con cloroformo, y la solución diluida resultante se hizo pasar a través de una columna de gel de sílice para la adsorción, seguido de elución con cloroformo/metanol (4 : 1), con lo que se obtuvo el Compuesto 10 (25,6 mg, 72%).

RMN H^{1} (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 2,32 (s, 3H), 3,5-3,8 (m, 8H), 4,8-4,9 (m,2H), 6,93 (d ancho, J=13 Hz, 1H), 7,81 (d, J=12,9 Hz, 1H), 8,01 (s ancho, 2H), 8,06 (s, 1H), 8,34 (s, 1H), 8,57 (s, 1H), 9,93 (s, 1H).

FABMS m/z 384 (M+H)^{+} C_{19}H_{21}N_{5}O_{4} = 383

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Ejemplo 10

(Compuesto 11)

Se disolvió LK6-A (60 mg, 0,19 mmoles) en dimetilsulfóxido (4 ml), y a esto se añadió etanolamina (0,030 ml, 0,50 mmoles), seguido de agitación a la temperatura ambiente durante 24 horas. Después, la mezcla de reacción se vertió en agua (200 ml) y la mezcla resultante se dejó estar a 5ºC durante 3 días para que precipitara. El producto precipitado se separó por filtración a través de un filtro de membrana, con lo que se obtuvo el Compuesto 11 (35,4 mg, 54%).

RMN H^{1} (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 2,34 (s, 3H), 3,4-3,5 (m, 2H), 3,55 (dd, J=10,5, 5,2 Hz, 2H), 4,90 (t, J=5,2 Hz, 1H), 6,79 (d, J=7,6 Hz, 1H), 7,28 (dd, J=13,1, 7,6 Hz, 1H), 8,00 (s ancho, 2H), 8,10 (s, 1H), 8,34 (d, JO1,0 Hz, 1H), 8,58 (d, J=1,0 Hz, 1H), 9,95 (s, 1H), 10,2-10,4 (m, 1H)

FABMS m/z 340 (M+H)^{+} C_{17}H_{17}N_{5}O_{3} = 339

Ejemplo 11

(Compuesto 12)

Se disolvió LK6-A (60 mg, 0,19 mmoles) en dimetilsulfóxido (4 ml), y a esto se añadió una solución acuosa de hidrocloruro de galactosamina (109,2 mg, 0,51 mmoles) y carbonato de potasio (36 mg, 0,26 mmoles), seguido de agitación a la temperatura ambiente durante 12 horas. Después la mezcla de reacción se vertió en agua (200 ml) y la mezcla resultante se dejó estar a 5ºC durante 3 días para que precipitara. El producto precipitado se separó por filtración a través de un filtro de membrana y se disolvió en dimetilsulfóxido (1 ml), y a esto se añadió. La mezcla resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice con cloroformo/metanol (82 : 18), con lo que se obtuvo el Compuesto 12 (47,8 mg, 54%).

RMN H^{1} (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta [sólo se muestra el componente principal (forma \alpha)] 2,34 (s, 3H), 3,4-3,6 (m, 4H), 3,78 (s ancho, 1H), 3,88 (t, J=6,4 Hz, 1H), 4,57 (t, J=5,7 Hz, 1H), 4,61 (d, J=4,6 Hz, 1H), 4,91 (d, J=7,3 Hz, 1H), 5,14 (t, J=3,9 Hz, 1H), 6,78 (d, J=7,5 Hz, 1H), 6,82 (d, J=4,6 Hz, 1H), 7,26 (dd, J=12,8, 7,5 Hz, 1H), 7,99 (s, 2H), 8,10 (s, 1H), 8,34 (d, J=1,9 Hz, 1H), 8,57 (d, J=1,9 Hz, 1H), 9,95 (s, 1H), 10,2 (dd, J=12,7, 9,8 Hz, 1H)

FABMS m/z 458 (M+H)^{+} C_{21}H_{23}N_{5}O_{7} = 457

Ejemplo 12

(Compuesto 13)

Se disolvió LK6-A (60 mg, 0,19 mmoles) en dimetilsulfóxido (4 ml), y a esto se añadieron 0,32 ml de una solución acuosa de hidrocloruro de glucosamina (109,2 mg, 0,51 mmoles) y a esto se añadió carbonato de potasio (36 mg, 0,21 mmoles), seguido de agitación a la temperatura ambiente durante 12 horas. Después, la mezcla de reacción se vertió en agua (200 ml), y la mezcla resultante se dejó estar a 5ºC durante 3 días para que precipitara. El producto precipitado se separó por filtración a través de un filtro de membrana y se disolvió en dimetilsulfóxido (1 ml), y a esto se añadió cloroformo (200 ml). La mezcla resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice con cloroformo/metanol (84 : 16), con lo que se obtuvo el Compuesto 13 (47,8 mg, 54%).

Forma \alpha: forma \beta = 3 : 1 (razón de la señal)

forma \alpha: RMN H^{1} (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 2,34 (s, 3H), 3,1-3,2 (m, 2H), 3,4-3,6 (m, 2H), 3,6-3,7 (m, 2H), 4,45 (t, J=5,9 Hz, 1H), 4,97 (d, J=5,6 Hz, 1H), 5,12 (t, J=4,1 Hz, 1H), 5,16 (d, J=6,1 Hz, 1H), 6,79 (d, J=7,6 Hz, 1H), 6,90 (d, J=4,1 Hz, 1H), 7,25 (dd, J=12,9, 7,6 Hz, 1H), 8,01 (s ancho, 2H), 8,10 (s, 1H), 8,34 (d, J=1,9 Hz, 1H), 8,57 (d, J=1,9 Hz, 1H), 9,90 (s, 1H), 10,2 (dd, J=12,9, 9,5 Hz, 1H)

forma \beta: RMN H^{1} (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 2,34 (s, 3H), 2,88 (dd, J=8,3, 18,1 Hz, 1H), 3,1-3,2 (m, 1H), 3,4-3,6 (m, 2H), 3,7-3,8 (m, 2H), 4,54 (t, J=5,8 Hz, 1H), 4,59 (t, J=7,7 Hz, 1H), 5,05 (d, J=5,4 Hz, 1H), 5,28 (d, J=6,1 Hz, 1H), 6,81 (d, J=8,5 Hz, 1H), 6,93 (d, J=7,7 Hz, 1H), 7,2-7,3 (m, 1H), 8,01 (s ancho, 2H), 8,10 (s, 1H), 8,34 (d, J=1,9 Hz, 1H), 8,57 (d, J=1,9 Hz, 1H), 9,90 (s, 1H), 10,2-10,3 (m, 1H)

FABMS m/z 458 (M+H)^{+} C_{21}H_{23}N_{5}O_{7} = 457

Ejemplo 13

(Compuesto 14)

Se disolvió LK6-A (60 mg, 0,19 mmoles) en dimetilsulfóxido (4 ml), y a esto se añadieron 0,32 ml de una solución acuosa de hidrocloruro de manosamina (109,2 mg, 0,51 mmoles) y a esto se añadió carbonato de potasio (36 mg, 0,21 mmoles), seguido de agitación a la temperatura ambiente durante 12 horas. Después, la mezcla de reacción se vertió en agua (300 ml), y la mezcla resultante se dejó estar a 5ºC durante 3 días para que precipitara. El producto precipitado se separó por filtración a través de un filtro de membrana y se disolvió en dimetilsulfóxido (1 ml), y a esto se añadió cloroformo (200 ml). La mezcla resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice con cloroformo/metanol (82 : 18), con lo que se obtuvo el Compuesto 14 (51,0 mg, 57,6%).

FABMS m/z 458 (M+H)^{+} C_{21}H_{23}N_{5}O_{7} = 457

Ejemplo 14

(Compuesto 15)

Se disolvió LK6-A (60 mg, 0,19 mmoles) en dimetilsulfóxido (4 ml), y a esto se añadieron 0,32 ml de una solución acuosa de D-glucamina (91,2 mg, 0,50 mmoles), seguido de agitación a la temperatura ambiente durante 12 horas. Después, la mezcla de reacción se vertió en agua (300 ml), y la mezcla resultante se dejó estar a 5ºC durante 3 días para que precipitara. El producto precipitado se separó por filtración a través de un filtro de membrana y se disolvió en dimetilsulfóxido (1 ml), y a esto se añadió cloroformo (200 ml). La mezcla resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice con cloroformo/metanol (82 : 18), con lo que se obtuvo el Compuesto 15 (49,0 mg, 55,0%).

RMN H^{1} (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 2,34 (s, 3H), 3,2-3,7 (m, 8H), 4,3-4,5 (m, 4H), 4,97 (d, J=5,1 Hz, 1H), 6,78 (d, J=7,4 Hz, 1H), 7,26 (dd, J=13,0, 7,4 Hz, 1H), 8,01 (s ancho, 2H), 8,10 (s, 1H), 8,34 (d, J=1,0 Hz, 1H), 8,58 (d, J=1,0 Hz, 1H), 9,97 (s, 1H), 10,3-10,4 (m, 1H)

FABMS m/z 460 (M+H)^{+} C_{21}H_{25}N_{5}O_{7} = 459

Ejemplo 15

(Compuesto 16)

Se disolvió LK6-A (60 mg, 0,19 mmoles) en dimetilsulfóxido (4 ml), y a esto se añadieron 0,3 ml de una solución acuosa de 1-amino-1-desoxi-\beta-D-galactosa (173,4 mg, 0,97 mmoles), seguido de agitación a la temperatura ambiente durante 24 horas. Después, la mezcla de reacción se vertió en agua (200 ml), y la mezcla resultante se dejó estar a 5ºC durante 3 días para que precipitara. El producto precipitado se separó por filtración a través de un filtro de membrana y se disolvió en dimetilsulfóxido (1 ml), y a esto se añadió cloroformo (200 ml). La mezcla resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice con cloroformo/metanol (84 : 16), con lo que se obtuvo el Compuesto 16 (32,7 mg, 37%).

RMN H^{1} (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 2,36 (s, 3H), 3,3-3,6 (m, 5H), 3,6-3,8 (m, 1H), 4,33 (t, J=8,6 Hz, 1H), 4,49 (d, J=5,4 Hz, 1H), 4,63 (t, J=5,4 Hz, 1H), 4,80 (d, J=5,9 Hz, 1H), 5,24 (d, J=5,6 Hz, 1H), 6,94 (d, J=7,8 Hz, 1H), 7,35 (dd, J=12,6, 7,8 Hz, 1H), 8,06 (s ancho, 2H), 8,12 (s, 1H), 8,35 (d, J=3,4 Hz, 1H), 8,60 (d, J=3,4 Hz, 1H), 9,97 (s, 1H), 10,29 (dd, J=12,6, 8,7 Hz, 1H)

FABMS m/z 458 (M+H)^{+} C_{21}H_{23}N_{5}O_{7} = 457

Ejemplo 16

(Compuesto 17)

Se disolvió LK6-A (60 mg, 0,19 mmoles) en dimetilsulfóxido (4 ml), y a esto se añadieron 0,3 ml de una solución acuosa de 1-amino-1-desoxi-\beta-D-glucosa (173,4 mg, 0,97 mmoles), seguido de agitación a la temperatura ambiente durante 24 horas. Después, la mezcla de reacción se vertió en agua (200 ml), y la mezcla resultante se dejó estar a 5ºC durante 3 días para que precipitara. El producto precipitado se separó por filtración a través de un filtro de membrana y se disolvió en dimetilsulfóxido (1 ml), y a esto se añadió cloroformo (200 ml). La mezcla resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice con cloroformo/metanol (84 : 16), con lo que se obtuvo el Compuesto 17 (27,4 mg, 31%).

RMN H^{1} (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 2,35 (s, 3H), 3,0-3,2 (m, 2H), 3,2-3,3 (m, 1H), 3,4-3,5 (m, 2H), 3,6-3,7 (m, 1H), 4,40 (d, J=8,6 Hz, 1H), 4,57 (d, J=6,0 Hz, 1H), 4,99 (d, J=5,4 Hz, 1H), 5,06 (d, J=4,9 Hz, 1H), 5,41 (d, J=5,6 Hz, 1H), 6,96 (d, J=7,8 Hz, 1H), 7,37 (dd, J=12,3, 7,9 Hz, 1H), 8,07 (s ancho, 2H), 8,12 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 8,59 (s, 1H), 9,98 (s, 1H), 10,3 (dd, J=12,3, 8,6 Hz, 1H)

FABMS m/z 458 (M+H)^{+} C_{21}H_{23}N_{5}O_{7} = 457

\newpage

Ejemplo 17

(Compuesto 18)

Se disolvió LK6-A (60 mg, 0,19 mmoles) en dimetilsulfóxido (3 ml), y a esto se añadió 2-acetamido-2-desoxi-1-tio-\beta-D-glucopiranosa-3,4,6-triacetato (80,6 mg, 0,22 mmoles), seguido de agitación a la temperatura ambiente durante 12 horas. Después, se añadió agua (200 ml) a la mezcla de reacción, el producto se extrajo con cloroformo (200 ml). El producto se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice con cloroformo/metanol (98 : 2), con lo que se obtuvo el Compuesto 18 (12 mg, 9,2%).

RMN H^{1} (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 1,79 (s, 3H), 1,85 (s, 3H), 1,94 (s, 3H), 1,99 (s, 3H), 2,34 (s, 3H), 3,95 (s, 3H), 3,9-4,0 (m, 1H), 4,05 (d, J=9,8 Hz, 1H), 4,09 (dd, J=12,5, 2,2 Hz, 1H), 4,23 (dd, J=12,5, 4,6 Hz, 1H), 4,96 (t, J=9,8 Hz, 1H), 5,21 (t, J=9,8 Hz, 1H), 5,65 (d, J=10,5 Hz, 1H), 7,64 (d, J=12,5 Hz, 1H), 7,89 (d, J=12,5 Hz, 1H), 8,15 (s, 1H), 8,24 (s ancho, 2H), 8,61 (s, 1H), 10,2 (s, 1H)

FABMS m/z 672 (M+H)^{+} C_{30}H_{33}N_{5}O_{11}S = 671

Ejemplo 18

(Compuesto 19)

Se disolvió LK6-A (60 mg, 0,19 mmoles) en dimetilsulfóxido (4 ml), y a esto se añadió 1-tio-\beta-D-glucosa-2,3,4,6-tetraacetato (84,6 mg, 0,2 3 mmoles), seguido de agitación a la temperatura ambiente durante 12 horas. Después, se añadió agua (200 ml) a la mezcla de reacción, el producto se extrajo con cloroformo (200 ml). El producto se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice con cloroformo/metanol (99 : 1), con lo que se obtuvo el Compuesto 19 (8,0 mg, 6,2%).

RMN H^{1} (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 1,91 (s, 3H), 1,94 (s, 3H), 1,99 (s, 3H), 2,02 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 3,94 (s, 3H), 4,1-4,3 (m, 3H), 4,9-5,1 (m, 2H), 5,40 (t, J=9,5 Hz, 1H), 5,70 (d, J=10,3 Hz, 1H), 7,63 (d, J=12,5 Hz, 1H), 7,89 (d, J=12,5 Hz, 1H), 8,15 (s, 1H), 8,3-8,4 (m, 2H), 8,63 (s, 1H), 10,2 (s, 1H)

FABMS m/z 673 (M+H)^{+} C_{30}H_{32}N_{4}O_{12}S = 672

Ejemplo 19

(Compuesto 20)

Se disolvió LK6-A (29,4 mg, 0,09 mmoles) en dimetilsulfóxido (6 ml), y a esto se añadió etilmercaptano (0,050 ml), seguido de agitación a la temperatura ambiente durante 20 horas. A la mezcla de reacción se añadió agua, y la mezcla resultante se extrajo con cloroformo. La capa orgánica se lavó dos veces con agua y después se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Una vez que el disolvente se hubo evaporado a presión reducida, el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice con cloroformo/metanol (49 : 1), con lo que se obtuvo el Compuesto 20 (23,1 mg, 66%).

RMN H^{1} (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 1,41 (t, J=7,4 Hz, 3H), 2,31 (s, 3H), 3,39 (c, J=7,4 Hz, 2H), 3,93 (s, 3H), 7,60 (d, J=12,5 Hz, 1H), 7,79 (s ancho, 2H), 7,87 (d, J=12,5 Hz, 1H), 8,12 (s, 1H), 8,40 (s, 1H), 10,1 (s, 1H)

FABMS m/z 371 (M+H)^{+} C_{18}H_{18}N_{4}O_{3}S = 370

Ejemplo 20

(Compuesto 21)

Se disolvió LK6-A (47,6 mg, 0,15 mmoles) en dimetilsulfóxido (10 ml), y a esto se añadió bencilmercaptano (0,10 ml), seguido de agitación a la temperatura ambiente durante 48 horas. La mezcla de reacción se diluyó con cloroformo, y la solución diluida resultante se hizo pasar a través de una columna de gel de sílice para la adsorción, seguido de elución con cloroformo/metanol (9 : 1). Una vez que el producto eluido se hubo concentrado a presión reducida, se añadió cloroformo al residuo. La mezcla resultante se lavó tres veces con agua y la capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Una vez que el disolvente se hubo evaporado a presión reducida, el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice con cloroformo/metanol (24 : 1), con lo que se obtuvo el Compuesto 21 (25,9 mg, 39%).

RMN H^{1} (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 2,33 (s, 3H), 3,94 (s, 3H), 4,68 (s, 2H), 7,24 (t, J=7,3 Hz, 1H), 7,31 (t, J=7,3 Hz, 2H), 7,52 (d, J=7,3 Hz, 2H), 7,61 (d, J=12,5 Hz, 1H), 7,87 (d, J=12,5 Hz, 1H), 7,90 (s ancho, 2H), 8,14 (s, 1H), 8,40 (s, 1H), 10,1 (s, 1H)

FABMS m/z 433 (M+H)^{+} C_{23}H_{20}N_{4}O_{3}S = 432

Ejemplo 21

(Compuesto 22)

Se disolvió LK6-A (62 mg, 0,20 mmoles) en dimetilformamida (6 ml), y a esto se añadió N-clorosuccinimida (40 mg, 0,30 mmoles), seguido de agitación a la temperatura ambiente durante 2 horas. A la mezcla de reacción se añadió agua, y la mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, y después se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Una vez que el disolvente se hubo evaporado a presión reducida, el residuo se purificó mediante cromatografía en capa fina preparativa con cloroformo/metanol (9 : 1), seguido de trituración con éter diisopropílico, con lo que se obtuvo el Compuesto 22 (8,2 mg, 12%).

RMN H^{1} (500 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 2,35 (s, 3H), 3,95 (s, 3H), 7,63 (d, J=12,5 Hz, 1H), 7,90 (d, J=12,5 Hz, 1H), 8,16 (d, J=12,5 Hz, 1H), 8,16 (s, 1H), 8,49 (s, 1H), 10,2 (s, 1H)

FABMS m/z 345 (M+H)^{+} C_{18}H_{13}Cl^{35}N_{4}O_{3} = 344

Ejemplo 22

(Compuesto 23)

Se repitió el mismo procedimiento que en el Ejemplo 21, excepto que se utilizó N-bromosuccinimida en lugar de N-clorosuccinimida, con lo que se obtuvo el Compuesto 23 (11 mg, 14%).

RMN H^{1} (500 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 2,35 (s, 3H), 3,95 (s, 3H), 7,63 (d, J=12,5 Hz, 1H), 7,90 (d, J=12,5 Hz, 1H), 8,15 (s, 1H), 8,40 (s, 1H), 10,2 (s, 1H)

FABMS m/z 391 (M+H)^{+} C_{18}H_{13}Br^{39}N_{4}O_{3} = 388

Ejemplo 23

(Compuesto 24)

Se repitió el mismo procedimiento que en el Ejemplo 21, excepto que se utilizó N-yodosuccinimida en lugar de N-clorosuccinimida, con lo que se obtuvo el Compuesto 24 (11 mg, 13%).

RMN H^{1} (500 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 2,34 (s, 3H), 3,95 (s, 3H), 7,63 (d, J=12,5 Hz, 1H), 7,90 (d, J=12,5 Hz, 1H), 8,14 (s, 1H), 8,22 (s, 1H), 10,2 (s, 1H)

FABMS m/z 437 (M+H)^{+} C_{18}H_{13}IN_{4}O_{3} = 436

Ejemplo 24

(Compuesto 25)

Se suspendió LK6-A (1,55 g, 5,00 mmoles) en cloroformo (200 ml), y a esto se añadieron metanol (40 ml) y carbonato de potasio (2,07 g, 15,0 mmoles), seguido de agitación a la temperatura ambiente durante 24 horas. A la mezcla de reacción se añadió agua, y la mezcla resultante se extrajo con cloroformo/metanol (9 : 1). Una vez que el disolvente se hubo evaporado a presión reducida, el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice con cloroformo/metanol (30 : 1), con lo que se obtuvo el Compuesto 25 (1,20 g, 70%).

RMN H^{1} (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 2,33 (s, 3H), 3,32 (s, 3H), 3,78 (d, J=5,7 Hz, 2H), 5,05 (t, J=5,7 Hz, 1H), 8,21 (s, 1H), 8,28 (s ancho, 1H), 8,37 (s, 1H), 8,52 (s, 1H).

FABMS m/z 343 (M+H)^{+} C_{17}H_{18}N_{4}O_{4} = 342

Ejemplo 25

(Compuesto 26)

Se suspendió LK6-A (1,00 g, 3,23 mmoles) en metanol (90 ml), y a esto se añadió una solución acuosa 1 N de hidróxido de sodio (20 ml), seguido de agitación a la temperatura ambiente durante 2,5 horas. A la mezcla de reacción se añadió agua, y la mezcla resultante se extrajo con cloroformo. Una vez que el disolvente se hubo evaporado a presión reducida, el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice con cloroformo/metanol (9 : 1), con lo que se obtuvo el Compuesto 26 (359 mg, 37%).

RMN H^{1} (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 3,30 (s, 6H), 3,68 (d, J=5,9 Hz, 2H), 5,03 (t, J=5,9 Hz, 1H), 5,94 (s, 1H), 7,10 (s ancho, 2H), 7,75 (s ancho, 2H), 8,08 (s, 1H), 8,44 (s, 1H).

FABMS m/z 301 (M+H)^{+} C_{15}H_{16}N_{4}O_{3} = 300

Ejemplo 26

(Compuesto 27)

Se disolvió el Compuesto 26 (80 mg, 0,27 mmoles) en dimetilsulfóxido (15 ml), y a esto se añadieron Tamices Moleculares 4A (300 mg), seguido de agitación a 90-100ºC durante 43 horas. A la mezcla de reacción se añadió agua, y la mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo (400 ml). Una vez que el disolvente se hubo evaporado a presión reducida, el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice con cloroformo/metanol (9 : 1), seguido de trituración con éter isopropílico, con lo que se obtuvo el Compuesto 27 (34 mg, 47%).

RMN H^{1} (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 3,90 (s, 3H), 5,93 (s, 1H), 7,18 (s ancho, 2H), 7,53 (d, J=12,7 Hz, 2H), 7,70 (s ancho, 2H), 7,82 (d, J=12,7 Hz, 1H), 8,08 (s, 1H), 8,54 (s, 1H).

FABMS m/z 269 (M+H)^{+} C_{14}H_{12}N_{4}O_{2} = 268

Ejemplo 27

(Compuesto 28)

Se disolvió el Compuesto 25 (164 mg, 0,48 mmoles) en cloroformo/metanol (9 : 1, 20 ml), y a esto se añadió borohidruro de sodio (36 mg, 0,96 mmoles) enfriando con hielo, seguido de agitación a la temperatura ambiente durante 2 horas. A la mezcla de reacción se añadió agua, y la mezcla resultante se extrajo dos veces con cloroformo/metanol (9 : 1). Una vez que el disolvente se hubo evaporado a presión reducida, el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice con cloroformo/metanol (19 : 1-14 : 1), seguido de trituración con éter isopropílico, con lo que se obtuvo el Compuesto 28 (17 mg, 10%).

RMN H^{1} (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 1,90 (ddd, J=13,7, 9,5, 3,7 Hz, 1H), 2,14 (ddd, J=13,7, 7,6, 3,7 Hz, 1H), 2,30 (s, 3H), 3,22 (s, 3H), 3,32 (s, 3H), 4,66 (dd, J=7,6, 3,7 Hz, 1H), 4,97 (ddd, J=9,5, 6,1, 3,7 Hz, 1H), 5,58 (d, J=6,4 Hz, 1H), 7,66 (s ancho, 2H), 7,96 (s, 1H), 8,05 (s, 1H), 8,25 (s, 1H), 9,94 (s, 1H).

FABMS m/z 345 (M+H)^{+} C_{17}H_{20}N_{4}O_{4} = 344

Ejemplo 28

(Compuesto 29)

Se disolvió el Compuesto 26 (50 mg, 0,17 mmoles) en cloroformo/metanol (9 : 1, 7 ml), y a esto se añadió borohidruro de sodio (19 mg, 0,50 mmoles) enfriando con hielo, seguido de agitación a la temperatura ambiente durante 30 minutos. A la mezcla de reacción se añadió agua, y la mezcla resultante se extrajo dos veces con acetato de etilo. Una vez que el disolvente se hubo evaporado a presión reducida, el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice con cloroformo/metanol (9 : 1), seguido de trituración con éter isopropílico, con lo que se obtuvo el Compuesto 29 (27 mg, 53%).

RMN H^{1} (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 1,87 (ddd, J=13,4, 9,5, 3,9 Hz, 1H), 2,14 (ddd, J=13,4, 7,8, 3,9 Hz, 1H), 3,22 (s, 6H), 4,62 (dd, J=7,8, 3,9 Hz, 1H), 4,90 (ddd, J=9,3, 5,4, 3,9 Hz, 1H), 5,41 (d, J=5,4 Hz, 1H), 5,88 (s, 1H), 6,71 (s ancho, 2H), 7,24 (s ancho, 2H), 7,88 (s, 1H), 7,94 (s, 1H).

FABMS m/z 303 (M+H)^{+} C_{15}H_{18}N_{4}O_{3} = 302

Ejemplo 29

(Compuesto 30)

Se disolvió LK6-A (155 mg, 0,500 mmoles) en cloroformo/metanol (9 : 1, 20 ml), y a esto se añadió borohidruro de sodio (38 mg, 1,0 mmoles) enfriando con hielo, seguido de agitación a la temperatura ambiente durante 2 horas. A la mezcla de reacción se añadió agua, y la mezcla resultante se extrajo dos veces con cloroformo/metanol (9 : 1). Una vez que el disolvente se hubo evaporado a presión reducida, el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice con cloroformo/metanol (14 : 1-9 : 1), seguido de trituración con éter isopropílico, con lo que se obtuvo el Compuesto 30 (18 mg, 11%).

RMN H^{1} (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 1,8-2,0 (m, 1H), 2,1-2,2 (m, 1H), 2,30 (s, 3H), 3,24 (s, 3H), 3,4-3,6 (m, 2H), 4,9-5,1 (m, 1H), 5,53 (d, J=6,1 Hz, 1H), 7,65 (ancho, 2H), 7,96 (s, 1H), 8,06 (s, 1H), 8,25 (s, 1H), 9,95 (ancho, 1H).

FABMS m/z 315 (M+H)^{+} C_{16}H_{18}N_{4}O_{3} = 314

Ejemplo 30

(Compuestos 31 y 32)

Se suspendió LK6-A (93 mg, 0,30 mmoles) en cloroformo (9 ml), y a esto se añadieron etilenglicol (1,5 ml) y carbonato de potasio (124, mg, 0,90 ml), seguido de agitación a la temperatura ambiente durante 42 horas. A la mezcla de reacción se añadió agua, y la mezcla resultante se extrajo con cloroformo. La capa orgánica se lavó una vez con agua. Una vez que el disolvente se hubo evaporado a presión reducida, el residuo se purificó mediante cromatografía en capa fina preparativa con cloroformo/metanol (6 : 1), seguido de trituración con éter isopropílico, con lo que se obtuvieron el Compuesto 31 (6,3 mg, 6,2%) y el Compuesto 32 (8,4 mg, 9,4%).

Compuesto 31: RMN H^{1} (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 2,34 (s, 3H), 3,8-3,9 (m, 2H), 3,83 (d, J=5,4 Hz, 2H), 3,9-4,0 (m, 2H), 5,45 (t, J=5,4 Hz, 1H), 8,14 (s, 1H), 8,29 (s ancho, 2H), 8,37 (s, 1H), 8,51 (s, 1H), 10,0 (s, 1H).

FABMS m/z 341 (M+H)^{+} C_{17}H_{16}N_{4}O_{4} = 340

Compuesto 32: RMN H^{1} (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 3,70 (d, J=5,4 Hz, 2H), 3,7-3,9 (m, 2H), 3,9-4,0 (m, 2H), 5,46 (t, J=5,4 Hz, 1H), 5,93 (s, 1H), 7,13 (s ancho, 2H), 7,77 (s ancho, 2H), 8,09 (s, 1H), 8,44 (s, 1H).

FABMS m/z 299 (M+H)^{+} C_{15}H_{14}N_{4}O_{3} = 298

Ejemplo 31

(Compuestos 33 y 34)

Se repitió el mismo procedimiento que en el Ejemplo 30, excepto que se utilizó propilenglicol en lugar de etilenglicol, con lo que se obtuvieron el Compuesto 33 (17 mg, 16%) y el Compuesto 34 (15 mg, 16%).

Compuesto 33: RMN H^{1} (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 1,36 (m, 1H), 1,90 (m, 1H), 2,35 (s, 3H), 3,7-3,8 (m, 2H), 3,75 (d, J=5,4 Hz, 2H), 3,9-4,1 (m, 2H), 5,24 (t, J=5,4 Hz, 1H), 8,13 (s, 1H), 8,28 (s ancho, 2H), 8,37 (s, 1H), 8,50 (s, 1H), 10,0 (s, 1H)

FABMS m/z 355 (M+H)^{+} C_{18}H_{18}N_{4}O_{4} = 354

Compuesto 34: RMN H^{1} (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 1,34 (m, 1H), 1,88 (m, 1H), 3,63 (d, J=5,4 Hz, 2H), 3,7-3,8 (m, 2H), 3,9-4,0 (m, 2H), 5,21 (t, J=5,4 Hz, 1H), 5,93 (s, 1H), 7,11 (s ancho, 2H), 7,76 (s ancho, 2H), 8,08 (s, 1H), 8,43 (s, 1H)

FABMS m/z 313 (M+H)^{+} C_{16}H_{16}N_{4}O_{3} = 312

Ejemplo 32

(Compuesto 35)

Se disolvió LK6-A (50 mg, 0,16 mmoles) en cloroformo/metanol (9 : 1, 7 ml), y a esto se añadieron trietilamina (0,067 ml, 0,48 mmoles) y cloroformiato de metilo (0,025 ml, 0,32 mmoles), seguido de agitación a la temperatura ambiente durante 45 minutos. A la mezcla de reacción se añadió agua, y la mezcla resultante se extrajo con cloroformo/metanol (9 : 1). Una vez que el disolvente se hubo evaporado a presión reducida, el residuo se trituró con éter isopropílico, con lo que se obtuvo el Compuesto 35 (45 mg, 76%).

RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3} + CD_{3}OD) \delta 2,37 (s, 3H), 3,90 (s, 3H), 3,92 (s, 3H), 7,10 (d, J=12,5 Hz, 1H), 7,90 (d, J=1,0 Hz, 1H), 7,93 (d, J=12,5 Hz, 1H), 8,18 (s, 1H), 8,38 (s, 1H)

FABMS m/z 369 (M+H)^{+} C_{18}H_{16}N_{4}O_{5} = 368

Ejemplo 33

(Compuesto 36)

Se repitió el mismo procedimiento que en el Ejemplo 32, excepto que se utilizó cloroformiato de etilo en lugar de cloroformiato de metilo, con lo que se obtuvo el Compuesto 36 (64%).

RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3} + CD_{3}OD) \delta 1,36 (t, J=7,1 Hz, 3H), 2,37 (s, 3H), 3,92 (s, 3H), 4,3-4,4 (m, 2H), 7,11 (d, J=12,5 Hz, 1H), 7,94 (d, J=12,5 Hz, 1H), 7,94 (d, J=1,0 Hz, 1H), 8,17 (d, J=0,7 Hz, 1H), 8,38 (s, 1H)

FABMS m/z 383 (M+H)^{+} C_{19}H_{18}N_{4}O_{5} = 382

Ejemplo 34

(Compuesto 36)

Se repitió el mismo procedimiento que en el Ejemplo 32, excepto que se utilizó cloroformiato de n-propilo en lugar de cloroformiato de metilo, con lo que se obtuvo el Compuesto 37 (85%).

RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3} + CD_{3}OD) \delta 1,01 (t, J=7,5 Hz, 3H), 1,7-1,8 (m, 2H), 2,37 (s, 3H), 3,92 (s, 3H), 4,1-4,3 (m, 2H), 7,11 (d, J=12,5 Hz, 1H), 7,93 (d, J=12,5 Hz, 1H), 7,94 (d, J=1,0 Hz, 1H), 8,18 (s, 1H), 8,38 (s, 1H)

FABMS m/z 383 (M+H)^{+} C_{20}H_{20}N_{4}O_{5} = 312

Ejemplo 35

(Compuesto 38)

Se repitió el mismo procedimiento que en el Ejemplo 32, excepto que se utilizó cloroformiato de n-butilo en lugar de cloroformiato de metilo, con lo que se obtuvo el Compuesto 38 (56%).

RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3} + CD_{3}OD) \delta 0,93 (t, J=7,3 Hz, 3H), 1,3-1,5 (m, 2H), 1,6-1,8 (m, 2H), 2,35 (s, 3H), 3,91 (s, 3H), 4,12 (t, J=6,7 Hz, 2H), 7,09 (d, J=12,0 Hz, 1H), 7,91 (d, J=1,0 Hz, 1H), 7,92 (d, J=12,2 Hz, 1H), 8,17 (d, J=1,0 Hz, 1H), 8,36 (s, 1H)

FABMS m/z 411 (M+H)^{+} C_{21}H_{22}N_{4}O_{5} = 410

Ejemplo 36

(Compuesto 39)

Se repitió el mismo procedimiento que en el Ejemplo 32, excepto que se utilizó cloroformiato de n-octilo en lugar de cloroformiato de metilo, con lo que se obtuvo el Compuesto 39 (79%).

RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3} + CD_{3}OD) \delta 0,8-1,8 (m, 15H), 2,36 (s, 3H), 3,92 (s, 3H), 4,2-4,4 (m, 2H), 7,11 (d, J=12,5 Hz, 1H), 7,93 (d, J=12,7 Hz, 1H), 7,93 (s, 1H), 8,18 (s, 1H), 8,37 (s, 1H)

FABMS m/z 467 (M+H)^{+} C_{25}H_{30}N_{4}O_{5} = 466

Ejemplo 37

(Compuesto 40)

Se repitió el mismo procedimiento que en el Ejemplo 32, excepto que se utilizó cloroformiato de bencilo en lugar de cloroformiato de metilo, con lo que se obtuvo el Compuesto 40 (80%).

RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3} + CD_{3}OD) \delta 2,36 (s, 3H), 3,91 (s, 3H), 5,17 (s, 2H), 7,10 (d, J=12,5 Hz, 1H), 7,3-7,5 (m, 5H), 7,92 (d, J=12,5 Hz, 1H), 7,94 (d, J=0,7 Hz, 1H), 8,16 (s, 1H), 8,37 (s, 1H)

FABMS m/z 445 (M+H)^{+} C_{24}H_{20}N_{4}O_{5} = 444

Ejemplo 38

(Compuesto 41)

Se disolvió el Compuesto 25 (97 mg, 0,28 mmoles) en dimetilformamida (5 ml), y a esto se añadieron hidruro de sodio (57 mg, 1,4 mmoles) y yodometano (0,088 ml, 1,4 mmoles) enfriando con hielo, seguido de agitación a la temperatura ambiente durante una hora. A la mezcla de reacción se añadió agua, y la mezcla resultante se extrajo dos veces con acetato de etilo. Una vez que el disolvente se hubo evaporado a presión reducida, el residuo se purificó mediante cromatografía en capa fina preparativa con cloroformo/metanol (9 : 1), seguido de trituración con éter isopropílico, con lo que se obtuvo el Compuesto 41 (26 mg, 23%).

RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,27 (d, J=7,1 Hz, 3H), 2,00 (s, 3H), 3,30 (s, 3H), 3,39 (s, 3H), 3,51 (s, 3H), 3,68 (s ancho, 6H), 4,67 (quintete, J=7,1 Hz, 1H), 4,84 (d, J=7,8 Hz, 1H), 7,17 (s, 1H), 8,54 (s, 1H), 8,64 (s, 1H).

FABMS m/z 399 (M+H)^{+} C_{21}H_{26}N_{4}O_{4} = 398

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Ejemplo 39

(Compuestos 42 y 43)

Se disolvió el Compuesto 26 (60 mg, 0,20 mmoles) en dimetilformamida (4 ml) en atmósfera de argon, y a esto se añadieron hidruro de sodio (48 mg, 1,2 mmoles) y yodometano (0,075 ml, 1,2 mmoles) enfriando con hielo, seguido de agitación a la temperatura ambiente durante 15 minutos. A la mezcla de reacción se añadió agua, y la mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo. Una vez que el disolvente se hubo evaporado a presión reducida, el residuo se purificó mediante cromatografía en capa fina preparativa con cloroformo/metanol (9 : 1). Después, las dos fracciones obtenidas se trituraron con éter isopropílico, con lo que se obtuvieron el Compuesto 42 (32 mg, 35%) y el Compuesto 43 (5,7 mg, 7,7%).

Compuesto 42: RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,28 (d, J=7,1 Hz, 3H), 3,33 (s, 3H), 3,43 (s, 3H), 3,62 (s, 6H), 3,65 (s ancho, 6H), 4,70 (quintete, J=7,1 Hz, 1H), 4,82 (d, J=8,3 Hz, 1H), 5,72 (s, 1H), 8,31 (s, 1H), 8,64 (s, 1H).

FABMS m/z 371 (M+H)^{+} C_{20}H_{26}N_{4}O_{3} = 370

Compuesto 43: RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 3,62 (s, 6H), 3,65 (s ancho, 6H), 3,85 (s, 3H), 5,77 (s, 1H), 7,27 (d, J=13,2 Hz, 1H), 7,93 (d, J=12,7 Hz, 1H), 8,32 (s, 1H), 8,72 (s, 1H)

FABMS m/z 325 (M+H)^{+} C_{18}H_{20}N_{4}O_{2} = 324

Ejemplo 40

(Compuesto 44)

Se disolvió el Compuesto 25 (900 mg, 2,63 mmoles) en cloroformo/metanol (9 : 1, 100 ml), y a esto se añadieron trietilamina (0,73 ml, 5,3 mmoles) y tribromuro de tetrabutilamonio (2,04 g, 4,21 mmoles), seguido de agitación a la temperatura ambiente durante 20 minutos. A la mezcla de reacción se añadió agua, y la mezcla resultante se extrajo dos veces con cloroformo/metanol (9 : 1). La capa orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, y después se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Una vez que el disolvente se hubo evaporado a presión reducida, el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice con cloroformo/metanol (30 : 1), con lo que se obtuvo el Compuesto 44 (1,02 g, 92%).

RMN H^{1} (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 2,34 (s, 3H), 3,32 (s, 6H), 3,79 (d, J=5,6 Hz, 2H), 5,04 (t, J=5,6 Hz, 1H), 8,13 (s, 1H), 8,28 (s, 1H), 10,1 (s ancho, 1H).

FABMS m/z 423, 421 (M+H)^{+} C_{17}H_{17}Br^{79}N_{4}O_{4} = 420

Ejemplo 41

(Compuesto 45)

Se disolvió el Compuesto 44 (100 mg, 0,238 mmoles) en dimetilformamida (10 ml), y a esto se añadieron diisopropiletilamina (0,21 ml, 1,2 mmoles) e hidrocloruro de dimetilamina (98 mg, 1,2 mmoles), seguido de agitación a 70ºC durante 2,5 horas. A la mezcla de reacción se añadió agua, y la mezcla resultante se extrajo dos veces con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, y después se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Una vez que el disolvente se hubo evaporado a presión reducida, el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice con cloroformo/metanol (30 : 1), con lo que se obtuvo el Compuesto 45 (27 mg, 29%).

RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 2,27 (s, 3H), 3,32 (s, 6H), 3,38 (s, 6H), 3,76 (d, J=5,6 Hz, 2H), 5,07 (t, J=5,6 Hz, 1H), 6,79 (s ancho, 2H), 8,05 (s, 1H), 8,44 (s, 1H), 9,82 (s, 1H).

FABMS m/z 386 (M+H)^{+} C_{19}H_{23}N_{5}O_{4} = 385

Ejemplo 42

(Compuesto 46)

Se disolvió el Compuesto 45 (46 mg, 0,12 mmoles) en dimetilsulfóxido (10 ml), y a esto se añadieron Tamices Moleculares 4A (200 mg), seguido de agitación a 90ºC durante 40 horas. A la mezcla de reacción se añadió cloroformo (200 ml), y la mezcla resultante se hizo pasar a través de una columna de gel de sílice para la adsorción, seguido de elución con cloroformo/metanol/-trietilamina (190 : 10 : 3). El producto eluido se trituró con éter isopropílico, con lo que se obtuvo el Compuesto 46 (14 mg, 33%).

RMN H^{1} (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 2,30 (s, 3H), 3,45 (s ancho, 6H), 3,95 (s ancho, 2H), 7,60 (d, J=12,7 Hz, 1H), 7,89 (d, J=12,4 Hz, 1H), 8,14 (s, 1H), 8,60 (s, 1H), 10,0 (s ancho, 1H).

FABMS m/z 354 (M+H)^{+} C_{18}H_{19}N_{5}O_{3} = 353

Ejemplo 43

(Compuesto 47)

Se disolvió el Compuesto 44 (150 mg, 0,356 mmoles) en dimetilformamida (10 ml), y a esto se añadió 1-metilpiperazina (0,20 ml, 1,8 mmoles), seguido de agitación a 70ºC durante 6 horas. A la mezcla de reacción se añadió agua, y la mezcla resultante se extrajo dos veces con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, y después se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Una vez que el disolvente se hubo evaporado a presión reducida, el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice con cloroformo/metanol (9 : 1), seguido de trituración con éter isopropílico, con lo que se obtuvo el Compuesto 47 (88 mg, 56%).

RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 2,35 (s, 3H), 2,39 (s, 3H), 2,62 (t, J=5,1 Hz, 4H), 3,46 (s, 6H), 3,73 (d, J=5,6 Hz, 2H), 3,94 (t, J=5,1 Hz, 4H), 5,14 (s ancho, 2H), 5,15 (t, J=5,6 Hz, 1H), 8,15 (s, 1H), 8,56 (s, 1H), 8,94 (s ancho, 1H)

FABMS m/z 441 (M+H)^{+} C_{22}H_{28}N_{6}O_{4} = 440

Ejemplo 44

(Compuesto 48)

Se repitió el mismo procedimiento que en el Ejemplo 42, excepto que se utilizó el Compuesto 47 (60 mg, 0,14 mmoles) en lugar del Compuesto 45, con lo que se obtuvo el Compuesto 48 (31 mg, 54%).

RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 2,36 (s, 3H), 2,39 (s, 3H), 2,62 (t, J=5,1 Hz, 4H), 3,94 (s, 3H), 3,95 (d, J=5,1 Hz, 4H), 5,06 (s ancho, 2H), 7,23 (d, J=12,5 Hz, 1H), 7,94 (d, J=12,5 Hz, 1H), 8,14 (s, 1H), 8,64 (s, 1H), 8,95 (s ancho, 1H)

FABMS m/z 409 (M+H)^{+} C_{21}H_{24}N_{6}O_{3} = 408

Ejemplo 45

(Compuesto 49)

Se repitió el mismo procedimiento que en el Ejemplo 43, excepto que se utilizó morfolina (0,16 ml, 1,8 mmoles) en lugar de 1-metilpiperazina, con lo que se obtuvo el Compuesto 49 (93 mg, 61%) a partir del Compuesto 44 (150 mg, 0,356 mmoles).

RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 2,36 (s, 3H), 3,46 (s, 6H), 3,73 (d, J=5,6 Hz, 2H), 3,8-3,9 (m, 8H), 5,13 (s ancho, 2H), 5,15 (t, J=5,6 Hz, 1H), 8,16 (s, 1H), 8,54 (s, 1H), 8,94 (s ancho, 1H)

FABMS m/z 428 (M+H)^{+} C_{21}H_{25}N_{5}O_{5} = 427

Ejemplo 46

(Compuesto 50)

Se repitió el mismo procedimiento que en el Ejemplo 43, excepto que se utilizó el Compuesto 49 (60 mg, 0,14 mmoles) en lugar del Compuesto 45, con lo que se obtuvo el Compuesto 50 (42 mg, 76%).

RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 2,36 (s, 3H), 2,61 (s, 2H), 3,91 (s, 6H), 3,94 (s, 3H), 5,07 (s ancho, 2H), 7,22 (d, J=12,5 Hz, 1H), 7,94 (d, J=12,5 Hz, 1H), 8,15 (s, 1H), 8,62 (s, 1H), 8,96 (s ancho, 1H).

FABMS m/z 396 (M+H)^{+} C_{20}H_{21}N_{5}O_{4} = 395

Ejemplo 47

(Compuesto 51)

Se repitió el mismo procedimiento que en el Ejemplo 43, excepto que se utilizó azida de sodio (154 mg, 2,38 mmoles) en lugar de 1-metilpiperazina, con lo que se obtuvo el Compuesto 51 (104 mg, 76%) a partir del Compuesto 44 (200 mg, 0,475 mmoles).

RMN H^{1} (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 2,36 (s, 3H), 3,34 (s, 6H), 3,83 (d, J=5,6 Hz, 2H), 5,07 (t, J=5,6 Hz, 1H), 7,98 (s ancho, 2H), 8,40 (s, 1H), 8,78 (s, 1H), 10,2 (s ancho, 1H).

FABMS m/z 384 (M+H)^{+} C_{17}H_{17}N_{7}O_{4} = 383

Ejemplo 48

(Compuesto 52)

La reacción se llevó a cabo de una manera similar a la del Ejemplo 42, excepto que se utilizó el Compuesto 51 (60 mg, 0,14 mmoles) en lugar del Compuesto 45. La mezcla de reacción se filtró, seguido de la adición de agua y la extracción con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, y después se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Una vez que el disolvente se hubo evaporado a presión reducida, el residuo se trituró con éter isopropílico, con lo que se obtuvo el Compuesto 52 (12 mg, 21%).

RMN H^{1} (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 2,37 (s, 3H), 3,97 (s, 3H), 7,62 (d, J=12,7 Hz, 1H), 7,92 (s ancho, 2H), 7,94 (d, J=12,5 Hz, 1H), 8,42 (s, 1H), 8,85 (s, 1H), 10,3 (s ancho, 1H).

FABMS m/z 352 (M+H)^{+} C_{16}H_{13}N_{7}O_{3} = 351

Ejemplo 49

(Compuesto 53)

Se disolvió el Compuesto 25 (200 mg, 0,585 mmoles) en dimetilsulfóxido (10 ml), y a esto se añadió bencilamina (0,64 ml, 59 mmoles), seguido de agitación a la temperatura ambiente durante 4 días. A la mezcla de reacción se añadió agua, y la mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, y después se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Una vez que el disolvente se hubo evaporado a presión reducida, el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice con cloroformo/metanol (9 : 1), con lo que se obtuvo el Compuesto 53 (214 mg, 81%).

RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 2,26 (s, 3H), 3,31 (s, 6H), 3,74 (d, J=5,9 Hz, 2H), 4,75 (d, J=5,4 Hz, 2H), 5,06 (t, J=5,9 Hz, 1H), 6,62 (s ancho, 2H), 7,26 (t, J=7,3 Hz, 1H), 7,35 (t, J=7,5 Hz, 2H), 7,44 (d, J=7,6 Hz, 2H), 7,99 (s, 1H), 8,37 (s ancho, 1H), 8,66 (s, 1H), 9,78 (s, 1H)

FABMS m/z 448 (M+H)^{+} C_{24}H_{25}N_{5}O_{4} = 447

Ejemplo 50

(Compuesto 54)

La reacción se llevó a cabo de una manera similar a la del Ejemplo, excepto que se utilizó el Compuesto 53 (60 mg, 0,14 mmoles) en lugar del Compuesto 45. La mezcla de reacción se filtró, seguido de la adición de agua y la extracción con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, y después se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Una vez que el disolvente se hubo evaporado a presión reducida, el residuo se purificó mediante cromatografía en capa fina preparativa con cloroformo/metanol (9 : 1), seguido de trituración con éter isopropílico, con lo que se obtuvo el Compuesto 54 (6,1 mg, 33%).

RMN H^{1} (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 2,28 (s, 3H), 3,93 (s, 3H), 4,75 (s ancho, 2H), 6,57 (s ancho, 2H), 7,27 (t, J=7,6 Hz, 1H), 7,35 (t, J=7,6 Hz, 2H), 7,45 (d, J=7,6 Hz, 2H), 7,61 (t, J=12,7 Hz, 1H), 7,87 (d, J=12,7 Hz, 1H), 8,03 (s, 1H), 8,42 (s ancho, 1H), 8,78 (s, 1H), 9,92 (s, 1H)

FABMS m/z 416 (M+H)^{+} C_{23}H_{21}N_{5}O_{3} = 415

Ejemplo 51

(Compuesto 55)

Se disolvió el Compuesto 25 (50 mg, 0,15 mmoles) en dimetilsulfóxido (3 ml), y a esto se añadió piperidina (0,14 ml, 1,5 mmoles), seguido de agitación a la temperatura ambiente durante 20 horas. A la mezcla de reacción se añadió agua, y la mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, y después se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Una vez que el disolvente se hubo evaporado a presión reducida, el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice con cloroformo/metanol (50 : 1), con lo que se obtuvo el Compuesto 55 (53 mg, 83%).

RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,79 (s ancho, 6H), 2,36 (s, 3H), 3,46 (s, 6H), 3,73 (d, J=5,7 Hz, 2H), 3,96 (s ancho, 4H), 5,15 (t, J=5,7 Hz, 1H), 8,18 (s, 1H), 8,61 (s ancho, 1H), 8,92 (s, 1H)

FABMS m/z 426 (M+H)^{+} C_{22}H_{27}N_{5}O_{4} = 425

Ejemplo 52

(Compuesto 56)

Se repitió el mismo procedimiento que en el Ejemplo 50, excepto que se utilizó el Compuesto 55 (47 mg, 0,11 mmoles) en lugar del Compuesto 53, con lo que se obtuvo el Compuesto 56 (21 mg, 49%).

RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 1,69 (s ancho, 6H), 2,29 (s, 3H), 3,84 (s ancho, 2H), 3,94 (s, 3H), 6,79 (s ancho, 2H), 7,62 (d, J=12,5 Hz, 1H), 7,88 (d, J=12,5 Hz, 1H), 8,08 (s, 1H), 8,57 (s ancho, 1H), 9,98 (s, 1H)

FABMS m/z 416 (M+H)^{+} C_{23}H_{21}N_{5}O_{3} = 415

Ejemplo 53

(Compuesto 57)

Se disolvió el Compuesto 25 (50 mg, 0,15 mmoles) en dimetilsulfóxido (3 ml), y a esto se añadió anilina (0,15 ml, 1,5 mmoles), seguido de agitación a la temperatura ambiente durante 20 horas. A la mezcla de reacción se añadió agua, y la mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, y después se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Una vez que el disolvente se hubo evaporado a presión reducida, el residuo se trituró con éter isopropílico, con lo que se obtuvo el Compuesto 57 (44 mg, 68%).

RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 2,29 (s, 3H), 3,33 (s, 6H), 3,78 (d, J=5,9 Hz, 2H), 5,08 (t, J=5,9 Hz, 1H), 6,97 (t, J=7,5 Hz, 1H), 7,06 (s ancho, 2H), 7,35 (t, J=7,5 Hz, 2H), 8,07 (s, 1H), 8,16 (d, J=8,1 Hz, 2H), 8,90 (s, 1H), 9,90 (s, 1H), 10,2 (s, 1H)

FABMS m/z 434 (M+H)^{+} C_{23}H_{23}N_{5}O_{4} = 433

Ejemplo 54

(Compuesto 58)

Se repitió el mismo procedimiento que en el Ejemplo 50, excepto que se utilizó el Compuesto 57 (32 mg, 0,074 mmoles) en lugar del Compuesto 53, con lo que se obtuvo el Compuesto 58 (7,5 mg, 25%).

RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 2,30 (s, 3H), 3,95 (s, 3H), 6,79 (t, J=7,3 Hz, 1H), 6,99 (s ancho, 2H), 7,35 (t, J=8,1 Hz, 2H), 7,66 (d, J=12,5 Hz, 1H), 7,91 (d, J=12,5 Hz, 1H), 8,10 (s, 1H), 8,17 (d, J=8,1 Hz, 2H), 9,01 (s, 1H), 10,0 (s, 1H), 10,2 (s, 1H)

FABMS m/z 402 (M+H)^{+} C_{22}H_{19}N_{5}O_{3} = 401

Ejemplo 55

(Compuesto 59)

Se disolvió el Compuesto 25 (50 mg, 0,15 mmoles) en dimetilsulfóxido (3 ml), y a esto se añadió n-butilamina (0,15 ml, 1,5 mmoles), seguido de agitación a la temperatura ambiente durante 20 horas. A la mezcla de reacción se añadió agua, y la mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, y después se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Una vez que el disolvente se hubo evaporado a presión reducida, el residuo se purificó mediante cromatografía en capa fina preparativa con cloroformo/metanol (9 : 1), con lo que se obtuvo el Compuesto 59 (32 mg, 52%).

RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 0,94 (t, J=7,5 Hz, 3H), 1,43 (sextete, J=7,5 Hz, 2H), 1,66 (quintete, J=7,4 Hz, 2H), 2,05 (s, 3H), 3,30 (s, 6H), 3,50 (t ancho, 2H), 3,74 (d, J=5,7 Hz, 2H9, 5,06 (t, J=5,7 Hz, 1H), 6,65 (s ancho, 1H), 8,00 (s, 1H), 8,65 (s, 1H), 9,82 (s, 1H)

FABMS m/z 414 (M+H)^{+} C_{21}H_{27}N_{5}O_{4} = 413

Ejemplo 56

(Compuesto 60)

Se repitió el mismo procedimiento que en el Ejemplo 50, excepto que se utilizó el Compuesto 59 (27 mg, 0,065 mmoles) en lugar del Compuesto 53, con lo que se obtuvo el Compuesto 60 (12 mg, 48%).

RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 0,94 (t, J=7,2 Hz, 3H), 1,43 (sextete, J=7,2 Hz, 2H), 1,67 (quintete, J=7,2 Hz, 2H), 2,28 (s, 3H), 3,50 (t, J=7,2 Hz, 2H), 3,93 (s, 3H), 6,59 (s ancho, 2H), 7,61 (d, J=12,5 Hz, 1H), 7,88 (d, J=12,5 Hz, 1H), 8,04 (s, 1H), 8,77 (s, 1H), 9,94 (s, 1H)

FABMS m/z 382 (M+H)^{+} C_{20}H_{23}N_{5}O_{3} = 381

Ejemplo 57

(Compuesto 61)

Se disolvió el Compuesto 25 (50 mg, 0,15 mmoles) en dimetilsulfóxido (3 ml), y a esto se añadió propargilamina (0,20 ml, 3,0 mmoles), seguido de agitación a la temperatura ambiente durante 6 días. A la mezcla de reacción se añadió agua, y la mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, y después se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Una vez que el disolvente se hubo evaporado a presión reducida, el residuo se purificó mediante cromatografía en capa fina preparativa con cloroformo/metanol (9 : 1), con lo que se obtuvo el Compuesto 61 (27 mg, 46%).

RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 2,26 (s, 3H), 3,21 (t, J=2,6 Hz, 1H), 3,31 (s, 6H), 3,75 (d, J=5,9 Hz, 2H), 4,31 (dd, J=5,3, 2,6 Hz, 2H), 5,05 (t, J=5,8 Hz, 1H), 6,78 (s ancho, 2H), 8,00 (s, 1H), 8,26 (t, J=5,3 Hz, 1H), 8,62 (s, 1H), 9,82 (s, 1H)

FABMS m/z 396 (M+H)^{+} C_{20}H_{21}N_{5}O_{4} = 395

Ejemplo 58

(Compuesto 62)

Se repitió el mismo procedimiento que en el Ejemplo 50, excepto que se utilizó el Compuesto 61 (24 mg, 0,61 mmoles) en lugar del Compuesto 53, con lo que se obtuvo el Compuesto 62 (3,5 mg, 16%).

RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 2,28 (s, 3H), 3,21 (s, 1H), 3,93 (s, 3H), 4,31 (s ancho, 2H), 6,70 (s ancho, 2H), 7,61 (d, J=12,2 Hz, 1H), 7,87 (d, J=12,1 Hz, 1H), 8,04 (s, 1H), 8,27 (s ancho, 1H), 8,74 (s, 1H), 9,95 (s, 1H)

FABMS m/z 364 (M+H)^{+} C_{19}H_{17}N_{5}O_{3} = 363

Ejemplo 59

(Compuesto 63)

Se disolvió el Compuesto 25 (200 mg, 0,585 mmoles) en dimetilsulfóxido (10 ml), y a esto se añadió 4-metoxibencilamina (0,76 ml, 59 mmoles), seguido de agitación a la temperatura ambiente durante 4 días. A la mezcla de reacción se añadió agua, y la mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, y después se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Una vez que el disolvente se hubo evaporado a presión reducida, el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice con cloroformo/metanol (30 : 1), con lo que se obtuvo el Compuesto 63 (260 mg, 93%).

RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 2,35 (s, 3H), 3,44 (s, 6H), 3,71 (d, J=5,6 Hz, 2H), 3,82 (s, 3H), 4,78 (s, 2H), 5,08 (s ancho, 2H), 5,13 (t, J=5,6 Hz, 1H), 6,91 (d, J=8,9 Hz, 2H), 7,37 (d, J=8,6 Hz, 1H), 8,16 (s, 1H), 8,40 (s, 1H), 8,87 (s ancho, 1H)

FABMS m/z 478 (M+H)^{+} C_{25}H_{27}N_{5}O_{5} = 477

Ejemplo 60

(Compuesto 64)

Se disolvió el Compuesto 63 (44 mg, 0,092 mmoles) en dimetilsulfóxido (7 ml), y a esto se añadieron Tamices Moleculares 4A (200 mg), seguido de agitación a 90ºC durante 26 horas. A la mezcla de reacción se añadió cloroformo (200 ml), y la mezcla resultante se hizo pasar a través de una columna de gel de sílice para la adsorción, seguido de elución con cloroformo/metanol (30 : 1). El producto eluido se purificó mediante cromatografía en capa fina preparativa con cloroformo/metanol (9 : 1), con lo que se obtuvo el Compuesto 64 (8,0 mg, 20%).

RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 2,28 (s, 3H), 3,73 (s, 3H), 3,93 (s, 3H), 4,67 (s ancho, 2H), 6,58 (s ancho, 2H), 6,91 (d, J=8,8 Hz, 2H), 7,37 (d, J=8,8 Hz, 2H), 7,61 (d, J=12,7 Hz, 1H), 7,87 (d, J=12,7 Hz, 1H), 8,04 (s, 1H), 8,37 (s ancho, 1H), 8,77 (s, 1H), 9,93 (s, 1H)

FABMS m/z 446 (M+H)^{+} C_{24}H_{23}N_{5}O_{4} = 445

Ejemplo 61

(Compuesto 65)

Se disolvió el Compuesto 25 (50 mg, 0,15 mmoles) en dimetilsulfóxido (3 ml), y a esto se añadió dietilamina (0,31 ml, 3,0 mmoles), seguido de agitación a la temperatura ambiente durante 6 días. A la mezcla de reacción se añadió agua, y la mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, y después se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Una vez que el disolvente se hubo evaporado a presión reducida, el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice con tolueno/acetato de etilo/ metanol (5 : 10 : 1), con lo que se obtuvo el Compuesto 65 (24 mg,
39%).

RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 1,29 (t, J=7,0 Hz, 6H), 2,27 (s, 3H), 3,32 (s, 6H), 3,7-3,9 (m, 4H), 3,76 (d, J=5,9 Hz, 2H), 5,06 (t, J=5,7 Hz, 1H), 6,72 (s ancho, 2H), 8,04 (s, 1H), 8,36 (s, 1H), 9,84 (s, 1H)

FABMS m/z 414 (M+H)^{+} C_{21}H_{27}N_{5}O_{4} = 413

Ejemplo 62

(Compuesto 66)

Se disolvió el Compuesto 65 (22 mg, 0,053 mmoles) en dimetilsulfóxido (5 ml), y a esto se añadieron Tamices Moleculares 4A (120 mg), seguido de agitación a 90ºC durante 14 horas. A la mezcla de reacción se añadió agua, y la mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, y después se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Una vez que el disolvente se hubo evaporado a presión reducida, el residuo se purificó mediante cromatografía en capa fina preparativa cloroformo/metanol (9 : 1), con lo que se obtuvo el Compuesto 66 (27 mg, 46%).

RMN H^{1} (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 1,30 (t, J=7,1 Hz, 6H), 2,28 (s, 3H), 3,81 (c, J=7,1 Hz, 4H), 3,94 (s, 3H), 6,62 (s ancho, 2H), 7,62 (d, J=12,5 Hz, 1H), 7,87 (d, J=12,7 Hz, 1H), 8,07 (s, 1H), 8,49 (s, 1H), 9,95 (s, 1H)

FABMS m/z 382 (M+H)^{+} C_{20}H_{23}N_{5}O_{3} = 381

Ejemplo 63

(Compuesto 67)

Se disolvió el Compuesto 25 (50 mg, 0,15 mmoles) en dimetilsulfóxido (3 ml), y a esto se añadió pirrolidina (0,13 ml, 1,5 mmoles), seguido de agitación a la temperatura ambiente durante 5,5 horas. A la mezcla de reacción se añadió agua, y la mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, y después se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Una vez que el disolvente se hubo evaporado a presión reducida, el residuo se trituró con éter isopropílico, con lo que se obtuvo el Compuesto 67 (41 mg, 67%).

RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 2,0-2,1 (m, 4H), 2,27 (s, 3H), 3,32 (s, 6H), 3,7-3,9 (m, 4H), 3,76 (d, J=5,7 Hz, 2H), 5,07 (t, J=5,9 Hz, 1H), 6,77 (s ancho, 2H), 8,04 (s, 1H), 8,37 (s, 1H), 9,83 (s, 1H)

FABMS m/z 412 (M+H)^{+} C_{21}H_{25}N_{5}O_{4} = 411

Ejemplo 64

(Compuesto 68)

Se repitió el mismo procedimiento que en el Ejemplo 50, excepto que se utilizó el Compuesto 67 (32 mg, 0,078 mmoles) en lugar del Compuesto 53, con lo que se obtuvo el Compuesto 68 (16 mg, 54%).

RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 2,0-2,1 (m, 4H), 2,28 (s, 3H), 3,7-3,9 (m, 4H), 3,94 (s, 3H), 6,67 (s ancho, 2H), 7,62 (d, J=12,7 Hz, 1H), 7,88 (d, J=12,5 Hz, 1H), 8,08 (s, 1H), 8,49 (s, 1H), 9,94 (s, 1H)

FABMS m/z 380 (M+H)^{+} C_{20}H_{21}N_{5}O_{3} = 379

Ejemplo 65

(Compuesto 69)

Se disolvió el Compuesto 25 (50 mg, 0,15 mmoles) en dimetilsulfóxido (3 ml), y a esto se añadió 4-hidroxipiperidina (152 mg, 1,5 mmoles), seguido de agitación a la temperatura ambiente durante 5,5 horas. A la mezcla de reacción se añadió agua, y la mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, y después se secó sobre sulfato de sodio anhidro, seguido de evaporación del disolvente a presión reducida, con lo que se obtuvo el Compuesto 69 (45 mg, 68%).

RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 1,4-1,6 8m, 2H), 1,9-2,0 (m, 2H), 2,27 (s, 3H), 3,32 (s, 6H), 3,4-3,5 (m, 2H), 3,7-3,8 (m, 1H), 3,75 (d, J=5,9 Hz, 2H), 4,2-4,3 (m, 2H), 4,77 (d, J=4,4 Hz, 1H), 5,06 (t, J=5,9 Hz, 1H), 6,84 (s ancho, 2H), 8,03 (s, 1H), 8,46 (s, 1H), 9,82 (s, 1H)

FABMS m/z 442 (M+H)^{+} C_{22}H_{27}N_{5}O_{5} = 441

Ejemplo 66

(Compuesto 70)

Se repitió el mismo procedimiento que en el Ejemplo 50, excepto que se utilizó el Compuesto 69 (40 mg, 0,091 mmoles) en lugar del Compuesto 53, con lo que se obtuvo el Compuesto 70 (20 mg, 54%).

RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 1,4-1,6 (m, 2H), 1,8-2,0 (m, 2H), 2,29 (s, 3H), 3,4-3,6 (m, 2H), 3,7-3,9 (m, 1H), 3,94 (s, 3H), 4,2-4,3 (m, 2H), 4,79 (d, J=4,2 Hz, 1H), 6,79 (s ancho, 2H), 7,62 (d, J=12,7 Hz, 1H), 7,87 (d, J=12,7 Hz, 1H), 8,07 (s, 1H), 8,57 (s, 1H), 9,97 (s, 1H)

FABMS m/z 410 (M+H)^{+} C_{21}H_{23}N_{5}O_{4} = 409

Ejemplo 67

(Compuesto 71)

Se disolvió el Compuesto 25 (50 mg, 0,15 mmoles) en dimetilsulfóxido (3 ml), y a esto se añadió 2-metoxietilamina (0,13 ml, 1,5 mmoles), seguido de agitación a la temperatura ambiente durante 6 días. A la mezcla de reacción se añadió agua, y la mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, y después se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Una vez que el disolvente se hubo evaporado a presión reducida, el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice con cloroformo/metanol (19 : 1), con lo que se obtuvo el Compuesto 71 (36 mg, 58%).

RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 2,26 (s, 3H), 3,31 (s, 6H), 3,32 (s, 3H), 3,6-3,7 (m, 4H), 3,73 (d, J=5,7 Hz, 2H), 5,06 (t, J=5,7 Hz, 1H), 6,61 (s ancho, 2H), 7,99 (s, 1H), 8,04 (s ancho, 1H), 8,65 (s, 1H), 9,79 (s, 1H)

FABMS m/z 414 (M+H)^{+} C_{20}H_{25}N_{5}O_{5} = 413

Ejemplo 68

(Compuesto 72)

La reacción se llevó a cabo de una manera similar a la del Ejemplo 42, excepto que se utilizó el Compuesto 71 (34 mg, 0,082 mmoles) en lugar del Compuesto 45. La mezcla de reacción se filtró, seguido de la adición de agua y la extracción con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, y después se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Una vez que el disolvente se hubo evaporado a presión reducida, el residuo se trituró con éter isopropílico, con lo que se obtuvo el Compuesto 72 (20 mg, 64%).

RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 2,27 (s, 3H), 3,32 (s, 3H), 3,6-3,7 (m, 4H), 3,93 (s, 3H), 6,53 (s ancho, 2H), 7,60 (d, J=12,5 Hz, 1H), 7,87 (d, J=12,5 Hz, 1H), 8,02 (s, 1H), 8,03 (s ancho, 1H), 8,76 (s, 1H), 8,91 (s, 1H)

FABMS m/z 384 (M+H)^{+} C_{19}H_{21}N_{5}O_{4} = 383

Ejemplo 69

(Compuesto 73)

Se disolvió el Compuesto 44 (400 mg, 0,950 mmoles) en dimetilformamida (10 ml) en atmósfera de argon, y a esto se añadieron trietilamina (5 ml), trimetilsilil-acetileno (0,67 ml, 4,8 mmoles), cloruro de bis(trifenilfosfina)paladio (67 mg, 0,095 mmoles) y yoduro de cobre (36 mg, 0,19 mmoles), seguido de agitación a 50ºC durante una hora. A la mezcla de reacción se añadió agua, y la mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, y después se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Una vez que el disolvente se hubo evaporado a presión reducida, el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice con cloroformo/metanol (3 : 1), con lo que se obtuvo un compuesto trimetilsililetinilado (246, 59%). El compuesto obtenido (246 mg, 0,562 mmoles) se disolvió en tetrahidrofurano (20 ml), y a esto se añadió trifluoruro de tetrabutilamonio (una solución 1 M en tetrahidrofurano, 0,84 ml), seguido de agitación a la temperatura ambiente durante 15 minutos. A la mezcla de reacción se añadió agua, y la mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, y después se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Una vez que el disolvente se hubo evaporado a presión reducida, el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice con cloroformo/metanol (20 : 1), seguido de trituración con éter isopropílico, con lo que se obtuvo el Compuesto 73 (164 mg, 80%).

RMN H^{1} (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 2,35 (s, 3H), 3,33 (s, 6H), 3,79 (d, J=5,6 Hz, 2H), 4,69 (s, 1H), 5,05 (t, J=5,6 Hz, 1H), 8,15 (s, 1H), 8,39 (s, 1H), 8,63 (s ancho, 1H), 8,85 (s ancho, 1H), 10,1 (s, 1H)

FABMS m/z 367 (M+H)^{+} C_{19}H_{18}N_{4}O_{4} = 366

Ejemplo 70

(Compuesto 74)

La reacción se llevó a cabo de una manera similar a la del Ejemplo 42, excepto que se utilizó el Compuesto 73 (30 mg, 0,082 mmoles) en lugar del Compuesto 45. La mezcla de reacción se filtró, seguido de la adición de agua. La mezcla resultante se extrajo tres veces con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, y después se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Una vez que el disolvente se hubo evaporado a presión reducida, el residuo se purificó mediante cromatografía en capa fina preparativa con cloroformo/metanol (9 : 1), seguido de trituración con éter isopropílico, con lo que se obtuvo el Compuesto 74 (4,7 mg, 17%).

RMN H^{1} (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 2,36 (s, 3H), 3,95 (s, 3H), 4,68 (s, 1H), 7,64 (d, J=12,5 Hz, 1H), 7,90 (d, J=12,5 Hz, 1H), 8,17 (s, 1H), 8,51 (s, 1H), 10,2 (s ancho, 1H)

FABMS m/z 355 (M+H)^{+} C_{18}H_{14}N_{4}O_{3} = 334

Ejemplo 71

(Compuesto 75)

Se disolvió el Compuesto 73 (70 mg, 0,19 mmoles) en acetato de etilo (15 ml) en atmósfera de argon, y a esto se añadió paladio/carbono (10%, 35 mg). Una vez que el argon era sustituido por hidrógeno, la mezcla de reacción se agitó a la temperatura ambiente durante 6 horas. Después, se sustituyó el hidrógeno del reactor por argon, y la mezcla de reacción se filtró utilizando Celite. Una vez que el disolvente se hubo evaporado a presión reducida, el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice con cloroformo/metanol (50 : 1), seguido de trituración con éter isopropílico, con lo que se obtuvo el Compuesto 75 (12 mg, 17%).

RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,49 (t, J=7,6 Hz, 3H), 2,38 (s, 3H), 3,14 (c, J=7,6 Hz, 2H), 3,47 (s, 6H), 3,73 (d, J=5,6 Hz, 2H), 5,16 (t, J=5,6 Hz, 1H), 5,62 (s ancho, 2H), 8,11 (s, 1H), 8,60 (s, 1H), 9,04 (s ancho, 1H)

FABMS m/z 371 (M+H)^{+} C_{19}H_{22}N_{4}O_{4} = 370

Ejemplo 72

(Compuesto 76)

La reacción se llevó a cabo de una manera similar a la del Ejemplo 42, excepto que se utilizó el Compuesto 75 (10 mg, 0,027 mmoles) en lugar del Compuesto 45. La mezcla de reacción se filtró, seguido de la adición de agua y la extracción con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, y después se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Una vez que el disolvente se hubo evaporado a presión reducida, el residuo se purificó mediante cromatografía en capa fina preparativa con cloroformo/metanol (9 : 1), seguido de trituración con éter isopropílico, con lo que se obtuvo el Compuesto 76 (3,3 mg, 35%).

RMN H^{1} (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 2,37 (s, 3H), 2,69 (s, 3H), 3,95 (s, 3H), 7,63 (d, J=12,5 Hz, 1H), 7,90 (d, J=12,7 Hz, 1H), 8,19 (s, 1H), 8,83 (s, 1H), 9,02 (s ancho, 1H), 9,17 (s ancho, 1H9, 10,3 (s ancho, 1H)

FABMS m/z 353 (M+H)^{+} C_{18}H_{16}N_{4}O_{4} = 352

Ejemplo 73

(Compuesto 77)

Se disolvió el Compuesto 74 (15 mg, 0,045 mmoles) en acetato de etilo (20 ml) en atmósfera de argon, y a esto se añadió paladio/carbono (10%, 8 mg). Una vez que el argon fue sustituido por hidrógeno, la mezcla de reacción se agitó a la temperatura ambiente durante 3 días. Después, el hidrógeno del reactor fue sustituido por argon, y la mezcla de reacción se filtró utilizando Celite. Una vez que el disolvente se hubo evaporado a presión reducida, el residuo se purificó mediante cromatografía en capa fina preparativa con cloroformo/metanol (9 : 1), con lo que se obtuvo el Compuesto 77 (2,0 mg, 13%).

RMN H^{1} (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 1,39 (t, J=7,5 Hz, 3H), 2,33 (s, 3H), 3,10 (c, J=7,5 Hz, 2H), 3,94 (s, 3H), 7,64 (d, J=12,5 Hz, 1H), 7,87 (d, J=12,5 Hz, 1H), 7,88 (s ancho, 2H), 8,11 (s, 1H), 8,59 (s, 1H), 10,1 (s, 1H)

FABMS m/z 339 (M+H)^{+} C_{18}H_{18}N_{4}O_{3} = 338

Ejemplo 74

(Compuestos 78 y 79)

Se disolvió el Compuesto 26 (51 mg, 0,17 mmoles) en tetrahidrofurano (7 ml), y a esto se añadió N-bromosuccinimida (38 mg, 0,21 mmoles) enfriando con hielo, seguido de agitación durante 10 minutos. A la mezcla de reacción se añadió agua, y la mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, y después se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Una vez que el disolvente se hubo evaporado a presión reducida, el residuo se purificó mediante cromatografía en capa fina preparativa con cloroformo/metanol (9 : 1), seguido de trituración con éter isopropílico, con lo que se obtuvieron el Compuesto 78 (15 mg, 23%) y el Compuesto 79 (22 mg, 28%).

Compuesto 78: RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 3,44 (s, 6H), 3,71 (d, J=5,6 Hz, 2H), 5,15 (t, J=5,6 Hz, 1H), 5,41 (s ancho, 2H), 5,57 (s ancho, 2H), 5,87 (s, 1H), 8,54 (s, 1H)

FABMS m/z 381, 379 (M+H)^{+} C_{15}H_{15}Br^{79}N_{4}O_{3} = 378

Compuesto 79: RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 3,44 (s, 6H), 3,72 (d, J=5,9 Hz, 2H), 5,15 (t, J=5,9 Hz, 1H), 5,90 (s ancho, 2H), 6,12 (s ancho, 2H), 8,56 (s, 1H)

FABMS m/z 461, 459, 457 (M+H)^{+} C_{15}H_{14}Br^{79}_{2}N_{4}O_{3} = 456

Ejemplo 75

(Compuesto 80)

Se disolvió el Compuesto 26 (60 mg, 0,17 mmoles) en 1,4-dioxano (8 ml), y a esto se añadió N-romosuccinimida (50 mg, 0,28 mmoles) enfriando con hielo, seguido de agitación a la temperatura ambiente durante 2 horas. A la mezcla de reacción se añadió agua, y la mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, y después se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Una vez que el disolvente se hubo evaporado a presión reducida, el residuo se purificó mediante cromatografía en capa fina preparativa con cloroformo/metanol (9 : 1), seguido de trituración con éter isopropílico, con lo que se obtuvo el Compuesto 80 (14 mg, 18%).

RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 3,42 (s, 6H), 3,73 (d, J=5,6 Hz, 2H), 5,14 (t, J=5,6 Hz, 1H), 6,27 (s ancho, 2H), 8,22 (s, 1H), 8,61 (s, 1H)

FABMS m/z 381, 379 (M+H)^{+} C_{15}H_{15}Br^{79}N_{4}O_{3} = 378

Ejemplo 76

(Compuesto 81)

Se disolvió LK6-A (62 mg, 0,20 mmoles) en cloroformo/metanol (9 : 1, 10 ml), y a esto se añadió N-bromosuccinimida (46 mg, 0,26 mmoles), seguido de agitación a la temperatura ambiente durante 15 minutos. A la mezcla de reacción se añadió agua, y la mezcla resultante se extrajo con cloroformo. La capa orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, y después se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Una vez que el disolvente se hubo evaporado a presión reducida, el residuo se purificó mediante cromatografía en capa fina preparativa con cloroformo/metanol (9 : 1), seguido de trituración con éter isopropílico, con lo que se obtuvo el Compuesto 81 (13 mg, 13%).

RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 2,34 (s, 3H), 3,36 (s, 3H), 3,46 (s, 3H), 4,97 (d, J=8,0 Hz, 1H), 6,82 (d, J=8,0 Hz, 1H), 8,19 (s, 1H), 8,36 (s, 1H), 10,3 (s ancho, 1H)

FABMS m/z 503, 501, 499 (M+H)^{+} C_{17}H_{16}Br^{79}_{2}N_{4}O_{4} = 498

Ejemplo 77

(Compuesto 82)

Se disolvió LK6-A (93 mg, 0,30 mmoles) en cloroformo/metanol (6 : 1, 14 ml), y a esto se añadió N-bromosuccinimida (161 mg, 0,90 mmoles), seguido de agitación a la temperatura ambiente durante 1,5 horas. A la mezcla de reacción se añadió agua, y la mezcla resultante se extrajo con cloroformo. La capa orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, y después se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Una vez que el disolvente se hubo evaporado a presión reducida, el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice con cloroformo/metanol (60 : 1), seguido de trituración con éter isopropílico, con lo que se obtuvo el Compuesto 82 (81 mg, 47%).

RMN H^{1} (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 2,23 (s, 3H), 3,29 (s, 3H), 3,42 (s, 3H), 5,10 (d, J=8,1 Hz, 1H), 6,11 (d, J=8,1 Hz, 1H), 8,39 (s, 1H), 10,3 (s, 1H)

FABMS m/z 583, 581, 579, 577 (M+H)^{+} C_{17}H_{15}Br^{79}_{3}N_{4}O_{4} = 576

Ejemplo 78

(Compuesto 83)

Se disolvió el Compuesto 23 (20 mg, 0,050 mmoles) en dimetilformamida (2 ml), y a esto se añadieron diisopropiletilamina (0,017 ml, 0,10 mmoles) e hidrocloruro de dimetilamina (5,0 mg, 0,060 mmoles), seguido de agitación a la temperatura ambiente durante 2,5 horas. A la mezcla de reacción se añadió agua, y la mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, y después se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Una vez que el disolvente se hubo evaporado a presión reducida, el residuo se purificó mediante cromatografía en capa fina preparativa con cloroformo/metanol (9 : 1), seguido de trituración con éter isopropílico, con lo que se obtuvo el Compuesto 83 (6,2 mg, 31%).

RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 2,34 (s, 3H), 3,07 (s, 3H), 3,20 (s, 3H), 6,93 (d ancho, J=12,0Hz, 1H), 7,86 (d, J=12,7 Hz, 1H), 8,12 (s, 1H), 8,31 (s ancho, 2H), 8,41 (s, 1H), 10,1 (s, 1H)

FABMS m/z 404, 402 (M+H)^{+} C_{17}H_{16}Br^{79}N_{5}O_{2} = 401

Ejemplo 79

(Compuesto 84)

La reacción se llevó a cabo de una manera similar a la del Ejemplo 42, excepto que se utilizó el Compuesto 78 (57 mg, 0,15 mmoles) en lugar del Compuesto 45. La mezcla de reacción se filtró, seguido de la adición de agua y de extracción con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, y después se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Una vez que el disolvente se hubo evaporado a presión reducida, el residuo se purificó mediante cromatografía Florisil con cloroformo/metanol (9 : 1), seguido de trituración con éter isopropílico, con lo que se obtuvo el Compuesto 84 (27 mg, 52%).

RMN H^{1} (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 3,91 (s, 3H), 5,91 (s, 1H), 7,34 (s ancho, 2H), 7,51 (d, J=12,5 Hz, 1H), 7,85 (d, J=12,5 Hz, 1H), 7,96 (s ancho, 2H), 8,32 (s, 1H)

FABMS m/z 349, 347 (M+H)^{+} C_{14}H_{11}Br^{79}N_{4}O_{2} = 346

Ejemplo 80

(Compuesto 85)

Se suspendió LK6-A (310 mg, 1,00 mmoles) en metanol (80 ml), y a esto se añadió una solución acuosa 1 N de hidróxido de sodio (2 ml), seguido de calentamiento a reflujo durante 4 horas. Una vez que el disolvente se hubo evaporado a presión reducida, se añadió agua al residuo, y la mezcla resultante se extrajo dos veces con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, y después se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Una vez que el disolvente se hubo evaporado a presión reducida, el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice con cloroformo/metanol (9 : 1), seguido de trituración con éter isopropílico, con lo que se obtuvo el Compuesto 85 (81 mg, 36%).

RMN H^{1} (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 2,80 (s, 3H), 5,49 (s, 1H), 7,06 (s ancho 2H), 7,74 (s ancho, 2H), 8,08 (s, 1H), 8,44 (s, 1H)

FABMS m/z 227 (M+H)^{+} C_{12}H_{10}N_{4}O = 226

Ejemplo 81

(Compuesto 86)

Se disolvieron el Compuesto 85 (45 mg, 0,20 mmoles) y benzaldehído (0,061 ml, 0,60 mmoles) en metanol (15 ml), y a esto se añadió una solución acuosa 1 N de hidróxido de sodio (0,2 ml), seguido de agitación a la temperatura ambiente durante 7 días. A la mezcla de reacción se añadió agua, y la mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, y después se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Una vez que el disolvente se hubo evaporado a presión reducida, el residuo se purificó mediante cromatografía en capa fina preparativa con cloroformo/metanol/amoníaco acuoso (9 : 1 : 1), seguido de trituración con éter isopropílico, con lo que se obtuvo el Compuesto 86 (29 mg, 46%).

RMN H^{1} (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 5,96 (s, 1H), 7,35 (s ancho, 2H), 7,4-7,6 (m, 3H), 7,76 (s ancho, 2H), 7,83 (d, J=16,1 Hz, 1H), 7,9-8,1 (m, 2H), 8,11 (s, 1H), 8,63 (s, 1H), 8,82 (d, J=16,1 Hz, 1H)

FABMS m/z 315 (M+H)^{+} C_{19}H_{14}N_{4}O = 314

Ejemplo 82

(Compuesto 87)

Se repitió el mismo procedimiento que en el Ejemplo 81, excepto que se utilizó 4-anisaldehído en lugar de benzaldehído, con lo que se obtuvo el Compuesto 87 (22 mg, 32%).

RMN H^{1} (500 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 3,84 (s, 3H), 5,96 (s, 1H), 7,04 (d, J=8,8 Hz, 2H), 7,33 (s ancho, 2H), 7,75 (s ancho, 2H), 7,80 (d, J=16,0 Hz, 1H), 7,96 (d, J=8,8 Hz, 2H), 8,10 (s, 1H), 8,61 (s, 1H), 8,69 (d, J=16,0 Hz, 1H)

FABMS m/z 345 (M+H)^{+} C_{20}H_{18}N_{4}O_{2} = 344

Ejemplo 83

(Compuesto 88)

Se repitió el mismo procedimiento que en el Ejemplo 81, excepto que se utilizó 4-dimetilaminobenzaldehído en lugar de benzaldehído, con lo que se obtuvo el Compuesto 88 (7,0 mg, 10%).

RMN H^{1} (500 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 3,02 (s, 6H), 5,96 (s, 1H), 6,77 (d, J=8,9 Hz, 2H), 7,31 (s ancho, 2H), 7,72 (s ancho, 2H), 7,76 (d, J=15,8 Hz, 1H), 7,82 (d, J=8,9 Hz, 2H), 8,10 (s, 1H), 8,55 (d, J=16,0 Hz, 1H), 8,60 (s, 1H)

FABMS m/z 358 (M+H)^{+} C_{21}H_{19}N_{5}O = 357

Ejemplo 84

(Compuesto 89)

Se repitió el mismo procedimiento que en el Ejemplo 81, excepto que se utilizó 4-clorobenzaldehído en lugar de benzaldehído, con lo que se obtuvo el Compuesto 89 (18 mg, 26%).

RMN H^{1} (500 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 5,96 (s, 1H), 7,38 (s ancho, 2H), 7,54 (d, J=8,5 Hz, 2H), 7,79 (s ancho, 2H), 7,81 (d, J=16,2 Hz, 1H), 8,03 (d, J=8,5 Hz, 2H), 8,11 (s, 1H), 8,63 (s, 1H), 8,83 (d, J=16,1 Hz, 1H)

FABMS m/z 349 (M+H)^{+} C_{19}H_{13}Cl^{35}N_{4}O = 348

Ejemplo 85

(Compuesto 90)

Se repitió el mismo procedimiento que en el Ejemplo 81, excepto que se utilizó 4-bromobenzaldehído en lugar de benzaldehído, con lo que se obtuvo el Compuesto 90 (23 mg, 29%).

RMN H^{1} (500 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 5,96 (s, 1H), 7,39 (s ancho, 2H), 7,67 (d, J=8,5 Hz, 2H), 7,80 (s ancho, 2H), 7,80 (d, J=16,0 Hz, 1H), 7,96 (d, J=8,6 Hz, 2H), 8,12 (s, 1H), 8,63 (s, 1H), 8,84 (d, J=16,1 Hz, 1H)

FABMS m/z 395, 393 (M+H)^{+} C_{19}H_{13}Br^{79}N_{4}O = 392

Ejemplo 86

(Compuesto 91)

Se repitió el mismo procedimiento que en el Ejemplo 81, excepto que se utilizó 2-anisaldehído en lugar de benzaldehído, con lo que se obtuvo el Compuesto 91 (59 mg, 73%).

RMN H^{1} (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 3,892 (s, 3H), 5,96 (s, 1H), 7,07 (t, J=7,4 Hz, 1H), 7,13 (d, J=8,3 Hz, 1H), 7,29 (s ancho, 2H), 7,46 (m, 1H), 7,75 (s ancho, 2H), 8,11 (s, 1H), 8,1-8,2 (m, 1H), 8,22 (d, J=16,1 Hz, 1H), 8,62 (s, 1H), 8,74 (d, J=16,4 Hz, 1H)

FABMS m/z 345 (M+H)^{+} C_{20}H_{16}N_{4}O_{2} = 344

Ejemplo 87

(Compuesto 92)

Se repitió el mismo procedimiento que en el Ejemplo 81, excepto que se utilizó 4-anisaldehído en lugar de benzaldehído, con lo que se obtuvo el Compuesto 92 (20 mg, 29%).

RMN H^{1} (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 3,86 (s, 3H), 5,96 (s, 1H), 7,05 (dd, J=8,1, 2,4 Hz, 1H), 7,35 (s ancho, 2H), 7,40 (t, J=7,8 Hz, 1H), 7,52 (t, J=2,0 Hz, 1H), 7,59 (d, J=7,6 Hz, 1H), 7,76 (s ancho, 2H), 7,81 (d, J=15,9 Hz, 1H), 8,11 (s, 1H), 8,63 (s, 1H), 8,78 (d, J=15,9 Hz, 1H)

FABMS m/z 345 (M+H)^{+} C_{20}H_{18}N_{4}O_{2} = 344

Ejemplo 88

(Compuesto 93)

Se repitió el mismo procedimiento que en el Ejemplo 81, excepto que se utilizó 3,4-dimetoxibenzaldehído en lugar de benzaldehído, con lo que se obtuvo el Compuesto 93 (17 mg, 23%).

RMN H^{1} (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 3,84 (s, 3H), 3,90 (s, 3H), 5,96 (s, 1H), 7,05 (d, J=8,3 Hz, 2H), 7,32 (s ancho, 2H), 7,53 (dd, J=8,3, 2,0 Hz, 1H), 7,57 (d, J=2,0 Hz, 1H), 7,75 (s ancho, 2H), 7,80 (d, J=15,9 Hz, 1H), 8,11 (s, 1H), 8,62 (s, 1H), 8,67 (d, J=15,9 Hz, 1H)

FABMS m/z 375 (M+H)^{+} C_{21}H_{18}N_{4}O_{3} = 374

Ejemplo 89

(Compuesto 94)

Se repitió el mismo procedimiento que en el Ejemplo 81, excepto que se utilizó 3,4,5-trimetoxibenzaldehído en lugar de benzaldehído, con lo que se obtuvo el Compuesto 94 (42 mg, 52%).

RMN H^{1} (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 3,74 (s, 3H), 3,91 (s, 6H), 5,96 (s, 1H), 7,29 (s, 2H), 7,31 (s ancho, 2H), 7,76 (s ancho, 2H), 7,80 (d, J=15,9 Hz, 1H), 8,11 (s, 1H), 8,63 (s, 1H), 8,70 (d, J=15,9 Hz, 1H)

FABMS m/z 405 (M+H)^{+} C_{22}H_{20}N_{4}O_{4} = 404

Ejemplo 90

(Compuesto 95)

Se repitió el mismo procedimiento que en el Ejemplo 81 utilizando el Compuesto 85 (90 mg, 0,40 mmoles) y 4-metoxibenzaldehído (400 mg, 2,41 mmoles), con lo que se obtuvo el Compuesto 95 (49 mg, 33%).

RMN H^{1} (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 3,41 (s, 3H), 5,28 (s, 2H), 5,96 (s, 1H), 7,11 (d, J=8,8 Hz, 2H), 7,33 (s ancho, 2H), 7,75 (s ancho, 2H), 7,79 (d, J=16,1 Hz, 1H), 7,95 (d, J=8,8 Hz, 2H), 8,10 (s, 1H), 8,62 (s, 1H), 8,70 (d, J=16,1 Hz, 1H)

FABMS m/z 375 (M+H)^{+} C_{21}H_{18}N_{4}O_{3} = 374

Ejemplo 91

(Compuesto 96)

Se disolvió el Compuesto 95 (35 mg, 0,094 mmoles) en tetrahidrofurano (8 ml), y a esto se añadió ácido clorhídrico 1 N, seguido de calentamiento a reflujo durante una hora. A la mezcla de reacción se añadió una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio, y la mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, y después se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Una vez que el disolvente se hubo evaporado a presión reducida, el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice con cloroformo/metanol/amoníaco acuoso (9 : 1 : 1), con lo que se obtuvo el Compuesto 96 (12 mg, 39%).

RMN H^{1} (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 5,96 (s, 1H), 6,87 (d, J=8,6 Hz, 2H), 7,36 (s ancho, 2H), 7,76 (d, J=16,1 Hz, 1H), 7,78 (s ancho, 2H), 7,84 (d, J=8,6 Hz, 2H), 8,12 (s, 1H), 8,61 (d, J=16,1 Hz, 1H), 8,62 (s, 1H), 10,0 (s ancho, 1H)

FABMS m/z 331 (M+H)^{+} C_{19}H_{14}N_{4}O_{2} = 330

Ejemplo 92

(Compuesto 97)

Se repitió el mismo procedimiento que en el Ejemplo 81, excepto que se utilizó 1-metil-2-pirrolo-carboxaldehído en lugar de benzaldehído, con lo que se obtuvo el Compuesto 97 (5,6 mg, 8,8%).

RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 3,80 (s, 3H), 5,95 (s, 1H), 6,1-6,2 (m, 1H), 7,1-7,3 (m, 2H), 7,26 (s ancho, 2H), 7,73 (s ancho, 2H), 7,79 (d, J=15,6 Hz, 1H), 8,09(s, 1H), 8,43 (d, J=15,6 Hz, 1H), 8,60 (s, 1H)

FABMS m/z 318 (M+H)^{+} C_{18}H_{15}N_{5}O = 317

Ejemplo 93

(Compuesto 98)

Se repitió el mismo procedimiento que en el Ejemplo 81, excepto que se utilizó 2-tiofenocarboxaldehído en lugar de benzaldehído, con lo que se obtuvo el Compuesto 98 (12 mg, 19%).

RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 5,96 (s, 1H), 7,22 (dd, J=5,0, 3,7 Hz, 1H), 7,28 (s ancho, 2H), 7,7-7,9 (m, 4H), 7,97 (d, J=15,8 Hz, 1H), 8,10 (s, 1H), 8,49 (d, J=15,8 Hz, 1H), 8,61 (s, 1H)

FABMS m/z 321 (M+H)^{+} C_{17}H_{12}N_{4}O_{S} = 320

Ejemplo 94

(Compuesto 99)

Se repitió el mismo procedimiento que en el Ejemplo 81, excepto que se utilizó 3-tiofenocarboxaldehído en lugar de benzaldehído, con lo que se obtuvo el Compuesto 99 (7,7 mg, 12%).

RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 5,95 (s, 1H), 7,34 (s ancho, 2H), 7,69 (ddd, J=5,1, 2,9, 0,6 Hz, 1H), 7,78 (s ancho, 2H), 7,84 (d, J=16,0 Hz, 1H), 7,92 (dd, J=5,1, 0,7 Hz, 1H), 8,10 (s, 1H), 8,14 (dd, J=2,9, 0,7 Hz, 1H), 8,61 (s, 1H), 8,62 (d, J=16,0 Hz, 1H)

FABMS m/z 321 (M+H)^{+} C_{17}H_{12}N_{4}O_{S} = 320

Ejemplo 95

(Compuesto 100)

Se repitió el mismo procedimiento que en el Ejemplo 81, excepto que se utilizó 2-furanocarboxaldehído en lugar de benzaldehído, con lo que se obtuvo el Compuesto 100 (24 mg, 39%).

RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 5,96 (s, 1H), 6,71 (dd, J=3,3, 1,8 Hz, 1H), 7,18 (d, J=3,5 Hz, 1H), 7,21 (s ancho, 2H), 7,64 (d, J=16,0 Hz, 1H), 7,79 (s ancho, 2H), 7,92 (d, J=1,7 Hz, 1H), 8,11 (s, 1H), 8,47 (d, J=16,0 Hz, 1H), 8,60 (s, 1H)

FABMS m/z 305 (M+H)^{+} C_{17}H_{12}N_{4}O_{2} = 304

Ejemplo 96

(Compuesto 101)

Se repitió el mismo procedimiento que en el Ejemplo 81, excepto que se utilizó 3-furancarboxaldehído en lugar de benzaldehído, con lo que se obtuvo el Compuesto 101 (2,4 mg, 3,9%).

RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 5,95 (s, 1H), 7,31 (s ancho, 3H), 7,76 (d, J=15,8 Hz, 1H), 7,78 (s ancho, 2H), 7,82 (s ancho, 1H), 8,10 (s, 1H), 8,24 (s ancho, 1H), 8,53 (d, J=16,0 Hz, 1H), 8,60 (s, 1H)

FABMS m/z 305 (M+H)^{+} C_{17}H_{12}N_{4}O_{2} = 304

Ejemplo 97

(Compuesto 102)

Se repitió el mismo procedimiento que en el Ejemplo 81, excepto que se utilizó 2-piridinocarboxaldehído en lugar de benzaldehído, con lo que se obtuvo el Compuesto 102 (11 mg, 17%).

RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 5,97 (s, 1H), 7,25 (s ancho, 2H), 7,44 (ddd, J=7,3, 4,8, 1,1 Hz, 1H), 7,80 (d, J=16,1 Hz, 1H), 7,82 (s ancho, 2H), 7,92 (dt, J=7,7, 1,8 Hz, 1H), 8,12 (s, 1H), 8,16 (d, J=7,7 Hz, 1H), 8,63 (s, 1H), 8,71 (m, 1H), 8,96 (d, J=16,1 Hz, 1H)

FABMS m/z 316 (M+H)^{+} C_{18}H_{13}N_{5}O = 315

Ejemplo 98

(Compuesto 103)

Se repitió el mismo procedimiento que en el Ejemplo 81, excepto que se utilizó 3-piridinocarboxaldehído en lugar de benzaldehído, con lo que se obtuvo el Compuesto 103 (11 mg, 17%).

RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 5,95 (s, 1H), 7,41 (s ancho, 2H), 7,52 (dd, J=7,9, 4,8 Hz, 1H), 7,81 (s ancho, 2H), 7,85 (d, J=16,3 Hz, 1H), 8,11 (s, 1H), 8,44 (td, J=7,9, 1,8 Hz, 1H), 8,6-8,7 (m, 1H), 8,64 (s, 1H), 8,94 (d, J=16,1 Hz, 1H), 9,16 (d, J=1,8 Hz, 1H)

FABMS m/z 316 (M+H)^{+} C_{18}H_{13}N_{5}O = 315

Ejemplo 99

(Compuesto 104)

Se repitió el mismo procedimiento que en el Ejemplo 81, excepto que se utilizó 4-piridinocarboxaldehído en lugar de benzaldehído, con lo que se obtuvo el Compuesto 104 (8,3 mg, 20%).

RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 5,96 (s, 1H), 7,41 (s ancho, 2H), 7,77 (d, J=16,3 Hz, 1H), 7,89 (s ancho, 2H), 7,94 (d, J=6,1 Hz, 2H), 8,12 (s, 1H), 8,64 (s, 1H), 8,69 (d, J=6,1 Hz, 2H), 9,01 (d, J=16,1 Hz, 1H)

FABMS m/z 316 (M+H)^{+} C_{18}H_{13}N_{5}O = 315

Ejemplo 100

(Compuesto 105)

Se disolvió LK6-A (93 mg, 0,30 mmoles) en dimetilsulfóxido (10 ml), y a esto se añadió piperazina (54, mg, 0,60 mmoles), seguido de agitación a la temperatura ambiente durante 2 horas. A la mezcla de reacción se añadió cloroformo (100 ml), y la mezcla resultante se hizo pasar a través de una columna de gel de sílice para la adsorción, seguido de elución con cloroformo/metanol/amoníaco acuoso (9 : 1 : 1). El producto eluido se trituró con éter isopropílico, con lo que se obtuvo el Compuesto 105 (95 mg, 87%).

RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 2,35 (s, 3H), 2,79 (m, 4H), 3,48 (m, 4H), 7,06 (d, J=13,0 Hz, 1H), 7,79 (d, J=12,8 Hz, 1H), 8,00 (s ancho, 2H), 8,13 (s, 1H), 8,31 (s, 1H), 8,33 (s, 1H), 8,61 (s, 1H), 10,1 (s ancho, 1H)

FABMS m/z 365 (M+H)^{+} C_{19}H_{20}N_{6}O_{2} = 364

Ejemplo 101

(Compuesto 106)

Se disolvió LK6-A (31 mg, 0,10 mmoles) en dimetilsulfóxido (3 ml), y a esto se añadió 1-acetilpiperazina (64, mg, 0,50 mmoles), seguido de agitación a la temperatura ambiente durante 5 horas. A la mezcla de reacción se añadió cloroformo. La capa orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, y después se secó cobre sulfato de sodio anhidro. Una vez que el disolvente se hubo evaporado a presión reducida, el residuo se purificó mediante cromatografía en capa fina preparativa con cloroformo/metanol (9 : 1), con lo que se obtuvo el Compuesto 106 (8,3 mg, 20%).

RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 2,07 (s, 3H), 2,36 (s, 3H), 3,59 (m, 8H), 7,13 (d, J=13,0 Hz, 1H), 7,85 (d, J=13,0 Hz, 1H), 8,01 (s ancho, 2H), 8,13 (s, 1H), 8,34 (s, 1H), 8,61 (s, 1H), 10,1 (s ancho, 1H)

FABMS m/z 407 (M+H)^{+} C_{21}H_{22}N_{6}O_{3} = 406

Ejemplo 102

(Compuesto 107)

Se disolvió el Compuesto 105 (7,2 mg, 0,020 mmoles) en dimetilformamida (1 ml), y a esto se añadieron trietilamina (0,0028 ml, 0,020 mmoles) y cloruro de benzoilo (0,0028 ml, 0,024 mmoles), seguido de agitación a la temperatura ambiente durante 15 minutos. A la mezcla de reacción se añadió agua, y la mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, y después se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Una vez que el disolvente se hubo evaporado a presión reducida, el residuo se purificó mediante cromatografía en capa fina preparativa con cloroformo/metanol (9 : 1), con lo que se obtuvo el Compuesto 107 (2,2 mg, 24%).

RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 2,39 (s, 3H), 3,54 (m, 4H), 3,75 (m, 4H), 6,72 (d, J=12,8 Hz, 1H), 7,26 (m, 2H), 7,60 (m, 1H), 7,95 (d, J=12,8 Hz, 1H), 8,12 (d, J=7,2 Hz, 2H), 8,12 (s, 1H), 8,41 (s, 1H), 8,80 (s, 1H), 9,24 (s ancho, 1H)

FABMS m/z 469 (M+H)^{+} C_{26}H_{24}N_{6}O_{3} = 468

Ejemplo 103

(Compuesto 108)

Se disolvió el Compuesto 105 (6,6 mg, 0,018 mmoles) en tetrahidrofurano (3 ml), y a esto se añadieron N-hidroxisuccinidil-4-azidosalicilato (0,0050 ml, 0,018 mmoles) y 4-dimetilaminopiridina (0,0020 ml, 0,016 mmoles), seguido de agitación a la temperatura ambiente durante 24 minutos. A la mezcla de reacción se añadió agua, y la mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, y después se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Una vez que el disolvente se hubo evaporado a presión reducida, el residuo se purificó mediante cromatografía en capa fina preparativa con cloroformo/metanol (9 : 1), con lo que se obtuvo el Compuesto 108 (4,1 mg, 43%).

RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 2,34 (s, 3H), 3,3-3,9 (m, 8H), 6,61 (d, J=2,0 Hz, 1H), 6,65 (dd, J=8,1, 2,2 Hz, 1H), 7,14 (d ancho, J=13,0 Hz, 1H), 7,24 (d, J=8,1 Hz, 1H), 7,84 (s ancho, J=13,2 Hz, 1H), 8,06 (s ancho, 2H), 8,13 (s, 1H), 8,34 (s, 1H), 8,61 (s, 1H), 10,1 (s ancho, 1H), 10,3 (s, 1H)

FABMS m/z 526 (M+H)^{+} C_{26}H_{23}N_{9}O_{4} = 525

Ejemplo 104

(Compuesto 109)

Se disolvió el Compuesto 105 (7,3 mg, 0,020 mmoles) en dimetilformamida (1 ml), y a esto se añadió N-hidroxisuccinidil-4-azidobenzoato (0,0052 ml, 0,020 mmoles), seguido de agitación a la temperatura ambiente durante 118 minutos. A la mezcla de reacción se añadió agua, y la mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, y después se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Una vez que el disolvente se hubo evaporado a presión reducida, el residuo se purificó mediante cromatografía en capa fina preparativa con cloroformo/metanol (9 : 1), con lo que se obtuvo el Compuesto 109 (5,2 mg, 51%).

RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 2,38 (s, 3H), 3,53 (m, 4H), 3,76 (m, 4H), 5,83 (s ancho, 2H), 6,74 (d, J=13,0 Hz, 1H), 7,10 (d, J=8,6 Hz, 2H), 7,47 (d, J=8,6 Hz, 2H), 7,92 (d, J=12,8 Hz, 1H), 8,12 (s, 1H), 8,39 (s, 1H), 8,75 (s, 1H), 9,17 (s ancho, 1H)

FABMS m/z 510 (M+H)^{+} C_{26}H_{23}N_{9}O_{3} = 509

Ejemplo 105

(Compuesto 110)

A LK6-A (40,9 mg, 0,13 mmoles) se añadió anhídrido acético (4 ml), seguido de agitación a la temperatura ambiente durante 3 horas. A la mezcla de reacción se añadió una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio, y la mezcla resultante se extrajo con cloroformo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Una vez que el disolvente se hubo evaporado a presión reducida, el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice con cloroformo/metanol (49 : 1), con lo que se obtuvo el Compuesto 110 (30,7 mg, 51%).

RMN H^{1} (500 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 2,10 (s, 3H), 2,16 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), 2,41 (s, 3H), 3,96 (s, 3H), 7,53 (d, J=12,5 Hz, 1H), 7,95 (d, J=12,5 Hz, 1H), 8,01 (s, 1H), 8,13 (s, 1H), 9,21 (s, 1H), 10,13 (s, 1H), 10,74 (s, 1H)

FABMS m/z 455 (M+H)^{+} C_{22}H_{22}N_{4}O_{7} = 454

Ejemplo 106

(Compuesto 111)

Se disolvió el Compuesto 25 (342 mg, 1,00 mmoles) en anhídrido acético (20 ml), y la solución resultante se agitó a la temperatura ambiente durante 3 horas. Una vez que el anhídrido acético se hubo evaporado a presión reducida, el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice con cloroformo/metanol (50 : 1), seguido de trituración con éter isopropílico, con lo que se obtuvo el Compuesto 111 (166 mg, 34%).

RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 2,17 (s, 3H), 2,23 (s, 3H), 2,36 (s, 3H), 2,45 (s, 3H), 3,45 (s, 6H), 3,64 (dd, J=16,0, 5,6 Hz, 1H), 3,69 (dd, J=16,0, 5,6 Hz, 1H), 5,11 (t, J=5,6 Hz, 1H), 7,78 (d, J=1,0 Hz, 1H), 8,17 (d, J=1,0 Hz, 1H), 8,79 (s ancho, 1H), 9,70 (s ancho, 1H), 10,9 (s ancho, 1H)

FABMS m/z 487 (M+H)^{+} C_{23}H_{26}N_{4}O_{7} = 486

Ejemplo 107

(Compuestos 112 y 113)

Se disolvió el Compuesto 111 (70 mg, 0,14 mmoles) en acetato de etilo/metanol (3 : 1, 20 ml) en atmósfera de argon, y a esto se añadió paladio/carbono (10%, 30 mg). Una vez que el argon fue sustituido por hidrógeno, la mezcla de reacción se agitó a la temperatura ambiente durante 2,5 horas. Después, el hidrógeno del reactor fue sustituido por argon, y la mezcla de reacción se filtró utilizando Celite. Una vez que el disolvente se hubo evaporado a presión reducida, el residuo se purificó mediante cromatografía en capa fina preparativa con cloroformo/metanol (9 : 1), con lo que se obtuvieron el Compuesto 112 (19 mg, 32%) y el Compuesto 113 (23 mg, 32%).

Compuesto 112: RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 2,22 (s, 3H), 2,36 (s, 3H), 2,45 (s, 3H), 3,45 (s, 6H), 3,67 (d, J=5,6 Hz, 2H), 5,09 (t, J=5,6 Hz, 1H), 5,36 (d, J=1,2 Hz, 2H), 7,93 (t, J=1,2 Hz, 1H), 9,62 (s, 1H)

FABMS m/z 429 (M+H)^{+} C_{21}H_{24}N_{4}O_{5} = 428

Compuesto 113: RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 2,0-2,1 (m, 1H), 2,1-2,2 (m, 1H), 2,19 (s, 3H), 2,31 (s, 3H), 2,41 (s, 3H), 3,42 (s, 3H), 3,44 (s, 3H), 4,27 s ancho, 1H), 4,70 (t, J=5,4 Hz, 1H), 5,03 (dd, J=9,5, 2,9 Hz, 1H), 5,25 (s, 2H), 7,28 (s, 1H), 8,60 (s, 1H), 9,51 (s ancho, 1H), 11,3 (s ancho, 1H)

FABMS m/z 431 (M+H)^{+} C_{21}H_{26}N_{4}O_{5} = 430

Ejemplo 108

(Compuesto 114)

Se disolvió el Compuesto 110 (60 mg, 0,13 mmoles) en acetato de etilo/metanol (9 : 1, 20 ml) en atmósfera de argon, y a esto se añadió paladio/carbono (10%, 30 mg). Una vez que el argon fue sustituido por hidrógeno, la mezcla de reacción se agitó a la temperatura ambiente durante 12 horas. Después, el hidrógeno del reactor fue sustituido por argon, y la mezcla de reacción se filtró utilizando Celite. Una vez que el disolvente se hubo evaporado a presión reducida, el residuo se purificó mediante cromatografía en capa fina preparativa con cloroformo/metanol (9 : 1), seguido de trituración con éter isopropílico, con lo que se obtuvo el Compuesto 114 (22 mg, 43%).

RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3} + CD_{3}OD) \delta 2,21 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 2,44 (s, 3H), 3,42 (s, 3H), 3,58 (t, J=6,2 Hz, 2H), 3,89 (t, J=6,2 Hz, 2H), 5,32 (d, J=1,5 Hz, 2H), 7,88 (s, 1H), 9,60 (s, 1H)

FABMS m/z 399 (M+H)^{+} C_{20}H_{22}N_{4}O_{5} = 398

Aplicabilidad industrial

La presente invención proporciona derivados de LK6-A novedosos que tienen actividad inmunosupresora, actividad inhibidora del crecimiento celular, actividad anti-tumoral, etc.

Claims

1. Un derivado de LK6-A representado por la fórmula general (I):

36

[donde R^{1} representa alquilo C_{1}-C_{9} (el alquilo C_{1}-C_{9} puede estar sustituido con uno a un número adecuado de sustituyentes, que son iguales o diferentes y se seleccionan del grupo A), alcanoilo C_{2}-C_{10} (el radical alquilo del alcanoilo C_{2}-C_{10} puede estar sustituido con uno a un número adecuado de sustituyentes, que son iguales o diferentes y se seleccionan del grupo A), carboxi, alcoxi(C_{2}-C_{10})-carbonilo,

37

R^{2} representa hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{9} opcionalmente sustituido con uno a un número adecuado de sustituyentes que son iguales o diferentes y se seleccionan del grupo B, alquenilo C_{2}-C_{6} opcionalmente sustituido con uno a un número adecuado de sustituyentes que son iguales o diferentes y se seleccionan del grupo B, alquinilo C_{2}-C_{6} opcionalmente sustituido con uno a un número adecuado de sustituyentes que son iguales o diferentes y se seleccionan del grupo B, arilo C_{6}-C_{14} opcionalmente sustituido con uno a un número adecuado de sustituyentes que son iguales o diferentes y se seleccionan del grupo C, heteroarilo de 5 ó 6 miembros opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes que son iguales o diferentes y se seleccionan del grupo C, alcanoilo C_{2}-C_{10} opcionalmente sustituido con uno a un número adecuado de sustituyentes que son iguales o diferentes y se seleccionan del grupo B, alcanoiloxi C_{2}-C_{10} opcionalmente sustituido con uno a un número adecuado de sustituyentes que son iguales o diferentes y se seleccionan del grupo B, halógeno, SR^{12} (donde R^{12} representa alquilo C_{1}-C_{9} opcionalmente sustituido con uno a un número adecuado de sustituyentes que son iguales o diferentes y se seleccionan del grupo B, arilo C_{6}-C_{14} opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes que son iguales o diferentes y se seleccionan del grupo C, heteroarilo de 5 ó 6 miembros opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes que son iguales o diferentes y se seleccionan del grupo C, aralquilo (el radical arilo del aralquilo es arilo C_{6}-C_{14} y el radical alquileno del aralquilo es un grupo en el cual un átomo de hidrógeno es separado del alquilo C_{1}-C_{9}) opcionalmente sustituido con uno a un número adecuado de sustituyentes que son iguales o diferentes y se seleccionan del grupo B, alquilo C_{1}-C_{9} sustituido con heteroarilo de 5 ó 6 miembros donde el radical heteroarilo de 5 ó 6 miembros está opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes que son iguales o diferentes y se seleccionan del grupo C, tetrahidropiranilo opcionalmente sustituido con 1 a 4 sustituyentes que son iguales o diferentes y se seleccionan del grupo E, tetrahidropiranilmetilo opcionalmente sustituido con 1 a 4 sustituyentes que son iguales o diferentes y se seleccionan del grupo E), NR^{13}R^{14} (donde R^{13} y R^{14} tienen los mismos significados que antes R^{10} y R^{11}, respectivamente) o azido;

R^{2'} representa hidrógeno o se combina con R^{3} para representar un enlace;

R^{3} representa un alcanoilo C_{2}-C_{10} opcionalmente sustituido con uno a un número adecuado de sustituyentes que son iguales o diferentes y se seleccionan del grupo B o se combinan con R^{2'} para representar un enlace;

R^{6} representa hidrógeno o halógeno; y

siempre que se excluya un compuesto en el que R^{1} representa (E)-3-metoxiacriloilo, R^{2}, R^{4}, R^{5} y R^{6} representan hidrógeno, R^{2'} y R^{3} se combinan para representar un enlace, R^{7} representa hidrógeno y R^{8} es acetilo},

donde

El grupo A consta de

(1): alquilo C_{1}-C_{9}

(2): hidroxi

(3): alcoxi C_{1}-C_{9} y

(4): halógeno.

El grupo B consta de

(2): hidroxi

(3): alcoxi C_{1}-C_{9} y

(4): alcanoiloxi C_{2}-C_{10}.

El grupo C consta de

(1): alquilo C_{1}-C_{9}

(3): hidroxi

(4): halógeno

(5): alcoxi C_{1}-C_{9}

(6): alcoxi C_{1}-C_{9} sustituido con alcoxi C_{1}-C_{9} y

(7): alcanoiloxi C_{2}-C_{10}.

El grupo D consta de

(1): hidroxi

(2): alquilo C_{1}-C_{9}

(3): alcanoilo C_{2}-C_{10} y

(4): aril(C_{7}-C_{15})carbonilo.

El grupo E consta de

(1): hidroxi

(2): hidroximetilo

(3): alcoxi C_{1}-C_{9}

(4): alcoxi(C_{2}-C_{10})metilo

(5): alcanoiloxi C_{2}-C_{10}

(6): alcanoiloxi(C_{3}-C_{11})metilo

(7): benciloxi

(8): benciloximetilo y

(9): NR^{18}R^{19} {donde R^{18} y R^{19}, que pueden ser iguales o diferentes, representan cada uno hidrógeno, alcanoilo C_{2}-C_{10}, alcoxi(C_{2}-C_{10})carbonilo, aril(C_{7}-C_{15})carbonilo o aralquiloxicarbonilo (el radical arilo es el arilo C_{6}-C_{14} y el radical alquileno es un grupo en el que un átomo de hidrógeno es separado del alquilo C_{1}-C_{9})},

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

2. Los derivados de LK6-A según la reivindicación 1, donde R^{1} representa COCH=CHR^{9} (donde R^{9} tiene el mismo significado definido antes); R^{2'} y R^{3} se combinan para representar un enlace; R^{4}, R^{5} y R^{6} representan hidrógeno; y R^{7} y R^{8}, que pueden ser iguales o diferentes, representan cada uno hidrógeno o acetilo, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

3. Los derivados de LK6-A según la reivindicación 1, donde R^{1} representa alquilo C_{1}-C_{9} (el alquilo C_{1}-C_{9} puede estar sustituido con uno a un número adecuado de sustituyentes, que son iguales son diferentes y se seleccionan del grupo A como se define en la reivindicación 1) o alcanoilo C_{2}-C_{10} (el radical alquilo del alcanoilo C_{2}-C_{10} puede estar sustituido con un número adecuado de sustituyentes, que son iguales o diferentes y se seleccionan del grupo A como se define en la reivindicación 1); R^{2'} y R^{3} se combinan para representar un enlace; R^{4}, R^{5} y R^{6} representan hidrógeno; y R^{7} y R^{8}, que pueden ser iguales o diferentes, representan cada uno hidrógeno o acetilo, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

4. El derivado de LK6-A según la reivindicación 1, donde R^{1} representa:

38

(donde n tiene el mismo significado definido antes); R^{2'} y R^{3} se combinan para representar un enlace; R^{2}, R^{4}, R^{5} y R^{6} representan hidrógeno; y R^{7} y R^{8}, que pueden ser iguales o diferentes, representan cada uno hidrógeno o acetilo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

5. El derivados de LK6-A según la reivindicación 1, donde R^{1} representa (E)-3-metoxiacriloilo; R^{2'} y R^{3} se combinan para representar un enlace; R^{4} representa hidrógeno; y R^{5} representa alcoxicarbonilo C_{2}-C_{10} opcionalmente sustituido con uno a un número adecuado de sustituyentes que son iguales o diferentes y se seleccionan del grupo B como se define en la reivindicación 1 o aralquiloxicarbonilo (el radical arilo del aralquiloxicarbonilo es el arilo C_{6}-C_{14} y el radical alquileno del aralquiloxicarbonilo es un grupo en el cual el átomo de hidrógeno es separado del alquilo C_{1}-C_{9}) opcionalmente sustituido con uno a un número adecuado de sustituyentes que son iguales o diferentes y se seleccionan del grupo B como se define en la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

6. El derivado de LK6-A según la reivindicación 1, donde R^{1} representa COCHR^{15}CH(OCH_{3})_{2} (donde R^{15} representa hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{9}); R^{2'} y R^{3} se combinan para representar un enlace; R^{4} y R^{5}, que pueden ser iguales o diferentes, representan cada uno hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{9}; y R^{7} y R^{8}, que pueden ser iguales o diferentes, representan cada uno hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{9} opcionalmente sustituido con uno a un número adecuado de sustituyentes que son iguales o diferentes y se seleccionan del grupo B como se define en la reivindicación 1, o acetilo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

7. El derivado de LK6-A según la reivindicación 1, donde R^{1} representa COCHR^{15a}CH(OCH_{3})_{2} (donde R^{15a} representa hidrógeno o halógeno); R^{2'} y R^{3} se combinan para representar un enlace; R^{4} y R^{5} representan hidrógeno; y R^{7} y R^{8}, que pueden ser iguales o diferentes, representan cada uno hidrógeno o acetilo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

8. El derivado de LK6-A según la reivindicación 1, donde R^{1} representa 1-hidroxi-3-metoxipropilo; R^{2'} y R^{3} se combinan para representar un enlace; R^{4} y R^{5} representan hidrógeno; y R^{7} y R^{8}, que pueden ser iguales o diferentes, representan cada uno hidrógeno a acetilo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

9. El derivado de LK6-A según la reivindicación 1, donde R^{2} representa hidrógeno o alcanoiloxi C_{2}-C_{10} opcionalmente sustituido con uno a un número adecuado de sustituyentes que son iguales o diferentes y se seleccionan del grupo B como se define en la reivindicación 1; R^{2'} representa hidrógeno; R^{3} representa alcanoilo C_{2}-C_{10} opcionalmente sustituido con uno a un número adecuado de sustituyentes que son iguales o diferentes y se seleccionan del grupo B como se define en la reivindicación 1; R^{4} representa hidrógeno; R^{5} representa alcanoilo C_{2}-C_{10} opcionalmente sustituido con uno a un número adecuado de sustituyentes que son iguales o diferentes y se seleccionan del grupo B como se define en la reivindicación 1; R^{7} representa hidrógeno; y R^{8} representa acetilo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

10. Una composición farmacéutica que comprende al menos uno de los derivados de LK6-A o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9.

11. El uso de los derivados de LK6-A o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 para la fabricación de un agente inmunosupresor.

12. El uso de los derivados de LK6-A o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 para la fabricación de un agente terapéutico para las enfermedades autoinmunes.

13. El uso de los derivados de LK6-A o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 para la fabricación de un agente anti-alérgico.

14. El uso de los derivados de LK6-A o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 para la fabricación de un agente anti-tumoral.